clear-studie (clinical experience acquired with raptiva � [mit raptiva � gesammelte klinische...

DOI: 10.1111/j.1610-0387.2006.06111.x Originalarbeit 947

© The Authors • Journal compilation © Blackwell Verlag, Berlin • JDDG • 1610-0379/2006/0411-0947 JDDG | 11˙2006 (Band 4)

Schlüsselwörter• Anti-CD11a• Efalizumab• Monoklonaler Antikörper• Psoriasis en plaques• Rebound• Therapierefraktäre Patienten• Rezidiv

ZusammenfassungHintergrund: Die 12-wöchige, doppelblinde, placebokontrollierte Phase miterstmaliger Therapie (first treatment [FT]) in der CLEAR-Studie zeigte die Wirk-samkeit/Sicherheit von Efalizumab bei mäßiger bis schwerwiegender Psoriasisen plaques, auch bei Patienten, die therapierefraktär waren oder bei denen an-dere systemische Therapien kontraindiziert waren. In dieser Studie wurde dieWirksamkeit/Sicherheit einer offenen verlängerten Therapie (bis zu 24-wöchige kontinuierliche Therapie) bei Patienten untersucht, die im PsoriasisArea and Severity Index in Woche 12 der FT-Phase keine ≥ 75 %ige Verbesse-rung (PASI-75) erreicht hatten. Der Zeitraum bis zum Eintreten eines Rezidivsnach Absetzen der Therapie und Wirksamkeit/Sicherheit einer 12-wöchigen of-fenen erneuten Therapie bei Patienten, die in Woche 12 der FT-Phase PASI-75erreicht hatten, wurden ebenfalls untersucht.Patienten und Methodik: Patienten, die in Woche 12 der FT-Phase PASI-75 er-reicht hatten, wurden bis zum Eintreten eines Rezidivs ohne Therapie nachbe-obachtet und nachfolgend offen mit Efalizumab behandelt (1,0 mg/kg/Woche

CLEAR-Studie (CLinical Experience Acquired with

Raptiva® [mit Raptiva® gesammelte klinische

Erfahrung]) bei Patienten mit mäßiger bis

schwerwiegender Psoriasis en plaques: Ergebnisse

der Therapieverlängerung in einer internationalen,

placebokontrollierten Phase-III-Studie

CLinical Experience Acquired with Raptiva® (CLEAR) trial in patients

with moderate-to-severe plaque psoriasis: results from extended

treatment in an international, Phase III, placebo-controlled trial

Wolfram Sterry1, Georg Stingl2, Richard G.B. Langley3, Hugh Zacharie4, Morad Lahfa5, Alberto Giannetti6,Carlos Ferrándiz7, Rodney Sinclair8, Jean-Hilaire Saurat9 on behalf of the CLEAR Multinational StudyGroup* (1) Abteilung für Dermatologie und Allergie, Universitätsklinik Charité, Berlin, Deutschland(2) Klinik für Dermatologie, DIAID, Medizinische Universität Wien, Wien, Österreich(3) Dalhousie University, Halifax, NS, Kanada(4) Krankenhaus Kjellerup, Kjellerup, Dänemark(5) Hôpital Saint-Louis, Paris, Frankreich(6) Struttura Complessa di Dermatologia, Dipartimento di Medicine e Specialità Mediche, Modena, Italien(7) Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Universidad Autónoma de Barcelona, Badalona (Barcelona), Spanien(8) The Alfred Hospital, Prahran, Victoria, Australien(9) Hôpitaux Universitaires de Genève, Genf, Schweiz

*Eine vollständige Liste der Prüfer findet sich am Ende dieses Artikels.

JDDG; 2006 • 4:947–957 Eingereicht: 08.05.2006 | Angenommen: 21.06.2006

English online version at www.blackwell-synergy.com/loi/ddg

EinleitungDie Psoriasis ist eine chronische, unheil-bare Erkrankung, die erhebliche Auswir-kungen auf die Lebensqualität habenkann. Die meisten Patienten mit mäßi-ger bis schwerwiegender Psoriasis benöti-gen eine lebenslange Therapie. Her-kömmliche systemische Therapienhaben jedoch Therapie limitierende Ne-benwirkungen, die eine langfristige An-wendung verhindern können [1]. Zu-dem werden die Therapieoptionen bei

vielen Patienten durch Unverträglich-keit, Kontraindikationen oder fehlendebzw. Verlust der Wirksamkeit limitiert[1]. Eine neue systemische Psoriasisthe-rapie mit einem verbesserten Sicherheits-profil würde daher einen erheblichenmedizinischen Bedarf decken, insbeson-dere bei Patienten, für die gegenwärtigverfügbare Therapien ungeeignet sind[2].Die Entdeckung, dass T-Zellen an derEntwicklung der Psoriasis zentral betei-

ligt sind und die weiterführende Er-kenntnis inflammatorischer, an der Pa-thogenese beteiligter Wege, war aus-schlaggebend für die Entwicklung vonBiologika, die spezifisch auf den Erkrankungsprozess ausgerichtet sind.[2, 3]. Efalizumab ist ein humanisierterrekombinanter monoklonaler IgG1-Antikörper, der auf CD11a abzielt, die Alpha-Untereinheit des T-Zell-Adhäsionsmoleküls Leukozytenfunk-tion-assoziiertes Antigen-1 (LFA-1).

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über 12 Wochen). Andere Patienten erhielten eine offene Therapieverlänge-rung ohne zwischenzeitliche Nachbeobachtung.Ergebnisse: Bei 26,6 % der mit Efalizumab behandelten Patienten (n = 308),die in Woche 12 der FT-Phase eine Verbesserung des PASI < 75 % hatten, führtedie Therapieverlängerung zu PASI-75. Bei 47,5 % der Patienten, die in Woche 12der FT-Phase einen PASI zwischen ≥ 50 und < 75 % hatten (n = 118), führtedie Therapieverlängerung zu PASI-75.Bei den Patienten,die in Woche 12 der FT-Phase PASI-75 erreicht hatten (n = 164), betrug die mediane Zeitspanne biszum Eintreten eines Rezidivs 58 Tage. Eine erneute Therapie nach dem Rezidivführte zu einer durchschnittlichen Verbesserung des PASI von 62,3 % im Ver-gleich zum Ausgangswert der Studie (n = 145). Die Sicherheitsergebnissestimmten mit denen vorheriger Studien überein, es gab keine neuen Bedenkenbezüglich der Sicherheit.Schlussfolgerungen: Diese Ergebnisse zeigen den zusätzlichen Nutzen einerFortführung der Therapie mit Efalizumab. Eine erneute Therapie führte bei Pati-enten mit PASI-75, die nach Therapieende ein Rezidiv erlitten, zu einer erneutenKontrolle der Erkrankung. Das Sicherheitsprofil stimmte mit dem nach 12 Wo-chen ermittelten überein.

SummaryBackground: The 12-week, double-blind, placebo-controlled, first-treatment(FT) CLEAR trial period demonstrated the efficacy/safety of efalizumab in mod-erate-to-severe plaque psoriasis, including refractory or contraindicated pati-ents unsuitable for other systemic treatments. This study assessed theefficacy/safety of open-label extended treatment (up to 24 weeks’ continuoustreatment) in patients not achieving ≥ 75 % improvement in Psoriasis Areaand Severity Index (PASI-75) at week 12 of the FT period. Time to relapse aftertreatment cessation,and efficacy/safety of 12 weeks’open-label re-treatment inpatients achieving PASI-75 at week 12 FT were also assessed.Patients and methods: Patients with PASI-75 at week 12 FT were observed with-out treatment until relapse, then re-treated with open-label efalizumab (1.0 mg/kg/week for 12 weeks). Others received open-label extended treat-ment without intervening observation.Results: Among efalizumab-treated patients (n = 308) who had < 75 % PASIimprovement at week 12 FT, extended treatment led to PASI-75 in 26.6 %.Among patients with between ≥ 50 and < 75 % PASI improvement at week 12FT (n = 118), 47.5 % improved to PASI-75 with extended treatment. For pati-ents achieving PASI-75 at week 12 FT (n = 164), median time to relapse was 58 days. Re-treatment after relapse led to mean PASI improvement of 62.3 %from study baseline (n = 145). Safety results were consistent with previousstudies, with no new safety concerns.Conclusions: These results demonstrate additional benefit of continuing efali-zumab. Re-treatment re-established disease control in patients with PASI-75who relapsed following treatment cessation. The safety profile remained consistent with that seen at 12 weeks.

Keywords• anti-CD11a• efalizumab• monoclonal antibody• plaque psoriasis• rebound• refractory patients• relapse

Diese Wechselwirkung verhindert, dassLFA-1 sich an seinen Liganden bindet,das interzelluläre Adhäsionsmolekül-1(ICAM-1). Hierdurch werden wiederummultiple T-Zell-abhängige Funktionenblockiert, die an der Pathogenese derPsoriasis beteiligt sind, wie T-Zell-Akti-vierung in den Lymphknoten und Mi-gration zur Haut und Reaktivierung inder Haut [4]. LFA-1 kann sich jedochauch an alternative Liganden, ICAM-2und -3, binden. Die Hemmung dieserWechselwirkungen durch Efalizumabbeeinflusst möglicherweise die Gesamt-funktion von LFA-1 [4].In klinischen Prüfungen hat sich gezeigt,dass Efalizumab in einer wöchentlichenDosis von 1,0 mg/kg subkutan bei Pati-enten mit mäßiger bis schwerwiegenderPsoriasis en plaques wirksam und gutverträglich ist [5–7]. Daraufhin wurde inder zentralen CLinical Experience Ac-quired with Raptiva® (CLEAR)-Studiedie Wirksamkeit und Sicherheit von Efa-lizumab bei Patienten mit mäßiger bisschwerwiegender Psoriasis en plaquesprospektiv untersucht. Eingeschlossenwurde eine Kohorte mit therapierefrak-tären Patienten und Patienten mit Kon-traindikationen, die aufgrund eines Ver-lusts der Wirkung oder fehlenderWirkung, Unverträglichkeit oder Kon-traindikationen für mindestens zwei her-kömmliche systemische Therapien nichtgeeignet waren (z.B. Photochemothera-pie, Ciclosporin oder Methotrexat) [8].Die CLEAR-Studie zeigte in Überein-stimmung mit vorhergehenden Studieneinen Nutzen der Therapie mit Efalizu-mab im Vergleich zu Plazebo, ohne neueBedenken bezüglich der Sicherheit auf-zuwerfen. Im Vergleich zu Plazebo er-reichten in Woche 12 signifikant mehrmit Efalizumab behandelte Patienten imPsoriasis Area and Severity Index (PASI-75)-Score mindestens eine Verbesserungum 75 % vom Ausgangswert in der ge-samten Studienpopulation sowie in derGruppe mit therapierefraktären Patien-ten oder Patienten mit Kontraindikatio-nen (p < 0,0001 für beide Vergleiche)[8]. Die Ergebnisse dieser 12-wöchigen,doppelblinden Phase mit erstmaligerTherapie wurden bereits vollständig ver-öffentlicht [8].Das Ziel der hier vorliegenden Studie be-stand darin, die Sicherheit und Wirk-samkeit von subkutan in einer Dosis von1,0 mg/kg/Woche verabreichtem Efali-

zumab mit denen von Plazebo bei Pati-enten mit mäßiger bis schwerwiegenderPsoriasis en plaques zu vergleichen, dieentweder bis zu Woche 24 die Therapiemit Efalizumab fortsetzten oder nach ei-ner therapiefreien Beobachtungsphaseeine erneute Therapie über weitere 12Wochen erhielten.

Patienten und MethodikStudiendesignDiese randomisierte, doppelblinde, pla-cebokontrollierte Studie mit Parallel-gruppen wurde an 103 klinischen Zen-tren in Australien, Kanada, Europa,Israel, Mexiko und Russland durchge-führt. In jedem Zentrum prüfte und ge-nehmigte die zuständige Ethikkommis-sion oder das Institutional Review Boardden Prüfplan und dessen Änderungen,alle Patienten gaben vor Beginn des Scree-nings in Übereinstimmung mit der Er-klärung von Helsinki ihre schriftlicheEinwilligung.Die CLEAR-Studie umfasste vier Zeit-abschnitte: eine Phase mit doppelblindererstmaliger Therapie (first-treatment[FT] period), in der die Patienten imVerhältnis von 2:1 randomisiert einer12-wöchigen Therapie mit Efalizumab(anti-CD11a; Raptiva®) oder einem entsprechenden Placebo zugewiesenwurden, wie von Dubertret et al. be-schrieben [8]; eine Beobachtungsphase(observation [OB] period), in der dieje-nigen Patienten, die ein Ansprechen vonPASI-75 erreichten, ohne Therapie biszu 24 Wochen lang oder bis zum einemRezidiv nachbeobachtet wurden - einRezidiv wurde definiert als Verlust vonmindestens 50 % der Verbesserung desam Ende der FT-Phasen erreichtenPASI-Scores (in Woche 12); eine Phasemit offener erneuter Therapie (re-treat-ment [RT] period), in der Patientennach einem Rezidiv oder Abschluss derOB-Phase erneut eine 12-wöchige offeneTherapie mit Efalizumab erhielten; undeine Phase mit offener Therapieverlänge-rung (extended-treatment [ET] period),in der Patienten, die nach den ersten 12Therapiewochen kein Ansprechen vonPASI-75 erreicht hatten, weiter bis zu 24Wochen lang eine offene Therapie mitEfalizumab erhielten. Patienten, die amEnde der FT-Phase ein Ansprechen vonPASI-75 erreichten, kamen in die OB-Phase, gefolgt von der RT-Phase. Patien-ten hingegen, die kein Ansprechen von

PASI-75 erreicht hatten, kamen ohnedazwischen liegende OB-Phase in dieET-Phase. Alle Patienten hatten 4-8 Wo-chen nach Erhalt der letzten Dosis desPrüfpräparats einen letzten Termin zurNachbeobachtung. RT- und ET-Phasewaren zwar nicht verblindet, die Prüferund Patienten blieben jedoch bezüglichder FT-Randomisierung bis zum Studi-enende verblindet (Abbildung 1).

PatientenIn die Studie wurden zunächst alle er-wachsenen Patienten mit mäßiger bisschwerwiegender Psoriasis en plaqueseingeschlossen (definiert durch PASI ≥12,0 oder eine Psoriasis, die beim Scree-ning ≥ 10 % der Körperoberfläche be-traf ). Während der Studie (vor der Da-tenanalyse) wurde jedoch der Prüfplangeändert und es wurde prospektiv dieBeurteilung von Sicherheit und Wirk-samkeit bei schwierig zu behandelnden,therapierefraktären Patienten oder Pati-enten mit Kontraindikationen als Studi-enziel definiert (beschrieben von Duber-tret et al. [8]). Vor dieser Änderung des Prüfplans ein-geschlossene Patienten mussten in ihrerVorgeschichte bereits eine systemischeTherapie aufgrund ihrer Psoriasis erhal-ten haben oder Kandidaten für eine derartige Therapie sein. Patienten, dienach der Änderung eingeschlossen wur-den, mussten therapierefraktär gegenmindestens zwei systemische Psoriasis-Therapien sein oder Kontraindikationengegen diese haben (z.B. Psoralen-Ultra-violett A-Therapie, Ciclosporin, Corti-costeroide, Methotrexat, orale Retinoide,Mycophenolatmofetil, Thioguanin, Hy-droxyharnstoff, Sirolimus, Azathioprinoder 6-Mercaptopurin). Weitere Haupt-Einschlusskriterien umfassten eine Er-krankungsdauer ≥ 6 Monate und Einverständnis des Patienten, die Son-nenexposition einigermaßen konstant zu halten und Sonnenbäder sowie an-dere Quellen ultravioletter Strahlungwährend der Studie zu vermeiden.Haupt-Ausschlusskriterien waren kli-nisch signifikante Erkrankungsschübebeim Screening oder Einschluss, Patien-ten mit schwerwiegenden Begleiterkran-kungen, Immunstörungen oder Organ-funktionsstörungen. In der Studie warauch die Verwendung von systemischenPsoriasis-Therapien, Immunsuppressiva,spezifischen topischen Therapien,

Therapieverlängerung in der CLEAR-Studie Originalarbeit 949

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Impfstoffen oder experimentellen Thera-pien innerhalb bestimmter Zeiträumevor Behandlungsbeginn ausgeschlossen.Mit Ausnahme der Patientenkohorte, dietherapierefraktär war oder Kontraindika-tionen gegen Therapien hatte, entspra-chen die Einschlusskriterien denen vor-hergehender Phase-III-Studien mitEfalizumab bei Psoriasis.

TherapieDie Studienmedikation (Efalizumaboder entsprechendes Placebo) wurdesubkutan einmal wöchentlich verab-reicht. Die erste Dosis wurde in jeder Be-handlungsphase mit einer einleitendenDosis von 0,7 mg/kg verabreicht; nach-folgende wöchentliche Dosen wurden involler Höhe von 1,0 mg/kg verabreicht.Während der Prüfung war keine anderesystemische Psoriasis-Therapie oderPhototherapie erlaubt. Emollientia wa-ren während der Studie erlaubt, ebensoTeer oder Salizylsäurepräparate bei Lä-sionen der Kopfhaut und kleine Mengentopischer Corticoide geringer oder mäßi-ger Stärke für Läsionen im Gesicht, anden Händen, Füßen, in der Leiste oderden Axillen. Diese Medikationen durf-ten am Tag der geplanten PASI-Beurtei-lungen nicht verwendet werden.

Beurteilung von Wirksamkeit undSicherheitDie Patienten wurden während der Pha-sen OB/RT und ET alle 4 Wochen un-tersucht; eine einzelne Nachbeobach-

tungsuntersuchung erfolgte 4-8 Wochennach Erhalt der letzten Dosis der Studi-enmedikation. Beurteilungen der Wirk-samkeit umfassten den PASI und diePhysician’s Global Assessment (PGA, all-gemeine Beurteilung durch den Arzt)von Veränderungen. Einzelheiten dieserBeurteilungen wurden bereits veröffent-licht [8]. Die Sicherheit wurde anhandder Inzidenz und des Schweregrads uner-wünschter Ereignisse (einschließlichschwerwiegender unerwünschter Ereig-nisse), der Beziehung zur Therapie sowie der Inzidenz therapiebedingter La-borwertveränderungen beurteilt. Uner-wünschte Ereignisse wurden nach demMedical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA, Version 6.0) ko-diert [9].Die sekundären Endpunkte wurden se-parat für jede Studienphase definiert. Sieumfassten den Anteil an Patienten miteinem Ansprechen von PASI-75 oder ei-ner Verbesserung des PASI-Scores vomAusgangswert um ≥ 50 % (PASI-50) so-wie den Anteil an Patienten mit Beurtei-lungen der Veränderung gemäß des PGAvon ‚ausgezeichnet’ oder ‚frei’. Der Zeit-raum bis zum Eintreten eines Rezidivswurde ebenfalls beurteilt (nur für dieOB-Phase).

Statistische AnalyseEs wurden weder für die Phasen OB, RTund ET noch für die Beurteilung bei derNachbeobachtung statistische Testsdurchgeführt. Kontinuierliche und kate-

gorische Variable wurden wie für denFT-Phase beschrieben zusammengefasst[8]; die meisten Parameter wurden beijedem Termin und bei Ende jeder Phasebeurteilt. Die Konfidenzintervalle (KI)wurden berechnet, wenn es angebrachtwar. Grundsätzlich wurden Patienten,deren 12-Wochen-Daten fehlten, bei derAnalyse binärer Endpunkte als Non-Res-ponder angesehen. Für alle Endpunkteder Phasen RT und ET wurden die an-lässlich von Terminen bei frühzeitigemAbbruch erhobenen Daten auf die nächs-te geplante Beurteilung des entsprechen-den Parameters verschoben. Für die ET-Phase wurden die Werte von ET Tag 0als Ausgangswerte für FT-Placebopatien-ten verwendet, die während dieser Phaseerstmals mit Efalizumab behandelt wur-den. FT Tag 0 wurde als Ausgangswertfür FT-Efalizumab-Patienten verwendet.Der Zeitraum bis zum Eintreten einesRezidivs wurde mit der Kaplan-Meier-Methode abgeschätzt. Sicherheitsdatenwurden nur zusammengefasst, es wurdenkeine Signifikanztests durchgeführt.

ErgebnissePatientenEs wurden insgesamt 793 Patienten ein-geschlossen (529 wurden randomisiertEfalizumab zugewiesen, 264 Placebo)und erhielten mindestens eine Dosis derStudienmedikation. Der Fluss von Pati-enten im Verlauf der Studie ist in Abbil-dung 1 dargestellt.


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Abbildung 1: Disposition der Patienten. *Die Patienten wurden über 24 Wochen oder bis zum Eintreten eines Rezidivs nachbeobachtet. Dieses war de-finiert als Rückgang des PASI-Scores von Woche 12 der FT-Phase um ≥ 50 %. †542/543 Patienten, die in die Phase der Therapieverlängerung eingeschlos-sen wurden, erhielten mindestens eine Dosis; 1 Patient erhielt aufgrund eines unerwünschten Ereignisses keine Dosis. FT, erstmalige Therapie; PASI, Pso-riasis Area and Severity Index.

Die demographischen und klinischenCharakteristika der Patienten bei Studi-enbeginn, die bereits von Dubertret et al.zusammen gefasst wurden [8], waren inder FT-Phase zwischen den Placebo- undEfalizumab-Gruppen ausgewogen; dieDaten wiesen auf eine schwerwiegendereund ausgedehntere Erkrankung bei the-rapierefraktären Patienten oder solchenmit Kontraindikationen hin als in derGesamtpopulation.Aufgrund der geringen Anzahl der FT-Placebo-Patienten, die in die Phasen OBund RT eingeschlossen wurden (11 be-ziehungsweise 8 Patienten), werden dieErgebnisse für diese Zeiträume nur fürFT-Efalizumab-Patienten besprochen.In der FT-Phase zeigte sich, dass dasWirksamkeits- und Verträglichkeitspro-fil von Efalizumab bei therapierefrak-tären Patienten oder solchen mit Kontra-indikationen dem bei den anderen nichttherapierefraktären Patienten ohne Kon-traindikationen, die in diese Studie ein-geschlossen waren, gleich war.

Beurteilung der WirksamkeitBeobachtungsphase (OB): Bei den mitEfalizumab behandelten Patienten, diein Woche 12 der FT-Phase ein Anspre-chen von PASI-75 erreicht hatten, be-

trug der mediane Zeitraum bis zum Ein-treten eines Rezidivs während der OB-Phase 58 Tage (n = 164; 95 % KI 57–63 Tage). Bei keinem Patienten tratwährend der OB-Phase ein Rebound auf(PASI-125). Demgegenüber trat bei Pa-tienten mit einem schlechteren thera-peutischen Ansprechen ein Reboundumso häufiger auf, je niedriger die PASI-Reduktion gewesen war (siehe „uner-wünschte Ereignisse“).Phase mit erneuter Therapie (RT): PASI-75-Responder wurden nach einem Rezi-div erneut behandelt. Ein Rezidiv wurdedefiniert als Verlust von 50 % oder mehrder erreichten Verbesserung. Bei Patien-ten, bei denen ein Rezidiv aufgetretenwar (n = 145), führte eine erneute The-rapie zu einer durchschnittlichen Verbes-serung des PASI vom Ausgangswert um62,3 % und einer medianen Verbesse-rung des PASI vom Ausgangswert um73,8 %, Während der OB-Phase trat beikeinem Patient ein Rebound auf (PASI-125), somit lässt sich aus dieser Studiekeine Beurteilung einer erneuten Thera-pie mit Efalizumab nach Rebound ablei-ten.Phase mit Therapieverlängerung (ET):ET-Analysen ermöglichten die Untersu-chung der Wirksamkeit einer initialen

12-wöchigen Therapie mit Efalizumabin der FT-Placebo-Gruppe und derWirksamkeit einer 24-wöchigen konti-nuierlichen Therapie in der FT-Efalizu-mab-Gruppe.Bei FT-Placebo-Patienten (n = 235)wurde ET Tag 0 als Ausgangswert fürET-Analysen verwendet, da diese Patien-ten in dieser Phase erstmals Efalizumaberhielten. Ein Ansprechen von PASI-75in Woche 12 der ET-Phase wurde bei27,7 % der FT-Placebo-Patienten beob-achtet, ein Ansprechen von PASI-50 bei61,3 %.Efalizumab-Patienten wurden in die ET-Phase eingeschlossen wurden (n =308), wenn sie am Ende der 12-wöchi-gen FT-Phase kein Ansprechen vonPASI-75 erreicht hatten. Nach weiteren12 Wochen Therapie erreichten 26,6 %dieser Patienten ein Ansprechen vonPASI-75 und 56,5 % ein Ansprechenvon PASI-50, weitere Wirksamkeitspa-rameter zeigten ebenfalls den Nutzen ei-ner Therapieverlängerung (Tabelle 1).Von den Patienten, die am Ende der FT-Phase eine Verbesserung des PASI von ≥50 % jedoch < 75 % hatten (n = 118),erreichten 47,5 % bei einer Therapiever-längerung ein Ansprechen von PASI-75(Abbildung 2a). Von den Patienten,


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Tabelle 1: Egebnisse der Wirksamkeit in Woche 12 der Phase mit Therapieverlängerung (extended-treatment [ET]period) (alle Patienten und nach Ansprechen im Psoriasis Area and Severity Index [PASI] in Woche 12 der Phasemit erstmaliger Therapie (first-treatment [FT] period).

Patientenpopulation

Alle (n = 308)

PASI ≥ 50 % jedoch Patienten mit PASI < 75 % in Woche 12 < 50 % in Woche 12

der FT-Phase der FT-Phase (n = 118) (n = 188)

Patienten mit PASI-75 in % 26,6 (21,8–31,9) 47,5 (38,2–56,9) 12,8 (8,4–18,4)in ET* Woche 12 (95 % KI)

Patienten mit PASI-50 in % 56,5 (50,8–62,1) 76,3 (67,6–83,6) 43,6 (36,4–51,0)in ET* Woche 12 (95 % KCI)

PASI-Verbesserung in Prozent, 46,5 (± 40,2) – –Durchschnitt (SD)

Patienten mit PGA-Einstufungen von 24,7 (20,0–29,9) – –‚ausgezeichnet’ oder‚ frei’ in % (95 % KI)

*Zwei Patienten kamen in die ET-Phase, ohne dass sie in Woche 12 der FT-Phase ein Ansprechen von PASI-75erreicht hatten. Diese Patienten wurden in die Ergebnissen der Gesamtpopulation der ET-Phase eingeschlossen,jedoch nicht in die nach Kategorie der PASI-Verbesserung in Woche 12 der FT-Phase aufgeteilten Ergebnisse.KI, Konfidenzintervall; PGA, Physician’s Global Assessment (allgemeine Beurteilung durch den Arzt).

die nach einer 12-wöchigen Therapiemit Efalizumab eine Verbesserung des PASI-Scores von < 50 % hatten (n = 188), erreichten bei einer Thera-pieverlängerung 12,8 % PASI-75 und43,6 % PASI-50 (Tabelle 1 und Abbil-dung 2a). Bei Ende der ET-Phase hatten 43,9 % (n = 107) der mit Efalizumab behan-delten Patienten, die am Ende der FT-Phase eine PGA-Beurteilung von ‚gut’ hatten, Beurteilungen von ‚ausgezeich-net’ oder ‚erscheinungsfrei’ erhalten (Ab-bildung 2b). Eine Beurteilung von ‚aus-gezeichnet’ oder ‚frei’ wurde auch von22,2 % (n = 90) der mit Efalizumabbehandelten Patienten erreicht, die amEnde der FT-Phase eine PGA-Beurtei-lung von ‚ausreichend’ hatten (Abbil-dung 2b).

Beurteilung der Sicherheit/VerträglichkeitUnerwünschte Ereignisse: Der Anteil anPatienten, die unter unerwünschten Ereignissen, schwerwiegenden uner-wünschten Ereignissen und Ereignissenlitten, die in den Phasen RT und ETzum Therapieabbruch führten, ist in Tabelle 2 dargestellt.Die häufigsten unerwünschten Ereig-nisse entsprachen dem Syndrom‚akuterunerwünschter Ereignisse’, das bekann-termaßen bei initialer Efalizumabthera-pie auftritt (Kopfschmerzen, Schüttel-frost, Fieber, Übelkeit oder Myalgien, dieinnerhalb von 48 Stunden nach der In-jektion auftreten). Die meisten Ereig-nisse waren geringfügigen bis mäßigenSchweregrads und vorübergehender Na-tur. Die Raten unerwünschter Ereignissewaren im Allgemeinen in den Phasen RT

und ET zwischen den FT-Therapiegrup-pen vergleichbar (d.h. FT-Placebo-Pati-enten oder FT-Efalizumab-Patienten).Todesfälle wurden nicht gemeldet.Erythrodermie und Psoriasis-Arthropa-thie waren die häufigsten schwerwiegen-den unerwünschten Ereignisse (Tabelle2). Meldungen über Erythrodermienwurden als ‚Psoriasis’ oder ‚Dermatitisexfoliativa NOS (not otherwise speci-fied, nicht näher bezeichnet)’ kodiert.Eine Übersicht über die Ereignisse indiesen Kategorien über alle Studien-zeiträume weist darauf hin, dass insge-samt 30 Patienten (1,6 %) Ereignissehatten, die vermutlich mit einer Psoriasiserythrodermica assoziiert waren, dieprimär während der FT-Phase und desTermins zur Nachbeobachtung gemeldetwurden. Die Mehrzahl dieser Patienten


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Abbildung 2: (a) Anteil der Patienten die in Woche 12 der Phase der Therapieverlängerung eine Verbesserung des Psoriasis Area and Severity Index(PASI)-Scores um ≥ 75 % (PASI-75) erreichten, für die Untergruppe der Patienten, die in Woche 12 der Phase der erstmaligen Therapie (FT) eine Ver-besserung des PASI um < 50 % oder ≥ 50 % jedoch < 75 % hatten (95 % Konfidenzintervalle [KIs]). (b) Anteil der Patienten, die in Woche 12 der ET-Phase Physician’s Global Assessment (PGA)-Beurteilungen von ‘ausgezeichnet’ oder ‘frei’ bekamen, bei Patienten, die in Woche 12 der FT-Phase PGA-Beurteilungen von ‘gut’ oder ‘ausreichend’ erhalten hatten (95 % KIs).

sprach auf eine Behandlung mit anderenPsoriasis-Therapien an.Eine Psoriasis-Arthropathie wurde in al-len Studienphasen bei ≤ 3,8 % der Pati-enten gemeldet, bei 1,5 % der Patientenwurde sie als schwerwiegend angegeben(siehe Tabelle 2 für Ergebnisse der Pha-sen RT und ET; Ergebnisse der PhasenFT und OB sind nicht dargestellt).Während der ET-Phase wurden Fällevon Erythrodermie bei 0,4 % der FT-Placebo- und bei 1,9 % der FT-Efalizu-mab-Patienten gemeldet. Während derRT-Phase wurden keine schwerwiegen-den Fälle von Psoriasis-Arthropathie ge-meldet, nur drei mit Efalizumab behan-delte Patienten während der ET-Phaseeine schwerwiegende Psoriasis-Arthropa-thie. Fälle von Psoriasis-Arthropathie

wurden in dieser Studie nicht genaueruntersucht.Während der FT-Phase wurden Infektio-nen und damit assoziierte unerwünschteEreignisse in der Efalizumab-Gruppeund der Placebo-Gruppe gleichermaßengemeldet (28,4 % beziehungsweise 20,1 %) [8]. In nachfolgenden Zeiträu-men waren die Häufigkeiten dieser Er-eignisse gleich.Bei den 793 eingeschlossenen Patientenwurden im Verlauf der Studie drei mali-gne Erkrankungen (Nierenzellkarzinom,Bronchialkarzinom mit Lebermetastasenund Melanom in einem vorbestehendenNävus) sowie mehrere benigne Tumoren(benigne Mammatumoren, ein fibro-blastisches Meningeom, ein Lipom und ein fibröses Histiozytom) gemeldet.

Während der Phasen ET und OB wur-den keine malignen Erkrankungen gemeldet und es wurden keine opportu-nistischen Infektionen, Tuberkulose,demyelinisierende Ereignisse oder de-kompensierte Herzinsuffizienz gemeldet.Vier mit einer Thrombozytopenie assozi-ierte Ereignisse wurden bei Patienten ge-meldet, die Efalizumab erhalten hatten,zwei davon schwerwiegend (thrombozy-topenische Purpura bei einem Patientenund Thrombozytopenie mit Fieber,Symptomen der oberen Atemwege underhöhten Transaminasen bei einem an-deren Patienten).Ein Rebound kann bei mit Efalizumabbehandelten Patienten nach Therapieab-bruch auftreten. In dieser Studie wurdeRebound definiert als Verschlechterung


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Tabelle 2: Zusammenfassung unerwünschter Ereignisse in den Phasen mit erneuter Therapie (re-treatment [RT])und Therapieverlängerung (extended-treatment [ET]) nach Therapiezuweisung in der Phase der erstmaligen The-rapie (first-treatment [FT]).

RT-Phase ET-Phase

FT-Placebo FT-Efalizumab FT-Placebo FT-Efalizumab(n = 8) (n = 145) (n = 235) (n = 308)

Patients mit ≥ 1 unerwünschten Ereignis 3 (37,5 %) 56 (38,6 %) 112 (47,7 %) 135 (43,8 %)

Bei ≥ 5 % der Patienten gemeldete unerwünschte Ereignisse

Arthralgie 1 (12,5 %) 5 (3,4 %) 6 (2,6 %) 16 (5,2 %)

Nasopharyngitis 1 (12,5 %) 5 (3,4 %) 0 (0 %) 0 (0 %)

Proteinurie 1 (12,5 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 0 (0 %)

Psoriasis 1 (12,5 %) 0 (0 %) 2 (0,9 %) 16 (5,2 %)

grippeähnliche Erkrankung 1 (12,5 %) 4 (2,8 %) 14 (6,0 %) 10 (3,2 %)

Kopfschmerzen 1 (12,5 %) 0 (0 %) 17 (7,2 %) 8 (2,6 %)

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse 0 (0 %) 9 (6,2 %) 4 (1,7 %) 19 (6,2 %)

‚Psoriasis’ 5 (3,4 %) 0 (0 %) 8 (2,6 %)

‚Dermatitis exfoliativa NOS’ 0 (0 %) 1 (0,4 %) 2 (0,6 %)

‚Psoriasis-Arthropathie’ 0 (0 %) 0 (0 %) 3 (1,0 %)

Erythrodermie* 0 (0 %) 1 (0,7 %) 1 (0,4 %) 6 (1,9 %)

Therapieabbruch aufgrund unerwünschter 0 (0 %) 4 (2,8 %) 5 (2,1 %) 16 (5,2 %)Ereignisse

Ereignisse mit Erythrodermie wurden entweder als ‚Psoriasis’ oder als ‚Dermatitis exfoliativa NOS’ kodiert, abhängigvom in der Meldung verwendeten Begriff. Diese Ereignisse wurden anhand einer Überprüfung der Beschreibung desursprünglichen Ereignisses schwerwiegender unerwünschter Wirkungen und von zu Therapieabbruch führenden Er-eignissen identifiziert.*Diese Zahlen schließen jeweils einen Patienten ein, dessen Ereignis nicht als schwerwiegend gemeldet wurde, jedochzu einem Therapieabbruch führte. Alle anderen Fälle von Erythrodermien wurden als schwerwiegend angegeben.NOS, not otherwise specified (nicht näher benannt).

des PASI-Scores auf 125 % des Aus-gangswerts innerhalb von 8 Wochennach Absetzen der Therapie (d.h. bei Pa-tienten, die in die therapiefreie Nachbe-obachtungsphase eingeschlossen wurden). Ins-gesamt standen Nachbeobachtungsdaten von470 Efalizumab-Patienten zur Verfügung, bei89 (18,9 %) dieser Patienten hatte sich derPASI-Score 4–8 Wochen nach Absetzender Therapie auf ≥ 125 % verschlech-tert. Wurden Patienten, bei denen 4–8Wochen nach Absetzen der Therapie einNachbeobachtungs-Termin stattgefun-den hatte, nach ihrem PASI-Score bei ih-rer letzten Beurteilung während der Therapiephase stratifiziert, so zeigte sich,dass 9,1 % der Patienten, die ein Ansprechen von PASI-75 hatten, beimNachbeobachtungs-Termin eine PASI-Score von ≥ 125 % vom Ausgangswerthatten. Bei 14,4 % der Patienten mit ei-ner Verbesserung des PASI um ≥ 50 %jedoch < 75 % bei der letzten Beurtei-lung während der Therapiephase (n = 139)war beim Nachbeobachtungstermin ein PASI-Score von ≥ 125% zu verzeichnen und bei Patienten mit einer Verbesserung desPASI um < 50 % bei der letzten Beurtei-lung während der Therapiephase (n =188) betrug die entsprechende Zahlbeim Nachbeobachtungstermin 29,.8 %.Während der OB-Phase trat bei keinemPatienten ein Rebound auf (PASI-125),somit lässt sich aus dieser Studie keineBeurteilung der Wirksamkeit einer er-neuten Therapie mit Efalizumab nachRebound ableiten.Laborwerte: Außer einem Anstieg vonLymphozyten und Leukozyten insge-samt, der aufgrund des Wirkmechanis-mus des Arzneimittels zu erwarten war,entsprachen die Ergebnisse der Untersu-chungen der Laborwerte denen, die ineiner Population mit Psoriasis zu erwar-ten waren. Anstiege von Lymphozytenund Leukozyten insgesamt, die währendder Phasen RT und ET zu finden waren,waren denen vergleichbar, die währendder FT-Phase erkennbar waren, die meis-ten Anstiege waren innerhalb von 4–8Wochen nach Absetzen der Therapierückläufig.

DiskussionDie Ergebnisse dieser Therapieverlänge-rung in der CLEAR-Studie entsprechendenen, die in Woche 12 der FT-Phaseangegeben wurden, und zeigen die Wirk-samkeit und Sicherheit von Efalizumab

bei Patienten, die eine fortlaufende The-rapie über 24 Wochen erhalten, und beiPatienten, die nach einem Rezidiv erneutbehandelt werden. In Woche 12 der FT-Phase erreichte etwa ein Drittel der mitEfalizumab behandelten Patienten einAnsprechen von PASI-75 (primärerEndpunkt) im Vergleich zu unter 3 %der Patienten, die Placebo erhielten (p <0,0001) [8]. Zudem zeigte sich, dass Efa-lizumab in der Untergruppe von Patien-ten, die als Patienten mit ‚hochgradigemBedarf ’ angesehen wurden, da sie min-destens gegenüber zwei systemischenTherapien refraktär waren, ebenso wirk-sam war. Die Überlegenheit von Efalizu-mab gegenüber Placebo wurde auch sowohl für die Population mit hochgra-digem Bedarf als auch die Gesamtpopu-lation für alle sekundären Endpunkte ge-zeigt, während der FT-Phase war dasSicherheitsprofil von Efalizumab güns-tig, es gab keine Belege für eine systemi-sche Toxizität. Bedeutsamerweise zeigendie hier angegebenen Ergebnisse der ET-Phase den Nutzen einer fortlaufendenTherapie, auch bei Patienten, die ge-genüber vorhergehenden systemischenTherapien refraktär sind [8]. Bei PASI-75-Respondern, die in der FT-Phase Efalizumab erhielten, betrug dermediane Zeitraum bis zum Eintreten ei-nes Rezidivs nach Therapieunterbre-chung etwa 2 Monate. Diese Ergebnisseentsprechen ebenfalls vorherigen Befun-den und der beobachteten Pharmakoki-netik von Efalizumab [6, 10, 11]. Eineerneute Therapie von FT-PASI-75-Res-pondern nach einem therapiefreien Zeit-raum von bis zu 24 Wochen führte zuVerbesserungen des PASI-Scores, die de-nen ähnlich waren, die während der In-itialtherapie zu beobachten waren.ET-Ergebnisse bei Patienten, diewährend der FT-Phase Placebo erhaltenhatten, waren typisch für eine initiale12-wöchige Therapie mit Efalizumab.Bei den Patienten, die Efalizumab erhiel-ten, jedoch innerhalb der ersten 12 Wo-chen kein Ansprechen von PASI-75 er-reicht hatten, zeigten die ET-Ergebnisseeinen Erhalt und eine Verbesserung desAnsprechens mit kontinuierlicher Thera-pie bis Woche 24. Zudem weisen die Er-gebnisse bei Stratifizierung nach Anspre-chen auf die Therapie in Woche 12 derFT-Phase darauf hin, dass etwa dieHälfte der Patienten, die mindestens einAnsprechen von PASI-50 erreichten, bei

kontinuierlicher Therapie ein Anspre-chen von PASI-75 erreicht hatten. DerNutzen einer Fortführung der Therapieüber 12 Wochen hinaus wurde bei diesenPatienten auch anhand ähnlicher Verbes-serungen der PGA-Beurteilung gezeigt.Die Raten eines vorzeitigen Therapieab-bruchs in dieser Studie waren günstig imVergleich zu denen, die für andere syste-mische Therapien angegeben wurden(z.B. 27,9 % für einen 16-wöchigen Zy-klus mit Methotrexat [12]; 16 % in Stu-dien mit Ciclosporin [13]). In der hiervorliegenden Studie brachen unter 3 %der Patienten die Efalizumab-Therapiewährend der RT-Phase ab und unter5,5 % während der ET-Phase. Abbrüchetraten tatsächlich in diesen Phasen beiweniger mit Efalizumab behandelten Pa-tienten auf als während der initialen 12-wöchigen FT-Phase (5,7 %) [8]. Das Sicherheitsprofil von Efalizumab indieser Studie entsprach vorherigen Er-fahrungen, es gab keine neuen Bedenkenhinsichtlich der Sicherheit. Die häufigs-ten unerwünschten Ereignisse entspra-chen dem Syndrom ‚akuter unerwünsch-ter Ereignisse’, das bekanntermaßen miteiner Initialtherapie mit Efalizumab as-soziiert ist. Die Symptome des Syndromswurden im Allgemeinen gut toleriert.Die häufigsten mit einem Therapieab-bruch assoziierten Ereignisse standen imZusammenhang mit einer Verschlechte-rung der Psoriasis. Vorgeschlagene Krite-rien zur Definition eines Rebounds (Ver-schlechterung der Erkrankung überAusgangswerte hinaus nach Absetzen derTherapie) bei Psoriasis sind unterschied-lich [14, 15]. Da Daten zu neuer Psora-sismorphologie fehlen (z. B. neue Psora-sis pustulosa, erythrodermica oder‚stärker entzündliche’ Psoriasis), die alsgeeignete Kriterien zur Beurteilung einesRebounds vorgeschlagen wurden [15],verwendeten wir den Anteil an Patien-ten, bei denen sich der PASI-Score 4–8Wochen nach Absetzen der Therapie auf≥ 125 % des Ausgangswert verschlech-tert hatte. Eine Analyse dieser Patientenwies darauf hin, dass ein Rebound nachdem Absetzen der Therapie bei den Pati-enten mit geringerer Wahrscheinlichkeitauftrat, die am Ende der 12-wöchigenFT-Phase ausgezeichnet auf die Therapieangesprochen hatten (Ansprechen vonPASI-75) als bei Patienten, die ein gutesAnsprechen zeigten (Verbesserung des PASI-Scores um ≥50 %. jedoch


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< 75 %) oder schlecht ansprachen (Ansprechen von PASI-50). Diese Er-gebnisse entsprechen bereits veröffent-lichten Befunden, Differenzen in Defini-tionen und Berichtszeiträumem müssenjedoch einbezogen werden [16–18]. Ob-wohl schwerwiegende mit Psoriasis asso-ziierte Ereignisse in den Therapie- undBeobachtungsphasen ebenfalls zu beob-achten waren und bis zu etwa 3 % derPatienten betrafen, sprachen die meistendieser Ereignisse auf Behandlungen mitanderen Psoriasis-Therapien an.Mit Arthritis assoziierte unerwünschteEreignisse wurden in klinischen Prüfun-gen mit Efalizumab angegeben, undzwar sowohl bei mit Efalizumab als auchbei mit Placebo behandelten Patienten.Meldungen über eine Psoriasis-Arthro-pathie waren im Verlauf dieser Studie sel-ten und schienen nicht therapieassoziiertzu sein. Während der FT-Phase warentatsächlich Ereignisse mit Psoriasis-Ar-thropathie bei mit Placebo behandeltenPatienten häufiger als bei mit Efalizumabbehandelten Patienten.Spezielle Aufmerksamkeit wurde auf un-erwünschte Ereignisse gerichtet, die mitInfektionen und malignen Erkrankun-gen assoziiert waren, da Efalizumab im-munmodulatorisch wirkt. In vorherigenStudien mit Efalizumab waren die Infek-tionsraten in den mit Efalizumab undPlacebo behandelten Gruppen größten-teils vergleichbar [19]. Differenzen zwi-schen den untersuchten Populationen limitieren zwar den Vergleich von Ereig-nisraten zwischen unterschiedlichen Stu-dienphasen, Infektionen und damit asso-ziierte Ereignisse waren jedoch in dennachfolgenden Phasen seltener als in derFT-Phase, trotz der Tatsache, dass diemeisten Patienten Efalizumab unverblin-det erhielten. Die Mehrzahl der gemel-deten unerwünschten Ereignisse warengeringfügige Beschwerden seitens derAtemwege. Es gab keine Hinweise aufeine Sensibilität für bestimmte Artenoder Formen von Infektionen bei mitEfalizumab behandelten Patienten undes gab keine Hinweise auf opportunisti-sche Infektionen, die auf eine gestörteImmunfunktion hinweisen würden. Insbesondere wurden keine Fälle von Tuberkulose und damit assoziierten Ereignissen gemeldet. Drei maligne Er-krankungen und mehrere benigne Tumo-ren wurden während der Studie gemel-det, alle bei Patienten, die den Wirkstoff

erhalten hatten. Es ist jedoch nicht mög-lich, auf Basis dieser wenigen EinzelfälleSchlussfolgerungen hinsichtlich eines po-tenziell erhöhten Risikos zu ziehen.Eine Thrombozytopenie ist zwar selten(in der hier vorliegenden Studie bei zweiPatienten gemeldet), jedoch ein uner-wünschtes Ereignis, das mit einer Efali-zumab-Therapie assoziiert wurde, eineregelmäßige Überwachung der Throm-bozyten wird in der Fachinformationempfohlen. In dieser Studie gab es keineMeldungen über opportunistische Infek-tionen, Tuberkulose, demyelinisierendeEreignisse oder dekompensierte Herzin-suffizienz. Abgesehen von Anstiegen vonLymphozyten und Leukozyten, die auf-grund des Wirkmechanismus des Arz-neimittels zu erwarten waren, entspra-chen die Laborwerte typischen Befundenin einer Population mit Psoriasis. Es gabauch keine Belege für eine höhere Häu-figkeit oder einen stärkeren Schweregradvon Anomalien bei längerer oder erneu-ter Therapie und die meisten therapiebe-dingten Veränderungen waren 4–8 Wo-chen nach Absetzen der Therapierückläufig.Zusammenfassend lässt sich sagen, dassdie zusätzlichen Therapiephasen derCLEAR-Studie die Wirksamkeit und Si-cherheit von Efalizumab bestätigen, diewährend der initialen 12-wöchigen The-rapiephase gezeigt wurden [8]. Zudemzeigen Ergebnisse der ET-Phase eindeu-tig den Nutzen einer Fortsetzung derTherapie mit Efalizumab und weisendarauf hin, dass eine längere Therapie-phase (d.h. 24 Wochen) wirksamer odergeeigneter sein könnte als eine kurzeTherapiephase (d. h. 12 Wochen). Zu-dem zeigt die RT-Phase, dass bei PASI-75-Respondern, die nach einer Thera-pieunterbrechung ein Rezidiv erlitten,eine erneute Therapie mit Efalizumab zueiner erneuten Kontrolle der Erkrankungführt. Die Ergebnisse zur Sicherheit ent-sprechen vorherigen Erfahrungen, eswurden keine neuen Bedenken bezüglichder Sicherheit aufgeworfen.

CLEAR MultinationaleStudiengruppeAustralien: Dr. Peter Cowen, Victoria;Dr. Christopher McCormack, Victoria;Dr. Stephen Shumack, Kogarah; Dr.Rodney Sinclair, Prahran; Dr. PhillipSwarbrick, Victoria Park; Dr. GlendaWood, Randwick.

Österreich: Prof. Peter Fritsch, Innsbruck;Prim. Univ. Prof. Wolfgang Jurecka,Wien; Prof. Helmut Kerl, Graz; Prof.Prim. Klemens Rappersberger, Wien;Prof. Georg Stingl, Wien.Belgien: Prof. Michel de la Brassinne,Liege; Prof. Michel Heenen, Brüssel.Kanada: Dr. Marc Bourcier, Moncton;Dr. David Gratton, Montreal; Dr. Ri-chard G.B. Langley, Halifax; Dr. CharlesLynde, Markham; Dr. Kim Papp, Water-loo; Dr. Yves P. Poulin, Sainte-Fay; Dr.Neil H. Shear, Toronto; Dr. Jerry KimTan, Windsor; Dr. Zohair Tomi, St.John’s; Dr. Ronald B. Vender, Hamilton.Republik Tschechien: Prof. Petr Arenber-ger, Prag; Asst. Prof. Vladimir Vasku,Brno.Dänemark: Dr. Christian Gronhoj Lar-sen, Aarhus C; Dr. Hugh Zacharie, Hojbjerg.Frankreich: Prof. Christopher Bedane,Limoges; Prof. Jean-Jacques Bonerandi,Marseille; Prof. Alain Claudy, Lyon;Prof. Louis Dubertret, Paris; Dr. MoradLahfa, Paris; Dr. Jean-Jacques Guilhou,Montpellier; Prof. Gérard Guillet, Poi-tiers; Dr. Philippe Humbert, Besançon;Prof. Jean-Paul Ortonne, Nice; Prof.Jean Revuz, Créteil; Dr. Jean-LucSchmutz, Nancy; Prof. Pierre Soutey-rand, Clermont Ferrand; Dr. AlainTaieb, Bordeaux; Prof. Pierre Thomas,Lille.Deutschland: Prof. Peter Elsner, Jena;Prof. Gerhard Fierlbeck, Tübingen; Prof.Thomas A. Luger, Münster; Prof. UlrichMrowietz, Kiel; Prof. Dr. h.c. Gerd Ple-wig, München; Prof. Jörg ChristophPrinz, München; Prof. Dr. med. Dr.phil. Johannes Ring, München; Prof.Wolfram Sterry, Berlin.Griechenland: Prof. Christina Antoniou,Athen; Dr. Olga Mourellou-Tsatsou,Thessaloniki.Israel: Prof. Michael David, PetachTikva; Prof. Arieh Ingber, Jerusalem;Prof. Henry Trau, Tel Hashomer.Italien: Prof. Sergio Chimenti, Rom;Prof. Alberto Giannetti, Modena; Prof.Luigi Naldi Ospedali, Bergamo; Prof.ssaKetty Peris, L’Aquila.Mexiko: Dr. José Fernando Barba Gó-mez, Jalisco; Dr. Minerva Gómez Flores,Monterrey; Dr. Remigio González Soto,Monterrey; Dr. Mario Amaya Guerra,Monterrey; Dr. Gladys León Dorantes,Mexiko DF; Dr. Benjamin MoncadaGonzález, San Luis Potosí.


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Niederlande: Prof. Jan D. Bos, Amster-dam.Norwegen: Dr. Morten Dalaker, Trond-heim; Dr. Dagfinn Moseng, Tromso;Prof. Jorgen R. Ronnevig, Oslo.Portugal: Dr. Jorge Cardoso, Lissabon;Prof. Américo Figueiredo, Coimbra;Prof. António Pinto Soares, Lissabon;Prof. Carlos Resende, Porto.Russland: Dr. G.V. Akovbyan, MoskauRegion Korolyov; Dr. Vladimir V. Evsta-fiev, Smolensk; Dr. I.A. Klemenova, N.Novgorod; Prof. Nikolay G. Korotkiy,Moskau; Prof. Anna A. Koubanova, Mos-kau; Prof. N.V. Kungurov, Ekaterin-burg; Dr. N.M. Olekhnovich, Saratov;Prof. Yuri N. Perlamutrov, Moskau; Prof.Nikolay N. Potekaev, Moskau; Prof. K.I.Raznatovsky, St. Petersburg; Dr. A.L.Pozdnyakov, Voronezh; Prof. A.V. Samt-sov, St. Petersburg; Dr. L.P. Sukhova, Li-petsk; Dr. A.L. Tischenko, Moskau;Prof. V.V. Yakusevich, Yaroslavl.Spanien: Dr. Mariano Casado Jiménez,Madrid; Dr. Esteban Dauden, Madrid;Dr. Carlos Ferrándiz, Barcelona; Dr. M.Lecha Carralero, Barcelona; Dr. JordiPeyri Rey, Barcelona; Dr. Ramon Pujol,Barcelona; Prof. Jaime Toribio, Santiagode Compostela.Schweiz: Prof. Gunter Burg, Zürich;Prof. Jean-Hilaire Saurat, Genf.Türkei: Prof. Sibel Alper, Bornova-Izmir;Prof. Nilgun Atakan, Sihhiye Ankara;Prof. Gulsevim Azizlerli, Capa Istanbul;Dr. Tulin Ergun, Istanbul Altunizade;Dr. Nilsel Ilter, Ankara Besevler; Dr.Cem Mat, Istanbul Cerrahpasa; Asst.Prof. Nahide Onsun, Fatih Istanbul;Asst. Prof. Deniz Seçkin, Ankara; Prof.Uksal Ümit, Kayseri.

DanksagungenDie Autoren danken Annette Dubois,MA, für ihre Hilfe bei der Erstellung die-ses Manuskripts und Tom Potter, MSc,für seine Hilfe bei nachfolgenden Revi-sionen.

Finanzielle UnterstützungDie hier vorgestellten Daten entstam-men einer klinischen Prüfung, die vonSerono International S.A. gesponsertwurde. Serono konzipierte diese Studieund führte sie durch und Biostatistikervon Serono analysierten die Daten. AllePrüfer einschließlich des Autors diesesArtikels waren für die Datenerhebungverantwortlich.

HaftungsausschlussWolfram Sterry ist Herausgeber dieserZeitschrift. Er hatte keinen Anteil an derPrüfung dieses Artikels. <<<

KorrespondenzanschriftProf. Dr. W. SterryPsoriasis StudienzentrumAbteilung für Dermatologie und AllergieUniversitätsklinik CharitéSchumannstr. 20/21D-10117 BerlinTel.: +49-30-4 50-5 18-0 99Fax: +49-30-4 50-5 18-9 76E-Mail: [email protected]

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clear-studie (clinical experience acquired with raptiva � [mit raptiva � gesammelte klinische...

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