Copyright © 2009 Fundacja Ochrony Zdrowia Psychicznego

PGP

115

artykuł poglądowy opinion article

Transferazy glutationowe klasy Omega i ich znaczenie w neuropsychiatriiThe Omega glutathione s-transferases and theirs significance in neuropsychiatry

Dominika Berent1, Janusz Szemraj2, Antoni Florkowski1, Piotr Gałecki1 1 Klinika Psychiatrii Dorosłych, Uniwersytet Medyczny w Łodzi2 Katedra i Zakład Biochemii Medycznej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Słowa kluczowe: GSTO1, zapalenie, ksenobiotyki, neurodegeneracja, choroby neurodegeneracyjne Key words: GSTO1, inflammation, xenobiotics, neurodegeneration, neurodegenerative diseases

Adres do korespondencji:

lek. med. Dominika BerentKlinika Psychiatrii Dorosłych, Uniwersytet Medyczny w ŁodziAleksandrowska 159, 91-229 Łódźe-mail: dominikaberent@poczta.fmtel. +48 (42) 652 12 89

Streszczenie

Praca stanowi przegląd najnowszych badań doświadczalnych i klinicznych oceniających rolę genu transferazy glutationowej klasy Omega 1 (glutathione s-transferase Omega1, GSTO1) i jego polimor-fizmu Ala140Asp (rs 4925) w wybranych jednostkach chorobowych, głównie pierwotnych chorobachneurodegeneracyjnych.

Badania nad uwarunkowaniem genetycznym jednostek chorobowych skoncentrowane są głównie na iden-tyfikacji genów związanych z ryzykiem ich wystąpienia. Naukowcy zwracają coraz częściej uwagę na ozna-czenie genów związanych z wiekiem zachorowania (age at onset, AAO), co pozwoli w przyszłości wpływać na naturalny przebieg choroby poprzez odpowiednio wczesne wdrożenie działań profilaktycznych i terapeu-tycznych. Gen GSTO1 znajduje się w regionie długiego ramienia chromosomu 10 (10q) warunkującego AAO w chorobie Alzheimera (Alzheimer Disease, AD) i chorobie Parkinsona (Parkinson Disease, PD). Zna-czenie tych wyników jest porównywalne z wynikami badań nad znaczeniem genu apolipoproteiny E4 (apolipoprotein E4, APOE-4) w tych samych rodzinach obciążonych AD i PD.

Choroby psychiczne pierwszej osi diagnostycznej związane są z występowaniem dyskretnych zmian strukturalnych i czynnościowych określonych obszarów mózgu. Zmiany te są między innymi skutkiem działania na komórki nerwowe cytokin zapalnych, reaktywnych form tlenu, karcinogenów i innych ksenobiotyków.

Odkryta 8 lat temu GSTO1 jest atrakcyjnym przedmiotem współczesnych badań doświadczalnych i klinicznych z uwagi na teoretycznie możliwy udział w patogenezie chorób neurodegeneracyjnych, no-wotworowych i zapalnych. GSTO1 katalizuje reakcje przemiany ksenobiotyków do produktów łatwych do wydalenia z organizmu i modyfikuje potranslacyjną obróbkę białka interleukiny 1ß (interleukin 1ß,Il-1ß) - cytokiny prozapalnej. Jej stężenie wzrasta wokół płytek ß-amyloidowych w tkance mózgu osób dotkniętych chorobami neurodegeneracyjnymi, co prowadzi do neurodegeneracji, dysfunkcji synaps i rozerwania połączeń nerwowych.

PSYCHOGERIATRIA POLSKA 2009;6(2):59-70

60

Dominika Berent i wsp.: Transferazy glutationowe klasy Omega

Summary

This is to review the experimental and clinical papers exploring contemporary knowledge about the role of glutathione s-transferase Omega1 (GSTO1) gene and its polymorphism Ala140Asp (rs 4925) in selected diseases, mainly in the primary neurodegenerative diseases.

Studies about genetic factors for diseases focus mainly on risk genes for developing disorder. However recently we can read also about identification of genes for age at onset (AAO) of disease, which permitmodifying natural disease course by early prevention and therapy. Glutathione s-transferase gene is located in a linkage region on chromosome 10q for AAO of Alzheimer (AD) and Parkinson (PD) dise-ases. The significance of GSTO1 gene in AD and PD is comparable with significance of apolipoproteinE4 (APOE 4) in those diseases in same families.

There are structural or functional disturbances in typical brain regions in patients with the all first dia-gnostic axis diseases. Those disturbances result from the influence of proinflammatory cytokines onnerve cells, free oxygen radicals, carcinogens and other xenobiotics.

Discovered about 8 years ago GSTO1 enzyme is frequently assesed in contemporary experimental and clinical studies because of its theoretically possible role in pathogenesis of neurodegenerative, neopla-stic and inflammatory diseases. Glutathione s-transferase Omega1 catalyses the xenobiotics to easyeliminating products transformation reactions and modyfies posttranslational processing of interleukin1ß (IL-1ß) - a proinflammatory cytokine. Its brain tissue concentration rises around the ß-amyloidplaques, which leads to neurodegeneration, nerve synapses dysfunction and damage in patients with neurodegenerative disorders.

Wstęp

Wobec szybkiego rozwoju badań nad chorobami neurodegeneracyjnymi przebiegającymi z otępieniem konieczna jest ciągła aktualizacja kryteriów ich rozpoznawania. Poszukuje się takich strukturalnych lub czynnościowych zmian w ośrodkowym układzie nerwowym i takich swoistych dla danej jednostki chorobowej biomarkerów w osoczu krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym, aby jak najwcześniej wyod-rębnić osoby w początkowym stadium choroby lub osoby zagrożone jej rozwojem. Pewne rozpoznanie choroby Alzheimera (Alzheimer Disease, AD) jest możliwe tylko po pośmiertnym przeprowadzeniu ba-dania histopatologicznego, stanowiącego złoty standard diagnostyczny w 65-95% przypadków choroby [1, 2]. Na podstawie badań autopsyjnych oszacowano między innymi, że AD stanowi przyczynę 49% zespołów otępiennych; otępienie naczyniowe (Vascular Dementia, VaD) – 11%, choroba Parkinsona (Parkinson Disease, PD) przebiegająca z otępieniem – 5%; współwystępowanie AD i VaD – 3%. Dla porównania ustalane przyżyciowo rozpoznanie prawdopodobnej AD stanowi 60-75% przypadków ze-społów otępiennych [3].

Postuluje się znaczenie ekspozycji na ksenobiotyki w rozwoju lub przebiegu chorób neurodegenera-cyjnych. Ze względu na biologiczną rolę transferazy glutationowej klasy Omega1 (glutathione s-trans-ferase omega1, GSTO1), jaką odgrywa w żywych ludzkich komórkach, ważne jest wyjaśnienie jej roli w neuropatologii chorób neurodegeneracyjnych.

Struktura i funkcja transferaz glutationowych klasy Omega

Transferazy glutationowe (glutathione s-transferases, GSTs) są enzymami rzadko występującymi u organizmów niższych i jednocześnie często obecnymi w komórkach ssaków. Na podstawie budowy chemicznej, rodzaju katalizowanych reakcji chemicznych, specyficzności w stosunku do substratów,wrażliwości na inhibitory reakcji, cytozolowe GSTs ssaków dzielimy na 7 klas: Alpha, Mu, Pi, Sigma, Theta, Zeta [4, 5] oraz niedawno odkrytą i intensywnie obecnie badaną klasę Omega [6]. Znane są dwa typy transferaz glutationowych klasy Omega, typ 1, zwany również typem 1-1, i typ 2 (glutathione s-transferase Omega1, GSTO1; glutathione s-transferase Omega1-1, GSTO1-1; glutathione s-trans-ferase2, GSTO2).

61

Dominika Berent i wsp.: Transferazy glutationowe klasy Omega

Klasa Omega opisywanych enzymów została odnaleziona w organizmach człowieka, myszy, szczura, świni, Schistosoma mansoni, Caenorhabditis elegans, Drosophila melanogaster [7]. W organizmie człowieka i myszy matrycowe RNA (mRNA) powstałe w wyniku ekspresji genu GSTO1 zidentyfikowanow wątrobie, sercu i wielu innych tkankach. Niektórzy badacze uważają, że białko enzymu GSTO1 wy-stępuje w znacznej ilości w komórkach gleju [6].

Ze względu na udział w metabolizmie związków toksycznych, wolnych rodników tlenowych i modyfiko-waniu odpowiedzi zapalnej podejrzewa się rolę enzymu GSTO1 w patogenezie chorób neurodegenera-cyjnych, nowotworowych i zapalnych.

Białka enzymów GSTO1 i GSTO2 wykazują unikalną budowę chemiczną: ich N-końcowe rozgałęzienie łączy się z C-końcem cząsteczki przez co powstaje oryginalna struktura (Ryc. 1A,B) [8]. W miejscu, gdzie inne GSTs posiadają resztę serynową lub tyrozynową, białko transferazy glutationowej GSTO1 zawiera aktywną resztę cysteinową, która łączy się z glutationem mostkiem dwusiarczkowym [6].

Ryc. 1. Za Girardini J. i wsp. 2002 [8]: A. Fałdowanie łańcucha białkowego GSTO1; B. Reszty chemiczne łańcucha białkowego GSTO1 wiążące glutation

Fig. 1. Girardini J. et al. 2002 [8]: A. General chain fold view of GSTO1; B. Scheme ilustrating position of GSTO1 joining glutathione

Enzymy GSTO wykazują nikłą aktywność w stosunku do substratów reakcji typowych dla innych GSTs. W przeciwiństwie do transferaz glutationowych pozostałych klas, białka GSTO1 i GSTO2 posiadają aktywność zależnej od glutationu transferazy tiolowej, reduktazy dehydroaskorbinianowej i redukta-zy monometylarsonowej [7], ale aktywność tych enzymów wykazują także inne enzymy cytozolowe człowieka. Trujące α-haloketony, obecne w środkach owadobójczych i chemicznych odczynnikach la-boratoryjnych, są rozkładane do nietoksycznych acetofenonów przez enzym znany pod nazwą reduk-tazy S-(fenacyl)glutationowej, który jest w rzeczywistości transferazą glutationową Omega1. Żadna inna transferaza, włącznie z enzymem GSTO2, nie katalizuje tej reakcji. Właściwość ta może zostać wykorzystana do oznaczania aktywności enzymatycznej białka GSTO1 w badanych próbkach płynów fizjologicznych i tkanek, które naturalnie zawierają mieszaninę wielu klas GSTs [9].

Na ramieniu długim chromosomu 10 zidentyfikowano region wielkości 15Mb, zawierający 5 genówwarunkujących wiek początku zachorowania na AD i PD [10]. Dwa z nich to gen GSTO1 i gen GSTO2. Leżą one w pozycji 10q24.3 i są od siebie oddalone o 7,5 kb. Obydwa składają się z 6 egzonów. Znajdują się w stosunku do siebie w silnym niezrównoważeniu sprzężeń, co w praktyce oznacza, że trudno jest rozdzielić ich wzajemny wpływ na badany parametr biochemiczny lub kliniczny [11]. Jed-nak to gen GSTO1, a nie GSTO2, wykazywał większą ekspresję w tkankach mózgu osób dotkniętych

62

Dominika Berent i wsp.: Transferazy glutationowe klasy Omega

AD w porównaniu z osobami zdrowymi [12]. Sekwencja aminokwasów łańcucha białkowego enzy-mu GSTO2 jest w 64% identyczna z sekwencją w białku enzymu GSTO1 i również posiada aktywną resztę cysteinową. Transkrypt genu GSTO2 (mRNA GSTO2) został znaleziony w wątrobie, nerkach, mięśniach szkieletowych i prostacie. Jednak w największej ilości występuje w jądrach. Struktura i funkcja enzymu GSTO2 jest znacznie mniej znana ze względu na utrudnione badanie rekombinowa-nego białka GSTO2 wynikające z jego słabej rozpuszczalności [11]. Podejrzewa się, że enzym GSTO2 bierze udział w przekaźnictwie informacji wewnątrzkomórkowej, ponieważ zwiększona ekspresja genu GSTO2 prowadzi do apoptozy komórek w hodowli [13].

W piśmiennictwie pojawiły się dane o istnieniu na chromosomie 3 odwrotnie transkrybowanego pseu-dogenu GSTO3p [11].

GSTs są indukcyjnymi enzymami fazy II przemian metabolicznych ksenobiotyków. Termin „indukcyjny” oznacza, że są syntetyzowane w odpowiedzi na pojawienie się w komórce substratów katalizowanych przez nie reakcji i zanikają po ich rozłożeniu. Enzymy przeprowadzające reakcje biodegradacji kseno-biotyków, czyli obcych dla organizmu związków chemicznych, np.: leków, związków karcinogennych lub związków endogennych występujących w ustroju w zwiększonej ilości, np. produktów przemian tlenowych, dzielimy na enzymy I i II fazy. W fazie I, w której bierze udział rodzina cytochromów p450 dokonuje się aktywacja prokarcinogenów do elektrofilnych substratów pośrednich zdolnych douszkodzenia DNA. Faza II katalizowana jest przez GSTs i inne ezymy przyłączające chemiczne grupy funkcyjne ( –SH, -OH, -NH2, -COOH) do substratów prokarcinogenów powstałych w fazie I. Prowadzi to do powstania związków hydrofilnych, łatwych do wydalenia z organizmu. Dlatego niezaburzonefunkcjonowanie enzymów obydwu faz w komórkach poszczególnych narządów odgrywa ważną rolę w zapobieganiu procesom nowotworowym, będących skutkiem ekspozycji na związki karcinogenne [14]. Odmienność osobniczych reakcji na stosowane leki jest między innymi wynikiem genetycznie uwarunkowanej efektywności działania tych białek. Wykazano, że podwyższone poziomy GSTs mają związek z opornością na wiele leków przeciwnowotworowych [4, 15]. Można przypuszczać, że jest to wynik nadmiernej lub przyspieszonej degradacji tych leków w reakcjach przemian ksenobiotyków. Potwierdzeniem tej teorii jest fakt, że brak obydwu alleli genu GSTM1 (homozygota GSTM1null) jest pozytywnym czynnikiem prognostycznym skutecznej chemioterapii i długoterminowego przeżycia w dziecięcej ostrej białaczce limfoblastycznej [16].

GSTs chronią organizm przed skutkami stresu oksydacyjnego, procesem, który w sposób istotny przyczynia się do starzenia żywych komórek. Wolnorodnikowa teoria starzenia postuluje, że wraz z wiekiem postępują procesy uszkadzania cząsteczek DNA, białek i tłuszczów przez wolne rodniki, będące produktami metabolizmu tlenowego [17, 18]. Dowody na prawdziwość tej teorii pochodzą m.in. z badań nad mechanizmami naprawczymi DNA i na zwierzętach transgenicznych [19, 20]. Wraz z wiekiem wyczerpują się mitochondrialne i cytoplazmatyczne zasoby dysmutazy ponadtlenkowej, co prowadzi według wielu autorów do neurodegeneracji wywołanej stresem oksydacyjnym [21, 22, 23]. Wykazano związek między stresem oksydacyjnym a AD [24, 25*], PD [26] oraz łagodnymi zaburze-niami poznawczymi [27, 28]. Fizjologiczne przebiegające stopniowe pogarszanie sprawności funkcji poznawczych, jak udowodniono w badaniu na licznej populacji osób starszych, również są związane ze stresem oksydacyjnym [29]. Wydłużenie długości życia zwierząt doświadczalnych (Caenorhabditis elegans), którym podawano dysmutazę ponadtlenkową [30] wskazuje na to, że postępowanie takie może opóźnić procesy starzenia wśród ludzi, a być może także zapobiegać występowaniu wielu chorób wieku podeszłego. Procesy starzenia się zostały uznane za najważniejszy czynnik ryzyka rozwoju często występujących chorób neurodegeneracyjnych, takich jak PD i AD. Procesy starzenia w ośrodkowym układzie nerwowym są związane ze zwiększoną ilością mutacji mitochondrialnego DNA (mtDNA), zabu-rzeniami reakcji mitochondrialnego łańcucha oddechowego i zwiększoną ilością uszkodzeń wywołanych stresem oksydacyjnym. Ostatnie badania, którymi objęto pojedyncze komórki i w których posłużono się techniką ilościowej PCR w czasie rzeczywistym (quantitative real-time PCR) ujawniły w ludzkiej istocie czarnej nagromadzenie zmutowanego mtDNA w ilości ponad 45% całkowitego obecnego w tej strukturze mt DNA [31, 32]. Wydaje się, że nasilona akumulacja uszkodzonedo mtDNA jest typowa dla substancji czarnej i nie obserwowana w tej skali w pozostałych obszarach mózgu i rdzeniu kręgowym.

63

Dominika Berent i wsp.: Transferazy glutationowe klasy Omega

Enzym GSTO1 chroni być może komórki przed zależną od jonów wapnia apoptozą [33].

Współczesne badania wskazują na rolę enzymu GSTO1 w przebiegu zapalenia. Interleukina 1ß (inter-leukin 1ß, Il-1ß) jest czynnikiem zapalnym produkowanym przez monocyty i makrofagi aktywowane bakteryjnym lipopolisacharydem (LPS). Diarylsulfonylomocznik, jeden z eksperymentalnych leków zmniejszających wydzielanie cytokin (Cytokine Release Inhibitory Drugs, CRIDs) zatrzymuje stymu-lowaną lipopolisacharydem produkcję Il-1ß na drodze hamowania zależnej od ATP potranslacyjnej obróbki białka Il-1ß. Jest to możliwe tylko po połączeniu diarylsulfonylomocznika z białkiem GSTO1 [34]. Ponadto ekspresja Il-1ß jest zwiększona w mózgach chorych na AD i PD [35, 36], a proces ten jest indukowany obecnością płytek ß-amyloidowych [37].

Polimorfizm genów GSTs

Rola polimorfizmu pojedynczych nukleotydów w genach GSTs nie jest jednoznacznie określona. Napodstawie wyników badań nad określoną jednostką chorobową naukowcy wnioskują, co do wpływu polimorfizmu genu na jego ekspresję i aktywność enzymatyczną białka. Zidentyfikowano kilka po-limorfizmów genu GSTO1. Uwaga niniejszego opracowania skupia się na polimorfizmie Ala140Aspgenu GSTO1 ze względu na jego dobrze udokumentowany związek z początkiem wieku zachorowania (age at onset, AAO) na AD i PD [10, 12, 38, 39]. W terminologii nauk o genach i dziedziczeniu cech, geny bez polimorfizmu nazywamy dzikim typem tego genu lub dzikim typem DNA (wild type DNA).Polimorfizm Ala140Asp (rs4925, A nucleotideSNP 7) jest wynikiem punktowej mutacji zmiany sensu w 4-tym egzonie genu GSTO1. Powoduje to zamianę cytozyny środkowego nukleotydu kodonu dla alaniny w pozycji 428 (dbSNP4925) sekwencji komplementarnego DNA (complementary DNA, c-DNA) na adeninę, co doprowadza w procesie translacji do wstawienia kwasu asparaginowego zamiast alaniny w pozycji 140 łańcucha białka enzymu GSTO1 [39].

Polimorfizm pojedynczych nukleotydów może być przyczyną zmian właściwości fizykochemicznychbiałka. Białko GSTO1 wykazuje aktywność enzymatyczną reduktazy kwasu monometyloarsenowego (monomethylarsonic acid [MMA(V)] reductase). Nie wszyscy narażeni na ekspozycję arsenową chorują na nowotwory, co tłumaczy się uwarunkowaną genetycznie osobniczą zmiennością aktywności enzymów metabolizujących ksenobiotyki. Nieorganiczny arsen, spożywany przez miliony ludzi na świecie wraz z zanieczyszczoną nim wodą pitną, może być przyczyną złośliwych nowotworów skóry, płuc i pęcherza moczowego. Tanaka-Kagawa i wsp. [40] dowiedli, że polimorfizm genu enzymu może wpływać naaktywność jego białka względem różnych substratów. Badacze ci ocenili to zjawisko m.in. w reakcjach z substratami przemian arsenu. Polimorfizm Ala140Asp i Thr217Asn genu GSTO1 nie wpływa na ak-tywność enzymu w reakcjach z 1-chloro-2,4-dinitrobenzenem. Osoby z polimorfizmem Ala140Asp wy-kazywały taką samą aktywność reduktazy MMA(V), co osoby z dzikim typem genu GSTO1. Natomiast u osób z polimorfizmem Thr217Asn genu GSTO1 aktywność reduktazy była mniejsza w porównaniu doosób z dzikim typem genu GSTO1. Aktywność GSTO1 jako transferazy tiolowej była obniżona zarówno u nosicieli polimorfizmu Ala140Asp (75% aktywności enzymu GSTO1 kodowanego przez dziki typ genuGSTO1) jak i u nosicieli polimorfizmu Thr217Asn (40% aktywności enzymu GSTO1 kodowanego przezdziki typu genu GSTO1).

Inne badanie wykazało, że polimorfizm zmiany sensu Ala140Asp genu GSTO1 nie wpływa na aktywnośćenzymu wobec dwusiarczku hydroksyetylu, 1-chloro,2,4-dinitrobenzenu, jak również na termostabilność enzymu. Natomiast polimorfizm Glu155ΔGlu genu GSTO1 skutkujący delecją trójki nukleotydów genudla kwasu glutaminowego powoduje zwiększenie aktywności enzymatycznej i utratę termostabilności enzymu [11].

Allel 140Asp genu GSTO1 występuje u 32% Niemców [39], 15,49% Chińczyków [41], 34% Euro-pejczyków zamieszkujących USA i 0% rdzennych Amerykanów (mieszkańcy Peru, Meksyku, Brazylii, Ekwadoru) [42] (Tab.1).

Według Fu i wsp. [41] częstość występowania allelu 140Asp genu GSTO1 w 14 grupach etnicznych

64

Dominika Berent i wsp.: Transferazy glutationowe klasy Omega

Chińczyków wynosi 8,11%-22,03% (średnio15,49%). Spośród 1314 osób włączonych do badania ge-notyp Asp/Asp (homozygota) posiadały 24 osoby (1,83%), genotyp Ala/Asp (heterozygota) – 359 osób (27,32%), genotyp Ala/Ala (homozygota) – 931 osób (70,85%). Badacze wnioskują, że ze względu na niewielką migrację ludności Chin w czasach starożytnych spowodowaną brakiem środków transportu zdolnych pokonać wysokie góry, wpływ na częstość występowania polimorfizmu w badanej populacjima przede wszystkim geograficzne rozmieszczenie ludności, a nie pochodzenie etniczne i rasa grupybadanej [41] (Tab. 1).

Allel 140Asp genu GSTO1 występuje u 32% Niemców. Genotyp Asp/Asp wykryto u 8,9% osób, genotyp Ala/Asp – 46,1%, genotyp Ala/Ala – 45% osób [39] (Tab. 1).

W nielicznej grupie Amerykanów pochodzenia europejskiego (n=22) genotyp Asp/Asp występuje u 11,4% osób, genotyp Ala/Asp – 34,1%, genotyp Ala/Ala – 47,7% osób [42] (Tab. 1).

Tab. 1. Rozkład polimorfizmu Ala140Asp genu GSTO1 w wybranych populacjach osób zdrowych.

Tab. 1. Distribution of the GSTO1 Ala140Asp polymorphism in selected healthy populations.

Narodowość N/n*

Częstość alleli

Genotypy

Ala Asp Ala/Ala (%) Ala/Asp (%) Asp/Asp (%)

Niemcy(Kölsch, 2004)

280 0,68 0,32 126 (45,0) 129 (46,1)25

(8,9)

Chińczycy(Fu, 2008)

1314 0,85 0,15931

(70,85)359 (27,32) 24 (1,83)

Amerykanie pochodzenia europejskiego (Yu, 2003)

22 0,68 0,32 11 (47,7)8

(34,1)3

(11,4)

Rdzenni Amerykanie(Yu, 2003)

24 1 0 24 (100)0

(0)0

(0)

* Liczebność grupy/próby (w zależności od projektu badania)

Rola GSTs w wybranych jednostkach chorobowych

Udowodniona w doświadczalnych badaniach biochemicznych rola enzymu GSTO1 w metabolizmie produktów przemian tlenowych [19, 20] i innych ksenobiotyków [40, 43] oraz w procesach zapalnych [34] uczyniło z niego atrakcyjny obiekt badań nad jednostkami chorobowymi, w których patogenezie biorą udział wymienione zjawiska. Postuluje się udział zarówno toksycznych metabolitów przemian substancji endo- i egzogennych, jak i cytokin zapalnych w procesach neurodegeneracji ośrodkowego układu nerwowego [43, 44, 45]. Obecnie zgodnie stwierdza się, że wszystkie choroby psychiczne są związane z występowaniem zaburzeń budowy lub czynności mózgu [46].

Odmienna ekspresja genu GSTO1 w hipokampach osób dotkniętych AD w porównaniu z grupą kontro-lną osób zdrowych [12], udział stresu oksydacyjnego w procesie starzenia się komórek ośrodkowego układu nerwowego i nagromadzenie uszkodzonego mtDNA w substancji czarnej [31, 32] daje podstawy do przypuszczeń, że gen GSTO1 i jego produkt biorą udział w patogenezie chorób, będących wynikiem uszkodzenia tych dwóch struktur mózgu. Ponadto sąsiadujące ze sobą geny dla enzymów GSTO1 i GSTO2 znajdują się w regionie ramienia długiego chromosomu 10 uznanego za mający związek z AAO w AD i PD [12, 38]. Wykazano, że wiek, w którym po raz pierwszy ujawniają się objawy (AAO) w przebiegu PD w postaci sztywności mięśni, bradykinezji i drżenia spoczynkowego, jest uwarunkowany genetycznie [10, 47], lecz tylko kilka z genów zidentyfikowano (np. gen apolipoproteiny E – apolipoprotein E, APOE;gen transferazy glutationowej Omega1/2 – GSTO1/2; gen enzymu rozkładającego insulinę – insulin degrading enzyme, IDE) [12, 38, 39, 48, 49, 50].

65

Dominika Berent i wsp.: Transferazy glutationowe klasy Omega

Li i współpracownicy objęli swoim badaniem kilkaset rodzin z wywiadem występowania AD i PD [12] i udowodnili związek genu GSTO1 z AAO w obydwu jednostkach chorobowych. Wykazali, że polimor-fizm Ala140Asp (rs4925, A nucleotideSNP 7) w egzonie 4 genu GSTO1 jest w sposób istotny związany z AAO w AD i w PD (odpowiednio P=0,007 dla AD i P=0.026 dla PD) przy czym obecność rzadziej wy-stępujących alleli genu GSTO1 z polimorfizmem Ala140Asp (SNP 7-1 allele) jest związana z późniejszymAAO tych chorób. Oceniano gen GSTO1, ponieważ jego ekspresja w hipokampie osób cierpiących na AD w sposób istotny różni się od ekspresji w hipokampach osób zdrowych [12]. Po drugie wykazano, że GSTO1 bierze udział w potranslacyjnej obróbce białka interleukiny Il-1ß, cytokiny prozapalnej, występującej w zwiększonej ilości w mózgach osób cierpiących na AD i PD [12]. Ponadto polimorfizmAla140Asp genu GSTO1 zmienia aktywność enzymatyczną jego produktu w odniesieniu do niektórych substratów reakcji [40].

Niewiele wiadomo o funkcji enzymu GSTO2. Trudno jest zatem potwierdzić lub wykluczyć jego rolę w etiopatogenezie AD i PD. Geny GSTO1 i GSTO2 znajdują się na ramieniu długim chromosomu 10 (10q). Sąsiadują ze sobą i znajdują się w tym samym regionie ramienia długiego chromosomu 10, który uzna-no za mający związek z AAO w AD i PD. Obydwa geny pozostają ze sobą w silnym niezrównoważeniu sprzężeń, co sprawia, że trudno jest rozróżnić wpływ genów GSTO1 i GSTO2 na AAO wymienionych chorób. W związku z tym w 3 lata później ten sam Li i współpracownicy [38] badali jednocześnie wpływ obydwu genów (GSTO1 haplotype, GSTO1h) na AAO w AD i PD. Tym razem uwagę skoncentrowali głównie na polimorfizmie Ala140Asp (rs4925), ponieważ wchodzi on w skład GSTO1h i w poprzednimbadaniu [12] statystycznie najsilniej wiązał się z AAO w AD i PD. Osoby z jednym lub dwoma allelami 140Asp (odpowiednio genotyp Ala/Asp, Asp/Asp) prezentowały objawy AD średnio o 6,8 (±4,41) lat później w porównaniu z osobami niewykazującymi tego polimorfizmu, a osoby z PD - o 8,6 lat później(±5,71). Wyniki tego badania sugerują obecność niejednorodności wpływu GSTO1h na AAO i potwierdza wpływ GSTO1h na AAO obydwu chorób. Wyniki te są porównywalne z wynikami badań nad znaczeniem APOE-4 w tych samych rodzinach obciążonych AD i PD, mimo że mechanizmy wpływu APOE-4 na AAO w AD i PD są odmienne. W badaniu z 2003 roku Li i współpracownicy [12] wykazali, że wpływ GSTO1 na AAO w AD i PD jest niezależny od wpływu na ten parametr wywieranego przez APOE-4 [12].

GSTO1 bierze udział w aktywacji interleukiny 1-ß, podstawowej składowej odpowiedzi zapalnej [34]. Benner i wsp. [44] wykazali, że bierna immunizacja może znacząco zmniejszyć utratę neuronów dopaminergicznych u myszy doświadczalnych, zapobiegając rozwojowi zapalenia i co za tym idzie – neurodegeneracji.

GSTO1 jako jedna z GSTs teoretycznie chroni przed stresem oksydacyjnym, uznanym czynnikiem ryzyka wystąpienia AD, VaDu i udaru. Kőlsch i współpracownicy postanowili potwierdzić tą teorię i dodatkowo zbadać zależność między wartościami osoczowych stężeń homocysteiny i stężeń cholesterolu w płynie mózgowo-rdzeniowym a dwoma polimorfizmami genu GSTO1 [39]. Oceniono wpływ polimorfizmówAla140Asp i Glu155ΔGlu genu GSTO1 na rozwój wymienionych jednostek chorobowych. Okazało się, że posiadanie genotypu Asp/Asp lub Ala/Asp wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia udaru, a genotypu Asp/Asp - ze zwiększonym ryzykiem rozwinięcia VaD (p=0,02, OR=2,2). Nie wykazano związku polimorfizmu GSTO1 z rozwojem AD, jednak heterozygoty Ala/Asp i homozygoty Asp/Asp wy-kazywały późniejszy AAO w AD. W grupie kontrolnej obejmującej osoby wolne od otępienia, wartości stężeń cholesterolu w płynie mózgowo-rdzeniowym były podwyższone u osób z genotypem Asp/Asp. Jednak wśród osób chorych na otępienie również z genotypem Asp/Asp wartości tych stężeń były niższe. Osoczowe poziomy stężeń homocysteiny u pacjentów po udarze były podwyższone u chorych będących heterozygotami Ala/Asp lub homozygotami Asp/Asp. Na tej podstawie uznano, że posiadanie jednego lub dwóch alleli 140Asp genu GSTO1 być może jest czynnikiem ryzyka wystąpienia otępienia naczyniowego i udaru oraz może modyfikować przebieg AD.

U osób z genotypem Asp/Asp niezależnie od płci i wieku zmiany miażdżycowe koła tętniczego Willisa są rozleglejsze, a naczynia są bardziej miejscowo uszkodzone niż u osób z genotypem Ala/Ala i Ala/Asp. Nie wykazano związku polimorfizmu Ala140Asp ze zmianami miażdżycowymi małych naczyń i angio-patią amyloidową. Blaszki miażdżycowe w naczyniach osób z genotypem Asp/Asp wykazywały większą ilość interleukiny 1α (interleukin 1α, Il-1α) w porównaniu z osobami z genotypem Ala/Ala i Asp/Ala.

66

Dominika Berent i wsp.: Transferazy glutationowe klasy Omega

Wewnątrzkomórkowa współlokalizacja GSTO1 i Il - 1α wskazuje na udział obydwu białek w patogenezie miażdżycy naczyń wewnątrzczaszkowych [51].

GSTs prawdopodobnie pełnią funkcję neuroprotekcyjną. Mogą zmieniać ryzyko zachorowania na PD poprzez metabolizowanie składników dymu tytoniowego [45]. Palenie tytoniu jest uznawane za czynnik chroniący przed rozwojem PD. Zmniejszenie liczby neuronów dopaminergicznych śródmózgowia jest charakterystyczne dla tej jednostki chorobowej. Ze względu na swoje właściwości cytoprotekcyjne, transferazom glutationowym przypisuje się właściwości chroniące przed rozwojem procesów neuro-degeneracyjnych. Możliwe jest, że przeciwdziałają neurodegeneracji dzięki bezpośredniemu działaniu antyoksydacyjnemu skierowanemu przeciwko toksycznym reaktywnym metabolitom powstałym w fazie I [52, 53, 54]. Efekt ten GSTs mogą także wywierać poprzez ułatwianie eliminacji z komórek toksyn, włącznie z toksycznymi metabolitami dopaminy [55]. Polimorfizm genów GSTs warunkuje różnice me-tabolizmu składników dymu tytoniowego i co za tym idzie osobnicze różnice w podatności na rozwój PD wśród palaczy tytoniu. Enzymy GSTs posiadają zdolność metabolizowania benzopirenu i innych wielopierścieniowych węglowodorów aromatycznych [43]. Wahner i wsp. [56] ocenili wpływ polimor-fizmów genów transferaz GSTs klas Mu, Omega, Pi i Theta u 289 chorych na PD i w 270-osobowejgrupie kontrolnej. Obydwie grupy były podobne pod względem wieku, struktury płci i w większości byli przedstawicielami rasy białej. Oceniono polimorfizm Ala140Asp genu GSTO1 i polimorfizm 183A to G (rs2297235) genu GSTO2 [57]. Zaobserwowano 32% zmniejszenie ryzyka rozwoju PD wśród przed-stawicieli rasy białej posiadających jeden lub dwa allele 140Asp genu GSTO1 (polimorfizm Ala140Aspgenu GSTO1) oraz jeden lub dwa allele 183G genu GSTO2 (polimorfizm 183A to G genu GSTO2).Efektu tego nie zaobserwowano w przypadku polimorfizmów pozostałych badanych klas GSTs. Wynikinie różniły się w zależności od wieku i płci. Osoby kiedykolwiek palące tytoń z jednym lub dwoma alle-lami 140Asp genu GSTO1 miały o 64% mniejsze ryzyko rozwoju PD w porównaniu z nigdy niepalącymi tytoniu osobami bez tych alleli. Podobne wyniki dał polimorfizm w genie GSTO2. Osoby palące tytoń z genotypem GSTM1 null wykazywały zmniejszone o 43% ryzyko rozwoju PD w porównaniu z palaczami niepozbawionymi genu. Wyniki te nie potwierdziły się w przypadku polimorfizmów pozostałych trzechbadanych klas. Właściwości detoksykacyjne GSTO1/2 mogą jeszcze nie być wystarczającym dowodem na ich działanie chroniące przed zachorowaniem na PD [58]. Jak już wspomniano, GSTO1 ogranicza rozwój procesów zapalnych, modyfikując potranslacyjną obróbkę białka Il-1ß [34]. Rola polimorfizmupojedynczych nukleotydów genu GSTO1 nie jest poznana, ale jeżeli powodowałyby one wzrost ekspresji genu to można by uznać, że chronią one przed rozwojem PD poprzez ograniczanie procesów zapal-nych, biorących udział w patogenezie PD [56]. Palenie tytoniu, prawdopodobnie z powodu zawartej w nim nikotynie, hamującej działanie czynnika zapalnego TNFα (Tumor Necrosis Factor α) [59, 34], redukuje ryzyko rozwoju PD [60]. Wspólnie z GSTO1 mogą zatem modyfikować odpowiedź zapalną iprzeciwdziałać neurodegeneracji.

Arning i wsp. nie wykazali wpływu polimorfizmów rs4925 genu GSTO1 i rs2297235 genu GSTO2 nawiek zachorowania na chorobę Huntingtona [61].

Glutation (glutathione, GSH), główny wewnątrzkomórkowy nieenzymatyczny antyoksydant, łączy się z recepto-rem NMDA (N-metylo-D-asparaginian), który zgodnie z teorią dysfunkcji glutaminergicznej bierze udział w pa-togenezie schizofrenii. Przy użyciu zaawansowanych technik obrazowania ośrodkowego układu nerwowego oce-niono poziom GSH w tylno-przyśrodkowej korze czołowej u 20 chorych na schizofrenię i porównano z wynikami tego samego badania u 16 osób z grupy kontrolnej podobnej pod względem rozkładu płci i wieku [62]. Oceniono korelacje poziomów tego białka z wybranymi parametrami klinicznymi i genami dla enzymów biorących w meta-bolizmie GSH (m.in. GSTs klas Mu, Pi, Theta, Omega). Wykazano, że obniżone poziomy GSH w opisanej okolicy mózgu mogą być związane z obecnością objawów negatywnych w schizofrenii. Autorzy zasugerowali zatem, że negatywne objawy schizofrenii mogą być wyleczone substancjami podnoszącymi poziomy stężeń GSH w ośrod-kowym układzie nerwowym. Poziomy stężeń GSH w tylno-przyśrodkowej korze czołowej nie były związane z różnymi genotypami chorych i osób z grupy kontrolnej. Odmienny rozkład genotypów dla klasy Theta transferaz glutationowych został uznany za artefakt ze względu na małą liczebność grupy badanej (N=20) i kontrolnej (N=16), a dodatkowo w przeprowadzonym przez tę samą grupę naukowców badaniu na ponad 200-stu chorych i ponad 200-stu osobowej grupie kontrolnej wykluczono różnice w rozkładzie genotypów w omawianych grupach [62].

67

Dominika Berent i wsp.: Transferazy glutationowe klasy Omega

Ze względu na właściwości antyoksydacyjne, przeciwzapalne i rolę w metabolizowaniu ksenobiotyków, np. składników dymu tytoniowego znaczenie transferaz glutationowych było oceniane również wśród chorych na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc [63, 64, 65].

GSTO2 bierze udział w metabolizmie arsenu zawartego w dymie tytoniowym i może w niewielkich ilo-ściach występować w nabłonku dróg oddechowych [63]. W corocznej kontrolnej spirometrii, pierwszo-sekundowa nasilona objętość wydechowa (forced expiratory volume in one second, FEV1) okazała się być mniejsza u mężczyzn z delecją genu transferazy glutationowej klasy Theta (GSTT1) i u mężczyzn z delecją GSTT1 i jednocześnie z delecją genu transferazy glutationowej klasy Mu (GSTM1) [64].

GSTO1 jest obecna w makrofagach pęcherzyków płucnych, nabłonku pęcherzyków płucnych i dróg odde-chowych, plwocinie, popłuczynach oskrzelowo-pęcherzykowych, osoczu, pożywce hodowli komórkowej (monocyty, komórki nabłonka oskrzeli) [65]. Wymieniony materiał biologiczny pobrano od palących tytoń chorych na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, palaczy tytoniu z prawidłową czynnością płuc, osób nigdy niepalących tytoniu poddanych resekcji części płuc z powodu guza płuc (rak, hamartoma), byłych palaczy tytoniu chorych na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc poddanych transplantacji płuc. Poziomy stężeń GSTO1 były znacząco niższe w plwocinie i homogenacie tkanki płuc chorych na obtu-racyjną chorobę płuc niż u osób niepalących. Czynność glutationu, głównego wewnątrzkomórkowego antyoksydantu jest więc regulowana nie tylko przez enzymy wewnątrzkomórkowe, ale i zewnątrzko-mórkowo przez GSTO1, który jest wydalany z komórek do dróg oddechowych.

W badaniu, którego celem było określenie znaczenia polimorfizmów genów dla białek biorących udziałw metabolizowaniu ksenobiotyków w rozwoju raka brodawkowatego tarczycy, osobnicy z delecją genu GSTTI okazali się mieć 3,48 razy większe ryzyko rozwoju raka brodawkowatego tarczycy. Delecja GSTMI natomiast okazała się być czynnikiem ochronnym [66].

Podsumowanie

Identyfikacja genów mających związek z początkiem zachorowania na choroby psychiczne może po-zwolić na szybkie wdrożenie działań profilaktycznych i zmianę naturalnego przebiegu choroby. Otwartewciąż zagadnienie znaczenia polimorfizmu genów kandydujących do miana czynników ryzyka rozwojuchoroby lub czynników modyfikujących jej przebieg stanowi problem wymagający dalszych badań.Wydaje się, że ze względu na czynnik stratyfikacyjny, różnice rozkładu polimorfizmu genów w badanychpopulacjach, uzyskane wyniki należy odnosić tylko do ocenianej grupy ludności podobnej pod względem rasy, pochodzenia etnicznego, warunków zamieszkiwanego środowiska.

Piśmiennictwo

[1] Lim A, Tsuang D, Kukull W, et al. Clinico-neuropathological correlation of Alzheimer’s disease in a community-based case series. J Am Geriatr Soc 1999;47:564-569

[2] Kazee AM, Eskin TA, Lapham LW, Gabriel KR, McDaniel KD, Hamill RW. Clinico-pathologic cor-relates in Alzheimer disease : assesment of clinical and pathologic diagnostic criteria. Alzheimer Dis Assoc Disord 1993; 7:152-164

[3] Cummings JL. Czarna księga choroby Alzheimera. Część I. Psychiatria po dyplomie 2008;5(4):69--79

[4] Hayes JD, Pulford DJ. Cit.. Rev. Biochem. Mol. Biol. 1995;30:445-600 [5] Board PG, Baker RT, Chelvanayagam G, Jermiin LS. Biochem J 1997;328:929-935 [6] Board PG, Coggan M, Chelvanayagam G, Easteal S, Jermiin LS, Schulte GK, Danley DE, Hoth

LR, Griffor MC, Kamath AV, Rosner MH, Chrunyk BA, Perregaux DE, Gabel CA, Geoghegan KF, Pandit J. Identification, Characterization and Crystal structure of the OmegaClass GlutathioneTransferases. J Biol Chem 2000;275:24798–2480

[7] Whitbread AK, Masoumi A, Tetlow N, Schmuck E, Coggan M, Board PG. Characterization of the omega class of glutathione transferases. Methods Enzymol 2005;401:78–99

68

Dominika Berent i wsp.: Transferazy glutationowe klasy Omega

[8] Girardini J, Amirante A, Zemzoumi K, Serra E. Characterization of an omega-class glutathione S-transferase from Schistosoma masoni with glutaredoxin-like dehydroascorbate reductase and thiol transferase activities. Eur J Biochem 2002;269:5512–5521

[9] Board PG, Anders MW. Glutathione Transferase Omega 1 Catalyzes the Reduction of S-(Phenacy-l)glutathiones to Acetophenones. Chem Res Toxicol 2007;20(1):149–154

[10] Li YJ, Scott WK, Hedges DJ, Zhang F, Gaskell PC, Nance MA, Watts RL, Hubble JP, Koller WC,Pahwa R, Stern MB, Hiner BC, Jankovic J, Allen FA Jr, Goetz CG, Mastaglia F, Stajich JM, GibsonRA, Middleton LT, Saunders AM, Scott BL, Small GW, Nicodemus KK, Reed AD, Schmechel DE,Welsh-Bohmer KA, Conneally PM, Roses AD, Gilbert JR, Vance JM, Haines JL, Pericak-Vance MA. Age at onset in two common neurodegenerative diseases is genetically controlled. Am J Hum Genet 2002;70:985–993

[11] Whitbread AK, Tetlow N, Eyre HJ, Sutherland GR, Board PG. Characterization of the human Omega class glutathione transferase genes and associated polymorphisms. Pharmacogenetics 2003;13(3):131--44

[12] Li YJ, Oliveira SA, Xu P, Martin ER, Stenger JE, Scherzer CR, Hauser MA, Scott WK, Small GW,Nance MA, Watts RL, Hubble JP, Koller WC, Pahwa R, Stern MB, Hiner BC, Jankovic J, Goetz CG, Mastaglia F, Middleton LT, Roses AD, Saunders AM, Schmechel DE, Gullans SR, Haines JL, Gilbert JR, Vance JM, Pericak-Vance MA, Hulette C, Welsh-Bohmer KA. Glutathione S-transferase omega-1modifies age-at-onset of Alzheimer disease and Parkinson disease. Hum MolGenet 2003;12:3259–3267

[13] Wang L, Xu J, Ji C, Gu S, Lv Y, Li S, Xu Y, Xie Y, Mao Y. Cloning, expression and characterization of human glutathione S-transferase Omega 2. Int J Mol Med. 2005;16(1):19-27

[14] Vineis P. The relationship between polymorphisms of xenobiotic metabolizing enzymem and suscep-tibility to cancer. Toxicology 2002;181-182:457-462

[15] Sekine Y, Hommura S, Harada S. Ex Ele Res 1995;60:159-163[16] Hall AG, Autzen P, Cattan AR, Malcom AJ, Cole M, Kernahan J, Reid MM. Cancer Res.

1994;54:5251-5254[17] Harman D. Aging: At theory based on free radical and radiation chemistry. J Gerontol 1956;11:298-

-300[18] Harman D. Role of free radicals in aging and disease. Ann N Y Acad Sci 1992;673:126-141[19] Balaban RS, Nemoto S, Finkel T. Mitochondria, oxidants, and aging. Cell 2005;120:483-495[20] Lombard DB, Chua KF, Mostoslavsky R, Franco S, Gostissa M, Alt FW. DNA repair, genome sta-

bility, and aging. Cell 2005;120:497-512[21] Lebovitz RM, Zhang H, Kogel H, Cartwright J Jr., DionneL, Lu N, Huang S, Matzuk MM. Neuro-

degeneration, myocardial injury, and perinatal death in mitochondrial superoxide dismutase-deficientmice. Proc NATO Acad Sci USA 1996;93:9782-9787

[22] Williams MD, Van Remmen H, Konrad CC, Huang TT, Epstein CJ, Richardson A. Increased oxi-dative damage is correlated to altered mitochondrial function in heterozygous manganese superoxide dismutase knockout mice. J Biol Chem 1998;273:28510-28515

[23] Al. Chalabi A, Leigh PN. Recent advances in amyotrophic lateral sclerosis. Curr Opin Neurol 2000;13:397-405

[24] Hensley K, Butterfield DA, Hall N, Cole P, Subramaniam R, Mark R, Mattson MP, MarkesberyWR, Harris ME, Aksenov M. Reactiveoxygen species as causal agents in the neurotoxicity of theAl-zheimer’s disease-associated amyloid beta peptide. Ann NY Acad Sci 1996;786:120-134

[25] Chong ZZ, Li F, Maiese K. Stress in the brain: novel cellularmechanisms of injury linked to Alzheimer’s disease. Brain ResBrain Res Rev 2005;49:1-21

[26] Packer L. In Oxidative Stress and Aging. Cutler RG 1995:1-14[27] Keller JN, Schmitt FA, Scheff SW, Ding Q, Chen Q, Butterfield DA, Markesbery WR. Evidence of

increased oxidative damage insubjects with mild cognitive impairment. Neurology 2005;64:1152-1156[28] Migliore L, Fontana I, Trippi F, Colognato R, Coppede F, Tognoni G, Nucciarone B, Siciliano G.

Oxidative DNA damage in peripheralleukocytes of mild cognitiveimpairment and AD patients. Neurobiol Aging 2005;26:567-57326

[29] Berr C, Balansard B, Arnaud J, Roussel AM, Alperovitch A. Cognitivedecline is associated with systemic oxidative stress: the EVAstudy. Etude du Vieillissement Arteriel J Am Geriatr Soc 2000;48:1285--1291

69

Dominika Berent i wsp.: Transferazy glutationowe klasy Omega

[30] Melov S, Ravenscroft J, Malik S, Gill MS, Walter DW, Clayton PE, Wallace DC, Malfroy B, Doctrow SR, Lithgow GJ. Science 2000;289:1567-1569

[31] Kraytsberg Y. et al. Mitochondrial DNA deletions are abundant and causa functionalimpairment in aged human substantia nigra neurons. Nat Genet 2006;38:518-520

[32] Bender et al. High levels of mitochondrial DNA deletions in substantia nigra neurons in aging and Parkinson disease. Nat Genet 2006;38:515-517

[33] Dulhunty A, Gage P, Curtis S, Chelvanayagam G, Board P. The glutathione transferase struc-tural family includes a nuclear chloridechannel and a ryanodine receptor calcium release channel modulator. J Biol Chem 2001;276:3319–3323

[34] Laliberte RE, Perregaux DG, Hoth LR, Rosner PJ, Jordan CK, Peese KM, Eggler JF, Do-mbroski MA, Geoghegan KF, Gabel CA. Glutathione s-transferase omega 1-1 is a target of cytokinez release inhibitory drugs and may be responsible for their effect on interleukin-1 beta posttranslational processing. J Biol Chem 2003;278:16567-16578

[35] Griffin WS, Mrak RE. Interleukin-1 in the genesis andprogression of and risk for development of neuronal degeneration inAlzheimer’s disease. J Leukoc Biol 2002;72:233–238

[36] Czlonkowska A, Kurkowska-Jastrzebska I, Czlonkowski A, Peter D, Stefano GB. Immune processes in the pathogenesis of Parkinson’s disease—a potential role for microglia and nitric oxide. Med Sci Monit 2002;8:165-177

[37] Giri RK, Selvaraj SK, Kalra VK. Amyloid peptide-inducedcytokine and chemokine expression in THP-1 monocytes is blocked bysmall inhibitory RNA duplexes for early growth response-1 mes-sengerRNA. J Immunol 2003;170:5281-5294

[38] Li YJ, Scott W, Zhang L, Lin P-I, Oliveira S.A., Skelly T, Doraiswamy MP, Welsh-Bohmer KA, et al. (2006) Revealing the role of Glutathione S-Transferase Omega in age at onset of Al-zheimer and Parkinson Diseases. Neurobiol Aging 27(8): 1087-1093

[39] Kőlsch H, Linnebank M, Lutjohann D, Jessen F, Wullner U, Harbrecht U, Helen KM, Kres M, Hentschel F, Schulz A, von Bergmann K, Maier W, Heun R. Polymorphisms in glutathione s-transferase omega-1 and AD, vascular dementia, and stroke. Neurology 2004;63:2255-2260

[40] Tanaka-Kagawa T, Winno H, Hasegawa T, Makino Y, Seko Y, Hanioka N, Ando M. Functional characterization of two wariant human GSTO1-1s (Ala140Asp and Thr217Asn). Biochem Biophys Res Commun 2003;301:516-520

[41] Fu S, Wu J, Chen F, Sun D, Fu S. Polymorphism of Glutathione S-transferases Omega-1 among ethnic populations in China. BMC Genetics 2008;9:29

[42] Yu L, Kalla K, Guthrie E, Vidrine A, Klimecki WT. Genetic variationin genes associated with arsenic metabolism: glutathione Stransferaseomega 1-1 and purine nucleoside phosphorylasepo-lymorphisms in European and indigenous Americans. EnvironHealth Perspect 2003;111(11):1421--1427

[43] Tamer L, Ates NA, Ates C, Ercan B, Elipek T, Yildirim H, Camdeviren H, Atik U, Aydin S. Glutathione S-transferase M1, T1, and P1 genetic polymorphisms, cigarette smoking and gastric cancer risk. Cell Biochem Funct 2005;23:267–72

[44] Benner Ej, Mosley RL, Destache CJ, Lewis TB, Jackson-Lewis V, Gorantla S, Nemachek C, Gree SR, Przedborski S, Gendelman HE. Therapeutic immunization protects dopaminergic neu-rons in Mouse model of Parkinson’s disease. Proc NATO Acad Sci (USA) 2004;101:9435-9440

[45] Ritz B, Ascherio A, Checkoway H, Marder KS, Nelson LM, Rocca WA, Strickland D, Van Den Eeden SK, Gorell J. Pooled analysis of tobacco use and risk of Parkinson’s disease. Arch Neurol. 2006In Press

[46] Semple D, Smyth R, Burns J, Darjee R, McIntosch A. Organiczne zaburzenia psychiczne. W: Grzywa A (red.) Oksfordzki podręcznik psychiatrii, wyd. 1. Lublin: Czelej;2007. s. 143-196

[47] Destefano Al, Lew MF, Golbe LI, Mark MH, Lazzarini AM, Guttman M, Montgomery E, et al. PARK 3 influences age at onset in Parkinson disease: a genome scan in the GenePD study. AmJ Hum Genet 2002; 70:1089-1095

[48] Blomqvist ME, Silburn PA, Buchanan DD, Andreasen N, Blennow K, Pedersen NL, Brookes AJ, Mellick GD, Prince JA. Sequence variation in the proximity of IDE may impactage at onset of both Parkinson disease and Alzheimerdisease. Neurogenetics 2004;5:115–119

[49] Li YJ, Hauser MA, Scott WK, Martin ER, Booze MW, QinXJ, Walter JW, Nance MA, Hubble JP, Koller WC, PahwaR, Stern MB, Hiner CB, Jankovic J, Goetz CG, Small GW,Mastaglia F, Haines

70

Dominika Berent i wsp.: Transferazy glutationowe klasy Omega

JL, Pericak-Vance MA, Vance JA. Apolipoprotein E controls the risk and age at onset of Parkinson-disease. Neurology 2004;62:2005–2009

[50] Karamohamed S, Destefano AL, Wilk JB, Shoemaker CM,Golbe LI, Mark MH, Lazzarini AM, et al. A haplotypeat the PARK3 locus influences onset age for Parkinson’sdisease: the GenePD study.Neurology 2003;61:1557–1561

[51] Kölsch H, Larionov S, Dedeck O, Orantes M, Birkenmeier G, Sue W, Griffin T, Thal DR. As-sociation of the Glutathione S-transferase Omega-1 Ala140Asp Polymorphism With Cerebrovascular Atherosclerosis and Plaque-Associated Interleukin-1{alpha} Expression. Stroke2007;38:2847-2850

[52] Harada S, Fujii C, Hayashi A, Okoshi N. An Association between Idiopathic Parkinson’s Disease and Polymorphisms of Phase II Detoxification Enzymes: Glutathione S-Transferase M1 and QuinoneOxidoreductase 1 and 2. Biochem Biophy Res Comm 2001;288:887–92

[53] Santt O, Baranova H, Albuisson E, Bignon YJ, Lucotte G. Interaction between GSTM1-null and CYP2D6-deficient alleles in the pathogenesis of Parkinson’s disease. Eur J Neurol 2004;11:247–51

[54] Miller MC 3rd, Mohrenweiser HW, Bell DA. Genetic variability in susceptibility and response to toxicants. Toxicol Lett 2001;120:269–80

[55] Baez S, Segura-Aguilar J, Widersten M, Johansson A, Mannervick B. Glutathione transferases catalyse the detoxication of oxidized metabolites (o-quinones) of catecholamines and may serve as an antioxidant system preventing degenerative cellular processes. Biochem J 1997;324:25–28

[56] Wahner AD, Glatt Ch E, Bronstein JM, Ritz B. Glutathione S-transferase mu, omega, pi, and theta lass variants and smoking in Parkinson’s disease. Neurosci Lett 2007 February21; 413(3): 274-278

[57] Whitbread A, Mellick GD, Silburn PA, Le Couteur DG, Board PG. Glutathione transferase Ome-gaclass polymorphisms in Parkinson disease. Neurology 2004;62:1910–1911

[58] Hartmann A, Hunot S, Hirsch E. Inflammation and dopaminergic neuronal loss in Parkinson’s disease:a complex matter. Exp Neurol 2003;184:561–564

[59] De Simone R, Ajmone-Cat MA, Carnevale D, Minghetti L. Activation of alpha7 nicotinic acetylcholine receptor by nicotine selectively up-regulates cycolooxygenase-2 and prostaglandin E2 in rat microglial cultures. J Neuroinflammation 2005;2:4

[60] Quik M. Smoking, nicotine, and Parkinson’s disease. Trends Neurosci 2004;27:561–568[61] Arning L, Jagiello P, Wieczorek S, Saft C, Andrich J, Epplen J T. Glutathione S-Transferase Ω I

variation does not influence age at onset of Huntington’s disease. BMC Medical Genetics 2004;5:7[62] Matsuzawa D, Obata T, Shirayama Y. Negative Correlation between Brain Glutathione Level and

Negative Symptoms in Schizophrenia: A 3T 1H-MRS Study. PloS One April 2008;3(4):e1944[63] Wilk JB, Walter RE, Laramie JM, Gottlieb DJ, O’Connor GT. Framingham Heart Study genome-

-wideassociation: results forpulmonary function measures. BMC Medical Genetics 2007;8():S8[64] Imboden M, Downs SH, Senn O, Matyas G, Brandli O, Russi EW,Schindler C, Ackermann-Liebrich

U, Berger W, Probst-Hensch NM. Glutathione S-transferase genotypes modify lung functiondecline in the general population: SAPALDIA cohort study. Respiratory research 2007;8:2

[65] Harju TH, Peltoniemi MJ, Rytilä PH, Soini Y, Salmenkivi KM, Board PG, Ruddock LW, Kinnula VL. Glutathione S-transferase omega in the lung and sputumsupernatants of COPD patients. Respiratory Research 2007, 8:48

[66] Siraj AK, Ibrahim M, Al-Rasheed M, Abubaker J, Bu R, Siddiqui SU, Al-Dayel F, Al-Sanea O, Al-Nuaim A, Uddin S, Al-Kuraya K. Polymorphisms of selected Xenobiotic Genes contribute to thedevelopment of Papillary Thyroid Cancer susceptibility in Middle Eastern population. BMC Medical Genetics 2008;9:61.

Zrecenzowano/Reviewed 13.06.2009 Zatwierdzono do druku/Accepted 22.06.2009