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Relation entre la concentration plasmatique deleptine et les paramètres anthropométriques

dans une population marocaine de sujets obèses

B. BENAZZOUZ1, Y. HAJAJI1, A. HAFIDI2, M. OUDRHIRI2, S. BOUTAYEB1, M. GUERRE-MILLO3, J. ANDRE3, S. EL BACHA1, A. KADIRI2, L. HILAL1

1- Laboratoire de Génétique et Biologie Moléculaire, Faculté des Sciences, Université Ibn Tofaïl, Kénitra, Maroc.2- Service d'Endocrinologie, Diabétologie et Nutrition, CHU Ibn Sina, Rabat, Maroc.3- Unité INSERM 465, Centre de Recherche des Cordelires, Paris, France.

Résumé :La leptine, produit du gène ob, est l’hormone clef de l’homéostasie énergétique quicontrôle la prise alimentaire et permet le maintien d’un poids corporel stable. Lessouris ob/ob déficientes en leptine sont massivement obèses, ainsi que les animauxporteurs de mutations sur le gène de son récepteur. Ces deux types de mutations quiaffectent les concentrations circulantes de leptine existent chez l’homme, mais neconcernent à ce jour que quelques individus, massivement obèses. Dans cette étude, nous avons mesuré la leptinémie dans une population de 41 sujetsmarocains obèses (Indice de Masse Corporelle, IMC≥30 Kg/m2) comprenant 7hommes et 34 femmes, dans le but de détecter des individus déficients en leptine ouen son récepteur. Une population d’individus de poids normal (IMC<30 Kg/m2) aégalement été étudiée. En accord avec les observations dans d’autres populations, laleptinémie est plus élevée chez la femme (34,8±2,5ng/ml) que chez l’homme(10,4±2,1ng/ml) et augmente chez les obèses quel que soit le sexe (12,6±2,2ng/mlchez les non obèses et 33,7±2,7ng/ml chez les obèses). Des analyses de régressionont permis d'estimer la contribution des paramètres anthropométriques dans lavariabilité de la leptinémie dans cet échantillon. De ces paramètres, l'IMC s'avère le plus fortement corrélé avec la leptinémie (r =0,56, p<0,001). Nous n’avons pas observé de déviation de la relation leptinémie/IMCdans cette population, excluant l’existence d’un défaut moléculaire dans le gène dela leptine ou de son récepteur.

Mots-clés: leptinémie, obésité, paramètres anthropométriques, sexe, Maroc.

Article reçu le 8 décembre 2003.Adresse de correspondance et de tirés à part : Pr. Latifa HILAL,Laboratoire de Génétique et Biologie Moléculaire, Faculté des Sciences,Université Ibn Tofaïl, Kénitra 14000, Maroc. Tél.: 037 378 065 -372 201Fax: 037 37 27 70 - e-mail: bbenazzouz@yahoo.fr

La leptine, produit du gène ob, est une protéinede 16 kDa [1], considérée comme l'hormoneclé du système de régulation de l’homéostasieénergétique. Elle est synthétisée au niveau du

tissu adipeux blanc [2] et agit par l’intermé-diaire de récepteurs hypothalamiques [3]agissant sur les centres de régulation de la prisealimentaire et de la dépense énergétique. Lesconcentrations de leptine plasmatique sont lereflet de la masse adipeuse, elles sont doncélevées dans la majorité des cas d’obésité avecdes variations individuelles importantes [4].

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B. Benazzouz et al.

Dosage de la leptine plasmatiqueDes échantillons sanguins ont été prélevés àpartir des sujets participant à l'étude aprèsconsentement éclairé selon la déclaration deHelsinki (www.espace.ethique.org).Le dosage de la leptine plasmatique desindividus est effectué à l'aide du kit "Linco-Research INC, St Charles, MO" (sensibilité àpartir de 0,5ng/ml de leptine).

Analyses statistiquesUne analyse de variance à deux facteurs estréalisée afin de déterminer l'effet du sexe et del'IMC sur la leptinémie. Une analyse derégression partielle est également effectuéepour déterminer d'une part les coefficients decorrélation entre la leptinémie et les indicesanthropométriques et d'autre part les coef-ficients de détermination partiels estimant lacontribution de chacun des paramètres anthro-pométriques étudiés dans la variabilité de laleptinémie. Ces analyses statistiques sontréalisées par la procédure GLM du logicielSAS (11). La comparaison des moyennes esteffectuée par le test t de Student.

Résultats

Notre population est constituée de 41 femmeset 19 hommes. Les 60 sujets recrutés sont répartisen quatre groupes selon le sexe et l’IMC: 41patients obèses (IMC≥30Kg/m2) dont 7 hommeset 34 femmes, et 19 patients non obèses(IMC<30Kg/m2) dont 12 hommes et 7 femmes. L'analyse de variance à deux facteurs (sexe etIMC) a révélé une différence hautement signi-ficative entre les quatre groupes analysés(p<0,001). La comparaison des moyennes parle test t a montré des différences du taux deleptine suivant le sexe des patients Laleptinémie moyenne est de 10,4+2,1ng/mlchez l'homme contre 34,8+2,5ng/ml chez lafemme (p<0,001). De plus, la leptinémie setrouve significativement plus élevée chez lesobèses par rapport aux non obèses (p<0,001)chez les deux sexes. Elle est de 33,7+2,7ng/ml

Les défauts moléculaires touchant le gène obrapportés à ce jour ont pour conséquence l'ab-sence de sécrétion de leptine par les adipocytes[5, 6, 7] et donc par la quasi absence de leptinecirculante malgré l’augmentation massive de lamasse grasse. En outre, un défaut du gène durécepteur de leptine (Ob-R) a été décrit chezl’homme, qui conduit à la formation d’uneforme tronquée et soluble du récepteur. Clini-quement, cette situation se traduit par desconcentrations plasmatiques 8 à 10 foissupérieures à celles observées chez desindividus de même IMC [8,9]. Ces deux typesde mutations entraînent donc une déviation dela relation classiquement observée dans lapopulation générale entre leptinémie et IMC.Elles ont été décrites uniquement chezquelques individus appartenant à des famillesconsanguines [5,6,9].

Dans le but de détecter des nouveaux individusporteurs de mutation dans le gène ob ou dans legène du récepteur de la leptine, nous avonsmesuré la leptinémie dans une populationmarocaine d’individus obèses. Les relationsentre la concentration de la leptine plasma-tique, le sexe et les paramètres anthropo-métriques ont été analysées.

Patients et méthodes

PatientsL’étude a porté sur une population marocainede 60 sujets (19 hommes et 41 femmes), recrutéspar le biais du Service d'Endocrinologie,Diabétologie et Nutrition (EDN) du CHU IbnSina à Rabat.

Mesures anthropométriquesLes mesures anthropométriques sont prises selonles protocoles standardisés(10). Ces mesuressont le Tour de Taille (TT), le Tour de Hanches(TH), le Tour de Poignet (TP), le Tour Bicipital(TB) et le Tour de Cuisse (TC). L'IMC estcalculé comme étant le rapport du poids enkilogrammes sur le carré de la taille en mètres.

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Leptinémie et paramètres anthropométriques chez les obèses

non obèses, la femme présente des leptinémiessignificativement plus importantes que cellesde l'homme (20,7+4,2ng/ml versus 7,9+1,7ng/ml)(Tableau I et Figure 1).

chez les obèses versus 12,6+2,2ng/ml chez lesnon obèses. La leptine plasmatique est enmoyenne de 37,7+2,7ng/ml chez la femmeobèse alors qu'elle n'est que de 14,6+4,9ng/mlchez l'homme obèse. De plus, chez les sujets

Tableau I : Valeurs moyennes des différents paramètres anthropométriques et de la leptinémie suivant le sexe et l'état pondéral des sujets.

Figure 1: Variation de la concentration plasmatique de la leptine suivant le sexe et l'état pondéral

Non obèsesObèses

14,6

37,7

7,9

20,7

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Lep

tiné

mie

(ng

/ml)

Hommes FemmesNon obèses

Obèseshommes

hommesfemmes

femmes

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B. Benazzouz et al.

Fig 2: Corrélation entre la leptinémie et l'IMC. (***) Coefficient de corrélation significatif à 1‰.

Leptinémie = 1,3 IMC - 16,9r = 0,56*** (n=60)

0

20

40

60

80

100

120

15 25 35 45 55 65

IMC (Kg/m?)

Lep

tiné

mie

( n

g/m

l)

L'analyse de régression a montré que laconcentration plasmatique en leptine estpositivement corrélée avec l'IMC et le TH. Ces

corrélations sont hautement significatives(p<0,001), avec des coefficients de corrélationrespectifs de 0,56 et 0,54 (Figures 2 et 3).

Fig 3: Corrélation entre la leptinémie et le tour de hanches. (***) Coefficient de corrélation significatif à 1‰.

Leptinémie = 0,6 TH - 45,6r= 0,54*** (n=46)

0

20

40

60

80

100

120

70 90 110 130 150 170 190

TH ( cm)

Lep

tiné

mie

(ng/

ml)

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Leptinémie et paramètres anthropométriques chez les obèses

La Figure 4 représentant la contributionpartielle de chacun des paramètres étudiés dansla variabilité de la leptinémie montre quel'IMC est le paramètre qui contribue le plusaux variations de la leptinémie. Cependant, leRTH, le TP et l'âge ne semblent pas avoird'effet sur ces variations.

Discussion

La leptine, produit du gène ob est l’hormoneclef du système de régulation de l’homéostasieénergétique. Après la traduction, la protéine de18 kDa subit une maturation, éliminant unpeptide signal de 2 kDa et libérant une formecirculante de 16 kDa. Elle est secrétée par lesadipocytes matures et semble être régulée pardes manipulations nutritionnelles et hormo-nales (2). La leptine agit en se fixant à desrécepteurs exprimés principalement dans

Les coefficients de détermination partielsindiquent que l'IMC et le TH contribuentrespectivement à 32% et à 30% des variationsde la leptinémie. Par ailleurs, cette analyse derégression n’a pas montré de déviation notableconcernant la relation leptinémie/IMC, ceci apermis d’exclure un défaut moléculaire dans legène de la leptine ou de son récepteur dansl’échantillon étudié.

En outre, l'analyse de régression a montré unecorrélation positive significative entre laconcentration plasmatique en leptine et lesparamètres: TC, TB, TT et poids. Cependant,la variation de la leptinémie s'avère indépen-dante du RTH (TT/TH), du TP et de l'âge dupatient. Le coefficient de détermination partiel"R_" et le coefficient de corrélation "r" pourchaque paramètre étudié sont donnés dans letableau II.

Tableau II : Corrélation entre la leptinémie et certains paramètres anthropométriques.

(N.S), (**), (***) : Coefficient de corrélation respectivement non significatif, significatif à 1% et significatif à 1‰.

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B. Benazzouz et al.

l’hypothalamus, mais également dans d’autrestissus périphériques. La reconnaissance de laleptine et la transduction du signal leptiniquese font via l’isoforme du récepteur Ob- Rb,forme la plus longue des 5 isoformes durécepteur leptinique, possédant un domaineintracellulaire capable de transmettre un signalpar activation de la voie JAK-STAT (3). Laleptine exerce alors son action sur différentspeptides hypothalamiques en inhibant lessignaux inducteurs de la prise alimentaire, telsque le NPY (NeuroPeptide Y), l’AGRP et enstimulant les signaux inhibiteurs de la prisealimentaire tels que l’a-MSH (Melanin-Stimulating Hormone), dérivée de la POMC(proopiomelanocortine) et CART (Cocaine-and amphetamine-regulated transcript) (12).

Dans notre étude, l'analyse des relationspouvant exister entre la leptinémie et l'obésitéévaluée par l'IMC a révélé une corrélationpositive (r=0,56, p<0,001) dans notreéchantillon. Des résultats similaires sontrapportés par Saad et al.(13), Zhongmin etal.(14) et Kalina et al.(15) avec des coefficients

Fig 4: Contribution des paramètres anthropométriques dans la variabilité de la leptinémie.

Coe

ffic

ient

de

déte

rmin

atio

n pa

rtie

l (%

)

0

5

10

15

20

25

30

35

Paramètres anthropométriques

3230

2119

16 15

5

1,4 0,5

IMC TH TC TB TT Poids TP RTH Age

de corrélation respectifs de 0,72; 0,64 et 0,44.Ainsi, par cette corrélation, l'obésité s'avère unfacteur de variation du taux de leptineplasmatique qui se trouve généralement élevéchez les obèses (4,15,16,17). En effet, chez unsujet obèse, le tissu adipeux est plus développéque chez un sujet non obèse. La sécrétion de laleptine sera de ce fait plus importante(2,17,18).

De plus, l'analyse de régression a montré unecorrélation positive entre la concentrationplasmatique en leptine et d'autres paramètresanthropométriques représentatives desréserves énergétiques: TH, TC, TB, TT etpoids. Cependant, la variation de la leptinémies'avère indépendante de l'âge du patient, de sonRTH et de son TP. Saad et al. (13) et Stejskal etal.(19) ont également indiqué une corrélationnon significative entre le taux de leptine et leRTH (p>0,05). Par ailleurs, il est établi que lamasse grasse augmente avec l'âge (20). Lesvaleurs de leptine devraient aussi augmenter enconséquence. Or, et selon certains auteurs, cedernier paramètre n'est pas significativement

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Leptinémie et paramètres anthropométriques chez les obèses

nous pouvons avancer la corrélation positiveretrouvée dans notre étude entre le TH(caractérisant une répartition féminine de lagraisse) et la leptinémie et également lacorrélation nette-ment moins significativeentre le TT (caractérisant l’obésité androïdechez l’homme) et la leptinémie.

Conclusion

En conclusion, dans notre groupe de 60patients marocains, nous n’avons pas décelé dedéviation de la relation leptinémie/IMC, ce quisuggère l’absence d’anomalie génétique dusystème leptinique. Nous avons pu confirmerla relation entre la concentration de la leptineplasmatique et le sexe d’une part et l’IMCd’autre part.

En outre, l'analyse des corrélations entre laleptinémie et les indicateurs anthropométriquesIMC, TH, TC, TB, TT et poids a permisd'établir une relation significative entre lamasse grasse exprimée par ces paramètres et letaux de leptine. De ces indices, l'IMCcontribue le plus dans la variabilité de laleptinémie, alors que les autres paramètressemblent être moins représentatifs de laquantité de masse grasse corporelle. Ceci esten accord avec d'autres travaux rapportésprécédemment(4,15,16) qui ont montré descorrélations encore plus importantes entre letaux de leptine plasmatique et la quantité degraisses corporelles évaluées par des méthodescliniques encore plus précises que les indicesanthropométriques, telles que la mesure dupourcentage de graisse. Ceci a permis deconclure que la leptinémie est l’indicateur leplus précis de la quantité de graisses corporelles.Ceci est confirmé par d'autres travaux qui ontdémontré qu'un changement de la quantité degraisses induit par l'effort physique diminuaitsignificativement le niveau plasmatique decette hormone, tandis que les paramètresanthropométriques, en particulier l'IMC, ne

corrélé à la leptinémie(14,17), tandis que pourd'autres il l'est(15). Dans notre cas, le taux deleptine reste indépendant de l'âge du patient(p>0,05). La cause des divergences entre lesrésultats des différentes études pourrait êtredue aux différences entre échantillons et/ouentre populations.

En outre, le TH a devancé d'autres paramètresconsidérés plus représentatifs de l'obésité(comme le poids par exemple), en présentantune corrélation élevée inattendue avec le tauxde leptine. Ceci pourrait être dû au fait que lamajorité de nos sujets sont des femmes dont lacaractéristique est d'accumuler les graisses dansla partie glutéo-fémoral et que cette accumu-lation est proportionnelle au degré d'obésité.Ce type d'obésité, dite gynoïde est donc carac-térisée par un TH élevé qui est de ce fait biencorrélé à la masse grasse et donc à la leptinémie.

Par ailleurs, l'analyse de la variabilité de laleptinémie en fonction du sexe a révélé destaux de leptine chez l'homme inférieurs à ceuxde la femme, en bon accord avec plusieursobservations antérieures dans d’autres popula-tions(13,17,21,22). Ceci peut s'expliquer par ladifférence de la proportion relative du tissuadipeux entre les deux sexes étant donné que lamasse adipeuse de la femme est le double decelle de l'homme à IMC égal(23). La différencede la leptinémie entre les deux sexes peut êtredue également à l'action des hormonessexuelles. En effet, selon Vettor et al.(17), larelation trouvée entre le taux de testostérone etla leptinémie se trouve différente entre lesdeux sexes. Chez l'homme, le taux detestostérone est corrélé négativement avec laconcentration plasmatique en leptine alors quechez la femme, il est corrélé positivement.Ceci a permis de suggérer un effet inhibiteur dela testostérone sur l'expression du gène ob dansles adipocytes de l'homme. Chez la femme, laprésence d'œstrogènes diminuerait probable-ment l'effet des androgènes dans le tissuadipeux(17). En faveur de cette hypothèse,

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B. Benazzouz et al.

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Summary

Leptin, product of the ob gene is the keyhormone regulating energy balance by control-ling food intake to maintain body weighthomeostasis. Leptin deficient ob/ob mice aremassively obese as well as animals carryingmutations of the leptin receptor gene. Thesetwo types of mutations which affect leptincirculating concentrations exist in humans butare concerning just a few number of massivelyobese patients.In this study, we measured leptinemia in apopulation of 41 Moroccan obese patients(Body Mass Index, BMI>30 Kg/m_) of which7 men and 34 women in the purpose to detectprobands lacking leptin or it’s receptor. Apopulation of normal weight individuals(BMI<30Kg/m_) was also studied. Like the obser-vations on other populations, leptinemia wasfound more higher in women (34,8+2,5ng/ml)than in men (10,4+2,1ng/ml). These concentra-tions increase in obese patients whatever is thesex (12,6+2,2ng/ml in non obese patients and33,7+2,7ng/ml in obese patients). Regressionanalyses allow estimating the contribution ofthe anthropometric parameters in leptinemiavariability in this sample. The BMI is the mostcorrelated parameter to leptinemia (r = 0,56,p<0,001) while no considerable deviation ofthe relation leptinemia/BMI was observedexcluding molecular defects of the leptin geneor its receptor in the probands analysed.Keywords: Leptinemia, Obesity, Anthropometric parameters, Sex, Morocco.

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Leptinémie et paramètres anthropométriques chez les obèses

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