Compromís, expertesa i integració
CÁNCER GASTRICO DIFUSO HEREDITARIO: EXPERIENCIA EN HVH
Castro S, Gantxegi A, Rodrigues V, Rodriguez N, Pradell J, Armengol M
Unitat Esòfag-gàstricaHospitals Vall d’Hebron
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CÁNCER GÁSTRICO• El cáncer gástrico sigue siendo una de las principales causas de muerte en
el mundo con una supervivencia a los 5ª del 20%
• La edad media de diagnóstico son los 60a y la mayoría son esporádicos;sin embargo, en un 10% se observa agregación familiar
• Sólo 6-7% de los GC se presentan <50a y sólo <2% antes de los 40
• Se ha estimado que el 1-3% de los casos de cáncer gástrico soncausados por Cáncer Gástrico Difuso Hereditario, caracterizado pordominancia autosómica, elevada penetrancia y elevado riesgo acumulativode cáncer gástrico avanzado
• Hasta 2008 se habían identificado 68 familias en todo el mundo portadorasde mutación germinal de CDH1(Carneiro et al 2008), actualmente hay másde 100 mutaciones descritas internacionalmente
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Cáncer Gástrico: Clasificación Lauren
Factores ambientales
ICGFactores del huésped
DGC
90% Esporádico
10% Agregación
familiar
1-3% Reúnen criterios HDGC
70% ??? 30% Mutación CDH1
-Infección HP-Dieta-Tabaco
Importante descenso en incidencia últimos decenios
Incidencia no ha disminuido
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OTROS GENES IMPLICADOS en HDGC
– CTNNA1 mutations: 3 familias
– BCRA2 & PALB2 mutations
– MAP3K6 mutations?...
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HDGC
El cáncer gástrico difuso hereditario(HDGC) es un síndrome neoplásicoautosómico dominante causado por mutaciones germinales en el genCDH1 que codifica la E-cadherina, una proteína de adhesión celular
J Med Genet 2010; 47:436-444
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Historia
1938
19641998
Sokoloff es el primero en reconocer una predisposición familiar al CG en una familia: Bonaparte
Se describe en una familia tribal maorí en Nueva Zelanda cáncer gástrico siguiendo un patrón de herencia AD
-Se describen mutaciones del gen CDH1 en tres familias maoríes-Se forma Consorcio Enlace de Cáncer Gástrico Internacional (CECGI)-Se introduce término HDCG
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E-Cadherinaü Proteína transmembrana con 5 dominios
extracelulares repetidos en tándem y un dominiocitoplasmático que conecta con el citoesqueletode Actina a través de un complejo con α,β,γCateninas
ü Función: interconexión celular y mantenimientode la integridad epitelial y la morfología tisular,establecimiento de la polaridad celular
ü Codificada por el gen supresor CDH1 en Chr 16q
ü La expresión disminuida de E-cdh se asocia acarcinomas agresivos y pobrementediferenciados1, es un marcador pronóstico depobre evolución clínica en muchos tipostumorales2. El restablecimiento de la expresión deE-cdh en modelos tumorales puede suprimir lacapacidad de invasión de células epitelialestumorales3,4
1Guilford P 2007, Shiozaki H 19952Bracke M 19963Frixen E 19914Vleminckx K 1991
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Gen CDH1• Gen supresor tumoral• Presente en 25% familiares HDGC(tasas de detección de mutación 25-50%)• Penetrancia elevada• Riesgo estimado de desarrollar un cáncer gástrico en la vida del 80%• Riesgo de desarrollo de otros tumores: LBC(60%)• Mecanismos moleculares de inactivación del gen diversos: metilaciones, mutaciones,
LOH• Más de 155 mutaciones germinales descritas1
• Independientemente del tipo de mutación, la mayoría resultan en una proteína truncada con pérdida de función(75%)
• Es probable que el tipo/localización de la mutación impacte en la penetrancia(p.e, ciertas missense mutations parecen estar asociadas con un menor riesgo DGC)
üRiesgo acumulado GC a 80a: 70%♂ 56%♀üEdad media de Dx: 38-40(rango:14-85a)üRiesgo acumulado LBC a 80ª en ♀: 42%
1Hansford S et al JAMA Oncol 2015
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Hipótesis desarrollo DGCLa pérdida de E-cdh por parte de las
células gástricas progenitoras resulta en una orientación anormal del eje mitótico y la ocasional división de células fuera del plano epitelial1
El depósito de una stem cell hija en la lamina propia precedería al desarrollo de un T1a SRCC(signet ring cellcarcinoma)2
Esos pequeños focos de SRCC probablemente permanecen indolentes hasta que daño genético adicional permite capacidad para invasión y supervivencia prolongada
Modelo desarrollo HDGC3
A. eHDGC(early intramucosal)B. Invasión más allá de mucosa de células pobremente diferenciadas, activación concomitante s-Src y EMT
1Humar B et al Cancer Sci 20092Guilford P et al Gastric Cancer 20103Humar B et al Cancer Res 2007
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PATOGENIA• En HDGC, el déficit de E-cadherina es
probablemente el iniciador de la enfermedad• La proteína esta inhibida en los estadios más
precoces de la enfermedad, los diminutosfocos de SRCCs
• El CDH1 actúa como un supresor tumoralrequiriendo pues un 2º hit para la iniciaciónde la enfermedad. Potenciales mecanismos:mutaciones con pérdida sentido, deleccionesy cambios epigenéticos (hipermetilaciónpromoter)
• La progresión de estos focos a la submucosase correlaciona con la adquisición de unfenotipo pobremente diferenciado
• En contraste a los SRCCs, las célulaspobremente diferenciadas expresan c-Srcquinasa, un inductor establecido de latransición epitelial-mesenquimal(EMTs) y deun fenotipo de cáncer invasor
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Evaluación Genética
• Pedigree de 3 generaciones de la familia
• Confirmación histopatológica de DGC
• Discusión de los riesgos de desarrollar los cánceres a lo largo de la vida
• Información sobre las tasas actuales de detección de la mutación CDH1(25-50%)
… y se requiere consentimiento informado para iniciar el estudio genético
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Test genético HDGC• Inicio de test genético en un probando afecto
• No está establecido la edad límite de inicio para ofrecer test genético a losfamiliares de riesgo (esporádicamente se han dx casos en <18a pero elriesgo global de desarrollar un DGC < 20 a es realmente bajo)
• Se ha llegado al acuerdo de establecer los 16/18 a (edad deconsentimiento), aunque debería de ajustarse a la menor edad de dx de lasfamilias locales y factores emocionales, psicológicos y físicos de cadaindividual y cada familia. (p.e: NZ 16a o 1-2 antes)
• Criterios clínicos iniciales (IGCLC, Caldas)
IGCLC: International Gastric Cancer Linkage Consortium
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CRITERIOS de SCREENINGCRITERIOS ORIGINALES(1999) 30%
• 2 o más casos documentados de DGC en familiares de 1er o 2º grado con , como mínimo, 1 de ellos diagnosticado <50a
• 3º más casos de DGC documentado en familiares de 1er/2º grado independientemente de la edad de inicio
CRITERIOS EXTENDIDOS(2010) 50%
• 2 o más casos de DGC en familiares de 1er o 2º grado con , como mínimo, 1 de ellos documentado diagnosticado <50ª
• 3º más casos de DGC documentado en familiares de 1er/2º grado independientemente de la edad de inicio
• DGC en <40a (sin Hª familiar)*
• Hª personal/familiar DGC y LBC,1 de ellos diagnosticado <50a
CONSIDERAR SI detección por patólogo experto de :
Células en anillo de sello in situ y/o diseminación pagetoide de células en
anillo de sello adyacentes a DGC (hallazgos raros en casos esporádicos) *En una población con baja incidencia, casos aislados
DGC en individuales jóvenes muestran una probabilidad del 20% de tener una mutación CDH1 Fitzgerald RC, Caldas C. 2006
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SCREENING/SEGUIMIENTODGC• Endoscopias
LBC*• Autoexploraciones mensuales >35ª• Mamografia /RMN anual• Examen mamario bianual
CC• FCS > 40ª o 10 años antes del menor de los afectos y repetición c/3-5a
*IGCLC no recomienda Mastectomía profiláctica de rutina a las portadoras de la mutación CDH1 debido a la mayor edad media de aparición del BC, lo que justificaría una estrategia de seguimiento(Caldas et al, 1999)
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CAMBRIDGE SURVEILLANCE CONTROL• DIANA:
– Portadores mut CDH1 que aún no se someten a PG
– Individuos con 50% riesgo de ser portador ptes test genético
– Miembros de familias HDGC sin mutación CHD1 conocida
• Endoscopio de alta definición de luz blanca• Sesión de mín 30’• Insuflación/desinsuflación• Uso de mucolíticos como Acetilcisteína pude ser
útil para obtener buena visión• Test Helicobacter Pylori• Múltiples BIOPSIAS(total 30):
– Lesiones macroscópicas– Random sampling: 6 Bx(Antro, Zn
transicional, cuerpo, fundus y cardias)
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GASTRECTOMIA PROFILÁCTICA• Teniendo en cuenta:
– Penetrancia HDGC>80%– Presencia de focos microscópicos de células en anillo de sello en piezas de resección de portadores de la mutación
• La cirugía profiláctica debe de ser altamente considerada en caso de mutación de CDH1. Representa la única cura potencial para el GC en estos pacientes.
• Timing bajo discusión
– Existe evidencia de un período latente en el cual el ADK de células de anillo de sello no se propaga o progresa debido a un IP bajo (hallazgos T1N0 en PG)1,2
– Sin embargo hay mucho desconocimiento sobre el comportamiento de estas células en mucosa, por lo que si se detectan en Bx endoscópicas, el paciente debe de ser aconsejado para someterse a una PG INDEPENDIENTEMENTE de la edad (rara la FGS<16ª)3
1Barber M et al. J Pathol 20082Norton JA et al. Ann Surg 20073Fitzgerald RC et al. J Med Gen 2010
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GASTRECTOMIA PROFILÁCTICA• Los pacientes <40ª que desarrollan DCG sintomático tienen un pronóstico pésimo,
siendo <10% los que padecen una enfermedad precoz y curable1
• La supervivencia 5ª es <20% si el dx se realiza cuando el paciente está sintomático2
• La presencia de enfermedad avanzada a los 50a es 21% en hombres y 46% en mujeres
• ¿DÓNDE?: equipos MTD en centros de alto volumen; IGCLC recomiendan en centros con mínimo 25 gastrectomias/a con mortalidad operatoria 5%
• Mortalidad perioperatoria <1%en pacientes “sanos”
La GASTRECTOMIA PROFILÁCTICA(PG) debe de aconsejarse a pacientes >20a portadores de la
mutación CDH1 aun con bx gástricas normales una vez se conozcan los resultados del test genético3
1Koea JB Ann Surg Oncol 2000 2Norton JA et al. Ann Surg 20073Fitzgerald RC et al. J Med Gen 2010
La morbilidad de la gastrectomía profiláctica en pacientes sanos y jóvenes se ha estimado:1-2% mortalidad10-20% morbilidad aguda mayor100% morbilidad a largo término:
-pérdida peso-tránsito intestinal rápido-sd dumping-diarrea
Wang et al. World J Gastroenterol 2004
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GASTRECTOMIA PROFILÁCTICA• GASTRECTOMIA TOTAL• RECONSTRUCCIÓN Y de ROUX• Anastomosis Y-Y 50 cm distal de la E-Y para
reducir el riesgo de reflujo biliar• Sección proximal en esófago distal (para
evitar mucosa cardial remanente), frozensection?
• Margen distal 1 cm distal píloro• No es necesaria una disección ganglionar
radical (bajo riesgo N+)• Cuestionados: Vagal sparing resection,
reservorio• Abordaje quirúrgico: abierto vs laparoscópico• THE SURGEON SHOULD CONTINUE TO
DO WHAT HE/SHE IS MOST FAMILIAR WITH1
1Fitzgerald RC et al. J Med Genet 2010
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Gastrectomia Profiláctica y embarazo
• Se ha publicado series de embarazos a término sin problemas en 4 mujeres(3 de lascuales portadoras CDH1 mutación) tras gastrectomía1
• No se evidenciaron incrementos en problemas durante embarazo en pacientesgastrectomizadas (por otros diagnósticos no relacionados con neoplasia)2,3
1Kaurah P, Fitzgerald R, Dwerryhouse S, Huntsman DG. Pregnancy after prophylactic total gastrectomy. Fam Cancer 2010;9:331-42Dao T, Kuhn J, Ehmer D, Fisher T, McCarty T. Pregnancy outcomes after gastric by-pass surgery. Am J Surg 2006; 192:762-63Karmon A, Sheiner E. Pregnancy after baratric surgery: a comprehensive review. Arch Gynecol Obstet 2008; 227:381-8.
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Ann Surg 2017
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GASTRECTOMIAS TOTALES PROFILÁCTICAS LAPAROSCÓPICAS
5 casos. Austria
6 casos
1er caso. Detroit(Michigan)
2 casosCleveland Clinic Florida
6/29 casos Holanda
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EXPERIÈNCIA UNITAT EFG Hospitals Vall d’Hebron
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FAMILIA R
Operat HVHNo operat però seguiment HVHNo operat HVH
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Nom NHC E SexMutació
AP FGS Bx HP
IQ EH Rodets
LN TNM Outcome
MARG 11410098 50 M 48G>A,pQ16Q
No Normal Normal _ 22/01/14 29 Neg 0/24 T0N0M0 NEE
VRG 10508964 63 F 48G>A,pQ16Q
DM Normal GCA lleu/mod
_ 27/01/14 12 Neg 0/14 T0N0M0 NEE
ERB 12107407 31 F 48G>A,pQ16Q
No Normal GC Severa + 26/03/14 13 Neg 0/23 T0N0M0 NEE
MRB 16671620 24 F 48G>A,pQ16Q
No Normal GC Mod + 31/03/14 11 Neg 0/27 T1N0M0 NEE
JRC 17549115 47 F 48G>A,pQ16Q
No Normal GC Lleu _ 16/06/14 12 Neg 0/24 T0N0M0 NEE
LGR 18267792 34 F 48G>A,pQ16Q
No Normal GC Lleu _ 09/07/14 11 Neg 0/24 T0N0M0 NEE
CRA 18012080 46 M 48G>A,pQ16Q
No Normal Normal _ 12/08/14 13 Neg 0/36 T1aN0M0 NEE
JMRB 12851772 57 M 48G>A,pQ16Q
VHC+ Pòlipduodè
Pòliphiperpl/GCM
_ 23/09/14 9 Neg 0/22 T0N0M0 NEE
LRB 13022675 55 M 48G>A,pQ16Q
No Normal GC lleu/Mod _ 06/10/14 10 Neg 0/43 T0N0M0 NEE
DRB 13112565 58 F 48G>A,pQ16Q
No Normal GC Severa + 20/10/14 8 Neg 0/6 T0N0M0 NEE
JGR 15016746 19 F 48G>A,pQ16Q
No Normal Normal _ 12/01/15 8 Neg 0/46 T1aN0M0 NEE
TGR 17549171 26 F 48G>A,pQ16Q
No Normal Normal _ 28/01/15 7 Neg 0/50 T0N0M0 NEE
LRC 12341496 33 M 48G>A,pQ16Q
No Normal GC lleu/Mod + 16/02/15 7 Neg 0/38 T1aN0M0 NEE
SRS 16329625 26 F 48G>A,pQ16Q
No Normal Normal _ 23/03/15 8 Neg 0/38 T0N0M0 NEE
AJR 12856457 38 M 48G>A,pQ16Q
VHC+HIV+
Normal GC lleu + 27/04/15 9 Neg 0/38 T0N0M0 NEE
IRB 18610443 22 M 48G>A,pQ16Q
No Normal GC Panmuc + 17/08/15 9 Neg 0/30 T1aN0M0 NEE
EM:40,7 ♂: 7(43,75%) ♀: 9(56,25%) 5/16(31,25%)
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FAMILIA R
• 16 pacients operats• Edat mitja: 40,7 anys(19-63)• ♂: 7(43,75%) ♀: 9(56,25%)
• Estada mitja: 11 dies
• Mitja LN ressecats: 30• Pacients amb AP positiva: 5/16(31,25%)
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Nom NHC Edat
Sex
Mutació
AP FGS Bx HP IQ EH Rodets LN TNM Outcome
EMP 11158200 44 F Del1,2 CLM Normal Normal _ 25/07/16 8 Neg 0/30 T1aN0M0 NEE
JMP 13637058 47 M Del1,2 No Normal Normal _ 05/10/16 6 Neg 0/45 T1aN0M0 NEE
JMA 13389731 65 M Del1,2 No Normal Normal _ 14/11/16 6 Neg 0/13 T1aN0M0 NEE
MJM 17053621 29 F Del1,2 No Normal Normal _ 06/02/18 6 Neg 0/51 T1aN0M0 NEE
EM: 46,25 anys 4/4 (100%)
FAMILIA M
• 4 pacients operats• Edat ½: 46,25 anys(29-65)• ♂: 2(50%) ♀: 2(50%)• Estada ½: 6,5 dies• Mitja LN ressecats: 34,75• Percentatge pacients AP+:
100%
Compromís, expertesa i integració
Nom HNC Edat
Sexe
AP FGS Bx HP IQ EH
Rodets LN TNM Outcome
RAS 18932444 19 M No Normal GC + 09/10/2017 8 Negatius 0/36 mT1aN0M0 NEE
FAMILIA A
1/1(100%)
Compromís, expertesa i integració
EXPERIÈNCIA HVH• 21 pacients(2014-2018)• EM: 39,7 anys(19-65)• ♂:10(47,6%), ♀:11(52,4%)• EH: 10 dies(6-29)
• Mitja LN ressecats: 31,3(6-51)• Pacients TNM positiu: 10/21(47,6%)
Família R 5/16 31,25%
Família M 4/4 100%
Família A 1/1 100%
Primers 10 pacients 12,8 dies
Darrers 11 pacients 7,4 dies
Compromís, expertesa i integració
COMPLICACIONS
COMPLICACIÓ(Pacient) Nr % Clavien-Dindo
Fuita munyó duodenal(Pac #1) 1 4,8% G III
Infecció ferida(Pac #3) 1 4,8% G I
Hemoperitoneu(Pac #4) 1 4,8% G III
POSTOP IMMEDIATES(30 dies)4 pacients(19%):
-Minor 1/21(4,8%)-Major 2/21(9,5%)
QUIRÚRGIQUES TARDANES-2 colelitiasi(1 coneguda )-1 pac ha requerit 2 dil.latacions
Mortalitat 30 i 90 dies: 0%
Esplenectomia (Pac #14) 1 4,8% Intraop
Clavien-Dindo
Compromís, expertesa i integració
GASTRECTOMIA PROFILÁCTICA• Ser portador de un gen anormal de la E-cadherina confiere un riesgo >80% de
desarrollar un cáncer gástrico difuso
• El manejo clínico actual del HDGC mediante seguimiento endoscópico ogastrectomía profiláctica ha reducido drásticamente el numero de muertes debidas acáncer gástrico en las familias afectas.
• Sin embargo, ninguno de los dos abordajes es perfecto: el seguimiento endoscópicoconlleva el riesgo de infradiagnosticar. Mientras, la gastrectomía profiláctica eliminael riesgo pero añade una morbilidad
• La gastrectomía profiláctica previene el cáncer gástrico en los portadores de lamutación de CDH1 y es potencialmente curativa en aquellos con lesiones en faseprecoz muchas de ellas indetectadas previamente por endoscopia
• En manos experimentadas, la gastrectomía total asistida por laparoscopia esreproducible y segura
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Gràcies