ige - ferritna: indicatori di recidiva nel morbo di hodgkin

Aggiornamenti di Medicina e Chirurgia Vol. 10 n. 1

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ZAGAMI F. (*), ESPOSITO C. (**), TARRO G. (**), GERMANA’ A.M. (***)(*) Servizio di Patologia Clinica P. 0. di Randazzo

USL 39 (Sicilia)(Resp.: Dott. Francesco Zagami)

(**) Servizio di Virologia P.O. "D. Cotugno"USL 41 Napoli

(Direttore: Prof. Giulio Tarro)(***) Laboratorio di Patologia Clinica P.O. '`Regina Margherita"

USL 41 Messina(Direttore Prof. Ivan Trimarchi)

IgE - Ferritina: Indicatori di recidiva nel morbo di Hodgkin

Elevati livelli sierici di Ferritina (Frt) sono statifrequentemente osservati in pazienti con linfoma diHodgkin, per cui ne è stato proposto l'uso quale marcatorein questa malattia.

Sembra che il valore della Frt sia correlatoall'estensione della malattia e inoltre giuoca un ruolosignificativo nel follow-up di questi pazienti; si puòregistrare riduzione della Frt con la remissione cinica e unbrusco incremento nella recidiva.

Livelli serici elevati di IgE sono stati osservati nellamalattia di Hodgkin specialmente negli stadi avanzati erelativamente all'istotipo a sclerosi nodulare.

Ulteriori dati hanno dimostrato che dopo il trattamentosi osserva una riduzione del valore sierico di IgE, con nuovoincremento nella recidiva.

I dati esposti hanno indotto lo studio dei livelli di Frt eIgE in alcuni soggetti con malattia di Hodgkin posti infollow-up per valutare se l'associazione dei due markerspotesse migliorare la diagnosi in caso di recidiva.

I risultati ottenuti su 32 pazienti con malattia diHodgkin dimostrano alti livelli di Frt nel 77,7% degliistotipi a sclerosi nodulare in III e IV studio (p < 0, 001),mentre la positività nel suddetto istotipo negli stadi I e II estata del 44,4% (p < 0,05).

Accettato per la pubblicazione il 16/11/1990


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Nei casi a cellularità mista, e stata osservata unapositività del 75% (p < 0,001) per gli stadi III e IV mentresolo del 20% per quelli in I e II (p = n.s.).

Elevati livelli di IgE erano presenti nel 66,6% (p <0,001) dei casi con istotipo a sclerosi nodulare in III e IVstadio mentre il rilevamento negli stadi I e II è stato del 33,3% (p = n.s.).

Nei tipi a cellularità mista, elevati livelli serici sono statiosservati ne150% (p < 0,01) dei casi in III e IV stadio ene120% di quelli in I e II stadio (p = n.s.).

Nel corso del follow-up 6 dei 32 pazienti (18,7%) hannopresentato, dopo 1-3 anni dall’ultimo trattamentoradio-chemioterapico che ha comportato una completaremissione clinica e la normalizzazione dei valori di Frt eIgE, una recidiva.

In questi casi l'associazione dei due marcatori hadimostrato una alta significatività nella diagnosi precoce direcidiva.

Parole chiave: IgE, Ferritina, markers tumorali, morbodi Hodgkin.

INTRODUZIONE

I1 trattamento della malattia di Hodgkin con la radioterapia e 1'associazionechemioterapica ha rappresentato uno dei successi più significativi dell'oncologianell'ultimo ventennio.

Tutti i segni obiettivi della malattia possono essere eliminati (remissionecompleta) nell' 80-90 % dei pazienti con forme localizzate e nel 60-80% di quelli instadio avanzato (1, 2).

Sfortunatamente, in entrambi i gruppi di pazienti si possono verificare re-cidive, generalmente nei primi tre anni successivi al trattamento.

Le probabilità di recidiva dipendono dalle caratteristiche cliniche del caso :per esempio, si riscontra un basso indice di recidive e un'eccellente sopravvivenzanelle giovani donne con meno di tre stazioni linfonodali interessate, con sottotipoistologico di sclerosi nodulare o prevalenza linfocitaria e senza interessamentomassivo della malattia o sintomi sistemici (3, 4).

Per contro i pazienti ad alto rischio di recidiva sono ad esempio pazientianziani, di sesso maschile, che hanno subito un importante calo ponderale, consudorazione notturna o febbre; o pazienti con masse mediastiniche, diffusionedella malattia dal mediastino al polmone o con interessamento linfonodalemultiplo.

Difficilmente si riscontrano remissioni complete nei pazienti con sintomisistemici, interessamento midollare o trattamento ridotto o tardivo; ed in par-ticolare quei pazienti con interessamento midollare iniziale sono particolarmente arischio di recidiva (5).


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Le recidive dopo chemioterapia, soprattutto quando si manifestano entro unanno dalla fine del trattamento, sono prognosticamente sfavorevoli.

Le recidive si verificano generalmente nella stessa sede della malattia ini-ziale, soprattutto nelle stazioni linfonodali, e per lo più entro tre anni dal trat-tamento (6).Sono però ben note anche le recidive tardive, osservate dopo 15-20 anni.

I1 gruppo Stanford ha analizzato il modello della recidiva tardivadimostrando che il rischio attuariale di recidiva dopo 3 anni era del 12,9% e siassociava a malattia in I° stadio e quadro istologico di sclerosi nodulare (7).

La maggior parte delle recidive di linfoma di Hodgkin viene diagnosticata inbase all'anamnesi, all'esame obiettivo e alla radiografia del torace.

La diagnosi di recidiva viene rilevata alcune volte dallo stesso paziente (ri-levamento di ingrossamento linfonodale, o presenza di sintomi sistemici), o aseguito di follow-up clinici e di laboratorio.

Per quest'ultimi assumono significato, di indici di attività della malattia,1'aumento della VES, della fibrinogenemia, della cupremia, e dell'aptoglobina ela diminuzione della sideremia (8).

Obiettivo principale pertanto, e quello di effettuare un follow-up long term,almeno per dieci anni dopo il trattamento al fine di diagnosticaretempestivamente la comparsa della recidiva, in modo da evitare imponenti tratta-menti, deleteri per 1'economia dell'organismo e fautori di effetti mutageni nonindifferenti come la leucemia mielo-monocitica acuta, linfomi non-Hodgkin adalto grado di malignità e vari tumori solidi, soprattutto di origine polmonare e insedi irradiate (9, 10).

Livelli elevati di ferritina (Frt) sierica sono stati frequentemente osservati neipazienti con linfoma di Hodgkin tanto che ne e stato proposto 1'uso qualeindicatore di questa forma morbosa (11).

Sembra inoltre che il valore della Frt sia correlato alla estensione della ma-lattia, essa riveste un ruolo significativo nel follow-up di questi pazienti, si re-gistra la sua riduzione a seguito della remissione clinica e netto incremento allacomparsa della recidiva (12, 13).

Va però evidenziato che nonostante i livelli di Frt siano più elevati dellanorma, questi non risultano sufficientemente significativi per una diagnosi, ri-scontrandosi pur in presenza di recidive a volte valori anche nell'ambito dellanorma (14).

Riguardo la patogenesi dell'iperferritinemia osservata nell'Hodgkin e statoosservato che i linfociti di questi pazienti presentano una incrementata sintesi diFrt rispetto alle corrispondenti cellule normali (15) e che nella milza e in altritessuti interessati dalla malattia di Hodgkin si dimostrano quantità insolitamenteelevate di ferritina (16).


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Elevati livelli sierici di IgE Sono stati osservati nella malattia di Hodgkinspecie nelle fasi avanzate e correlati in particolare col tipo istologico a sclerosinodulare (17).

Ulteriori dati hanno dimostrato come a seguito del trattamento si osservi unariduzione del valore sierico della IgE, con successiva rielevazione nel corso dellarecidiva (18).

Ultimamente e stato osservato the linfociti B del sangue periferico, prove-nienti da soggetti con HD con elevati livelli circolanti di IgE, mostravano, invitro, una sintesi spontanea di IgE (19).

I dati sovraesposti ci hanno indotto a studiare il comportamento di Frt e IgEin alcuni soggetti affetti da morbo di Hodgkin effettuando un follow-up al fine divalutare se l'associazione dei due marcatori potesse migliorare la predittivitàdiagnostica in caso di recidiva.

MATERIALI E METODI

Seguiamo da diversi anni 32 pazienti affetti da linfoma di Hodgkin di etàcompresa tra i 25 e 76 anni di cui 13 di sesso femminile e 19 di sesso maschile.

La distribuzione nei vari tipi istologici e stadi, secondo le classificazioni diLukes R. e Ann Arbor (20), viene rispettivamente descritta nella tabella 1 e 2.


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Secondo la classificazione del British National Lymphoma Investigation(BNLI), 13 (40,6%) erano classificati come primo grado della malattia (bassamalignità) e 19 (59,4%) come secondo grado (alta malignita) (4).

All'atto dell'arruolamento 18 pazienti pari al 56,2% presentavano unaimmunità cellulare deficitaria sulla base di una ridotta risposta alla PHA.

Su tutti i soggetti presi in esame sono stati eseguiti, oltre che gli esami diroutine, la determinazione della Ferritina serica impiegando una metodica EIAfornita dalla Ditta Schiapparelli e le IgE totali impiegando un metodofluorimetrico - Total IgE Fast - fornito dalla Eurospital Pharma di Trieste.

Abbiamo considerato valori significativi di Ferritina quelli superiori a 300ng/ml nel maschio e a 120 ng/ml nella donna in premenopausa mentre di 300ng/ml in menopausa.

Per le IgE, uno studio preliminare eseguito su 92 soggetti apparentementenormali ha fatto rilevare un livello molto significativo compreso tra 5 e 18 IU/ml,con estremi, «high normal range», intorno a 35 IU/ml.

Pertanto abbiamo considerato valori significativi per le IgE quelli superiori a35 IU/ml.

I pazienti oggetto dello studio sono stati sottoposti ad un follow-up periodico,ogni 5 mesi, al fine di valutare se l'associazione dei due marcatori potesse rilevareanzi tempo una eventuale recidiva.

Per la elaborazione statistica ci siamo servizi della “t” di Student per datiappaiati e del calcolo del coefficiente di correlazione (r).

RISULTATI

Gli esiti ottenuti dallo studio dei 32 soggetti affetti da morbo di Hodgkinall'atto dell'arruolamento hanno evidenziato delle percentuali di positività per leIgE e la Frt altamente significative specie negli stadi avanzati dei vari tipiistologici, dato che conferma quanto osservato da altri autori (17, 21).

In particolare la Frt ha manifestato alti livelli nel 77,7% dei pazienti con HDad istotipo a sclerosi nodulare in III e IV stadio (p<0,001), mentre la suapositività in tale istotipo negli stadi I e II e stata del 44,4% (p<0,05) - (Tab. 3).Nei casi ad istotipo a cellularità mista si è assistito ad una positività percentualedel 75% (p<0,001) di quelli in III e IV stadio mentre solo del 20% in quelli in I eII (p = n.s.).

Riguardo invece agli esiti rilevati negli istotipi a predominanza linfocitaria ea deplezione linfocitaria, anche se si e osservata positività solo nella prima, lalimitata casistica non ci consente di elaborare gli stessi.

Per le IgE si sono rilevati alti livelli nel 66,6% (p<0,001) dei casi ad istotipo asclerosi nodulare in III e IV stadio mentre il rilevamento negli stadi I e II e statodel 33,3% (p = n.s.) - (Tab. 4).


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Negli istotipi a cellularità mista, elevati livelli sierici si Sono osservati nel50% (p<0,01) dei casi in III e IV stadio e del 20% nel I e II stadio (p = n.s.).


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Gli esiti rilevati per le IgE negli altri istotipi non sono risultati significativianche per la limitata casistica.

Tutti i pazienti esaminati sono stati sottoposti, presso vari centri italiani estranieri, a trattamento radio chemioterapico che ha comportato una completaremissione clinica e conseguente normalizzazione dei valori di Frt e delle IgE

Solo in un caso ad istotipo a sclerosi nodulare (M.P./27/F) dopo il ciclocompleto di radio e chemioterapia, con ottenimento della remissione clinica, allanormalizzazione della Frt non si e accompagnata contestualmente quella dellaIgE, che mostrava valori > di 200 IU/ml.

Nel corso dello studio 6 dei 32 soggetti (18,7%) hanno prestato, dopo unperiodo variabile da 1 a 3 anni, successivo al ciclo completo di radio e che-mioterapia, una recidiva (Tab. 5).

In quest'ultimi casi si è osservato un significativo incremento dei valori dellaFrt, anche se in qualche caso i valori si mantenevano nell'ambito della norma(Istog. 1).


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Per questi ultimi casi, facendo riferimento ai valori basali, l’incrementorisultata statisticamente significativo in quanto il valore rilevato in fase direcidiva superava il valore di base di + 2 DS.

Anche per le IgE, in corso di recidiva, sono stati osservati incrementistatisticamente significativi (p < 0,001) in tutti i 6 soggetti, con livellisignificativamente più elevati negli istotipi a sclerosi nodulare e a cellularitàmista.

II calcolo del coefficiente di correlazione tra i due marcatori ha evidenziatouna p < 0,01 dimostrando un'elevata significatività di questi nel predire unarecidiva nel morbo di Hodgkin.

CONCLUSIONI

L'indagine da noi condotta sulla opportunità di impiego della Frt e IgE nelmorbo di Hodgkin ha dimostrato che ambedue i marcatori presentano una elevatarispondenza nelle fasi avanzate della malattia potendo riflettere un rapporto con lamassa cellulare interessata al processo neoplastico.

Conferma, inoltre come entrambi i marcatori siano correlati ai tipi istologici asclerosi nodulare ed a cellularità mista

Per gli altri istotipi non ci sentiamo di fare delle considerazioni per la limitatacasistica, ma sarebbe opportuno verificare se una casistica più ampia permetta dichiarire se tale correlazione sia percentualmente più significativa.

Indubbio significato assumono, gli esiti ottenuti nel monitoraggio di questaaffezione che dimostrano come 1'associazione dei due marcatori risulta affidabilenel predire una eventuale recidiva.

In tal senso ci sembra opportuno riportare il caso (M.P./ 27/F) in cui i mar-catori sono stati ampiamente predittivi della presenza della recidiva prima chequesta si palesasse clinicamente o attraverso indagini strumentali, in un periododi tempo veramente precoce (6 mesi prima) - (Graf. 1).

Relativamente ai bassi livelli sieroferritinici osservati in alcuni casi con re-cidiva e possibile che il tipo di sostanza ricercata non risponda efficacemente inquanto si formano ferritine di tipo diverso.

Cazzola et al. impiegando anticorpi per la Frt acidica tipo HeLa hannoosservato concentrazioni elevate nel 94% dei pazienti con linfoma di Hodgkinnon trattati e i livelli di Frt acidica rientravano nell'ambito della normalità solodopo uno o due anni di remissione completa, contrariamente ai livelli di Frtbasica che si normalizzavano rapidamente (13).

Pertanto sarebbe opportuno impiegare la determinazione della Frt acidica checostituirebbe, in base a questi dati, un parametro più affidabile per ilmonitoraggio di remissione completa.


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Sulle cause patogenetiche che comportano 1'elevazione dei due marcatori cipreme soffermarci non tanto riguardo alla iperferritinemia, del resto già discussanell'introduzione, quanto all'incremento delle IgE.

E stato ipotizzato che 1'incremento delle IgE nell'HD sia determinato daalterazioni numeriche o funzionali a carico delle sottopopolazioni T ad attivitàrispettivamente "helper" e "suppressor", dato che queste controllano la sintesidelle IgE (22).

Alla luce delle più recenti acquisizioni assunte sia sulla regolazione dellasintesi delle IgE che sulle alterazioni immuni osservate in corso di HD ci sembraipotizzabile che l'iperincrezione di IgE possa essere legata ad una eccessivasintesi di IL-4 (Fig. 1).


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Nell'Hodgkin si osserva una attivazione degli elementi monocito/macrofagiche viene evidenziata da una iperproduzione di IL-1 (23).

L'IL-1 e una famiglia di polipeptidi che presenta effetto chemiotattico oltreche su neutrofili, monociti e cellule B, anche sui linfociti T in particolare per lasottopolazione helper (24).

L'incremento della IL-1 provocherebbe pertanto un'azione di richiamo dei Thelper dal circolo periferico versus gli organi linfatici (milza e linfonodi) cuiconsegue una deplezione di questi elementi dal sangue periferico (ecotassopatia)(25, 16).

Questa maldistribuzione linfocitaria e più evidente negli stadi avanzati dellamalattia e in corso di recidiva, evidenziata dalla ridotta risposta alla PHA, epertanto effetto epifenomenico di una maggiore increzione di IL-1 in queste fasi(16).

L'IL-1 e un segnale di crescita per 1'espansione clonale di vari helper inparticolare del clone Th IL-2 che risulta facilitante sulle cellule B per la produ-zione di IgM e IgG e Th IL-4 che risulta facilitante per la sintesi di IgE (26).

Ora dato che e stato dimostrato che nel morbo di Hodgkin si osserva unadiminuzione della IL-2 (27), e che nelle fasi avanzate della malattia si verificauna diminuzione delle IgM (elevate solo negli stadi iniziali - attivazione poli-clonale) (28, 17), il bersaglio della IL-1 si presume essere il clone Th IL-4 pro-ducer.

Contrasta apparentemente l'osservazione della presenza di elevati livelli diIgG circolanti, ma tale rilievo va connesso al fatto che l'IL-4 e in grado diaumentare la secrezione di IgGl da parte delle cellule B spleniche; inoltre in-crementa la sintesi di IgA mentre riduce quella di IgG3 e IgG2b (29).

A dimostrazione che tale effetto e particolarmente evidente nell'HD stal'osservazione che i linfociti splenici, di questi pazienti, producono quantità diIgG da 5 a 11 volte superiori ai controlli (30).

Sembra pertanto che le alterazioni immuni rilevate nel morbo di Hodgkinsiano correlate alla produzione dei 2 growth factors IL-1 e IL-4.

L'iperproduzione di IL-1 determina l'incremento di aptoglobina, di alcunicomponenti del complemento, di ceruloplasmina e del fibrinogeno fenomenibiochimici tutti che sono presenti nell'HD (24).

La presenza di talune alterazioni osservate in corso di HD sembrano esserelegate alla presenza di IL-4.

Tra queste la diminuzione dell'attività citotossica sia spontanea che anticorpomediata sembra correlata alla IL-4 dato che è stato dimostrato che questalinfokina sopprime lo sviluppo di attività citotossica delle cellule T dei linfocitinel sangue periferico in un miscuglio di reazione linfocitaria (alloantigenispecifici CTL) (31).


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Cosi come i difetti a carico delle cellule NK sembrano essere espressione epi-fenomenica dell'azione dell'IL-4 dato che essa sopprime l'attività di queste cellulee di quelle ad attività killer quando vengono attivate dalle linfokine (IL-2), sop-pressione che si osserva nella fase di induzione ma non nella fase effettrice (31).

Inoltre l'IL-4 riduce l'aderenza monocitaria alle superfici inerti, del resto estato osservato che nell'HD questa alterazione e presente (31, 32).

Infine la recente dimostrazione che 1'IL-4 induce differenziazione e atti-vazione dei mastociti di origine connettivale (26) rende ragione del sintomoprurito che può essere presente nei soggetti con HD, anche se questo non vieneconsiderato tra i sintomi maggiori.

Valutazione questa con la quale noi non riteniamo di convenireperfettamente dal momento che 2 casi (M.P. e G.A.) ambedue ad istotipo asclerosi nodulare hanno presentato in un periodo successivo alla prima elevazionedelle IgE, una modesta sintomatologia pruriginosa, che divenne ancor piùmarcata nel periodo in cui fu verificata strumentalmente (linfografia e TAC) lapresenza di una recidiva.

Sulla base di questi dati risulta estremamente utile l'associazione dei duemarcatori nel monitoraggio del linfoma di Hodgkin che riesce a garantire unaprecoce diagnosi delle recidive.

Inoltre alla luce della patogenesi da noi prospettata appare stimolante il fattoche per ottenere una migliore comprensione delle alterazioni immuni verificatenell'HD sarebbe opportuno indagare sulle due interleukine in modo da poterverificare l'ipotesi patogenetica prospettata.

SUMMARYElevated levels of serum ferritine (Frt) have been frequently observed in

patients with Hodgkin lymphoma, therefore the use of this marker has beenproposed in this disease.

It seems that the value of the Frt is related to the extension of the disease andthen it plays a significant role in the follow-up of these patients; one mayregistered Frt reduction with the clinical remission and sharp increase at therelapse.

IgE elevated serum levels have been observed in the Hodgkin diseaseespecially in the advanced stages related to the nodular scleroris.

Further data have demonstrated that after the treatment one observes areduction of the IgE serum value, with increase again in the relapse.

The aforementioned data have induced the study of Frt and IgE level in somesubjects with Hodgkin disease for a follow-up to evaluate whether the associationof the two markers could improve the diagnosis in case of relapse.

The results obtained on 32 patients with Hodgkin disease demonstrated highlevel of the Frt in 77,7% the nodular scleroris in the III and IV stage (p < 0,001),while positiveness of the above-mentioned histotype in the stages I and II hasbeen 44,4% (p0,05).

In the case of mixed cellularity, it was observed a positiveness of 75%(p<0,001) for those in the III and IV stages while only 20% for those of the I andII one (p = n.s.).


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IgE high levels were presented in the 66,6 (p<0,001) of the cases with nodularscleroris in the III and IV stage whereas the determination in the stages I and IIhas been 33,3% (p = n.s.).

In the types of mixed cellularity, elevated serum levels were observed in 50%(p<0,01) of the cases at the III and IV stage and 20% of the I and II stage (p =n.s.).

In 6 out of the 32 patients (18,7%) relapse was observed, after 1-3 years of thelast radiochemotherapeutic treatment that has allowed a complete clinicalremission and normalization of the values of Frt and IgE.

In this cases the association of the two markers has been demonstrated highsignificatively in the early diagnosis of relapse.

Key words: IgE, Ferritine, tumor markers, Hodgkin's disease.

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