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ARTICLE IN PRESSG Model

Revue du rhumatisme xxx (2015) xxx–xxx

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

rticle original

’obésité diminue le maintien thérapeutique des traitementsiologiques de seconde ligne après échec d’un anti-TNF de première

igne au cours de la polyarthrite rhumatoïde�

lorenzo Iannone ∗, Rosalinda Fanizzi , Antonella Notarnicola , Crescenzio Scioscia ,aria Grazia Anelli , Giovanni Lapadula

nité de rhumatologie, école de médecine, département de médecine multidisciplinaire (DIM), université de Bari, 11, Piazza G. Cesare, 70124 Bari, Italie

i n f o a r t i c l e

istorique de l’article :ccepté le 10 decembre 2014isponible sur Internet le xxx

ots clés :ndice de masse corporelledalimumabtanerceptnfliximabituximab

r é s u m é

Objectif. – L’objectif de cette étude a été d’évaluer si l’indice de masse corporelle (IMC) influence lemaintien thérapeutique d’un traitement biologique de deuxième ligne chez des patients atteints depolyarthrite rhumatoïde (PR) après échec d’un anti-TNF de première ligne.Méthodes. – À partir d’une cohorte longitudinale, nous avons analysé 292 patients atteints de PR(66 obèses, 109 en surpoids et 117 de poids normal) traités par un anti-TNF en première ligne de bio-thérapie. Les patients arrêtant ce traitement étaient suivis s’ils débutaient un traitement biologique dedeuxième ligne. Nous avons analysé, pour chaque ligne de biothérapie, le maintien thérapeutique paranalyse des courbes de Kaplan-Meier et l’obtention d’une rémission à 12 mois d’après le score DAS28.Les facteurs prédictifs initiaux de l’évolution sous traitement ont été évalués par analyse de régressionde Cox.Résultats. – Le maintien thérapeutique d’un premier anti-TNF était plus faible chez les patients obèses(39,4 %) que chez ceux ayant un poids normal (49,1 %), mais la différence n’était pas statistiquement signi-ficative. Les patients obèses avaient le hazard ratio (HR) pour l’arrêt du premier anti-TNF le plus élevé (HR1,64 ; IC 95 % : 1,02–2,62 ; p = 0,04) et le plus faible pourcentage de rémission DAS28 à 12 mois (p = 0,04).Chez les 97 patients (24 obèses, 36 en surpoids, 37 de poids normal) qui ont débuté une biothérapie dedeuxième ligne autre qu’un anti-TNF, le maintien thérapeutique était plus faible chez les patients obèses

(43,5 %) par rapport aux patients de poids normal (80 %, p = 0,04). L’obésité était encore prédictive del’arrêt du traitement (HR 2,9 ; IC 95 % : 1,08–8,45 ; p = 0,04). De manière significative, le pourcentage depatients obèses atteignant une rémission à 12 mois était le plus faible (12 % ; p = 0,004).Conclusion. – Notre étude montre que les patients obèses atteints de PR répondent faiblement à unebiothérapie non anti-TNF de deuxième ligne après échec d’un anti-TNF en première ligne.

© 2015 Société Franc aise de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

. Introduction

Il est de plus en plus admis que l’obésité comporte une inflam-ation modérée caractérisée par une augmentation des cytokines

ro-inflammatoires comme le TNF-� et l’IL-6, et une surexpression

’adipokines secrétées par des adipocytes spécifiques à partir de laraisse viscérale. Ses relations avec les pathologies articulaires neont que partiellement élucidées [1]. Contrairement au rhumatisme

DOI de l’article original : http://dx.doi.org/10.1016/j.jbspin.2014.12.006.� Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc aise de cet article, mais la réfé-ence anglaise de Joint Bone Spine avec le doi ci-dessus.∗ Auteur correspondant.

Adresse e-mail : florenzo.iannone@uniba.it (F. Iannone).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rhum.2015.04.010169-8330/© 2015 Société Franc aise de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. T

psoriasique (RPS) où l’augmentation de prévalence de l’obésité a étédémontrée [2], l’association de l’obésité avec la polyarthrite rhuma-toïde (PR) est controversée. Une corrélation avec l’indice de massecorporelle (IIMC) [2] ainsi qu’un sur-risque modéré de développerune PR ont été rapportés [3]. Toutefois, l’obésité peut jouer un rôledans l’histoire naturelle de la PR et dans sa réponse aux traitements.Les relations entre obésité et activité de la maladie ou profil évolutifde la PR restent néanmoins mal définies. Une plus forte activité dela maladie, mesurée par le score DAS28, a été mise en évidencechez les patients obèses atteints de PR dans certaines cohortes[4], mais pas dans d’autres [5,6]. Toutefois, il existe un paradoxe

apparent dans la mesure où l’obésité peut freiner l’évolution desérosions osseuse car l’IMC a été trouvé inversement corrélé avec lesdommages structuraux dans des études longitudinales de patientsayant des PR récentes ou établies. Les patients avec une PR récente

ous droits réservés.

REVRHU-4472; No. of Pages 6

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ARTICLE F. Iannone et al. / Revue du

t un faible IMC avaient des lésions structurales radiographiqueslus importantes que ceux ayant un IMC normal ou élevé [7]. Lesatients ayant une PR et une obésité avaient moins de progres-ion structurale que des patients à poids normal sur une période deuivi de 2 ou 3 ans [8–10]. Cet effet protecteur d’un IMC élevé sur’os pourrait être directement en relation avec le déséquilibre entrea leptine et l’adiponectine produites par le tissu adipeux viscéral11,12].

La faible réponse aux anti-TNF des patients atteints de PR etyant un IMC élevé constitue un autre sujet d’actualité. Ceci a étébservé avec l’étanercept et l’adalimumab à posologie fixe, maisussi avec l’infliximab dont la posologie est déterminée en fonctionu poids [5,13]. Dans une cohorte prospective, les patients obèsestteints de PR avaient des taux de bonne réponse EULAR plus faiblesue ceux ayant un poids normal après un traitement par inflixi-ab pendant 16 semaines [13]. De plus, dans une étude réalisée

endant 12 mois chez des patients atteints de PR et traités par desnti-TNF, les patients ayant un poids normal atteignaient deux foislus souvent la rémission DAS28 que les patients obèses [5]. Plusécemment, il a été rapporté que les patients obèses atteints deR avaient une moindre chance d’obtenir une bonne évolution cli-ique que ce soit dans les PR récentes [14] que dans les PR établies15].

À notre connaissance, il n’existe pas de donnée concer-ant l’évolution clinique au cours d’un traitement biologique deeuxième ligne chez des patients obèses en échec d’un traitementnti-TNF de première ligne. Le but de notre étude a été d’évaluera réponse clinique et le maintien thérapeutique d’un traitementiologique de deuxième ligne chez les patients obèses atteints deR.

. Méthodes

.1. Patients

Nous avions sélectionné de manière rétrospective 292 patientstteints de PR à partir d’une cohorte locale longitudinale. Le comité’éthique local (Azienda Policlinico, Bari) a approuvé le registre et

e consentement éclairé a été obtenu au préalable par écrit pourhaque patient en accord avec la déclaration d’Helsinki. La PR até diagnostiquée selon les critères révisés de l’ACR 1987 [16]. Lesatients ayant une PR active ont débuté un traitement biologiquen cas de réponse inadéquate à un ou plusieurs traitements de fondonventionnels (DMARD). Pour cette étude, ont été inclus unique-ent les patients atteints de PR et débutant un premier anti-TNF

adalimumab, certolizumab, étanercept, golimumab, infliximab)hoisi par le rhumatologue selon ses propres critères. Nous avonsgalement recueilli les informations concernant l’évolution aprèsn changement thérapeutique pour une biothérapie de deuxième

igne, que ce soit un anti-TNF ou une biothérapie ayant un autreécanisme d’action (abatacept, tocilizumab, rituximab). Tous lesédicaments ont été prescrits aux doses recommandées dans les

utorisations de mise sur le marché et les cures de rituximab ontté réalisées tous les six mois. Les données ont été recueillies deanvier 2003 à février 2014.

Les données suivantes ont été recueillies initialement, puis touses six mois : âge, sexe, statut concernant le tabagisme, facteurhumatoïde (FR), anticorps antipeptides citrullinés (ACPA), poids,aille, indice de masse corporelle (IMC), ancienneté de la maladie,osologie de glucocorticoïdes et de DMARD, nombre d’articulationsouloureuses (NAD) et nombre d’articulations gonflées (NAG) sur

8, évaluation globale de son état de santé par le patient surne échelle visuelle analogique (EVA) (à la fois EVA 0–100 mm etVA 0–10 cm), C-réactive protéine (CRP, mg/dl), vitesse de sédi-entation (VS, mm/1◦h), score fonctionnel Health Assessment

PRESSatisme xxx (2015) xxx–xxx

Questionnaire (HAQ), DAS28-VS. L’IMC a été calculé comme le poids(en kg) divisé par la taille (en mètre) au carré. Les sujets ont étéconsidérés comme ayant : un poids normal si IMC < 25 kg/m2, unsurpoids si IMC entre 25 et 30 kg/m2, une obésité si IMC > 30 kg/m2.

2.2. Mesures de suivi

Le critère principal d’évaluation était le maintien thérapeutiquedes patients obèses atteints de PR traités par une biothérapie dedeuxième ligne après arrêt du traitement anti-TNF. Nous avonségalement analysé, d’une part, la rémission de la PR définie parun score DAS28-VS inférieur à 2,6, et d’autre part, la bonne réponseclinique EULAR définie par une diminution de plus de 1,2 point duscore DAS28-VS et l’obtention d’un faible niveau d’activité [17].

2.3. Analyse statistique

Le caractère normal de la distribution des variables continues aété évalué par le test de Kolmogorov-Smirnov. Les variables conti-nues ont été représentées en termes de moyenne et de déviationsstandard en cas de distribution normale, alors que les variablescontinues n’ayant pas une distribution normale ont été analysées entermes de médiane et d’écart interquartile (IQR). Pour les variablescatégorielles, nous avons calculé les nombres et les pourcentages.Les différences des moyennes pour les variables continues à dis-tribution normale ont été comparées par une analyse de variance(Anova). Le test de Kruskal-Wallis a été utilisé pour comparer lesvariables continues à distribution non normale. Les différences dedistribution de fréquence ont été évaluées par le test Chi2.

Le maintien thérapeutique a été évalué par la méthode destables de survie de Kaplan-Meier et la comparaison entre les tauxd’arrêt thérapeutique a été faite par le test du log-rank. Les patientsont contribué au modèle de maintien thérapeutique jusqu’au pre-mier arrêt ou jusqu’à la dernière visite de suivi. Des analyses derégression univariée et multivariée de Cox ont été réalisées pourévaluer les facteurs initiaux prédictifs du maintien thérapeutique.La variable cible était l’arrêt thérapeutique (oui/non) et les cova-riables initiales prises en compte dans le modèle étaient le sexe(femme/homme), la catégorie de poids, l’âge, les prises de gluco-corticoïdes (oui/non), le score HAQ et le score DAS28. Les donnéesmanquantes ont été remplacées par analyse d’imputation multiple.Toutes les analyses statistiques ont été réalisées avec un logicielSPSS (version 20). Une valeur de p inférieure à 0,05 a été considéréecomme statistiquement significative.

3. Résultats

3.1. Caractéristiques démographiques initiales

Nous avons étudié 292 patients atteints de PR, débutant unpremier traitement anti-TNF et pour lesquelles nous disposionsde l’IMC (117 avaient un poids normal, 109 étaient en surpoids et66 étaient obèses). La médiane du DAS28 était de 5,6 et n’était passignificativement différente entre les 3 groupes d’IMC. Il n’y avaitpas de différence entre ces 3 groupes pour les caractéristiques sui-vantes : ancienneté de la PR, score fonctionnel HAQ, tabagisme,présence de FR ou d’ACPA. Les patients de poids normal étaientsignificativement plus jeunes que ceux en surpoids ou obèses(p = 0,03) et ils avaient une plus faible consommation de gluco-

corticoïdes et de DMARD que les patients en surpoids (p = 0,04).La répartition entre les différents anti-TNF n’était pas différenteentre les 3 groupes. Les caractéristiques initiales sont exposées auTableau 1.

ARTICLE IN PRESSG Model

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Tableau 1Caractéristiques démographiques des patients et caractéristiques de la polyarthrite rhumatoïde à l’inclusion.

Poids normal(n = 117)

Surpoids(n = 109)

Obésité(n = 66)

Moyenne (DS) Médiane (IQR) Moyenne (DS) Médiane(IQR)

Moyenne(DS)

Médiane(IQR)

p

Femmes, n (%) 105 (89,7) 89 (81,6) 55 (83,3) NSIMC 21,8 (2,1) 27,1 (1,3) 33,6 (3,4)Âge 53,5 (20) 61 (14) 60,5 (14) 0,03Ancienneté PR (ans) 13 (12) 12 (8) 11 (8) NSVS mm/1◦h 38 (16) 36 (11) 38,5 (3,4) NSCRP (mg/dL) 2,4 (2,5) 2,0 (1,4) 2,2 (1,3) NSHAQ 1,5 (1,4) 1,5 (1,5) 1,75 (1,5) NSDAS28-VS 5,4 (0,9) 5,6 (0,9) 5,6 (1,3) NSBiothérapie

Adalimumab 26 (22 %) 23 (21 %) 19 (29 %) NSÉtanercept 63 (54 %) 55 (50 %) 29 (44 %) NSInfliximab 27 (23 %) 28 (26 %) 18 (27 %) NSCertolizumab 1 (1 %) 3 (3 %) 0 (0 %) NS

Prednisone 70 % 85 % 73 % 0,04Prednisone mg/j 5,6 (3) 5,4 (2) 6,3 (2) NSDMARD 70 % 83 % 81 % 0,04FR ou ACPA 67 % 78 % 65 % NSTabagisme 20 % 20 % 24 % NS

D relle ; VS : vitesse de sédimentation ; CRP : protéine C réactive : HAQ : Health AssessmentQ ïde ; ACPA : anticorps antipeptides citrullinés ; NS : non significatif.

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Fig. 1. Courbes de Kaplan-Meier de maintien thérapeutique (survie du traite-ment) d’une biothérapie non anti-TNF (abatacept, rituximab, tocilizumab) chez des

S : déviation standard ; IQR : intervalle interquartile ; IMC : indice de masse corpouestionnaire ; DMARD : traitements de fond conventionnels ; FR : facteur rhumato

.2. Devenir clinique sous un premier anti-TNF

Le maintien thérapeutique a été calculé par la méthode deaplan-Meier. Le pourcentage de patient continuant un premiernti-TNF était de 45,4 % (133 patients), la médiane de durée deraitement étant de 60 mois (IC 95 % : 49–70). Ce pourcentage appa-aît plus faible chez les patients obèses (39,4 % ; médiane de durée8 mois ; IC 95 % : 44–53) que chez les patients en surpoids (45 % ;édiane de durée 60 mois ; IC 95 % : 47–73) et chez les patients

e poids normal (49,1 % ; médiane de durée 70 mois ; IC 95 % :7–83). Toutefois, ces différences n’étaient pas statistiquementignificatives. Le taux d’effets indésirables ayant entraîné l’arrêtu traitement a été de 10,6 % chez les patients obèses, 11 % chez

es patients en surpoids et 9,4 % chez les patients de poids normal,es différences n’étant pas significatives. L’évolution clinique a étéstimée à 12 mois par la réponse DAS28. Le taux de patients ayantbtenu une bonne réponse EULAR était significativement plus faiblehez les patients obèses (42 %) par rapport aux patients de poidsormal (68 % ; p = 0,03). De même, le taux de rémission DAS28 étaitignificativement plus bas chez les patients obèses (17 %) par rap-ort aux patients de poids normal (38 % ; p = 0,01). Si l’on considère

es taux de rémission DAS28 par molécule, il était de 34 % sous éta-ercept, 24 % sous infliximab et 17 % sous adalimumab (p = 0,04 vstanercept).

.3. Devenir clinique sous une deuxième biothérapie

De manière générale, 159 patients atteints de PR (54,4 %) ontrrêté un premier anti-TNF et 142 parmi eux ont rec u une bio-hérapie de seconde ligne. Parmi ceux-ci, 45 ont débuté un secondnti-TNF (étanercept chez 21 patients, adalimumab chez 9 patients,nfliximab chez 9 patients, certolizumab chez 4 patients, golimu-

ab chez 2 patients) et 97 patients ont débuté une biothérapie nonnti-TNF (rituximab chez 58 patients, tocilizumab chez 26 patientst abatacept chez 13 patients). Parmi ces derniers, il y avait7 patients de poids normal, 36 patients en surpoids et 24 patientsbèses (Tableau 2). Nous avons étudié le devenir sous traitement

t le maintien thérapeutique dans ce deuxième groupe de patientsous biothérapie non anti-TNF. En utilisant la méthode de Kaplan-eier, le taux de survie du traitement biologique était de 67 %

n = 62) avec une médiane de suivi de 57 mois (IC 95 % : 46–77). Le

patients atteints de polyarthrite rhumatoïde après échec d’un anti-TNF en premièreligne. p : patients de poids normal versus patients obèses.

maintien thérapeutique était significativement plus faible chez lespatients obèses (43,5 % ; médiane 20 mois, IC 95 % 8–31) par rap-port aux patients de poids normal (80 % ; médiane 45 mois, IC 95 % :36–62) (p = 0,02) (Fig. 1). Le score DAS28 à l’initiation du deuxièmetraitement biologique était légèrement plus faible chez les patientsde poids normal par rapport aux patients d’IMC plus élevé, mais ladifférence n’était pas significative. À 12 mois, le score DAS28 étaitdevenu significativement plus bas chez les patients de poids nor-mal par rapport aux patients obèses (Tableau 2). De plus, le tauxde patients atteignant une rémission DAS28 était significativementplus bas chez les patients obèses (12,5 %) par rapport aux patientsde poids normal (46 %, p = 0,004), cette différence étant retrouvéepour le taux de patients ayant obtenu une bonne réponse EULAR(33 % et 57 % respectivement, p = 0,01).

Nous avons essayé d’analyser le devenir de chaque molécule,mais du fait du faible nombre de patients, seul le rituximab a pu êtreanalysé. Au total, 58 patients atteints de PR (24 de poids normal,

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4 F. Iannone et al. / Revue du rhumatisme xxx (2015) xxx–xxx

Tableau 2Pourcentages de patients qui, sous traitement par une biothérapie non anti-TNF de seconde ligne utilisée après échec d’un premier anti-TNF, obtiennent une rémission DAS28(< 2,6) ou une bonne réponse EULAR (diminution du DAS28 < 1,2) après 12 mois.

Poids normal(n = 37)% médiane(IQR)

Surpoids(n = 36)% médiane(IQR)

Obésité(n = 24)% médiane(IQR)

p

DAS28-VS initial 4,9 (1,5) 5,2 (0,7) 5,2 (2,4) NSDAS28-VS à 12 mois 2,6 (2,1) 3,4 (2,4) 5,0 (2,6) 0,002RémissionDAS28 46 % 55 % 12 % 0,004Bonne réponse 75 % 79 % 33 % 0,01EULARBiothérapie

Abatacept 4 (11 %) 5 (14 %) 4 (17 %) NSTocilizumab 9 (24 %) 12 (33 %) 5 (21 %) NSRituximab 24 (65 %) 19 (

DS : déviation standard ; IQR : intervalle interquartile ; VS : vitesse de sédimentation ; NS

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ig. 2. Pourcentages de patients atteignant la rémission DAS28-VS ou la bonneéponse EULAR après 12 mois de traitement par rituximab, après échec d’un anti-TNFe première ligne. *p = 0,04 ; **p = 0,01.

9 en surpoids et 15 obèses) ont débuté un traitement par rituxi-ab après échec d’un premier anti-TNF. À 12 mois (Fig. 2), le taux de

atients en rémission DAS28 était significativement plus bas chezes obèses (7 %) par rapport aux patients de poids normal (33 % ;

= 0,04). De même, le pourcentage de patients chez lesquels uneonne réponse EULAR a été observée sous rituximab était significa-ivement plus faible chez les obèses (27 %) par rapport aux patientse poids normal (67 % ; p = 0,01).

.4. Analyse des facteurs prédictifs

Les analyses de régression univariée et multivariée de cox ontté utilisées pour rechercher des facteurs prédictifs de la survieu traitement. En analyse univariée, l’obésité n’était pas corré-

ée avec l’arrêt du traitement, mais après des ajustements poure sexe, la prise de glucocorticoïdes, le DAS28 et l’âge, l’obésitéevenait prédictive de l’arrêt d’un premier anti-TNF (HR = 1,63 ;

C 95 % : 1,02–2,62). De plus, l’HR pour l’arrêt du traitement anti-NF était de plus de 2 chez les femmes par rapport aux hommesTableau 3). L’analyse des arrêts thérapeutiques pour une deuxièmeiothérapie non anti-TNF montre que les patients obèses avaient unR significativement augmenté (HR : 3,19 ; IC 95 % : 1,26–8,10) etue ce risque persistait après ajustement pour le sexe, l’âge et leAS28 initial (HR : 2,94 ; IC 95 % : 1,01–8,58) (Tableau 4).

. Discussion

Nous avons analysé, dans cette étude, le devenir clinique desatients obèses atteints de PR quand ils rec oivent un traitementiologique pour contrôler l’activité de leur maladie. Nous résultats

53 %) 15 (62 %) NS

: non significatif.

montrent que l’obésité peut influencer la réponse clinique à la foispour une première ligne de biothérapie par un anti-TNF et pour uneseconde ligne de biothérapie par un non-anti-TNF.

Il est bien établi que le devenir de la PR peut être influencé parles comorbidités et notamment par l’obésité. La graisse blanchetissulaire constitue une source de cytokines pro-inflammatoireset régulatrices, ce qui crée un déséquilibre de l’homéostasie chezles patients obèses avec un impact négatif sur le système mus-culosquelettique [1]. Plus récemment, il a été souligné qu’un IMCélevé peut influencer la réponse thérapeutique chez les patientsatteints de rhumatismes inflammatoires chroniques [5,13,18–21].Actuellement, les données de la littérature sont en faveur d’unediminution de la réponse aux anti-TNF chez les patients obèses parrapport aux patients de poids normal au cours de la PR [5,13,22].L’infliximab a été le premier anti-TNF auquel on se soit intéressécar sa posologie dépend du poids du patient, ce qui évite le biaispossible d’administrer la même dose aux patients ayant des IMCdifférents. Une étude prospective a montré que l’infliximab étaitmoins efficace chez les patients obèses par rapport aux patients depoids normal dans la PR [13]. Puis, l’analyse du Registre nationalGISEA a montré le même résultat avec les autres anti-TNF, ada-limumab et étanercept [5]. La raison de la moindre efficacité desanti-TNF chez les patients obèses atteints de PR n’est pas compriseà l’heure actuelle et constitue donc un sujet spéculatif. On peut pen-ser que l’inflammation modérée et chronique induite par la graisseviscérale aboutisse à un état de résistance par augmentation de pro-duction des cytokines pro-inflammatoires qui dépasse la capacitéthérapeutique des anti-TNF.

Nous nous sommes posé la question du devenir d’une secondebiothérapie chez les patients obèses non répondeurs à un pre-mier anti-TNF et nous avons analysé les biothérapies ayant uneautre cible thérapeutique que le TNF-�. À partir d’une cohortelongitudinale monocentrique, nous avons étudié 117 patients depoids normal, 109 patients en surpoids et 66 patients obèsesdébutant un premier anti-TNF pour une PR active malgré unDMARD conventionnel. À l’inclusion, le score DAS28 n’était pasdifférent entre les 3 groupes d’IMC, ce qui confirme des don-nées rapportées précédemment [5]. Il n’y avait pas de différencede répartition des différents anti-TNF. Le maintien thérapeutiqueest fréquemment utilisé comme marqueur du devenir clinique,car il représente le résultat final de plusieurs variables commel’efficacité, la tolérance et la compliance au traitement [23].Dans notre étude, le maintien thérapeutique d’un premier anti-TNF était plus faible chez les patients obèses par rapport aux

autres groupes d’IMC, mais cette différence n’était pas statistique-ment significative. Toutefois, le taux de patients atteignant unerémission DAS28 ou ayant une bonne réponse EULAR à 12 mois,était significativement diminué chez les obèses par rapport aux

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Tableau 3Analyses de régression univariée et multivariée de Cox pour les facteurs initiaux prédictifs de l’arrêt d’un premier anti-TNF chez 292 patients atteints de polyarthriterhumatoïde.

Univariée Multivariée

Covariables initiales HR IC 95 % p HR IC 95 % p

Poids normal (référence) 1,00 1,00Surpoids 1,09 0,76–1,57 0,17 1,22 0,79–1,88 0,36Obésité 1,32 0,88–1,98 0,62 1,63 1,02–2,62 0,04Âge 0,99 0,98–1,00 0,12 1,01 0,99–1,03 0,16Sexe (femme/homme) 1,28 0,99–1,66 0,05 2,46 1,19–5,06 0,01Glucocorticoïdes (non/oui) 0,51 0,31–0,85 0,01 0,78 0,45–1,34 0,37DAS28-VS 0,92 0,80–1,06 0,27 0,92 0,79–1,06 0,27HAQ 1,11 0,88–1,41 0,36 1,10 0,83–1,45 0,47

HAQ : Health Assessment Questionnaire ; HR : hazard ratio ; IC : intervalle de confiance.

Tableau 4Analyses de régression univariée et multivariée de Cox pour les facteurs initiaux prédictifs de l’arrêt d’une biothérapie non anti-TNF de seconde ligne (après échec d’unpremier anti-TNF) chez 97 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Univariée Multivariée

Covariables initiales HR CI 95 % Valeur de p HR CI 95 % Valeur de p

Poids normal (référence) 1,00 1,00Surpoids 1,50 0,57–3,94 0,40 1,56 0,57–4,27 0,38Obésité 3,19 1,26–8,10 0,01 2,90 1,0–8,45 0,04DAS28–VS 1,00 0,98–1,03 0,44 0,94 0,63–1,40 0,74Âge 1,01 0,98–1,04 0,46 0,99 0,96–1,02 0,72Sexe (femme/homme) 1,02 0,60–1,74 0,92 1,10 0,31–3,87 0,87

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HAQ 1,63 0,95–2,79

AQ : Health Assessment Questionnaire ; HR : hazard ratio ; IC : intervalle de confian

atients de poids normal. De même, l’analyse par régressione Cox a montré que les femmes obèses ayant une cortico-hérapie avaient le risque le plus élevé d’arrêter un premiernti-TNF.

Le résultat le plus remarquable de notre étude est le devenirlinique médiocre observé chez les patients obèses atteints de PRuand ils sont traités par une biothérapie de deuxième ligne autreu’un anti-TNF. Après avoir arrêté un premier anti-TNF, 97 patientstteints de PR ont débuté un traitement par abatacept, tocilizumabu rituximab. Malgré la taille relativement faible de cette popula-ion, les 24 patients obèses ont eu un taux de survie du traitement43,5 %) significativement plus faible que ceux de poids normal80 %) au cours d’un suivi de 42 mois. De plus, aussi bien la rémissionAS28 que la bonne réponse EULAR à 12 mois ont été significative-ent moins fréquentes chez les patients obèses en comparaison

vec ceux de poids normal. La recherche de facteurs prédictifs parnalyse de régression a mis en évidence que l’obésité était un fac-eur indépendant qui multipliait par deux le risque d’arrêt d’uneiothérapie non anti-TNF de seconde ligne, même après ajustementour l’âge, le sexe et le DAS28 initial. Il a été récemment rapportéue l’obésité était un facteur prédisant à une évolution cliniquelus sévère chez les patients atteints d’une PR établie [15]. Nousvons aussi analysé spécifiquement le devenir sous rituximab car il’agissait du groupe thérapeutique non anti-TNF le plus nombreux24 patients de poids normal, 19 en surpoids et 15 obèses) : le pour-entage de patients atteignant la rémission DAS28 à 12 mois était

fois plus faible chez les obèses par rapport aux patients de poidsormal.

Si notre étude a certaines faiblesses méthodologiques, commee caractère non contrôlé des données recueillies dans la « vraieie » et la faible taille de notre population évaluée pour le deve-ir clinique sous une biothérapie de deuxième ligne, ses résultats

ppuient l’hypothèse selon laquelle l’obésité associée à la PR rende traitement de celle-ci plus difficile. Il a déjà été démontré que lesatients obèses atteints de PR ont une réponse plus faible aux anti-NF. La surexpression de cytokine pro-inflammatoires par le tissu

7 1,20 0,64–2,28 0,55

adipeux et les modifications pharmacocinétiques dans le comparti-ment adipeux ont été impliquées pour expliquer cette particularité[5,13,22]. Nos résultats suggèrent que les patients obèses atteintsde PR sont, non seulement des mauvais répondeurs aux anti-TNF,mais aussi aux biothérapies ayant une autre cible que le TNF-�.Ceci pourrait signifier que l’inflammation chronique induite par lagraisse viscérale et comportant une surexpression des adipokinesn’explique que partiellement l’altération de la réponse thérapeu-tique chez les obèses dans la mesure où les lymphocytes B et T nesont pas influencés par cette inflammation d’origine adipeuse. Para-doxalement, si les patients obèses atteints de PR répondent moinsbien aux traitements de fond, les lésions structurales semblent êtremoins sévères chez eux [8–10], ce qui fait penser que certains méca-nismes pathogéniques de la PR pourraient être différents chez lesobèses. Les mécanismes par lesquels l’obésité joue un rôle dansla réponse clinique à des traitements différents au cours de la PRrestent largement méconnus. Des études cliniques randomisées,l’analyse des différents registres de patients atteints de PR et traitéspar des biothérapies différentes, ainsi que des études de pharmaco-cinétique, pourraient permettre de comprendre ces phénomènes.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-tion avec cet article.

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