Avances en la Fisiopatología de la enfermedad ácido-péptica

Dr. Jaysoom Abarca RuizGastroenterólogo

Fisiología El jugo gástrico es una combinación de

secreciones parietales y no parietales. El ácido clorhídrico se secreta a una

concentración de 160 mmol/L (pH 0,8).Secreciones no parietales: agua, electrolitos,

moco.

Feldman: Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, 9th ed.

Feldman: Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, 9th ed.

Fisiología Gástrica

Feldman: Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, 9th ed.

Fisiología Gástrica

Célula parietalReceptores estimulantes:

Receptor Histamina H2 Receptor Muscarínico M3 Receptor colecistoquinina CCK

Receptores inhibitorios Somatostatina prostagladinas

Fisiología Gástrica

Feldman: Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, 9th ed.

Fisiología gástricaHistamina

Estimulante más importante de la secreción ácida

Actúa en receptores H2 y H3.Acetilcolina

Actúa en la célula parietal, enterocromafin y en las células D.

GastrinaSobre célula parietal y célula enterocromafin.

SomatostatinaActúa en forma parácrina sobre células

G.Prostaglandinas

PGE2, actúa similar a los antagonistas H2.

Fisiología gástrica

DDSEP 6, 2011

Fisiología gástricaTipo celular producto funciónCélula parietal HCL, factor

intrínsecoMata bact entéricas, cobalamina (B12)

Células principales Pepsinógeno I Digestión proteinasCélulas mucosas Pepsinógeno II, moco

y bicarbonatoDigestión proteinas, gastroprotección

Células G Gastrina Estimula cels parietales por liberación histamina ECL

Células D Somatostatina Inhibe células parietales

Células ECL Histamina Estimula células parietales

Fisiología de la secreción ácida Secreción ácida basal. Patrón diurno.

Depende del tono vagal. Mujeres secretan menos

Secreción en respuesta de los alimentosFase cefálica. Fase gástrica. Alimentos en estómago (aminas,

proteinas) y distensión gástricaFase intestinal. Contenido graso en duodeno.

Secretina---somatostatina

Fisiología gástricaFarmacología

Usos

IBP

The clinical pharmacology of proton pump Inhibitors. SACHS, Aliment Pharmacol Ther 23 (Suppl. 2), 2–8

Farmacología de los IBPDrogas que han revolucionado el manejo de

la enfermedad acido-péptica los últimos 20 años

Bomba de protones: década 1970’sOmeprazol (1989)Lansoprazol (1995)Pantoprazol (1997)Rabeprazol, esomeprazol, tenataprazol,

Comparison of the pharmacokinetics, acid suppression and eficacy of proton pump inhibitors ,STEDMAN & . BARCLAY. Aliment Pharmacol Ther 14, 963±978, 2000

Estructura y mecanismo de acciónActúan como prodroga.Se unen selectiva e irreversiblemente a la

bomba de protones (H+/K+ATPasa).Vida media para recuperar la actividad de la

bomba de protones:+/- 15 horas para Lansoprazol+/- 28 horas para Omeprazol+/- 46 horas para Pantoprazol

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Estructura y mecanismo de acción

Biodisponibilidad del omeprazol es de 35 a 40% y aumenta a 65% con dosis repetidas.

Biodisponibilidad de Pantoprazol es de 77%Pantoprazol es metabolizado por CYP2C19, 3A4 y

sulfontransferasa que no es parte del sistema CYPTiempo para alcanzar la máxima supresión ácida

es 3 días.

The clinical pharmacology of proton pump. Inhibitors. SACHS, Aliment Pharmacol Ther 23 (Suppl. 2), 2–8

IBPEfectos adversos:

1 al 3%, más comunes 2% diarrea, cefalea 2%, náusea 1%, constipación 1%.

Probabilidad de infecciones entéricas, entre ellas Clostridium difficile, riesgos de fracturas

Reportes aislados de nefritis intersticial , hepatitis, defectos visuales con omeprazol.

The Role of Proton Pump Inhibitors in the Management of UpperGastrointestinal Bleeding . Leontiadis. Gastroenterol Clin N Am 38 (2009) 199–213

Proton Pump Inhibitor Use and Enteric Infections M. Sandra Dial , MD, MSc Am J Gastroenterol 2009; 104:S10 – S16

Proton Pump Inhibitors Linked to Fracture Risk. Voelker JAMA. 2010;304(1):29 Proton Pump Inhibitors and Bone Fractures. Laine , Am J Gastroenterol 2009; 104:S21 – S26

Bomba de protonesIBP se protrona y se

conjuga con el acido sulfénico y se deshidrata a sulfenamida.

Se une covalentemente a uno o más cisteinas de la bomba H+,K+-ATPase e inhibe a la enzima.

Todos los IBP se unen a la cisteina 813, omeprazol y también se une a cisteina 892, lansoprazol a cisteina 321, y pantoprazol a cisteina 822

Feldman: Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, 9th ed.

IBP y citocromo P450

Prescripción de una droga.Efectividad en los pacientes.Citocromo P-450

Familias CYP1-CYP2-CYP3. 80% del metabolismo oxidativo. 50% de la eliminación de drogas conocidas.

Hígado e intestino.

Drug Metabolism and Variability among Patients in Drug Response .Grant R,N Engl J Med 2005;352:2211-21

Efectos de la inhibición del CYP3A

Drug Metabolism and Variability among Patients in Drug Response .Grant R,N Engl J Med 2005;352:2211-21

IBP y citocromo P450CYP2C19 es clave en el metabolismo de los

IBP, sertralina, fluoxetina y nelfinavir.2 a 3% de blancos y 4% de negros tienen un

pobre metabolismo al igual que el 10 al 25% de gente del sudeste asiático.

Implicaciones:Curación de úlcera, tto de H pylori30%, 60%, 100% con omeprazol

Drug Metabolism and Variability among Patients in Drug Response .Grant R,N Engl J Med 2005;352:2211-21

Drug Metabolism and Variability among Patients in Drug Response .Grant R,N Engl J Med 2005;352:2211-21

Drug Metabolism and Variability among Patients in Drug Response .Grant R,N Engl J Med 2005;352:2211-21

Comparison of the pharmacokinetics, acid suppression and eficacy of proton pump inhibitors ,STEDMAN & . BARCLAY. Aliment Pharmacol Ther 14, 963±978, 2000

Comparación entre IBPs

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Nuevos medicamentos antisecretores

El agente ideal para bloquear la célula parietal debería poseer una vida plasmática que permita 24 horas de inhibición completa de la ATPasa H,K o la habilidad para bloquear la bomba de protones en un estado inactivo o activo.

TenatoprazolEs un imidazo-piridina.Tiene un activación lenta con una mejor

unión a la cisteina 822.Vida media plasmática de 6 horas.Tenatoprazol 4o mg noche es superior que

esomeprazol en control nocturno y día.

Tenatoprazol

Dexlansoprazol MRUsa tecnología que retarda la liberación de la

droga ((R)-enantiomer de lansoprazol), de modo que extiende la oferta de la droga y de alguna manera prolonga el control del pH comparado con lansoprazol.

Concentración máxima promedio se alcanza en 4 a 4,5 horas.

Alevium (AGN201904-Z)

En un esfuerzo por encontrar un compuesto con mayor tiempo de permanencia plasmática.

Prodroga del Omeprazol.Su eficacia radica en que se absorbe

lentamente, no en el duodeno sino en intestino.

Alevium (AGN201904-Z)

Bloqueadores de ácido potasio-competitivos

Desarrollados desde 1980, inhiben la bomba por competición con el K.

En fase II de investigación.

Dr. Jaysoom Abarca RuizHospital Eugenio Espejo

Gastroenterólogo