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Beiträge zum Nachweistherapeutisch wichtiger Barbiturate

Doctoral Thesis

Author(s):Perlia, Xavier

Publication date:1953

Permanent link:https://doi.org/10.3929/ethz-a-000087723

Rights / license:In Copyright - Non-Commercial Use Permitted

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Prom. Nr. 2250

Beiträge zum Nachweis

therapeutisch wichtiger Barbiturate

Von der

Eidgenössischen Technischen

Hochschule in Zürich

zur Erlangung

der Würde eines Doktors der

Naturwissenschaften

genehmigte

PROMOTIONSARBEIT

vorgelegt von

XAVIER PERLIA

dipl. Apotheker

von Luxemburg

Referent : Herr Prof. Dr. J. Büchi

Korreferent. Herr Prof. Dr. K. Münze!

Juris-Verlag Zürich

1953

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MEINEN LIEBEN ELTERN

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- 5 -

Meinem hochverehrten Lehrer

Herrn Prof. Dr. J. Büchi

unter dessen Leitung die vorliegende Arbeit am Pharmazeutischen Institut

der Eidgenössischen Technischen Hochschule in Zürich ausgeführt wurde,möchte ich an dieser Stelle für die wertvollen Anregungen und das lebhafte

Interesse, das er meiner Arbeit, sowie für das Wohlwollen, das er mir

persönlich stets entgegenbrachte, herzlich danken.

Herrn P.D.Dr.W.Epprecht verdanke ich bestens seine freundliche

Unterstützung bei den roentgenographischen Untersuchungen.

Herrn R.Schwegler, Verwalter des Pharmazeutischen Institutes

der ETH., bin ich für seine wertvollen Ratschläge sehr zu Dank verpflichtet.

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- 7 -

Inhaltsübersicht

Seite

A. Einleitung 9

B. Allgemeiner Teil 11

I. Uebersicht der wichtigsten therapeutisch verwendeten

Barbiturate 11

1. Chemische Uebersicht 11

2. Pharmakologie und Toxikologie 24

3. Therapeutische Uebersicht 35

II. Physikalische und chemische Eigenschaften 40

HI. Isolierung aus Arzneizubereitungen 48

a. Isolierung durch Ausschüttelung 50

b. Isolierung durch Mikrosublimation 52

Allgemeines 52

Begriffsbestimmung 53

Verfahren und Apparaturen 55

Sublimation unter dem Mikroskop 56

Beeinflussung der Bildung und des Aussehens von

Sublimaten 58

Möglichkeiten zur Identifizierung der Mikrosublimate 62

Polymorphic 68

Gewinnung verschiedener Modifikationen 70

Identifikation der verschiedenen Modifikationen 71

IV. Nachweismöglichkeiten der Barbiturate 74

1. Gruppenreaktionen 74

A. Farbreaktionen 74

B. Fällungsreaktionen 79

2. Einzelreaktionen 80

V. Arbeitsplan 88

C. Spezieller Teil 91

I. Verhalten der Barbiturate beim Isolieren aus Arzneizuberei¬

tungen 91

1. Ausschüttelung aus wässerig-weinsaurer Lösung mit

Aether 92

2. Ausschüttelung aus einer Aetherlösung mit 2%igerNatriumkarbonatlösung 93

3. Ausschüttelung aus einer Aetherlösung mit 5%igerNatriumbikarbonatlösung 94

4. Einfluss der Dissoziation der Barbiturate 95

5. Schlussfolgerungen 98

- 8 -

Seite

n. Verhalten der Barbiturate bei der Vakuum-Mikrosublimation 99

À. Abklärung der Sublimationsbedingungen 99

B. Untersuchung der Sublimate 108

m. Ueberprüfung der Gruppenreaktionen 125

A. Farbreaktionen mit Kobalt-II-Salzen 125

B. Farbreaktionen mit Kupfer-H-Salzen 129

IV. Identifikation der einzelnen Derivate 129

V. Vorschläge für den Analysengang zur Isolierung, zum Nach¬

weis der Barbiturat-Gruppe und zur Identifizierung der ein¬

zelnen Barbiturate 143

D. Zusammenfassung 151

E. Literaturzusammenstellung"

153

- 9 -

A. EINLEITUNG

Seit den ältesten Zeiten waren die Menschen sich klar über die grosseund unschätzbare Bedeutung des Schlafes für das körperliche und geistigeWohlbefinden. Im 3. Buch Moses sagt der Herr zu denen, die seinem Gebot

folgen: "Ich will euch Frieden im Lande geben, auf dass ihr in Ruhe schla¬

fet. " Homer preist den Schlaf und nennt einen Schlaftrunk aus Theben, ver¬

mutlich Opium, und in der Ilias wird die Nacht als Mutter der Zwillings¬brüder Thanatos (Tod) und Hypnos (Schlaf) besungen, die als Götter be¬

trachtet wurden. Ebenso wurde der Schlaf in den Aeskulap-Tempeln als

Heilmittel angesehen (Tempelschlaf).

Macbeth sagt im 2. Akt von Shakespeares berühmtem gleichnamigemDrama:

"Mir war, als rief es: 'Schlaft nicht mehr, Macbeth,Mordet den Schlaf." Ihn, den unschuld'gen Schlaf;Schlaf, der des Grams verworr'n Gespinst entwirrt,Den Tod von jedem Lebenstag, das Bad

Der wunden Müh1, den Balsam kranker Seelen,Den zweiten Gang im Gastmahl der Natur,Das nährendste Gericht beim Fest des Lebens".

Bevor man die eigentlichen Schlafmittel kannte, wurde die Schlaf¬

losigkeit mit suggestiven Methoden und mit allgemein hygienischen Mass-

nahmen, sowie mit Opium und Alkohol behandelt.

Das erste richtige Schlafmittel, Chloralhydrat, wurde von Liebig im

Jahre 1832 hergestellt und von Liebreich 1869 eingeführt. Im März 1903berichteten Fischer und von Mehring über eine neue Klasse von Schlafmit¬

teln. Als die wichtigste Verbindung, die sich nicht nur rasch einbürgerte,sondern auch bis heute unvermindert zur Verwendung gelangt, stellte sich

die Diaethylbarbitursäure, das Veronal heraus, das an Intensität der Wir¬

kung alle bisher gebräuchlichen Schlafmittel übertraf.

Von dem im Arzneischatz als Sedativa, Hypnotica und Narcotica viel

gebrauchten Barbituraten und Thiobarbituraten steht in bezug auf Vergif¬tungsfälle Veronal immer noch an erster Stelle. Damit soll aber nicht ge¬

sagt sein, dass andere Barbitursäure-Derivate in dieser Richtung nicht

auch von Bedeutung sind. Viele, durch sie verursachte, Vergiftungen blie¬

ben ihrem Wesen nach nur deshalb unbekannt, weil man kein Isolierungs¬verfahren und keine Identitätsnachweise kannte, oder weil manche dieser

Substanzen im Körper rasch und leicht abgebaut werden. Die aus Blut,Harn, Leberund anderen Geweben isolierten Mengen sind darum oft so ge¬

ring, dass eine Makroanalyse kaum durchführbar ist und der Toxikologeöfters vor schwer zu lösenden Aufgaben steht. Dem Analytiker geht es in

dieser Hinsicht auch nicht besser, wenn er bei Vergiftungsfällen oder

Selbstmordversuchen anhand einer oder zweier nicht gekennzeichneterTabletten, Pulver oder Cachets, Ampullen oder weniger Kubikzentimeter

einer Lösung in einer nicht etikettierten Flasche ein sicheres und defini¬

tives Urteil über die Identität des Giftstoffes geben muss.

- 10 -

Hier kommt dann dem Toxikologen und dem Analytiker die Entwick¬

lung der mikrochemischen Methoden zugute, die in den letzten Jahren in

der allgemeinen Chemie Eingang gefunden haben. In der Toxikologie zeich¬

net sich die Mikrochemie durch einen Minimalverbrauch an Untersuchungs¬material aus und innerhalb der pharmazeutischen Chemie ist sie unter be¬

stimmten Bedingungen besonders geeignet für die Untersuchung von stark

wirkenden und kostbaren Arzneimitteln wie die Alkaloide, Antibiotica,Chemotherapeutica, Fermente, Hormone, Hypnotica, Lokalanaesthetica,Narcotica, Sedativa und Vitamine.

In unseren Untersuchungen bemühten wir uns, einen Beitrag zu leisten

hinsichtlich der Isolierung und Identifizierung kleiner Mengen der thera¬

peutisch am häufigsten gebrauchten Barbiturate. Vor allem beschäftigtenwir uns mit der Ueberprüfung der Isolierung mit Hilfe des Verfahrens von

Stas-Otto, der Reinigung durch Vakuum-Mikrosublimation nach Eder und

der Identifizierung der Mikrosublimate.

hervor.WirkungsdauerderVerkürzung

einegleichzeitigundWirkungderVerstärkungeinerufenSchwefelatom

eindurch2-StellunginSauerstoffatomesdesErsatzderundgruppe

Methyl¬einedurch1-StellunginWasserstoffatomesdesErsatzDer7.

kung.

Wir¬dieverstärktSubstituenteneineminBromvonVorhandenseinDas6.

hervor.WirkungdauerndekürzereinerufenSeitenkettenVerzweigte5.

Wirkung.grössereeinebedingenGruppengesättigteNicht4.

sein.acyclischmusszweitederabersein,alicyclischoderaromatischkann5-StellunginSubstituentenderEiner3.

haben.atomestoff

Kohlen¬2alswenigernichtdarf5-StellunginSubstituentengruppeJede2.

enthalten.

atomeKohlenstoff4-8müssen5-StellunginSubstituentenbeidenDie1.

beachten:Folgendesman

mussallgemeinenImwerden.substituiert5StellunginWasserstoffatome

beidendiemüssengelangen,zuStoffenwirkendenhypnotischzuUm

kommt.BarbitursäurederSalzenentsprechendendenzumanwodurch

ersetzen,MetalleindurchsichlässtDiesessind.bedingt2Stellunginatom

Wasserstoff¬dasdurchwelcheEigenschaften,saurebesitztFormLetztere

II

N-COW

OH.C2,„

C>5V16/\

CO-NHvH^

NH-COH/34\/

0=2CC5

CO-MTH.

(II).Enolformeinerund

(I)Ketoformeinerauftreten:Formenzweiinkannableitet,Derivatenvon

ReiheganzeeineundVeronaldassichdervonBarbitursäure,Die

UebersichtChemische1.

BARBITURATE

VERWENDETENTHERAPEUTISCHWICHTIGSTENDERUEBERSICHTI.

TEILALLGEMEINERB.

-11-

- 12 -

Synthesen

Bei der Synthese von Barbitursäure-Derivaten muss man folgendesbeachten.

1. Die Einführung der substituierten Reste Ri und R2 (gesättigte und unge¬

sättigte Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, alicyclische und heterocyclische Reste)muss Rücksicht nehmen auf die Substitutionsfähigkeit der Wasserstoff¬

atome der freien Barbitursäure und die Reaktionsfähigkeit der Halogen¬verbindungen der einzuführenden Reste.

H ^CO - NH R, CO - NH.

H^ CO-NH Ro^ CO-N^

R, .COOC„H,, R, .CN

^\c/2 5

^c

in iv

2. Die Barbitursäure (I) kann in den meisten Fällen nicht direkt substituiert

-werden; vielmehr müssen vorerst die disubstituierten Derivate des

Malonsäureesters (HI) oder des Cyanessigsäureesters (IV) hergestelltwerden; dies trifft hauptsächlich zu für die Einführung von gesättigtenAlkylresten.

3. Nur sehr reaktionsfähige Halogenalkyle, wie z.B. Allylbromid und Ben-

zylchlorid, lassen sich direkt mit den Na-Verbindungen der Barbitur¬

säure kondensieren (z. B. Dial und Numal).

4. Die Aethylgruppe lässt sich direkt nur in die fertige Barbitursäure ein¬

führen, wenn sie bereits mit einer Phenylgruppe substituiert ist, d. h.

wenn der zu substituierende Wasserstoff aktiviert ist (z.B. Luminal).

5. Die Arylreste lassen sich nicht mit Hilfe ihrer Halogen-Derivate ein¬

führen. So muss der Phenylrest in einer noch früheren Stufe der Syn¬these als für HI und IV eingeführt werden (z.B. Luminal).

6. Die alicyclischen Reste werden vorteilhaft bereits in den Cyanessig-säureaethylester (IV) eingeführt (z.B. Phanodorm).

7. Die heterocyclischen Reste lassen sich in die monosubstituierte Brom-

barbitursäure einführen (z. B. Eldoral).

8. N-alkylierte Barbiturate werden durch Kondensation mit Monoalkylharn-stoff gewonnen (z. B. Evipan).

NH-COC2Hg/°°\

""

CO-NHC2HC2H5ONa

HNH^^COOC2H5C2H5nC2H5Br^CCKX^HgH-^\co+Q/5\2

Na-Verb.C2H5ONa3I52

\c/HNH.,COOC,HsC,H,-COOC,H,.H

Malonsäurediaethylester-Methodea.

Ringschluss:demvorR,undRjvonEinführung2.

CO-NH/CH2=CH-CH2CO-NHCH2=CH-CH2

P°P^CH2=CH-CH2Br*/C°//C\^O-NH^C^-CH-CH^

^

Na-Verb./X;0-NHXH\

^CO-NHNa

DZCO-NHXH

'^—2

yCO/<C^ONa"/C0/C\CH,=CH-CH?Br

.CO-NHH\jja-yert,/C0-NHH

Dial):(z.B.BarbitursäuredieinR„undR,vonEinführung1.

Synthesemöglichkeiten.wichtigstendieübersich

Ueber-kurzeeinewirgebenVorbemerkungenallgemeinendiesenNach

Pentothai).B.(z.lich

zugäng¬ThioharnstoffmitKondensationdurchsindThiobarbitursäuren9.

-13-

- 14 -

b. Cyanessigsäureester-Methode

INa-Verb.C2H5ONa_ H\

2 ö

C2H5Br

NH2O Diiminoverbindung

c. Benzylcyanid-Methode

C2H5ONa

NH

nh

CO-NH.C2H5^

2 5 |j 2 5 2 5

O

Na-Verb. C " ~ ^=^ x

C2H5Br C2H5 COOC2H5

I Kondensation^ XT„

mitNH9CONH9 \ >\ /CO-NH.

II Säure/ \

C2H5X CO-NH

erkennen.zuAuftrennungsnotwendigkeitenanalytischenhäufigstendereinigegestatten,unssollenZusammenstellungenDiese

aufgeführt.ArzneistoffenanderenmitKombinationendieundsichunter

BarbituratenvonKombinationendieBarbitursäure-Derivate,verwendeten

therapeutischwichtigsten,diesind3und21,TabellenfolgendendenIn

NH-^COR£/C~S/CXX^-q^r^Säure

/CO-NHRl\

NH

NH-

ÇR^HNHCNR2XCSC*-C=S+C^

\y*1\\52y1\

NH-COR,HNH^COOC„HRR,

NH

Thiobarbitursäuren:4.

^NH-COHg/

CO^CXSäure>N^-COR/CH3

NH"C^HNHCOOC2H5Kf

CO<^/Co+c^

CO-N'TR,HN-CH,CNR,

3y

CH,

Derivate:N-alkylierte3.

-15-

- 16 -

Tabelle 1

Uebersicht der therapeutisch wichtigsten Barbitursäuren

«1

I. Dialky

C2H5-

C2H5"

C2H5-

C2H5-

C3H7-

C2H5"

C2H5"

C4H9"

C2H5-

I

I

R2

-Derivate

C2H5-

C3H7i-

C4Hgn-

C4H9sec-

C3H7-ÇH-CH3

C3H7-

2 5

^2H52

C6H13"

C4H9-

C3H5-

ll\

l/'

R3

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

CO - NH

CO- N^«3

di-aethyl-

aethy1- îsopropyl-

aethyl-n-butyl-

aethyl- sec-butyl-

aethyl-1-methyl-butyl-

di-propyl-

aethyl-2-aethyl-butyl-

aethyl-n-hexyl-

di-butyl-

aethyl-allyl-

Spezialpràparate

Barbitalum (Ph. H. V. )Embinal (May & Baker)Medinal (Schering)Veronal (Bayer, Merck)

Ipral (Squibb)

Neonal (Abbott)Sonéryl (Spécia)

Butisol (McNeil)

Pentobarbitalum sol.

(Ph.H.V. Suppl.II)Pentobarbital (Lilly)Nembutal (Abbott)

Dolordon Best. (Orylax)Proponal

Narcosal

Hebaral (Parke Davis)Ortal (Parke Davis)

Dormin

- 17 -

Rl

C3H5"

C.V

C2H5-

C2H5-

C3H5-

C3H5-

C3H5"

C3H5-

R2

C3H5"

Cglty-

C2H5-CH=C-

CH3

CH3-CH=CH-CH2-

C4Hgn-

C4Hgl-

C4Hgsec-

C3H7-CH-

CH3

II. Halogenalkyl-Derivate

CH2=CBr-CH2-

CH2=CBr-CH2-

CH2=CBr-CH2-

CH2=CBr-CH2-

C3H5-

C3H7i-

C4Hgsec-

C3H7-CH-

CH3

R3

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

di-allyl-

allyl-isopropyl-

aethyl-1-methyl-butenyl-

aethyl-crotyl-

allyl-n-butyl-

allyl-isobutyl-

allyl-sec-butyl-

allyl-1-methyl-butyl-

^-bromallyl-'allyl-

y3-bromallyl-îsopropyl-

/î-bromallyl- sec-butyl

/5-bromallyl-l-meth>l-butyl-

Spezialpräparate

Allobarbitalum

(Ph. H. V. )Curral (Roche)Dial (Ciba)

Alurate (Roche)Isonal (Leo)

Numal (Roche)Somnifen Best. (Roche)

Delvinal (Sharp &

Dohme)

Kalypnon (Heyden)

Idobutal

Sandoptal (Sandoz)

Profundol Best.

(Promonta)

Seconal (Lilly)

Vespérone (U. C. B. )

Noctal (Riedel)

Pernocton (Riedel)

Rectidon (Riedel)

Sigmodal (Riedel)

- 18 -

Spezialpräparate

m. Aromatische und aUcyclische Derivate

CHg-

C2H5"

C2H5"

C3H5-

o-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

IV. HeterocycUsche Derivate

C3H7i-

O\*rin

H-

H-

methyl-phenyl-

aethyl-phenyl-

aethyl-cyclo-pentenyl-

aethyl-cyclo-hexenyl-

aethyl-cyclo-heptenyl-

aethyl-oC-naphthyl-

allyl-cyclo-pentenyl-

allyl-phenyl-

aethyl-piperidyl-

isopropyl-furiuryl-

Rutonal (Spécia)

Fenemal

Gardénal (Spécia)Luminal (Bayer, Merck)Phenobarbitalum

(Ph. H. V. )

Pentenal

Cyclobarbitalum(Ph. H. V. Suppl. n)

Cyclobarbitone (Bur¬roughs & Wellcome)Cyclosedal (Burroughs& Wellcome)Phanodorm (Bayer)Phanodorn (Winthrop-Steams)

Medomin (Geigy)

Cyclopal (Siegfried)Hypalêne Best.

AlphenalEfrodal Best.

(Siegfried)

Eldoral (Heyden)

Dormovit (Diwag)

- 19 -

Rl

V. N-alky

C3H5

CH3-

C2H5-

C3H5"

CH,=CBP-CH2-

C2H5-

R2

lierte Deriv<

C3H7i-

o

o

C5Hnsec-

C3H7i-

C2H5"

«3

ite

CH,-0

CH3-

CH3-

CH3-

CH3-

CH2Br-CHBr

CH2-

allyl-isopropyl-N-methyl-

methyl-cyclo-hexenyl-N-methyl-

aethyl-phenyl-N-methyl-

allyl-sec-amyl-

N-methyl-

yS -bromallyl-iso-propyl-N-methyl

di-aethyl-N-dibrom-propyl-

Spezialpräparate

Narconumal (Roche)

Cyclonal (May & Baker)Evipal (Winthrop-Stearns)Evipan (Bayer)Hexanastab (Boots)Hexobarbitalum

(Ph. H. V. Suppl. H)Noctivan (Théraplix)Privénal (Théraplix)Tobinal (Siegfried)

Isonal (Roussel)Mebaral (Winthrop-Stearns)

Methylphenobarbitalum(Ph. H.V. Suppl. H)

Phemitone (Boots)Prominal (Bayer)

Rapidorm

Eunarcon (Riedel)

Diogenal

- 20 -

VI. Thiobarbitursäure-Derivate

R CO-NH

C C

R2 CO-NH

C2H5-

C2H5"

C2H5"

C3H5-

C2H5"

C2H5"

C3H5"

C2H5"

C2V

R2

C3H7-ÇH-CHg

CH2=C-CH2-

CH3

C3H7-ÇH-CHg

C^Hg-S-CHg-

Oo

C2H5-

aethyl- 1-methyl-butyl-

aethyl-isoamyl-

aethyl-^3- methylallyl-

allyl-1 - methyl-butyl-

aethyl-butyl-thio-methylen-

aethyl-cyclohexenyl-

allyl- cyclohexenyl-

di-aethyl-

aethyl-phenyl-

= S

Spezialpräparate

Intraval (May & Baker)Nesdonal (Spécia)Pentothal (Abott)Thiopentalum sol.

(Ph.H.V. Suppl.n)

ThioamytalThiœthamylVenesetic

Methallatal (Abbott)Mosidal (Abbott)

Surital (Parke Davis)

Thionarcon

Thiohexenal

Kemithal (ImperialChemicals)

Thiothyr (Promonta)(Thyreostaticum)

Thioluminal (Pharma-ceutica)(Thyreostaticum)

- 21 -

Tabelle 2

Kombinationen von Barbituraten

Di-aethyl-b.

Di-aethyl-b.

Allyl-isopropyl-b.

Allyl- isopropyl- b.

Aüyl-1-methyl-butyl-b.

Aethyl- pheny1- b.

Aethyl-phenyl-b.

Aethyl-cyclohexenyl-b.

+ Allylisopropyl-b.

+ Allylisopropyl-b. +

Br-di-aethyl-b.

+ Di-aethyl-b + Diaethyl-amin

+ Methyl-cyclohexenyl-N-methyl-b.

+ Aethyl-isoamyl-b.

+ Aethyl-1-methyl-butyl-b.

+ Allyl-cyclopentenyl-b.

+ Methyl-cyclohexenyl-N-methyl-b.

Citrophen (Zori)Isamin (Grossmann)Noctifen (Leo)Nyofen (Nyegaard)

Dorman (Paramed)

Escodorm

Somnifen (Roche)

Hypnogen (Leo)

Tuinal (Lilly)

Duotal (Morton)

Dormisan (Reiss)

Kvidorm (Winthrop-Stearns)

Tabelle 3

Kombinationen von Barbituraten mit anderen Arzneistoffen

Di-aethyl-b. + Chinin

+ Codein-diallylbarbiturat

+ Codein + Phenacetin

+ Phenacetin + Antipyrin+ Lactylphenacetin

+ Phenacetin

+ Phenyl-allyl-b. + Allyl-

isobutyl-b. + Scopolamin+ Dihydroergotamin me-thansulfonicum

+ Pyramidon

Chineonal (Merck)

Codeonal

Somnacetin (Weil)

Quadronox (Asta)

Verophen

Plexonal (Sandoz)

Barbamon (Hommels)Veramon (Schering)

- 22 -

Di-propyl-b.

Aethyl-butyl-b.

Aethyl-1-methyl-butyl-b.

Aethyl-isoamyl-b.

Di-allyl-b.

Ally1- isopropyl- b.

Allyl-sec-butyl-b.

Ally1- isobutyl- b.

/î-bromallyl-sec-butyl-b.

+ Pyramidon + Coffein

+ Phenacetin + Codein

+ Phenacetin + Pyramidon

+ Carbromal

+ Aspirin

+ Pyramidon

+ Acetaminophenolallyl-aether

+ Aethylmorphin

+ Bromdiaethylcarbamid +

Di-propyl-b.

+ Codein + Pyramidon

+ Pyramidon

+ Pyramidon + Trasentin

+ Phenacetin

+ Pyramidon

+ Bromdiaethylacetyl-carbamid

+ Pyramidon + Coffein

+ Pyramidon

+ Pyramidon + Dioxycholan-säure

Dolordon (Orylax)

Sonalgin (May & Baker)

Veralgin

Carbrital

Amytal and acetyl-salicylic acid (Lilly)

Amytal and amino-

pyrine (Lilly)

Dialacetin (Ciba)

Didial (Ciba)

Sedoben (Grossmann)

Somnocodal (Sauter)

Barbamin (Streuli)Cibalgin (Ciba)Dimallyl (Hommels)Pyrazonal (Grossmann)

Spasmocibalgin (Ciba)

Nyonal B (Nyegaard)

Allonal (Roche)Barbadon

Profundal (Promonta)

Optalidon (Sandoz)

Doralgin (Riedel)Dormalgin (Riedel)

Dodonal (Riedel)

- 23 -

Phenyl-aethyl-b.

Aethyl-cyclohexenyl-b.

Allyl-cyclopentenyl-b.

Allyl-phenyl-b.

Methyl-phenyl-N-methyl-b.

+ Bellafolin

+ Bellafolin + Gynergen

+ Brom ionogen gebunden

+oC- Bromisovaleriany1-

harnstoff

+ Coffein

+ Chinin + Extr. Crataegi

+ 3-Methyl-5, 5-phenyl-aethyl-hydantoin

+ Phenylaminopropansulfat

+ Pyramidon

+ Pyramidon + Eupaverin+ Pseudotropinbenzil-säureester

+ Theobromin

+ Trasentin

+ Pyramidon

+ Pyramidon + Bromadal

+ Pyramidon

+ Phenyltnethylamino-propanol

+ Diphenylhydantoin

+ Diphenylhydantoin +

aethyl-phenyl-b.

Belladenal (Sandoz)

Bellergal (Sandoz)

Lubrokal (Chem.Werke Albert)

Isonal

Coffeminal (Bayer)

Spasmosédine(Deglande)

Hydantal (Sandoz)

Orténal (Spécia)

Dipheba (Hausmann)Pyraminal

Eupacco (Merck)

Theominal (Bayer)

Neurotrasentin (Ciba)

Hypnon (Brettschneider)

Dormal

Hypalêne

Efrodal (Siegfried)

Comital (Bayer)

Comital L (Bayer)

- 24 -

2. Pharmakologie der Schlafmittel

Allgemein ist zu sagen, dass der für den physiologischen Schlaf gel¬tende Wertmesser: "Je tiefer der Schlaf, um so erquickender, um so gros¬ser die Erholung" (Schoen) (1), nicht für die Schlafmitteltherapie gilt.Denn dem künstlichen Schlaf fehlt wie der Narkose die aufbauende Funktion

des Normalschlafes. Der durch die Schlafmittel herbeigeführte Schlaf wird

nur dann dem natürlichen Schlaf nahekommen, wenn die Schlafmittelwirkungeben ausreicht, um den Schlaf herbeizuführen. Daher ist .eine feine Abstim¬

mung der Schlafmittel nötig und eine individuelle Dosierung, die auch die

individuelle Empfindlichkeit für Schlafmittel berücksichtigt, die je nach der

Art der Erkrankung verändert sein kann.

Da die Physiologie die letzten Ursachen des Schlafes noch nicht zu

ergründen vermocht hat, so ist eine Substitutionstherapie der Schlafstö¬

rungen, die auf physiologischem Wege der Reizausschaltung den Schlaf

herbeiführt, noch nicht möglich. Massgebend für die Eignung eines Stoffes

als Schlafmittel dürften physikalisch - chemische Eigenschaften sein. Die

nicht unangezweifelt gebliebene Lipoidtheorie von Meyer (2) und Over-

ton (3) besagt, dass nur Stoffe, die lipoidlöslich sind, Protoplasma nar¬

kotisieren können. Erfahrungsgemäss sind es bestimmte Atomgruppierungen,die den Charakter als Schlafmittel bestimmen. Ehrhardt (4) bezeichnet

sie als hypnophore Gruppe.

Für die praktische Anwendung erfolgt die Einteilung nicht nach der

chemischen Zusammensetzung, denn zwischen chemischer Konstitution und

biologischer Wirkung lassen sich nicht unbedingt gesetzmässige Beziehungenfestlegen. Ausgehend von den Erkenntnissen von v. Economo (5) über das

SchlafSteuerungszentrum und seine Beziehungen zur Grosshirnrinde haben

Moli tor und Pick (6) eine Einteilung der Schlafmittel nach ihren An¬

griffsarten, entweder an der Hirnrinde oder am Hirnstamm, versucht. Die

Hirnrindenmittel, wie z.B. Chloralhydrat, Avertin, Bromide, bewirken

Schlaf durch Ausschaltung der in der Hirnrinde liegenden schlafhemmenden

Einflüsse. An Stelle eines durch das Schlafzentrum mit seiner hemmenden

Kraft erzwungenen Schlafes narkotisieren und sperren die Rindenschlaf¬

mittel ganz unmittelbar die Hirnzentren und -bahnen, so dass die Empfin¬dungsreize ihre sonst wachhaltende oder auch weckende Kraft verlieren und

somit ein schlafähnlicher Zustand eintritt. Dabei werden wie beim natürli¬

chen Schlaf zuerst bewusst Empfindungen und Wille ausgeschaltet. Es ent¬

steht auf diese Weise künstlich direkter Hirnschlaf. Nach einer grösserenGabe werden auch die tieferen Reflexzentren ausgeschaltet: die Folge ist der

Körperschlaf.

1) Schoen, Erg.Inn. Med. 50, 43(1936)2) Meyer, Arch. Exptl. Path. Pharmakol. 42, 109 (1899)3) Over ton, "Studien über die Narkose, zugleich ein Beitrag zur allge¬

meinen Pharmakologie", Jena (1901)Vjschr. Naturforsch. Ges. Zürich 40, 1 (1895); 44, 88 (1899)

4) Ehrhardt, "Medizin und Chemie", 2, 356(1934)

5) v. Economo, Hdb. Norm. Path. Pysiol. 17, 591(1926)6) Molitor und Pick, Arch.Exptl.Path.PTTarmakol. 115, 318(1926)

- 25 -

Die Hirnstamm-Mittel, zu denen die Barbiturate gehören, verursachen

vornehmlich durch Einwirkung auf das Gebiet des mesodiencephalen Schlaf¬

zentrums den Körperschlaf und, weiter wirkend, dann auch den Hirnschlaf.Die vegetativen Reflexzentren und -bahnen sowie die Schlafzentren werden

angegriffen, indem das sympathische Wachzentrum betäubt und gegen Weck¬

reize abgestumpft wird. Auf diese Weise wird von selbst dem parasympa¬thischen SchlafZentrum das Steuer überlassen. Diese Hypnotica verursachen

also zuerst Körper- und dann unmittelbar durch das Schlafzentrum Hirn¬

schlaf. Bei ausreichender Dosierung kommt zu dieser primären Wirkungauf die vegetative Schlafsteuerung fast stets die Abschwächung und Aufhe¬

bung von Weckreizen und Reflexen, so dass dann die Wirkung der Hirn¬

stamm-Mittel der der Rindenmittel nahekommt. Eine Stütze für die Ein¬

teilung der Hypnotica in Stamm- und Rindenmittel liefert auch die Tatsache,dass in der Nähe des Sehlafsteuerungszentrums liegende Zentren (Wärme¬regulation, Blutdrucksteuerung, Erbrechen, Salz-, Wasser- und Zucker¬

stoffwechsel) nur durch Stamm-, nicht aber durch Rindenmittel angegriffenwerden.

Keeser (7) versuchte durch den chemischen Nachweis der Schlaf¬

mittel eine Lokalisation ihres Angriffes zu ermöglichen. So fand erVeronal

nur im Hirnstamm, Adalin im Gross- und Zwischenhirn. Doch auch diese

Angaben sind nicht unbestritten geblieben, ebenso ist die Richtigkeit der

Angaben von M o 1 i t o r und Pick (6) vielfach angezweifelt worden. Eine

klare Unterscheidung zwischen Stamm- und Rindenmitteln lässt sich heute

nicht mehr aufrecht erhalten. Untersuchungen von Vogt (8) haben ergeben,dass nicht die Verteilung der einzelnen Barbitursäuren auf die verschiede¬

nen Hirnpartien ihre absolute Wirksamkeit bestimmt, sondern die verschie¬

dene spezifische Empfindlichkeit der einzelnen nervösen Gewebe gegenüberein und derselben Konzentration.

Die heute für die Schlafmitteltherapie massgebliche Einteilung der

Schlafmittel ist die nach der Raschheit und Nachhaltigkeit ihrer Wirkung in

Einschlaf-, Durchschlaf- und Dauerschlafmittel. Die Wirkung eines Schlaf¬

mittels wird bestimmt durch die Konzentration im Zentralnervensystem, in

das das Schlafmittel auf dem Blutwege gelangt. Die Konzentration im Blut

ist gegeben durch die Geschwindigkeit der Aufnahme und die Geschwindig¬keit des Gegenspielers, der Entgiftung. Stets wird das Verhältnis der Re¬

sorption zur Elimination einer verabfolgten Menge entscheiden, ob Ein¬

schlafen oder Dauerschlaf erzielt wird.

Je nach der Dauer ihrer Wirkung werden die Barbiturate oft in lang,mittel, kurz und sehr kurz wirkende Stoffe eingeteilt. Im allgemeinen ent¬

spricht der Zeitraum zwischen der Verabfolgung und dem Wirkungseintrittdieser Klassifikation, d. h. bei den kurz wirkenden tritt die Wirkung rasch

ein und bei den lang wirkenden langsam.

Eine Zusammenstellung nach diesem Gesichtspunkt ist in Tabelle 4

aufgeführt.

7) Keeser, Arch. Exptl. Path. Pharmakol. ^35, 251 (1927); 186, 449 (1937)8) Vogt, Arch.Exptl. Path.Pharmakol. 1_78, 603, 608 (1935)

- 26 -

Tabelle 4

Wirkungsdauer der Barbiturate

Name

Veronal

Dial

Luminal

Prominal

Ipral

Sonéryl

Butabarbital

Vinbarbital

Amytal

Sandoptal

Phanodorm

Medomin

Nembutal

Hexenal

Numal

Seconal

Noctal

Pernocton

Cyclopal

Narconumal

Evipan

Eunarcon

Pentothai

Thioethamyl

Thiohexenal

Surital

Kemithal

Rl

aethyl-

allyl-

aethyl-

aethyl-

aethyl-

aethyl-

aethyl-

aethyl-

aethyl-

allyl-

aethyl-

aethyl-

aethyl-

aethyl-

allyl-

allyl-

isopropyl-

sec-butyl-

allyl-

allyl-

methyl-

isopropyl-

aethyl-

aethyl-

aethyl-

aUyl-

allyl-

Substituenten

R2

aethyl-

allyl-

phenyl-

phenyl-

isopropyl-

n-butyl-

sec-butyl-

1 -methy1-buteny1-

isoamyl-

isobutyl-

cyclohexenyl-

cycloheptenyl-

1-methyl-butyl-

n-hexyl-

isopropyl-

1-methyl-butyl-

fi -bromallyl-

jb -bromallyl-

cyclopentenyl-

isopropyl-

cyclohexenyl-

[b -bromallyl-

1-methyl-butyl-

isoamyl-

cyclohexenyl-

1-methyl-butyl-

cyclohexenyl-

H-

H-

H-

CH3-H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

CH3-CH3-

CHg-H-

H-

H-

H-

H-

R4

0=

O=

o=

o=

0=

o=

o=

o=

0=

o=

o=

o=

o=

o=

o=

o=

o=

o=

o=

0=

o=

0=

s=

s=

s=

s=

s=

Wirkungs¬dauer

lang

lang

lang

lang

mittel

mittel

mittel

mittel

mittel

mittel

mittel

mittel

kurz

kurz

kurz

kurz

kurz

kurz

kurz

sehr kurz

sehr kurz

sehr kurz

sehr kurz

sehr kurz

sehr kurz

sehr kurz

sehr kurz

(1945)483£,Anesthesiologyland,BeundonsMas9)

(1946)J.,215J.Pharmacol.Brit.Raventos,undCarnngton18)(1933)17190ChemieundMedizinWeese,17)

124(1943)Schweiz.Med.Wschr.73,Pulver,16)(1942)74031,Praxis15)Fntsche,

(1930)^7,1573Med/Wschr.Münch.Reiche,undHalberkarnFretwurst,14)(1928)54,140Wschr.Med.DtscheHill,1-er-eWheundhallscttWo13)

(1927)74,1450Munch.Med.Wschr.Reiche,undHalberkann12)(1952T"195,397J.Biol.Chem.ll)Maynert,

181,46(1936)Pharmakol.Path.Exptl.Arch.10)Weese,

(18)h241-22-3s=H-cyclohexenyl-allyl-Kemithal

0,3s.H-1-methyl-butyl-aethyl-Pentothai

(10,17)h242-12-3o-CH3-cyclohexenyl-methyl-Evipan

-o=H-cyclopentenyl-allyl-Cyclopal

(15,16)h24-4-8o=H-cycloheptenyl-aethyl-Medomln

(10)T2-13-2150=H-cyclohexenyl-aethyl-Phanodorm

(10)T4-320-15-0-H-phenyl-aethyl-Luminal

(14)T4-31ca.120=H-/X-bromallyl-sec-tautyl-Pernocton

(12,13)T2-13-220o=H--bromallyl-ßisopropyl-Noctal

h9-82-10=H-îsobutyl-allyl-Sandoptal

(10)T4-31510--o=H-îsopropyl-allyl-Alurate

(10)T6-430-25-o=H-allyl-aUyl-Allobarbital

(11)T2-14-6350=H-isoamyl-aethyl-Amytal

T4-36-10o=H-n-butyl-aethyl-Sonéryl

(10)T86-70ca._o=H-aethyl-aethyl-Veronal

unverändertverändertR4«3*2Ri

tur

Litera¬

dauerAusscheidungs¬

*in

MengeausgeschiedeneSubstituentenName

BarbituratenvonAusscheidungsdauerundAusscheidungsmenge

5Tabelle

hat.VerhältnissebiologischendieseaufEinfluss

keinenVerwandtschaftchemischedassdeutlich,zeigtundwiederbiturate

Bar¬verschiedenenderAusscheidungsverhältnissediegibt5Tabelle

werden.nachgewiesenprodukteUmwandlungs¬derenoderBarbitursäurenniemalskonntenFaecesImist.

verschiedenSubstanzzuSubstanzvonAusscheidungderDauerdiewobei

ausgeschieden,NierendiedurchFormfreierunveränderterinwirdsatz

Prozent¬charakteristischerDerivatjedesfürEinGewebszellen.inAbbau

durchoderNiereundLeberdurchAusscheidungNiere,diedurchscheidung

Aus¬Leber,derinAbbaudurcherfolgenAusscheidungdieundAbbauder

kann(9)landBeundonssMaNachein.Abbaubzw.UmwandlungundAusscheidungalsoEliminationsvorgänge,dieauchsoforttretenEswerden.

zugebundenSerumsdesAlbuminedieansofortBarbituratediescheineninjiziert,dorthinodergelangt,BlutInsresorbiert.ausDarmkanalvomalle

Verabreichung,peroralerbeiwerden,Barbitursäure-DerivateDie

-27-

- 28 -

Den Abbaureaktionen und Zerstörungsvorgängen der Barbiturate im

menschlichen Organismus liegt nach Shonle (19) eine Hydrolyse mit Auf¬

spaltung des Ringes und Abspaltung von Kohlendioxyd und Ammoniak zu¬

grunde. Daneben spielt aber auch die Oxydation eine grosse Rolle.

R ^CO-NHXC CO

R2 CO - NH

- OH

- CO2,-NaOH

CO-NH-CO-NH.,

+ H2°- CO2, - NH3

H

COONa

Barbiturate mit verzweigten Alkyl-, oder mit aliphatischen oder

cyclischen Alkenyl-Gruppen werden vor allem in der Leber oxydiert (z.B.Pentobarbital, Phanodorm).

19) Shonle, J. Pharmacol. 49. 393 (1932)

- 29 -

Beispiele von Abbaureaktionen

Luminal wird zum Teil zu Phenyl-aethyl-acetylharnstoff abgebaut,das als solches im Harn neben Luminal ausgeschieden wird (20).

/ \. CO-NH-CO-NH2

C2H5 H

Noctal, Pernocton (12, 21): Der Abbau der Bromallylkörpervollzieht sich über Acetonylbarbitursäuren. Dieser Uebergang ist nur im

Sinne folgender Gleichung vorstellbar:

CH3\ CH3\CHv CO-NH. J-CH\^

C CO CH3 C CO

CH2 CO-NH CH2=C-CHgNCO-NH

OH

CH3\CH

PH ' C3 /U\

CH3-C-CH2 CO-NH

O

III

Die Annahme der Enolform (II) als Zwischenglied ist unumgänglich und es

ist mit einem hohen Grad von Wahrscheinlichkeit zu vermuten, dass das

gesamte Noctal zunächst in diese Form verwandelt wird, von der nur ein

bestimmter Prozentsatz in die Ketoform (III) übergeht, während die Haupt¬menge unter dem Einfluss des tierischen Oxydationsmechanismus durch

Anlagerung von Sauerstoff an die Doppelbindung - und weitere Verbrennungdes dadurch abgesprengten Restes in Kohlensäure - in eine Malonyl-ureido-essigsäure verwandelt wird.

20) Kaiser, "Beiträge zum toxikologischen Nachweis wichtiger Barbi-

tursäure-Derivate unter besonderer Berücksichtigung der Mikrosubli-

mation im Vakuum", Verlag der Südd. Apoth. Ztg. p. 39 (1932)21)Boedecker und Ludwig, Arch. Exptl. Path. Pharmakol. 1J59, 353

(1928)

~~

(1932)142979,Wschr.Med.Münch.Reiche,undHalberkannFretwurst,22)

konnte.werdensichergestelltnichtnochKeto-GruppederStellungdiewobeiist,folgendedievermutlichKonstitution

deren(H),Cycloheptenonyl-aethyl-barbitursäurealswerdenidentifiziert

konnteAbscheidungsproduktisolierteDaswurde.abgeschiedennieMedomin

unveränderteswährendfinden,OxydationsprodukteinkonnteErsäure.

Cyclohexenyl-aethylbarbitur-diealswirdaufgespaltenvollständigernoch

OrganismusimMedomindassnach,wies(16)PulverMedomin:

O

CO-NHxC2H5CO-NHCgH^

c=oc^COc o

NH\r"0\/C°NHX

-CO,x

II

O

abgebaut.Spaltproduktenmolekularenniedrigunbekannten,zu

vollständigwirdPräparatederTeilgrössteDerwird.aufgehobenWirkung

ihrewodurchwerden,oxydiert(I),Cyclohexenonyl-aethyl-barbitursäureKetoverbindung,einerzuraschOrganismusimTypsdiesesVerbindungen

dasszeigen,erstmalsCyclohexenyl-aethyl-barbitursäuremitVersuchen

beikonnten(22)MitarbeiterundFretwurstPhanodorm:

giftig.

un¬praktischalsTierversuchenbeisicherwiesennyl-ureido-essigsäure

Isopropyl-malo-dieundAcetonyl-isopropylbarbitursäureDiemuss.sein

unterworfenUmwandlungchemischeneinerist,übergegangenverbindung

Acetonyl-dieinnichtderTeil,derauchalsodasserscheinen,wiederHarn

imMengen,geringenganzinhöchstensodernicht,Dialkyl-Barbitursäuren

denzuGegensatzimHomologenseineundNoctaldassjedenfalls,istSicher

H20+C02+

CO-NHCH2>><

CO-NHCH

HOOC-

CHg^

CH,

022+

n

OH

~"2*2"T

CO-NHCH0=C-CH0

^°°/C\CH3

CO-NHCH

CH3.

-30-

- 31 -

CH„-CH9-CH\

Cx CO-NH

CH, CH„-CH9 <T ^

CH2-CO-CHXJ CO-NH

/ \ / \CH0-CH,-CH, C C=O

* * / \ /

C2Hg XCO-NH

n

Pentobarbital wird in der Leber z.T. zu dem entsprechendenAlkohol oxydiert, der zu 33-36% in der linksdrehenden und zu 15% in der

rechtsdrehenden Form ausgeschieden wird und selbst in hohen Dosen un¬

wirksam ist (23,24):

CHg OH CHg

CH3-CH2-CH2-CH CO-NH^ CHg-CH-CHj-CH CO-NH

c c=o^ /C/ c=o

C2H5 CO-NH C2H5 CO-NH-^

N- me thy lie rte Derivate, wie z.B. Prominal, werden im Orga¬nismus demethyliert. Die Nor-Verbindungen können isoliert werden und da

sie gewöhnlich weniger wirksam sind als die methylierten Verbindungen,scheint die Desaktivierung eher bei einem Stadium verminderter als völligaufgehobener Wirkung anzuhalten. Deshalb ist es nicht angebracht, die

Desaktivierung der N-methylierten Derivate einer Entalkylierung zuzu¬

schreiben (25).

23) Maynert und Van Dyke, Science JUU), 661 (1949)24) Maynert und Dawson, J.Biol.Chem. ^95, 389 (1952)25) Burger, "Medicinal Chemistry", Vol.1, Interscience, New York und

London (1951)

- 32 -

Thioderivate: Sie werden im Organismus rasch abgebaut und es

können nur sehr geringe Mengen unverändert im Harn wiedergefunden wer¬

den. Nach Brodie (26)werden vom Thiopental 10-25% als ein nicht identi¬

fiziertes Abbauprodukt ausgeschieden, dessen Ultraviolettkurve mit der

vom Thiopental identisch ist, dessen Azidität aber derjenigen einer Fett¬

säure gleichkommt. Wahrscheinlich ist ein C einer Seitenkette zu einer

COOH-Gruppe oxydiert und der Ring unverändert. Die Stellung der COOH-

Gruppe konnte noch nicht mit Sicherheit nachgewiesen werden, aber es kann

eine der drei, mit * bezeichneten, Stellungen im Thiopental-Molekül sein.

Die über verschiedene Stufen laufende Reaktion kann man sich folgender-massen vorstellen, wenn man die COOH-Gruppe als Endgruppe der Seiten¬

kette annimmt:

CO-NH. CH,-CH, CO-NH

*CH3-CH2-CH2-ç:iCH,

C-CH2-CH2-CH\> CH3

CO-NH

CO-NIK

- 2 H

CHO=CH-CHO-CH

CHO

CH3-CH2\

>=s

+ H2°

C=S

+ H2O

CH3-CH2^OHICH-CH„-CH„-CH

I 2 2 |OH CH,

CH2-CH2-CH2-CH

OHI

CH,

CO-NH

- 2 H

CO-NH

CH.-CH,3 2

CH„

.CO-NH\

CO-NH'

Die Kenntnis der Abbauprodukte und ihre analytische Erfassungsmög¬lichkeit ist sehr wichtig für die toxikologische Untersuchung.

26) Brodie, Federation Proc. U, 632 (1952)

- 33 -

Das zeitliche Missverhältnis zwischen Resorption und Elimination

führt zu Kumulation, also zu einer sukzessiven Anreicherung des Wirk¬

stoffes im Organismus. Die Kumulation ist im allgemeinen für Schlafmittel

eine unerwünschte und sogar gefährliche Erscheinung. Von einem brauch¬

baren Schlafmittel wird deshalb verlangt, dass seine Wirkung am Morgenbeim Erwachen des Patienten völlig abgeklungen ist. In den Fällen, in denen

man in dem Schlafmittel eine Dauerwirkung erzielen will, kann die Kumu¬

lation vorteilhaft sein, so bei der Behandlung von ErregungszuständenGeisteskranker.

Eine Frage, die den Arzt immer wieder interessiert, ist die der Ge¬

wöhnung an ein Schlafmittel. Klinische Erfahrungen und experimentelleUntersuchungen haben ergeben, dass man nicht von einer Gewöhnung schlecht¬

hin sprechen kann, sondern nur von einer Gewöhnung bezüglich eines be¬

stimmten Wirkungsmechanismus. So reagieren an Phanodorm gewöhnteKatzen völlig normal auf Evipan. Es lässt sich ausserdem zeigen, dass bei

verschiedenen Teilwirkungen eines Mittels die Gewöhnung sich nicht auf

alle gleichmässig erstreckt.

Gewöhnung

Es ist wenig bekannt, dass Schlafmittel auch als "Stimulantien" im

populären Sinn des Wortes verwendet werden können. Wenn die Schlafmittel

auch auf die meisten Menschen eine schlaferzeugende Wirkung ausüben, so

gibt es doch Leute, bei denen bestimmte Schlafmittel geistige und körper¬liche Müdigkeit zum Verschwinden bringen und die Sorgen des täglichenLebens in den Hintergrund treten lassen. Dies bewirkt ein gewisses psy¬chisches Wohlbehagen, ja manchmal eine Munterkeit, die den Schlafeintritt

verhindert. Es kann auch vorkommen, dass dieser behagliche Zustand von

Schlaf abgelöst wird; denn die peinigenden Gedanken werden verjagt und

die Sinne finden Ruhe. Diese Menschen neigen dazu, bei WiderwärtigkeitenSchlafmittel zu nehmen. Aber die Versuchung ist auch dort gross, wo das

Medikament nur Schlaf und keine gehobene Stimmung oder ein lustbetontes

Wohlbehagen (Euphorie) bewirkt; es genügt diesen Menschen, den bedrük-

kenden Gedanken zu entfliehen.

Im allgemeinen verursachen Barbitursäure-Präparate keine nennens¬

werte Gewöhnung. Es gibt jedoch Leute, welche die Dosis rasch steigern,aber die meisten Gewohnheitsverbraucher halten sich jahrelang an die

gleiche Dosis. Wenn einem Patienten das Schlafmittel plötzlich weggenom¬men wird, das er Abend für Abend einzunehmen pflegte, so kann es zu un¬

angenehmen und manchmal gefährlichen Zuständen kommen; aber diese

Abstinenzerscheinungen sind niemals so stark, wie beim chronischen Ko¬

kainismus oder Morphinismus. Diese Symptome sind auch bei Patienten

festzustellen, die Schlafmittel als "Stimulantien" verwenden. In diesen

Fällen besteht oft ein besonders starker Medizinhunger, der sich in einem

quälenden Bedürfnis nach dem gewohnten Stoff äussert, genau wie bei einem

passionierten Tabakraucher, der einen ähnlichen Hunger nach Tabak empfin¬det. Diese Abstinenzsymptome äussern sich durch Rastlosigkeit, Angst und

innere Unruhe, Schlaflosigkeit, Appetitlosigkeit und Herzklopfen, quälendeUnruhe oder Schmerzempfindung in den Armen und den Beinen, sowie ab

und zu in richtigen Bewusstseinstrübungen und Verwirrtheit, eventuell be-

- 34 -

gleitet von Halluzinationen und von Hunger nach dem Medikament, dem

Hauptsymptom dafür, dass der Patient dem Stoff wirklich verfallen ist.

Bei der Entwöhnung soll man die Dosis langsam verringern, um die

Abstinenzsymptome zu vermeiden. Das Resultat der Entwöhnung ist hier,wie bei allen Fällen von Medizinmissbrauch, abhängig von Charakter, Ge¬

sundheitszustand und äusseren Verhältnissen des Patienten, aber auch von

der Dauer der Kur (27).

Vergiftung

Hier kann man auch unterscheiden zwischen einer akuten und einer

chronischen Vergiftung.

Akute Vergiftung: Sie wird mit Veronal und anderen oft gebrauch¬ten Barbitursäuren häufig beobachtet, besonders bei Selbstmordversuchen.

Das Vergiftungsbild entspricht vollständig dem der Schlafmittelvergiftung.Die Vergiftung gleicht einer mehr oder weniger tiefen Narkose, aber sie

dauert lange wegen des langsamen Abbaues und Ausscheidung der Schlaf¬

mittel. Nach Einnahme grosser Dosen tritt rasch Bewusstlosigkeit ein,nachher kommt es zu einer reflexlosen Narkose. Nach sehr grossen Dosen

tritt der Tod infolge Atemlähmung im Laufe von wenigen Stunden ein. In

der Regel zieht sich die Vergiftung aber in die Länge. Die Bewusstlosigkeitdauert 1-2, eventuell sogar 3 Tage, während welcher sich infolge der auf¬

gehobenen Hustenreflexe und der verminderten Ventilation der Lungen(Zyanose) eine rasch verlaufende Bronchopneumonie entwickelt, die bis¬

weilen sogar die einzige Ursache des letalen Ausganges sein kann. Durch

ihre lähmende Wirkung auf die Medulla oblongata bewirken die Schlafmitteleine mehr oder weniger ausgesprochene zentral bedingte Gefässinsuffizienz,die nicht selten in das typische Bild des Schocks übergeht und in vielen Fäl¬

len zum Tode führt.

Chronische Vergiftungen können auftreten:

1. Durch ständigen Gebrauch therapeutischer Dosen.

Diese sieht man am häufigsten bei Veronal, Luminal und Dial, die bei wie¬

derholter Einnahme kumulieren. In leichteren Fällen entwickeln sich

schleichend neurasthenische Erscheinungen, u.a. auch Schlaflosigkeit, die

häufig als Verschlimmerung des Krankheitsbildes gedeutet und durch Er¬

höhung der Schlafmitteldosis behandelt werden. Bei fortgeschrittener Ver¬

giftung sieht man eine bunte Reihe verschiedener neurologischer Symptome,mitunter auch Hauterscheinungen wie Urticaria, scarlatiniformes Erythemoder Purpura, die mit Fieber einhergehen können. Sehr selten tritt eine

Dermatitis exfoliativa auf, die mitunter letal verlaufen kann.

2. Bei ständiger Einnahme grosser Dosen zur Erzielung eines Rauschzu¬

standes und einer Euphorie.Hier ist die psycnische Bereitschaft zu einer Narcoticasucht das Wesentli¬che (siehe oben).

27) Miller, "Rauschgifte und Genussmittel", Schwabe, Basel (1951)

- 35 -

Behandlung der Vergiftung

Der Magen wird durch Aspiration geleert. Eine Magenspülung darf

nur vorgenommen werden, wenn der Oberkörper des Patienten nach unten

gelagert werden kann, da sonst das Spülwasser in die Lungen gelangen kann.

Durch Verabreichung einer grossen Dosis eines zentral wirkenden Ana-

lepticums wirkt man einer Lähmung des Zentralnervensystemes entgegen.Strychnin bietet wegen seiner langdauernden Wirkung gegenüber Cardiazol

und Coramin beträchtliche Vorteile. Neben Strychnin wird auch besonders

Picrotoxin empfohlen. Neben zentralwirkenden Analeptica gibt man Sympa-tol und andere Mittel der Adrenalin-Gruppe, um eine kontrahierende Wir¬

kung auf die Gefässe auszuüben. Mit Vorteil wendet man Benzedrin an, das

sowohl eine zentralerregende als auch eine periphere gefässkontrahierendeWirkung ausübt.

Bei allen ernsteren Fällen mit Bewusstlosigkeit gibt man prophylaktischein leicht lösliches Sulfonamid oder Penicillin, um einer eventuellen Pneu¬

monie entgegenzuwirken.

Sowohl bei leichten Vergiftungen wie auch bei beginnendem Erwachen

aus der Bewusstlosigkeit sieht man häufig eine starke motorische Unruhe

(Exzitationsstadium). Selbst im tiefen Coma kann man gelegentlich tonische

Krämpfe oder eine starke Muskelstarre der Extremitäten beobachten. Dies

kann mitunter zu Irrtümern Anlass geben, indem der behandelnde Arzt an

eine Vergiftung mit einem zentralerregenden Gift denkt, daher eine Barbi-

tursäure verabreicht und so zum tödlichen Ausgang beiträgt (28).

3. Therapeutische Uebersicht der Barbiturate

Die Barbiturate zeigen zahlreiche und wichtige therapeutische Indi¬

kationen. Sie werden aber hauptsächlich wegen ihrer schlafmachenden und

sedativen Wirkung angewendet.

Hypnotica

Bei Schlafstörungen unterscheidet man zwei verschiedene Erschei¬

nungen. Bei der ersten ist das Einschlafen schwierig, aber wenn man ein¬

mal eingeschlafen ist, ist der Schlaf ruhig. Bei der zweiten ist das Ein¬

schlafen leicht, aber der Schlaf ist durch häufiges Erwachen gestört. Bei

Störungen der ersten Art ist ein kurz wirkendes Barbiturat das Mittel der

Wahl, das den Schlaf binnen einer halben Stunde herbeiführt und dessen

Wirkung auf vier bis sechs Stunden beschränkt ist. Für die zweite Art

wendet man ein mittellang wirkendes Barbiturat an, dessen Wirkung weni¬

ger schnell eintritt, dafür aber länger, sechs bis etwa acht Stunden anhält.

28) Miller, "Pharmakologie als theoretische Grundlage einer rationellen

Pharmakotherapie", Schwabe, Basel (1947)

- 36 -

Nach diesen Gesichtspunkten sind die Barbiturate auch eingeteilt wor¬den in

Einschlafmittel,Durchschlafmittel und

Oauerschlafmittel.

Diese Einteilung steht aber auch in engem Zusammenhang mit der Resor-

bierbarkeit, dem Abbau und der Ausscheidung der Barbiturate im menschli¬

chen Organismus.

Die Einschlafmittel sind die schnell resorbierbaren und eliminierba¬

ren Stoffe, die ihre Wirkung auf die kurze Zeit des Schlafeintrittes be¬

schränken und am nächsten Morgen keine Nachwirkungen zeigen. Muss die

Ruhepause aus äusseren Gründen abgebrochen werden, so soll der Patient

nach dem Erwachen frei von jeder Nachwirkung des angewandten Mittels

sein. Ein typisches Einschlafmittel ist z.B. Evipan. Es wird zum Teil be¬

reits vom Magen resorbiert und nach den Untersuchungen von Wee se (10)über die Leber abgebaut. Das Bild der Schlaftiefenkurve (Diagramm 1)veranschaulicht deutlich seine Eignung. Die Kurve erreicht rasch ihren

tiefsten Punkt, d. h. sehr schnell tritt tiefer Schlaf ein. Im allgemeinen be¬

ginnt die Wirkung schon nach 5-10 Minuten. Sehr rasch setzt aber auch

wieder eine Abnahme der Wirkung ein, die Kurve steigt erst langsamer,nach 2-3 Stunden aber steil an. Die Wirkung klingt ab, der durch das Mittel

herbeigeführte Schlaf geht in den physiologischen Schlaf über.

Zur Behandlung von Durchschlafstörungen sind Mittel notwendig, die

im Körper lange wirken, bei denen also der Abbau langsamer vor sich gehtals bei den Einschlafmittein. Allerdings muss der Abbau doch so rasch er¬

folgen, dass der Patient nach einer ruhig und tief durchschlafenen Nacht

mit dem Gefühl der Frische und Erholung erwacht. Am Morgen dürfen sich

keine hypnotischen Nachwirkungen mehr geltend machen. Wie die Kurve

(Diagramm 1) über die Schlaftiefenwirkung zeigt, lehnt sich die Schlaf¬

tiefenkurve sehr eng an die normale Schlaftiefenkurve an. Das besagt schon,dass Phanodorm die Voraussetzungen für ein gutes Durchschlafmittel er¬

füllt.

Bei Schlafstörungen schwerer Art wird es im einzelnen nicht leicht

zu unterscheiden sein, ob es sich um eine Einschlaf- oder um eine Durch¬

schlafstörung handelt. Vielfach erstrecken sich diese schweren Schlafstö¬

rungen auf die ganze Schlafpériode. Man kann, wenn die EinschlafStörungüberwiegt, ein Einschlafmittel in erhöhter Dosis mit einem Durchschlaf¬

mittel kombinieren. Reicht eine solche Kombination nicht aus, so müssen

stärkere, sogenannte Dauerschlafmittel angewandt werden. Sie zeichnen

sich durch eine langsamere Resorption und eine sich auf einige Tage hin¬

ziehende Ausscheidung aus. Die Wirkung tritt nach ca. einer Stunde ein und

dauert sechs bis etwa zwölf Stunden. Ein Blick auf die Schlaftiefenkurve

(Diagramm 1) zeigt, dass Veronal einen besonders tiefen Schlaf von langerDauer herbeiführt. Es sind deshalb ganz bestimmte Indikationen für eine

Dauerwirkung, bei denen Veronal zu verabreichen ist.

Für die tägliche Praxis gibt somit die Differenzierung in der Wirkungder Schlafmittel dem Arzt die Möglichkeit, je nach Art und Schwere der

Schlafstörung das für den einzelnen Kranken geeignete Mittel zu verordnen.

In den Tabellen 6, 7 und 8 sind die Barbiturate entsprechend ihren Ei¬

genschaften als Einschlaf-, Durchschlaf- und Dauerschlafmittel aufgeführt.

- 37 -

Diagramm 1

Schlaftiefenwirkung von Einschlaf-, Durchschlaf- und Dauerschlafmittel

nach Bayer (29)

Evipan

A

0 2 3 4 S

Plianodorm

t 7

0 1 2 A 5 7 »

Veronal

\IJ y

yy

/

01 234567a»

Einschlafmittel

Name

Nembutal

Seconal

Numal

Cyclopal

Evipan

Substituenten

Rl

aethyl-

allyl-

allyl-

allyl-

methyl-

R2

1-methyl-butyl-

1-methyl-butyl-

isopropyl-

cyclopentenyl-

cyclohexenyl-

R3

H-

H-

H-

H-

CH3-

mittlere

Gebrauchsdosis

0,1

0,1-0,2

0,05-0,1

0,2

0,2

29) Bayer, "Schlaf und Schlafmitteltherapie", 5. Auflage, Ellers, Bielefeld

- 38 -

Tabelle 7

Durchschlafmittel

Name

Sonéryl

Butabarbital

Delvinal

Ortal

Amytal

Dial

Sandoptal

Noctal

Pernocton

Sigmodal

Phanodorm

Medomin

Substituenten

«1

aethyl-

aethyl-

aethyl-

aethyl-

aethyl-

allyl-

allyl-

isopropyl-

sec-butyl-

1-methyl-butyl

aethyl-

aethyl-

R2

n-butyl-

sec-butyl-

1 - methyl-buteny1-

n-hexyl-

isoamyl-

allyl-

isobutyl-

/3-bromallyl-

^-bromallyl-

/J-bromallyl-

cyclohexenyl-

cycloheptenyl-

R3

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

mittlere

Gebrauchsdosis

0,1-0,2

0,1-0,2

0,2-0,4

0,2

0,1-0,2

0,2

0,1

0,2 i.m.

0,1-0,2

0,2

0,2

Tabelle 8

Daue rschlafmitte1

Name

Verondl

Ipral

Neonal

Pernocton

Rutonal

Luminal

Prominal

Rl

aethyl-

aethyl-

aethyl-

sec-butyl-

methyl-

aethyl-

aethyl-

Substituenten

R2

aethyl

isopropyl-

n-butyl-

ß -bromallyl-

phenyl-

phenyl-

phenyl-

R3

H-

H-

H-

H-

H-

H-

CH3-

mittlere

Gebrauchsdosis

0,5

0,2

0,1

0,4-0,6 i.m.

0,3

0,2-0,4

0,2*

* die Dosis gilt bei Epilepsie

- 39 -

Sedativa

Als Beruhigungsmittel sind die Barbiturate den Bromiden überlegen;denn ihr Wirkungseintritt ist viel rascher als derjenige der Bromide. Die

sedative Dosis beträgt zwischen 1/3 und 1/4 der hypnotischen Dosis. Als

Sedativa werden die Barbiturate unter anderem gebraucht bei Aufregungszu-ständen, Hyperthyroidie, essentieller Hypertension, Uebelkeit und See¬

krankheit, Chorea, Keuchhusten. Bei hyperthyroiden Patienten vermindert

die sedative Wirkung der Barbiturate die nervöse Uebererregbarkeit. Bei

akuten manischen Stadien, besonders bei Delirium tremens, sind sie von

grossem Wert und man kann sie dann auch in hypnotischen oder sogaranaesthetiscjien Dosen parenteral anwenden. Von der sedativen Wirkungmacht man auch Gebrauch bei der Behandlung von Süchtigen.

Analgetica

Die analgetische Wirkung von Salicylsäure-, Paraminophenol- und

Pyrazolon-Derivaten wird durch Barbiturate erhöht. Hierzu eignen sich

besonders die kurz wirkenden Derivate, wobei die Dosierung etwa 1/3 der

hypnotischen Dosis ausmacht. Barbiturate allein, in Dosen welche keine

Bewusstlosigkeit hervorrufen, wirken nicht analgetisch und sie können in

Gegenwart von Schmerzen keine Beruhigung und keinen Schlaf herbeiführen,sondern in solchen Fällen kann Delirium auftreten. Bei Abwesenheit von

Schmerzen hingegen potenzieren Analgetica die hypnotische Wirkung der

Barbiturate nicht.

Krampfstillende Wirkung

Die Barbitursäure-Derivate sind von grossem Wert bei der sympto¬matischen Behandlung von Krämpfen, wie sie bei Tetanus, Eklampsie,Epilepsie und Gehirnblutung auftreten, und bei Krämpfen, die durch Kokain,Picrotoxin- und Strychnin-Vergiftungen hervorgerufen werden. Hier wendet

man vor allem mittellang oder kurz wirkende Barbiturate an. Bei der Be¬

handlung von Epilepsie sind vor allem Luminal und besonders Prominal von

grosser Bedeutung.

Anaesthetica

Zu Anaesthesiezwecken werden die Barbiturate angewendet als Nar¬

cotica, rektale Anaesthetica, Praenarcotica und in der Geburtshilfe. Die

Anwendung als Narcotica beschränkt sich nur auf Operationen geringerDauer, da die Barbiturat-Narkose im Gegensatz zur Inhalationsnarkose

nicht steuerbar ist. Als Narcotica und Praenarcotica mit nachfolgenderInhalationsnarkose werden N-methylierte und Thiobarbiturate angewendet.In Tabelle 9 findet sich eine Zusammenstellung der als Narcotica und Prae¬

narcotica gebräuchlichen Barbiturate.

- 40 -

Tabelle 9

Narcotica und Praenarcotica

Name

Pernocton

Narconumal

Svipan

Eunarcon

Pentothai

Thioethamyl

Thiohexenal

Surital

Kemithal

Thionarcon

Substituenten

«1

sec-butyl-

allyl-

methyl-

isopropyl-

aethyl-

aethyl-

aethyl-

allyl-

allyl-

aethyl-

R2

ß -bromallyl-

isopropyl-

cyclohexenyl-

/3-bromallyl-1- methyl-butyl-

isoamyl-

cyclohexenyl-

1- methyl-butyl-

cyclohexenyl-

butylthiomethylen-

*3

H-

CH3"

CH3-CH3-H-

H-

H-

H-

H-

H-

R4

O=

O=

o=

o=

s=

s=

s=

s=

s=

s=

H. PHYSIKALISCHE UND CHEMISCHE EIGENSCHAFTEN DER

BARBITURATE

Die Barbiturate sind weisse, kristalline, geruchlose Pulver von bit¬

terem Geschmack, die Thiobarbiturate sind gelbliche, hygroskopische,kristallinische Pulver von lauchartigem Geruch und sehr unangenehmemGeschmack.

Die Löslichkeit der freien Barbitursäuren in Wasser ist gering.In Petrolaether sind sie praktisch unlöslich, lösen sich aber in Aether,Alkohol, Benzol, Chloroform und Aceton. Tabelle 10 gibt Auskunft über die

Löslichkeit in den verschiedenen Lösungsmitteln.

Die den Löslichkeiten entsprechenden Zahlen lehnen sich an diejenigender U.S. P.XIV an.

In Tabelle 10 sind die einzelnen Barbiturate geordnet nach gesättigtenund ungesättigten Dialkyl-, Halogenalkyl-, aromatischen und alicyclischen,N-methylierten und Thio-Derivaten und innerhalb jeder Einteilung nach

zunehmendem Molekulargewicht. Bei den gesättigten und ungesättigtenDialkyl-, aromatischen und alicyclischen und N-methylierten Derivaten

nimmt die Wasserlöslichkeit mit steigendem Molekulargewicht ab, während

die Löslichkeit in Alkohol, Aether und Chloroform in der Regel zunimmt.Bei den Halogenalkyl-Derivaten hingegen nimmt die Löslichkeit sowohl in

Wasser als in den organischen Lösungsmitteln mit steigendem Molekular¬

gewicht zu.

- 41 -

Tabelle 10

Loslichkeitsverhältnisse bei den Barbituraten

Substitue nten

aethyl-

aethyl-

aethyl-

aethyl-

allyl-

allyl-

allyl-

isopropyl-

sec-butyl-

1-methyl-butyl-

aethyl-

aethyl-

aethyl-

allyl-

allyl-

allyl-

methyl-

aethyl-

lsopropyl-

allyl-

«2

aethyl-

n-butyl-

1-methyl-butyl-

îsoamyl-

allyl-

îsopropyl-

isobutyl-

jh -bromallyl-

/3-bromallyl-

ß-bromallyl-

phenyl-

cyclohexenyl-

cycloheptenyl-

cyclopentenyl-

phenyl-

isopropyl-

cyclohexenyl-

phenyl-

ß -bromallyl-

cyclohexenyl-

«3

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

CH3-

CH3-CH3-

CH3-H-

R4

0=

O=

o=

0=

0=

0=

0=

0=

o=

o=

0=

o=

o=

0=

0=

0=

0=

o=

0=

s=

Wasser

185

130

300

s

SS

300

u

u

2200

1000

wl

1100

1000

SS

5000

500

580

340

SS

SS

2000

3300

Alkohol

14

14

30

1

sl

20

1

1

13

1,2

1

10

8

5

20

3,7

0,5

wl

1

7

10,6

Aether

40

35

10

1

si

20

1

1

24

1,8

1

20

13

20

20

6,5

10

0,6

wl

wl

5

3,3

Chloro¬

form

75

1

1

1

40

1

Literatur

Ph. H. V

Merck Ind. (30)

Spécia

Merck Ind. (30)

Ph. H. V

Merck Ind. (30)

Merck Ind. (30)

Riedel

Riedel

Merck Ind. (30)

Ph. H. V

Merck Ind. (30)

Merck Ind. (30)

Geigy

Siegfried

Merck Ind. (30)

Roche

Suppl.n

Suppl. II

Riedel

Imperial

Erklärungen zu Tabelle 10:

sl sehr leicht löslich

1 leicht löslich

wl wenig löslich

s schwer löslich

ss sehr schwer löslich

u unlöslich

in weniger als 1 Teil löslich

löslich in 1 - 10 Teilen

löslich in 30 - 100 Teilen

löslich in 100 - 1000 Teilen

löslich in 1000 - 10000 Teilen

löslich in mehr als 10000 Teilen

30) The Merck Index 6th Ed. Merck and Co. Rahway, N.J. U.S.A. (1952)

- 42 -

Durch ihren sauren Charakter, der den an den Stickstoffatomen ge¬bundenen Wasserstoffatomen zugeschrieben werden muss, lösen sie sich

CO-NH

C C - OH

^ cb - nS

unter Salzbildung in alkalischen Flüssigkeiten, wie Natron- und Kali¬

lauge, Ammoniak, Natriumkarbonat usw., daneben auch in organischenBasen, wie z.B. Diaethylamin, Pyridin und Piperidin. Therapeutisch wich¬

tig sind besonders die Natrium-, Calcium- und Diaethylamin-Salze. Die

Salze reagieren in wässeriger Lösung alkalisch. In Tabelle 11 sind die pH-Werte einiger Natriumsalze von Barbituraten aufgeführt. Thiopental und

Surital enthalten noch eine bestimmte Menge Natriumkarbonat.

Tabelle 11

pH-Werte einiger Barbituratsalze

BarbiUl Na

Butabarbital Na

Vinbarbital Na

Phénobarbital Na

Hexobarbital Na

Thiopental Na

Surital Na

Kemithal Na

Substituenten

«1

aethyl-

aethyl-

aethyl-

aethyl-

methyl-

aethyl-

allyl-

allyl-

B2

aethyl-

n-butyl-

1-methyl-butenyl-

phenyl-

cyclohexenyl-

1-methyl-butyl-

1-methyl-butyl-

cyclohexenyl-

%

H-

H-

H-

H-

CH3-

H-

H-

H-

B4

0-

0-

o=

o=

0=

s-

s=

Konzentration

0,1m

1%

1%

10%

2,5%10 %

2,5%

10%

pH

9,4

9,0-10,2

8,5- 9,5

9,3

11,5

10,510,6

10,5

10,7-10,9

10,6

Literatur

Herck Index (30)

Merck Index (30)

Herck Index (30)

Herck Index (30)

Herck Index (30)Carnngton &

Raventos (17)

Herck Index (30)Carnngton &

Raventos (17)Spéc la

Parke Davis

Carrington &

Raventos (17)

- 43 -

Bei höheren Temperaturen, besonders in stark alkalischem Milieu,zeigen die Barbitursäuren eine grosse Zersetzlichkeit. Schon 1903 fanden

die Gebrüder von Niessen (31), dass sich beim Erhitzen von Diae-

thylbarbitursäure Diaethylacetylharnstoff bildete. Eine komplette Abklärungüber die Zersetzung von Barbituraten in wässeriger Lösung wurde durch die

Arbeiten von Steenhauer (32), Madsen (33), Bailey (34) und Aspe-lund und Skoglund (35) bewerkstelligt. Nach diesen Autoren wird die

Bindung zwischen der Harnstoff- und der Malonsäuregruppe auf einer Seite

geöffnet; über eine Karbonsäure entstehen substituierte Acetylharnstoff-Derivate, die dann noch weiter gespalten werden können unter Bildung von

Ammoniak und substituierten Essigsäuren. Diese Reaktionen kann man sich

nach folgendem Schema vorstellen:

. CO-NH

IL

^c'

CO-NH

/CO-NHC=O

COONa NH2

C=O + NaHCO,3 NH2CONH2

H2°+ H2

NH3

+ CO2 - C0o

COONa

+ NaHCO,

31) Gebrüder von Niessen, D. R. P. 144.431 (1903)

32)Steenhauer, Pharm.Weekbl. 64, 1154(1927)

33) Madsen, Dansk Tids. Farm. 8, 62 (1934)

34) Bailey, Pharm. J. 136, 620 (T936)

35) Aspelund und Skoglund, Quart. J. Pharm. Pharmacol. n_, 291 (1938)

44 -

Nielsen (36)fand, dass sich freie Säure in wässerigen Lösungen der

Natriumsalze bilde, wenn die Löslichkeit der freien Säure gering ist, wie

z. B. bei Phénobarbital.

Die Zersetzungsgeschwindigkeit und der -grad von aethyl - phenyl-barbitursauremNatrium nimmt nach Nielsen (36), Tomski und Waller

(37) und Berasain und Vitali (38) mit zunehmender Temperatur und

pH zu. Dasselbe gilt nach Madsen (33) und Bailey (34) für diaethyl-barbitursaures Natrium.

Als Stabilisatoren der wässerigen Barbitursäure-Lösungen kommen

verschiedene Alkohole und Glykole, Paraldehyd, Glycerin, stickstoffhaltigeVerbindungen wie Urethan, Harnstoff, und Amine in Frage.

Husa und Jatul (39) untersuchten den Einfluss von Zeit, Tempe¬ratur, Konzentration, pH und das Vorhandensein von Stabilisatoren auf Lö¬

sungen von aethyl-phenylbarbitursaurem Natrium. Sie fanden, dass Hitze

zu Zersetzungen führt, deren Ausmass abhängig ist von der Temperaturund der Zeit des Erhitzens. Das Herabsetzen des pH vermindert den Grad

der Zersetzung, aber nicht genügend, um von praktischem Wert zu sein.

Bei pH-Werten von 8,8 und weniger fällt Aethyl-phenylbarbitursäure aus.

Weiter fanden sie, dass wässerig-alkoholische Lösungen stabiler gegen¬über Hitze sind als wässerige Lösungen und dass Lösungen mit einem hohen

Gehalt an Propylen-glykol haltbarer sind als wässerige.

Die Schmelzpunkte der von uns näher studierten Barbiturate lie¬

gen zwischen 60° und 190° und sind in Tabelle 12 zusammengestellt.

Die Schmelzpunkte in Tabelle 12 sind geordnet nach zunehmendem

Molekulargewicht der einzelnen Verbindungen.

Die Differenzen der einzelnen Werte bei derselben Verbindung be¬

ruhen auf folgenden Gründen: Definition des Schmelzpunktes, Methoden und

Apparaturen zur Bestimmung und Korrektur des gefundenen Schmelzpunk¬tes.

Die von Brandstätter, Kofier, Fischer und Reimers aufgeführtenWerte wurden auf dem Kofier-Mikroschmelzpunktapparat bestimmt.

36) Nielsen, Dansk Tids. Farm. 1_, 137 (1933)37) Tom ski und Waller, Pharm. J. 139, 421 (1937)38) Berasain und Vitali, Rev. FarmTBl, 463 (1939)39) Husa und Jatul, J.Am.Pharm.Assoc. JJ3, 217 (1944)

- 45 -

Tabelle 12

Schmelzpunkte der Barbiturate

Name

Barbital

Sonéryl

Pentobarbital

Allobarbital

Alurate

Sandoptal

Noctal

Pernocton

Phénobarbital

Cyclobarbltal

Medomin

Cyclopal

Narconumal

Hexobarbital

Methylphenobarbital

Eunarcon

Thiopental

Kemithal

*1

aethyl-

aethyl-

aethyl-

allyl-

allyl-

allyl-

isopropyl-

sec-butyl-

aethyl-

aethyl-

aethyl-

allyl-

allyl-

methyl-

aethyl-

îsopropyl-

aethyl-

allyl-

Substituenten

aethyl-

n-butyl-

1-methyl-butyl-

allyl-

îsopropyl-

îsobutyl-

ß -bromallyl-

ß-bromallyl-

phenyl-

cyclohexenyl-

cycloheptenyl-

cyclopentenyl-

îsopropyl-

cyclohexenyl-

phenyl-

/3-bromallyl-1-methyl-butyl-

cyclohexenyl-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

CH3-CHj-

CH3-

CHj-H-

H-

B4

0=

0=

Cte

0=

O=

O=

O=

0=

0=

O=

0=

0-

0-

O=

o=

0=

s=

s=

nersteiie r

191°

127-128°

126-130°

132°

174°

173°

61°

145°

176°

Ph. H.V

Suppi. i u. n

185-188°

125-128°

170-172°

173-175,5°167-171°

142-145°

173-177°

154-157°

U S P XIV

190°

127-131°

174-178°

Name

Barbital

Sonéryl

Pentobarbllal

Allobarbital

Alurate

Sandoptal

Noctal

Pernocton

Phénobarbital

Cyclobarbital

Medomin

Cyclopal

Hexobarbital

Narconumal

Methylphenobarbital

Eunarcon

Thiopental

Kemithal

B. P.C.1949

189-192°

127-130°

172-174°

173-177°

173-176°

145-147°

178-181°

Turfitt (40)

190°

127°

130°

172°

142°

139°

133°

177°

174°

146°

50°

176°

156°

Muhlemann &

BUrgln (41)

191°

170-172°

138,5-140,5°137-138°

173-175°

173°

170°

138-140°

143-145°

60- 61°

Brandstät-

ter (42)Mikro

190°

126°

129°

174°

142°

139°

183,5°132°

175°

173°

174°

146°

179°

Kofier (43)

Mikro

190°

126°

129°

174°

142°

139°

183,5°130-132°

174°

173°

140°

146°

179°

Fischer (44)

Mikro

190,5°125-126°

128-129°

171°

138-140°

139°

174°

173°

144-145°

176-177°

116-117°

Reimers (45)

Mikro

190°

125,5°

174,5°142,5°141°

184°

135°

177°

173°

141,5°146,5°

61,5°182°

118°

40) Turfitt, Quart. J.Pharm.Pharmacol. 21, 1 (1948)41) Mühlemann & Bürgin, "Qualttatlvê~Arzneimittelanalyse", Reinhardt, Basel (1951)

42) Brandstätter, Mikrochemie 38, 68(1951)43)L.Kofier & A.Kofier, "Mlk"romethoden zur Kennzeichnung organischer Stoffe und Stoffgemische ', Wagner,

Innsbruck (1948)44) Fischer, Arch. Pharm. 277, 306 (1939)45) Reimers, Dansk Tids.Firm. 14, 145(1940)

- 46 -

Als Schmelzpunkt gilt:

nach Ph. H. V das Temperaturintervall vom Beginn der Tröpf¬chenbildung ("Schwitzen der Substanz") bis zum Zusammenflies-

sen der Substanz.

nach U. S. P. XIV: the melting range or temperature of a so¬

lid is defined as those points of temperature within which or at

which the solid coalesces and is completely melted.

nach Brit. Ph: 1948: the temperature at which liquefactionoccurs is regarded as the melting point of the substance.

Diese drei Arzneibücher benützen die Kapillarmethode zur Bestim¬

mung des Schmelzpunktes, jedoch bestehen Unterschiede bei der Ausfüh¬

rung.

Nach Ph. H. V wird das Röhrchen mit der Substanz derart am Ther¬

mometer befestigt, dass die Substanz sich in mittlerer Höhe des Queck-

silbergefässes des Thermometers befindet. Die Badflüssigkeit wird vor¬

sichtig erwärmt und die Temperatur von 10° unterhalb des zu erwartenden

Schmelzpunktes ab so langsam gesteigert, dass zur Erhöhung um 2° min¬

destens 1 Minute erforderlich ist.

Nach U. S. P. XIV wird das Röhrchen mit der Substanz neben das

Quecksilbergefäss des Thermometers befestigt. Das Bad wird dann bis

30° unterhalb des zu erwartenden Schmelzpunktes erhitzt, das Röhrchen

eingeführt, das Heizen derart fortgesetzt, dass die Temperatur 3° pro

Minute steigt bis 3° unterhalb des zu erwartenden Schmelzpunktes. Hier¬

auf wird so geregelt, dass die Temperatur 1° pro Minute steigt. Die Tem¬

peratur bei welcher die Kolonne der Substanz gegen die Wände zusammen-

fliesst gilt als Beginn und die Temperatur, wo die Substanz flüssig wird,als Ende des Schmelzpunktes.

Nach Brit. Ph. 1948 wird das Bad so geheizt, dass die Tempe¬ratur 3° pro Minute steigt. Wenn die Temperatur 10° unterhalb des zu er¬

wartenden Schmelzpunktes ist, wird das Röhrchen eingeführt, so dass das

untere Ende in der Mitte des Quecksilbergefässes des Thermometers ist.

Nach Kofier liest man als Schmelzpunkt jene Temperatur ab, bei

der die kleineren Kristalle und Partikelchen vollständig zerflossen und von

den grösseren in den Schmelztropfen nur noch Reste zu sehen sind. Bei

der Mikroschmelzpunktbestimmung lässt man die Temperatur im Anfangrasch ansteigen und richtet es so ein, dass innerhalb der letzten 10° vor

dem zu erwartenden Schmelzpunkt der Anstieg in der Minute etwa 2° be¬

trägt.

Die Angaben über Schmelzpunkte von Mühlemann und Bürginwurden im Eder 'sehen Schmelzpunktapparat erhalten (46).

Die freien Barbitursäure-Derivate lassen sich im Gegensatz zu ihren

Salzen leicht und ohne Zersetzung sublimieren. Das Sublimat ein und

derselben Ausgangssubstanz zeigt unter dem Mikroskop verschiedene Kri¬

stallformen, die sich nicht nur durch den äusseren Habitus, sondern auch

durch den Schmelzpunkt unterscheiden (siehe S. 68).

46) Eder, Bull. Féd. Int. Pharm. 8, 86 (1927)

- 47 -

Tabern (47) hat die Verteilungskoeffizienten (Tabelle 13)einiger Barbiturate zwischen Wasser und einem speziell gereinigten, fett¬

säurefreiem Olivenöl bei 20° bestimmt, indem er gleiche Mengen Oel und

wässerige Lösung einige Stunden kontinuierlich schüttelte und anschliessendden Stickstoffgehalt der wässerigen Lösung nach Kjeldahl bestimmte. Die

Tabelle zeigt, dass bestimmte Parallelen zwischen Verteilungskoeffizientund hypnotischer Wirkung bestehen. Beide nehmen vom Dimethyl-Derivatan zu und erreichen ein Maximum bei den Aethyl-(1-methy1-butyl)-, sec-

Butyl-allyl- und sec-Butyl-ß-bromallyl-barbitursäuren. Die einzige Aus¬

nahme bildet die Diallyl-Verbindung, die wie die meisten ungesättigtenGlieder etwas wirksamer ist als der Verteilungskoeffizient erwarten lässt.

Erhöht man die C-Zahl der Substituenten noch mehr und damit auch die Li-

poidlöslichKeit, so kommt man zu Produkten geringerer Wirksamkeit. Dies

ist ein Beweis, dass neben der Lipoidlöslichkeit noch andere Faktoren eine

wesentliche Rolle spielen. Wenn übrigens die Lipotropie keine rein physi¬kalische Eigenschaft ist, da sie ja vom Chemismus der Verbindung abhängt,so muss doch für die Ursachen der Wirkung auch an Faktoren gedacht wer¬

den, die mit dem Chemismus in keinen einfachen Zusammenhang gebrachtwerden können.

Das osmotische Verhalten gelöster Stoffe hängt nach Traube (48)in erster Linie von der Oberflächenspannung ab. Je mehr ein Stoffdie Oberflächenspannung vermindert, um so leichter gelangt er durch

Membranen. Von dieser Schnelligkeit hängt die Wirkung von hypnotischenStoffen ab, da bei zu langsamer Resorption oder zu langsamem Eindringenin die Zellen die für die Reaktion nötige Schwelle eventuell nicht erreicht

werden kann, weil ja gleichzeitig Abbau und Ausscheidung erfolgen. Ta¬

bern (47) und Graham (49) haben die Oberflächenspannungen einigerwässeriger Lösungen von Barbitursäure-Derivaten bestimmt. Diese, in

Tabelle 13 eingetragenen Werte lassen erkennen, dass eine Herabsetzungder Oberflächenspannung in gewissen Grenzen eine Wirkungssteigerungverspricht.

47) Tabern und Shelberg, J.Am.Chem.Soc. 55, 328 (1933)

48) Traube, B. 17, 2294 (1884)49) Graham, Am. J. Pharm. _106, 295 (1934)

- 48 -

Tabelle 13

Verteilungskoeffizient und Oberflächenspannung einiger Barbiturate

nach Tabern und Shelberg (47)

Substituent»

«1

methyl-

aethyl-

aethyl-

allyl-

allyl-

aethyl-

aethyl-

allyl-

aethyl-

aethyl-

aethyl-

sec-butyl-

aelhyl-

«2

methyl-

aethyl-

isopropyl-

isopropyl-

allyl-

n-butyl-

sec-butyl-

sec-butyl-

n-amyl-

isoamyl-

1-methyl-butyl-

fi -bromallyl-

phenyl-

Mol-Gew.

156

184

198

212

208

212

212

224

226

226

226

304

234

Löslichkeit

in Wasser

s/i

2,419

6,00

1,36

4,02

1,465

1,90

1,987

2,16

0,554

0,530

1,20

0,684

0,970

mittlerer

Verteilungs¬koeffizient

0,066

0,214

0,73

1,12

0,85

2,58

1,36

2,48

2,92

2,895

4,4

4,3

1,34

%2gesättigte

Lösung

98,5

90,0

94,5

84,0

87,5

75,5

84,0

-

75,0

77,5

75,0

87,0

95,0

1:2000

100,0

99,1

98,5

97,5

97,5

89,5

96,0

-

76,5

76,5

85,5

91,5

97,5

hypnotischeWirkung

0

+

+

+++

++

+++

+++

++++

+++

+++

++++

++++

Q_= Oberflächenspannung

HI. ISOLIERUNG DER BARBITURATE AUS ARZNEIZUBEREITUNGEN

Die erfolgreiche und rasche analytische Behandlung der organischenArzneimittel setzt einen zweckmässigen Analysengang voraus. Eine Iso¬

lierung der einzelnen Körper ist nötig, denn erst die einzelnen, mehr oder

weniger reinen Stoffe lassen sich mit genügender Sicherheit identifizieren.

Zur Trennung eines Stoffgemisches sind wiederholt Analysengängevorgeschlagen worden. Ein allgemein anerkannter Gang zur Analyse von

organischen Verbindungen hat sich bis heute, im Gegensatz zur anorgani¬schen Analyse, noch nicht in die analytische Praxis einzuführen vermocht.

Für organische Analysen kommt vor allem das Verfahren nach Stas- Otto

(50, 51) in Betracht. Nach diesem arbeiten z.B. Rosenthaler (52),

50)Stas, Ann.Chem. 84, 379(1852)51) Otto, Ann.Chem. TÜO, 44 (1856)52) Rosenthaler, "Qualitative pharmazeutische Analyse", Enke, Stutt¬

gart (1922)"Nachweis organischer Verbindungen", 2. Auflage, Enke, Stuttgart (1923)

- 49 -

Sabalitschka (53), Gadamer (54), Winterfeld (55), Dietzel und

Mitarbeiter (56). Autenrieth - Bauer (57), Mühlemann und

Bürgin (41), Bamann-Ullmann (58) und Staudinger (59).

Zur Identifizierung sind in den oben genannten Anleitungen physikali¬sche und chemische Eigenschaften der isolierten Körper angeführt. Zu¬

sätzliche Angaben, vor allem chemische Reaktionen, sind unter anderem

zu finden bei: Vieböck (60), Schoorl (61), während bei Feigl (62)und Mayrhofer (63) besonders die Mikroreaktionen beschrieben sind.

53) Sabalitschka, "Anleitung zum chemischen Nachweis der Gifte",Berlin und Wien (1923)

54) Gadamer, "Lehrbuch der chemischen Toxikologie", Göttingen (1924)55) Winte rf eld, "Praktikum der organisch-präparativen pharmazeuti¬

schen Chemie und Leitfaden der chemischen Arzneimittelanalyse", 3.

Auflage, Steinkopf, Dresden und Leipzig (1950)56) Dietzel, Paul und Tunmann, Süddtsche Apoth. Ztg. 80, 335, 347,

353 (1940)Dietzel und T u n m a n n

, "Anleitung zur Analyse organischer Arz¬

neimittel", 2. Auflage, Schmiedel, Stuttgart (1949)57) Autenrieth und Bauer, "Die Auffindung der Gifte und starkwir¬

kender Arzneistoffe zum Gebrauch in chemischen Laboratorien", 6.

Auflage, Steinkopf, Dresden und Leipzig (1943)58) Bamann und Ullmann, "Chemische Untersuchungen von Arznei¬

gemischen, Arzneispezialitäten und Giftstoffen", Jantsch, Günzburg (1951)59) Staudinger, "Anleitung zur organischen qualitativen Analyse", 5.

Auflage, Springer, Berlin (1948)60) Vieböck, "Analysengang zur Erkennung von Arzneimitteln", 2. Auf¬

lage, Deuticke, Wien (1949)61) Schoorl, "Organische Analyse", N. V.D. B.Centen's Uitgevers Mij.

Amsterdam (1941)62) Feigl, "Qualitative Analyse mit Hilfe von Tüpfelreaktionen", 3. Auf¬

lage, Akademische Verlagsgesellschaft, Leipzig (1938)63) May rhof e r

,"Mikrochemie der Arzneimittel und Gifte", Urban &

Schwarzenberg, Berlin und Wien (1928)

- 50 -

a. Die Isolierung durch Ausschuttelung

Die Auftrennung von Arzneistoff- und Hilfsstoff-Gemischen kann z.B.

nach folgendem Schema ausgeführt werden.

Ausschüttelungsschema nach Eder

Wässerig-weinsaure Lösung bzw. Aufschwemmung

mit Aether ausschütteln

I

wässerig-weinsaure PhaseI

Aetherphase

mit 2%igerschütteln

mit Chloroform heiss

extrahieren IAetherauszug

aus sodaalkalischer

Lösung

z.B. Adalin

Bromural

Acetanilid

Sodalösung aus-

ISodaauszug

Imit Essigsäure an¬

säuern und mit Ae¬

ther ausschütteln

Aetherauszug

aus essigsaurerLösung

z. B. Barbiturate

wässerig-weinsaurer AuszugI

mit Aether überschichten, mit Na¬

tronlauge deutlich alkalisch machen

und ausschütteln

I

Chloroformauszug

aus weinsaurer Lösung

z. B. Purinbasen

Narkotin

Antipyrin

wässerig-natronalkalische Lösung

mit Salzsäure neutralisieren, mit

Ammoniak alkalisch machen und

heiss mit Chloroform extrahieren

Aetherauszug

aus natronalkalischer Lösung

z.B. Alkaloide nicht

phenolischer Natur

wässerig-ammoniakalische Lösung

enthält die nicht ausschüttelbaren

Körper

Chloroformauszug

aus ammoniakalischer Lösung

z.B. Morphin

- 51 -

Die Trennung der Stoffgemische beruht auf folgender Ueberlegung:Organische Substanzen, Säuren und Basen, liegen in wässeriger Lösungz.T. in dissoziierter, z.T. in nicht dissoziierter Form vor, was durch

folgenden Gleichgewichtszustand veranschaulicht wird:

AcO'* + H+ <

^AcOH

Die dissoziierte Form ist wasserlöslich, aber in den meisten organischenLösungsmitteln unlöslich, die nicht dissoziierte dagegen löst sich in orga¬

nischen Lösungsmitteln. Schüttelt man die wässerige Lösung einer orga¬

nischen Säure oder Base mit einem organischen Lösungsmittel aus, so gehtder nicht dissoziierte Anteil in das organische Lösungsmittel. Da durch

Erhöhung der Wasserstoffionenkonzentration die Dissoziation zurückge¬

drängt wird, können organische Säurebildner (Säuren, Phenole, Enole etc.)durch Vermehrung der Wasserstoffionen-Konzentration in die ausschüttel¬

bare Nichtelektrolyt-Form gedrängt werden.

AcO" + H+(aetherlöslich)

Das gleiche gilt sinngemäss für die organischen Basenbildner, die durch

Steigerung der Hydroxylionen-Konzentration in die ausschüttelbare Nicht¬

elektrolyt-Form gedrängt werden. Stärkere Säuren werden nur dann gutausschüttelbar sein, wenn man die Lösung mit einer starken Mineralsäure

sehr sauer macht, umgekehrt ist bei stärkeren Basen starke Alkalisierung

nötig. Bei einigen organischen Basen ist indessen die basenbildende Eigen¬schaft so schwach, dass ihre Salze in schwach saurer Lösung praktischvöllig hydrolysiert sind. Es ist also die Art und Menge der zu verwenden¬

den Säure, ob Salzsäure, Schwefelsäure oder Weinsäure, und des Alkalis

bei der Ausschüttelung nach Stas-Otto dem jeweilig vorliegenden Falle an¬

zupassen. Aus einer weinsauren, wässerigen Lösung gehen somit u. a. die

Barbiturate in das organische Lösungsmittel, in unserem Falle in den

Aether.

Zur Auftrennung wird das Untersuchungsmaterial mit verdünnter

Schwefelsäure oder mit Weinsäure angesäuert und dann nacheinander mit

Aether und Chloroform ausgeschüttelt. Nach dem Abtrennen der Aether-

bzw. Chloroformlösungen werden dieselben mit einem Alkali ausgeschüttelt.Dietzel (56) und Staudinger (59) schüttelten mit einer 2%igen Na¬

triumkarbonatlösung aus, Winterfeld (55) und Bamann - Ullmann

(58) mit einer gesättigten Natriumbikarbonatlösung; Mühlemann und

Bürgin (41) (64) schütteln die Aetherlösung nacheinander mit 5%iger Na¬

triumbikarbonat-, 5%iger Natriumkarbonat- und 0,5-l%iger Natriumhy¬droxydlösung aus, um eine Trennung in starke Säuren, stark saure Phenole

und schwache Säuren und in schwach saure Phenole zu erzielen. Daneben

bringen sie die wässerige Phase immer wieder auf ein bestimmtes pH.Nach der Abtrennung der organischen Lösungsmittel werden die wässerigenalkalischen Lösungen angesäuert und wiederholt mit Aether ausgeschüttelt.Nach dem Abtrennen wird der Aether auf dem Wasserbad abdestilliert und

der Rückstand wird dann auf Barbiturate geprüft.

* AcO" = anionisches Säureradikal, z.B. CHqCOO~64) Bürgin, J.Pharm. Belg. 7, 3(1952)

- 52 -

Warren (65) arbeitet bei der Ausschüttelung entweder mit Chloro¬

form (bei Aethyl-isopropyl-, Aethyl-n-hexyl-, Allyl-1-methyl-butyl-, Iso-

propyl-ß-bromallyl-, sec-Butyl-ß -bromallyl-, Allyl-phenyl-barbitursäureund Aethyl - 1 - methyl - butyl- und Aethyl-isoamylthiobarbitursäure) oder

einem Chloroform-Aether-Gemisch4:1 (Aethyl-isopropyl-, Aethy1-n-butyl-,Aethyl-1-methyl-butyl-, Aethyl-isoamyl-, Aethyl-n-hexyl-, Allyl-allyl-,Allyl-isopropyl-, Allyl-1-methyl-butyl-, Isopropyl-^-bromallyl-, Aethyl-cyclohexenyl-, Allyl-phenyl- und Methyl-cyclohexenyl-N-methyl-barbitur-säure, Aethyl-1-methyl-butyl- und Aethyl-isoamyl-thiobarbitursäure). In¬

folge der schlechten Löslichkeit von Isopropy1-/3 -bromallyl- und sec-Butyl-

ß-bromallyl- barbitursäure in Chloroform ist die Verwendungeines Lö¬

sungsmittelgemisches vorteilhaft, jedoch nicht unbedingt notwendig. Des

weiteren fand er keinen besonderen Vorteil bei einer der beiden Methoden.

Bei der quantitativen Auftrennung und Bestimmung eines Arzneimit¬

telgemisches muss man sich bewusst sein, dass es zu einer gegenseitigenBeeinflussung der Löslichkeit kommen kann.

Der an unserem Institut verwendete Analysengang zur Durchführungpharmazeutischer Analysen lehnt sich im wesentlichen an die Vorschlägevon Autenrieth-Bauer (57) und Dietzel (56) an. Das zu unter¬

suchende Gemisch wird in Wasser gelöst oder mit Wasser aufgeschwemmt,mit Weinsäure auf ein pH von ca. 2 gebracht und wiederholt mit Aether aus¬

geschüttelt. Die vereinigten Aetherauszüge werden dann mit 2%iger Soda¬

lösung extrahiert. Der Sodaauszug wird abgetrennt, mit Essigsäure ange¬säuert und wiederholt mit Aether ausgezogen. Die vereinigten Aetherlö-

siingen werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Aether

auf dem Wasserbad abdestilliert. Der Rückstand enthält dann die Barbitur-

säure-Derivate. Um nun zur weiteren Untersuchung und besonders zur

Identifikation möglichst reine Stoffe zu haben, hat es sich als vorteilhaft

erwiesen, eine Sublimation oder besser eine Mikrosublimation im Vakuum

durchzuführen.

Im folgenden soll deshalb eine kurze Uebersicht über diese Verfahren,die Sublimationsbedingungen und über die Möglichkeiten der Identifizierungvon Sublimaten gegeben werden.

b. Isolierung durch Mikrosublimation

Allgemeines

Die Sublimation erfreut sich in der technischen Chemie als einfaches

Reinigungs- und Isolierungsverfahren grosser Beliebtheit und kann auch in

der Mikrochemie wertvolle Dienste leisten. Zuerst in der Pharmakognosiezur Isolierung von Inhaltsstoffen aus den Drogen verwendet, hat sie auchin der pharmazeutischen und toxikologischen Chemie Eingang gefunden.Der Grund dazu darf wohl darin zu suchen sein, dass die Sublimation ge¬stattet, mit kleinen und kleinsten Mengen Substanz zu arbeiten und auf ein¬

fache Art möglichst reine Stoffe zu isolieren. Die Sublimate wiederum

eignen sich für die Untersuchungen unter dem Mikroskop vorzüglich, seien

65) Warren, J. Assoc. Official Agr. Chem. 25, 799(1942): 27. 352(1944);26, 101 (1943)

— —

- 53 -

es die kristalloptischen Untersuchungen an den oft sehr gut ausgebildetenSinzelkristallen, die Mikroschmelzpunktbestimmung oder die mikrochemi¬

schen Reaktionen. Unter den untersuchten Arzneistoffen war es die Gruppeder Alkaloide, die durch Eder (66) eine eingehende Bearbeitung fand.

Haas (67), Fischer (68), St rebel (69) und andere wandten sich den

immer wichtiger werdenden synthetischen Arzneimitteln, wie z.B. den

Antipyretica, Chemotherapeutica, Lokalanaesthetica, Narcotica, Hypnotica,Sedativa zu. Es musste in den verschiedenen Gruppen für die pharmazeu¬tisch-chemische und die toxikologische Analyse nach Isolierungsmöglich¬keiten sowie Identifizierungsmethoden gesucht werden. Schwierigkeit bietet

in den einzelnen Arzneistoffgruppen der sichere Nachweis eines Einzelstof¬

fes, da sich jene vielfach durch ähnlichen chemischen Bau und damit zu¬

sammenhängend ähnliche Reaktionsfähigkeit auszeichnen. Die Mikrosubli-

mation stellt eine sehr gute Isolierungsmethode dar, und die Sublimate kön¬

nen weiter zur Identifizierung der Substanz verwendet werden.

Begriffsbestimmung

Unter Sublimation versteht man die Erscheinung, dass viele feste

Substanzen bei erhöhter Temperatur sich direkt verflüchtigen und auf käl¬

teren Vorlagen in festem Zustande wieder niederschlagen. Unter Mikro-

sublimation fasst man nach Kempf (70) alle Sublimationsverfahren zusam¬

men, bei denen die Sublimate zum Zwecke mikroskopischer Betrachtung auf

einer ebenen Glasplatte, gewöhnlich Objektträger oder Deckglas, aufgefan¬gen werden.

Der Zweck des Sublimierens im chemischen Laboratorium ist vor

allem die Reinigung eines Rohproduktes von anhaftenden Verunreinigungenoder die Trennung der Einzelbestandteile eines Gemisches. Das gleichebezweckt auch die Mikrosublimation. Darüber hinaus wird aber in der Mi¬

krochemie die Sublimation häufig unmittelbar als Reaktion auf einen be¬

stimmten Stoff herangezogen, indem man trachtet, möglichst gut ausge¬bildete Kristalle zu erhalten, die durch ihre Form, ihre optischen Eigen¬schaften, den Mikroschmelzpunkt, Löslichkeit und mikrochemische Reak¬

tionen identifiziert werden. Auch die Temperatur, bei der das Sublimat ent¬

standen ist, wird mitunter für die Diagnose herangezogen.

66) Eder, "Ueber die Mikrosublimation im luftverdünnten Raum", Diss.

ETH. Zürich (1912)67) Haas, "Ueber Vakuummikrosublimation synthetischer Arzneistoffe

und Identifizierung der Sublimate auf kristalloptischem Wege", Diss.

ETH. Zürich (1930)68) Fischer, Mikrochemie 10, 409 (1931) Arch. Pharm. 271., 466(1933);

277, 306 (1939)69) S t r e be 1, "Untersuchungen über die Vakuum-Mikrosublimation neuerer

synthetischer Arzneistoffe und die Identifizierung der Sublimate", Diss.

ETH. Zürich (1950)70) Kempf, in Houben, "Methoden der organischen Chemie", 3.Auflage,

I.Bd.p. 693 (1925)

- 54 -

Sublimieren im eigentlichen Sinne ist das Ueberführen einer Substanz

aus dem festen unmittelbar in den dampfförmigen Aggregatzustand durch

Wärmezufuhr und die Rückverwandlung der Dämpfe durch Wärmeentzug

wieder unmittelbar in den festen Zustand. Die Sublimation verläuft also

nach dem Schema fest —»dampfförmig -»fest, während bei der Destilla¬

tion dem dampfförmigen Aggregatzustand eine flüssige Phase vorausgehtund nachfolgt. Bei der Mikrosublimation schiebt sich nicht selten zwischen

den dampfförmigen und festen Aggregatzustand eine flüssige Phase ein, so

dass also der Vorgang in dieser Weise verläuft: fest—»dampfförmig—»

flüssig—»fest. Das wichtigste Kennzeichen der Sublimation, der Ueber-

gang vom dampfförmigen unmittelbar in den festen Zustand, ist demnach

hier entfallen.

In der Praxis hält man trotzdem auch in diesem Falle an dem Aus¬

druck Mikrosublimation fest, weil der Zweck der Operation in der Ueber-

führung des dampfförmigen Aggregatzustandes in die feste Phase besteht

und weil die sich dazwischen schiebende flüssige Phase häufig nicht be¬

obachtet wird.

Theoretisch sind alle festen Stoffe schon bei Zimmertemperatur su¬

bi mierbar. Bei den meisten Körpern ist jedoch bei dieser Temperatur die

Su ilimationsgeschwindigkeit so gering, dass die Sublimation nicht wahr-

nenmbar ist. In der Praxis spricht man daher nur dann von Sublimierbar-

keit eines Stoffes, wenn unterhalb seines Schmelzpunktes in absehbarer

Zeit die Verflüchtigung wahrnehmbarer Mengen erfolgt. Die "wahrnehm¬

bare Menge" ist dabei ein sehr dehnbarer Begriff. Bei der Makrosublima¬

tion werden darunter meist wägbare, bei der Mikrosublimation mikrosko¬

pisch sichtbare Mengen verstanden. Um praktisch eine Sublimation durch¬

zuführen, ist bei den meisten Körpern eine Erhöhung der Temperatur und

bei manchen auch eine Herabsetzung des Luftdruckes notwendig. Tempera¬tur und Luftdruck sind aber nicht die einzigen Faktoren, die die Sublima¬

tionsgeschwindigkeit beeinflussen. Es spielen unter anderem die Grosse

der Oberfläche des Sublimationsgutes, der von den Dämpfen zu überwindende

Höhenunterschied, d.h. der Sublimationsabstand, und die Temperaturdif¬ferenz zwischen dem Sublimationsgut und der Vorlage eine Rolle.

Aus all dem geht hervor, dass man nicht von einem Sublimations¬

punkt eines Stoffes sprechen kann als Ausdruck für die Temperatur des

Auftretens des ersten wahrnehmbaren Sublimates. Obwohl die Bezeichnung

"Sublimationspunkt und Sublimationstemperatur" schon seit langem wieder¬

holt verpönt wurde (z.B. von Kempf (71) und Eder (66)), erscheinen

auch in der neueren Literatur immer wieder solche Angaben. Man kann

nicht einmal von einer Sublimationstemperatur schlechtweg sprechen. Un¬

ter Sublimationstemperatur verstehen wir immer ein Temperaturintervall,innert welchem eine bestimmte Substanz gut ausgebildete Kristalle bei der

Sublimation unter den bestimmten Versuchsbedingungen liefert. Trotzdem

spielt praktisch die Sublimationstemperatur eines; Körpers eine Rolle, sie

bezieht sich dann aber immer auf eine bestimmte Versuchsanordnung. Da¬

mit hängt es zusammen, dass man im Schrifttum recht abweichende Subli¬

mationstemperaturen für ein und denselben Stoff finden kann. Man muss

sich bewusst sein, dass jede dieser Angaben nur für eine ganz bestimmte

Arbeitsweise Berechtigung besitzt.

71) Kempf, J. Prakt. Chem. 78, 201 (1908)

- 55 -

Verfahren und Apparaturen

Eine Betrachtung über die Methoden und die Sublimationsapparate im

allgemeinen würde hier zu weit führen. Eder (66) hat in seiner Disserta¬

tion einen ausgezeichneten historischen Ueberblick zu geben vermocht, und

die neueren Verfahren zur Mikrosublimation sind von Fischer (72) und

Kofier (73) in übersichtlicher Art und Weise zusammengestellt. Eine

kurze Zusammenfassung der wichtigsten Methoden für analytische Zwecke

findet sich bei St rebel (69). In neuerer Zeit wurde von Gettler, Um-

berger und Goldbaum (74) eine Mikrosublimationsapparatur beschrie¬

ben, die die Trennung von Stoffgemischen durch Sublimation erlaubt. Die

Sublimate werden auf einen austauschbaren durchsichtigen Film abgelagertund können darauf direkt mikroskopisch und chemisch untersucht werden.

Die von uns verwendete Methode ist das von St rebel (69) verbesserte

Verfahren nach Eder (66). Die Apparatur (siehe Abb. 1) besteht aus einem

Abbildung 1

72) Fischer, Mikrochemie ^5, 247(1934)73) L. Kof 1 e r und A

.Ko f 1 e r

, "Mikroskopische Methoden in der Mikro¬

chemie", Haim & Co., Wien und Leipzig (1936)74) Gettler, Umberger und Goldbaum, Anal.Chem. 22, 600 (1950)

- 56 -

etwa 2-2,5 cm weiten Rohr aus Jenaerglas, dessen unteres Ende sich stu¬

fenweise zu einem Näpfchen von 1 cm Tiefe und 0,5 cm lichter Weite ver¬

engt. In das Näpfchen, das mehr oder weniger tief in ein Oelbad taucht,kann das fein gepulverte Sublimationsgut gegeben werden. Unmittelbar über

das Näpfchen wird ein Deckglas von 18 mm Durchmesser gelegt, auf wel¬

chem sich das Sublimat kondensieren kann. Den Abschluss nach oben bildet

ein durchbohrter, mit Glasrohr versehener Gummistopfen, und das Ganze

kann durch eine Wasserstrahlpumpe bequem evakuiert werden. Die Tempe¬ratur des mit einem Mikrobrenner erwärmten Heizbades kann mit einem

Thermometer kontrolliert werden, und der Druck lässt sich an einem da¬

zwischen geschalteten Manometer ablesen. Der mit der Wasserstrahlpumpeerhältliche verminderte Druck beträgt mit einigen Schwankungen, die durch

die Wassertemperatur bedingt sind, ca. 10-12 mm Hg.

Das Näpfchen taucht mit seinem untersten Teil in ein Oelbad, welches

aus einem Becherchen von ca. 7 cm Höhe und 4 cm lichter Weite besteht.

Zur Einhaltung einer konstanten Badtemperatur wurde nach St rebel (69)der Apparatur ein kleines Rührwerk beigefügt. Der untere, in das Heizbad

ragende Teil eines Glasstabes wurde rechtwinklig abgebogen und zu einem

in das Becherchen passenden Kreis geschlossen. Der obere Teil des Glas¬

stabes wird durch eine Führung geleitet und oben zu einem kleinen Kreis

gebogen, an welchem eine Schnur befestigt ist. Diese wird durch ein recht¬

winklig abgebogenes Glasrohr, das als Führung dient, gezogen und auf einer

mit einem Motor in Verbindung stehenden Spule mittels eines kleinen Draht¬

hakens exzentrisch befestigt, so dass eine periodische Zugwirkung ausge¬übt wird. Die Gegenwirkung kommt durch das Gewicht des Glasstabes zu¬

stande. Mit dieser Vorrichtung, bei der mehrere Rührer, in unserem Falle

vier oder fünf, gleichzeitig in Betrieb genommen werden können, ist es

möglich, unter genau gleichen Druckverhältnissen mehrere Sublimationen

bei verschiedenen Temperaturen nebeneinander durchzuführen. Die Tempe¬ratur des Heizbades weist dabei nur Schwankungen innerhalb 1-2° auf.

Sublimation unter dem Mikroskop

Bei dem Eder'sehen Mikrosublimationsapparat ist die zur mikrosko¬

pischen Kontrolle immer wieder notwendige Unterbrechung des Versuches

besonders umständlich. Man muss dann z.B. von 10 zu 10° unterbrechen,das Deckglas aus dem Apparat nehmen und unter dem Mikroskop betrach¬

ten. Ohne Zweifel ist jede Unterbrechung mit einer Störung der Kristall¬

bildung verbunden.

Gegenüber dieser Arbeitsweise ist die Vakuum-Mikrosublimation un¬

mittelbarunter dem Mikroskop wesentlich einfacher und zugleich leistungs¬fähiger. Kofier und Dernbach (75) benutzen einen Apparat, bestehend

aus einer quadratischen Glasplatte mit 3,5 cm Seitenlänge, auf die eine

Mikrovakuumglocke aufgeschliffen ist. Die Mikrovakuumglocke besitzt ein

seitlich eingesetztes Röhrchen zum Anschluss an eine Wasserstrahlpumpeoder an einen Hochvakuumapparat. Die Höhe der Glocke beträgt 6 mm, ihre

75) Kofier und Dernbach, Mikrochemie _9. 345 (1931)76)Pyrkosch, Pharm. Ztg. Nachr. 88, 178(1952)

- 57 -

obere Wand muss parallel der unteren Glasplatte und planparallel sein, da¬

mit die mikroskopische Beobachtung nicht gestört ist. Die Mikrosublima-

tion mit dieser Vorrichtung wird unmittelbar auf der Heizplatte des Mikro-

schmelzpunktapparates vorgenommen. In dieser Richtung hat auch Fi¬

scher (72) Sublimationsvorrichtungen auf einem Mikroschmelzpunktapparatmit Vakuum- oder Kühlvorrichtung entwickelt. Eine andere Anordnung hat

Pyrkosch (76) gewählt. In einer runden Messingplatte findet sich in der

Mitte eine Bohrung zur Aufnahme des Sublimationsgutes. Zur Veränderungdes Sublimationsabstandes können in der Bohrung Messingscheiben ver¬

schiedener Dicke eingelegt werden. Zum Auffangen des Sublimates dienen

runde Deckgläschen, die auf die Bohrung in eine Vertiefung eingelegt werden

können. Soll im Vakuum gearbeitet werden, so wird ein Aufsatz aus Messingbenützt, derauf die Sublimationsplatte aufgeschliffen und mit Vakuumfett ab¬

gedichtet ist. Diesem Aufsatz, der aus zwei verschraubten Platten besteht und

hohl ist, sind in der Mitte, auf der Ober-und Unterseite, zwei runde Glasplat¬ten eingekittet. An der unteren Glasplatte des Aufsatzes, welche sich über

dem Sublimationsraum befindet, wird mit Glycerin ein rundes Deckgläschen,zum Auffangen des Sublimates, befestigt.

Für unsere Untersuchungen der Sublimationsvorgänge unter dem Mi¬

kroskop verwendeten wir eine Modifikation des Eder'schen Sublimations¬

apparates. Der wesentliche Unterschied zu diesem besteht darin, dass er

ein seitlich eingesetztes Röhrchen zum Anschluss an die Wasserstrahl¬

pumpe trägt und dass der obere Teil einen Planschliff hat und mit einer

4 mm dicken planparallelen runden Glasplatte bedeckt ist (Abb. 2). Die Ab¬

dichtung erfolgt mit Vakuumfett. So ist es nun möglich, die Kristallbildungund eventuelle Umwandlungen der einzelnen Kristalle während der Subli¬

mation unter dem Mikroskop zu verfolgen.

Abbildung 2

- 58 -

Die Beeinflussung der Bildung und des Aussehens von Sublimaten

Als wesentliche Faktoren, welche die Bildung und das Aussehen der

Sublimate beeinflussen, sind von Eder (66), Haas (67), L. Kofier und

A. Kofier (73,77), Fischer (72) und Strebel (69) auf Grund theore¬

tischer Betrachtungen und anhand praktischer Erfahrungen u.a.

die Druckverhältnisse,die Temperaturverhältnisse,der Sublimationsabstand,die Sublimationsdauer und

die Beeinflussung des Sublimates

erkannt worden.

1. Druckverhältnisse

Der äussere Druck spielt auch bei der Sublimation eine grosse Rolle,indem die Sublimationsgeschwindigkeit annähernd umgekehrt proportionalist mit dem äusseren Druck. Es lässt sich daher im luftverdünnten Raum

in der Regel mit grösserer Geschwindigkeit sublimieren als unter gewöhn¬lichem Druck. Da beim Arbeiten im Vakuum ausserdem die Sublimations¬

temperatur herabgesetzt wird, lässt sich die Zersetzung vieler Substanzen

vermeiden oder doch wesentlich vermindern. Bei niedrigeren Temperaturenwerden auch schönere und für kristalloptische Untersuchungen geeignetereKristalle erhalten.

Der Einfluss des Druckes auf die Sublimation ist noch wenig unter¬

sucht worden. Aus Untersuchungen von Janot und Chaigneau (78) an

zahlreichen Alkaloiden geht hervor, dass trotz Verminderung des Druckes

auf 0,01-0,03 mm Tröpfchen-Sublimate erhalten wurden, wie sie auch von

Eder (66) bei Anwendung von 8-12 mm beobachtet wurden. Um festzustel¬

len, ob der Druck die Sublimation beeinflusst, sublimierten wir verschie¬

dene Substanzen bei 720 mm, 50 mm, 10 mm, 1 mm und 0,05 mm, aber

bei sonst überall gleichbleibenden Bedingungen.

77) L. Kofier und A. Kofier, "Mikromethoden zur Kennzeichnung or¬

ganischer Stoffe und Stoffgemische", Wagner, Innsbruck (1948)78) Janot und Chaigneau, C. R. Acad.Sci. j!25, 1371 (1947)

- 59 -

2. Temperaturverhältnisse

Von jeher hat es die Bearbeiter der Mikrosublimation interessiert,ob den einzelnen sublimierbaren Stoffen bestimmte Sublimationstempera¬turen als Konstanten zugewiesen werden könnten. Um dies zu überprüfen,gingen sie zur Verwendung"von Apparaten über, welche exakte Temperatur¬messungen erlauben. Als einfachste Messung wurde jene der Bad- oder

Blocktemperatur eingeführt. In der allerdings unzutreffenden Annahme,diese Temperatur übertrage sich gleichmässig auf das Sublimationsgut,wurde sie von den meisten Autoren als Sublimationstemperatur bezeichnet.

Nach den bisher gemachten Beobachtungen können die sublimierbaren

Arzneistoffe bei den verschiedensten Temperaturen und innerhalb von gros-sen Temperaturbereichen Sublimate bilden. Stoffe mit relativ grossem

Dampfdruck sind schon weit unterhalb ihres Schmelzpunktes und dann

meistens in einem weiten Bereichsublimierbar (z.B. Benzoesäure, Koffein,Naphthalin, Theobromin, etc.). Daneben gibt es Substanzen, welche erst

kurz unterhalb ihres Schmelzpunktes und zwar in einem enger begrenztenBereich sublimieren, Eder (66) konnte in Bezug auf die Bildung schöner

Kristallisate bei den von ihm bearbeiteten Alkaloiden beobachten, dass um

so bessere Resultate erhalten werden, je grosser der Dampfdruck ist und

je tiefer die Sublimationstemperatur unter dem Schmelzpunkt liegt. In der

Literatur variieren nun die Angaben über die beobachteten Sublimations¬

temperaturen ausserordentlich stark. Kofier (77) hat z.B. die von ver¬

schiedenen Autoren bestimmten Werte für Theobromin zusammengetragenund dabei die Feststellung gemacht, dass sie zwischen 91° und 300° ange¬

geben wurden. Mit Recht macht Kofier (77) darauf aufmerksam, dass

die Temperatur, bei welcher ein Sublimat auftritt, abhängig ist vom Zu¬

stand des Sublimationsgutes, vom äusseren Druck, vom Sublimationsab¬

stand und anderen Faktoren. Die Angaben über Sublimationstemperaturensind besser weit zu fassen. Von einigem Wert können sie nur dann sein,wenn die exakten Versuchsbedingungen angegeben sind. Von einem Subli¬

mationspunkt sollte überhaupt nicht gesprochen werden, obwohl derartigeAngaben etwa in der Literatur zu finden sind.

Die Angaben über die Sublimationstemperatur können niemals den

Wert von Konstanten besitzen. Es darf ihnen lediglich eine Bedeutung als

Arbeitsanleitung zugesprochen werden. Ihre Bestimmung ist ungenau und

gibt ausserdem einen sehr schlechten Einblick in die vorherrschenden

Temperaturverhältnisse bei der Sublimation. Für den Sublimationsvorgang,der sich aus verschiedenen Phasen zusammensetzt (Verdampfung des Su¬

blimationsgutes, Wanderung des Dampfes zum Kristallisationsort und

Kristallisation) interessieren die nachfolgend aufgeführten Temperaturen:

Bad-Temperatur (BT),Temperatur des Sublimationsgutes (SGT),Temperatur des Dampfraumes (DRT) und

Temperatur des Kristallisationsortes (ST).

- 60 -

Bereits Eder (66) hatte den Versuch unternommen, in dem von ihm

entwickelten Vakuum - Mikrosublimationsapparat die Temperaturverhält¬nisse zu erforschen, durch Messung der Bad-, Plättchen- und Innentempe¬ratur. St rebel (69) befasste sich dann eingehend mit den Beziehungenzwischen der Bad-, Sublimationsgut-, Dampfräum- und Sublimat-Tempe¬ratur, unter anderem dem sogenannten Temperaturgefalle, worunter man

die Differenz SGT - ST versteht.

Von grösstem Interesse hinsichtlich Einfluss der Temperaturbedin¬gungen ist die Frage, ob unter sonst gleichen Bedingungen bei verschiede¬

nen Sublimationstemperaturen Kristallisate von unterschiedlichem Habitus

resultieren. Dies ist nun tatsächlich der Fall, und zwar bei polymorphenSubstanzen. Die vermehrte Bildung instabiler Formen bei polymorphenSubstanzen infolge grösserer Temperaturgefälle ist vor allem durch Kof¬

ier (79) bei der Mikrosublimation von p-Oxybenzoesäuremethylester bei

gewöhnlichem Druck festgestellt worden und hat uns bei den Barbituraten

ebenfalls beschäftigt.

3. Sublimationsabstand

Das Temperaturgefälle ist auch weitgehend abhängig vom Sublima¬

tionsabstand, d.h. von der Distanz zwischen dem Sublimationsgut und dem

als Rezipienten für die Kristallisate dienenden Deckgläschen. Eine Ver-

grösserung des Sublimationsabstandes vergrössert ausser dem Tempera¬turgefälle auch die Steighöhe der Dämpfe und den Dampfräum. Auswirkungendavon sind notwendigerweise höhere Sublimationstemperaturen, eine Ver¬

längerung der Sublimationszeit und die Inkaufnahme vermehrter Zersetzun¬

gen. Einzig für die fraktionierte Sublimation dürfte sich ein vergrösserterSublimationsabstand günstig auswirken, indem er erlaubt, eine bessere

Trennung von Stoffgemischen zu erreichen.

Systematische Untersuchungen über den Einfluss des Sublimations¬

abstandes auf das Temperaturgefälle und die Bildung der Sublimate sind,soweit uns bekannt wurde, bis heute noch nicht durchgeführt worden. Wir

überprüften deshalb die Vakuum-Mikrosublimation nach Eder in der Weise

auf den Einfluss des Sublimationsabstandes, dass wir Eder'sche Sublima-

tionsgefässe mit einem Abstand von 5,5; 9,0; 12,5; 17,0 und 24,0 mmzwischen Näpfchenboden und Deckgläschen herstellen Hessen (siehe Abb. 3)und Sublimate von Cyclobarbital und Methylphenobarbital gewannen.

79) L. Kofier, Mikrochemie 9, 45 (1931)

- 61 -

Abbildung 3

4. Sublimationsdauer

Die Sublimationsdauer ist nach den praktischen Erfahrungen abhängigvom äusseren Druck, der Sublimationstemperatur und dem Sublimations¬

abstand. Geringer Druck, hohe Temperatur und kleiner Abstand kürzen

sie ganz erheblich ab. Bei lang dauernder Sublimation ist die Beobachtunggemacht worden, dass Tröpfchen, Tröpfchenkristalle und kleine Einzel¬

kristalle allmählich wieder verschwinden. Kofier (73) zeigte das Auf¬

fressen von Tröpfchen durch Kristallaggregate bei Dial und das Wachstum

von Salicylsäurekristallen auf Kosten sehr feiner Einzelkristalle. Ent¬

sprechende Beobachtungen machten wir bei Allobarbital, wo sich vorerst

instabile Formen bilden, welche während der über zwei Stunden ausgedehn¬ten Sublimation bei derselben Badtemperatur verschwanden unter Vermeh¬

rung der stabilen Form. Wir können uns diese Erscheinung dadurch erklä¬

ren, dass die verschwindend kleineren Formen dank grösserer Oberfläche

einen höheren Dampfdruck besitzen.

- 62 -

5. Beeinflussung der Sublimate

Da sich die Tröpfchensublimate und die kleinen Kristalle nicht zur

Identifikation eignen, ist immer wieder versucht worden, die Sublimate so

zu beeinflussen, dass die Tröpfchen kristallisieren und gut ausgebildeteEinzelkristalle erhalten werden. Möglichkeiten dafür sind das Kratzen der

Vorlage, das Kratzen der Tröpfchensublimate, das Impfen der Vorlage,die Kristallisation des Sublimates aus einem organischen Lösungsmittelund die Umsublimierung. Bei der Impfung tritt im Sublimat aber immer

die Modifikation auf, mit der geimpft wurde.

Möglichkeiten zur Identifizierung der Mikrosublimate

1. Kristallform

Von manchen Forschern und Praktikern wird das Aussehen und der

Habitus der Sublimate, wenn nicht sogar als völlig hinreichendes, so doch

als wichtige s Merkmal für die Identifizierung eines Stoffes anerkannt. Schon

zahlreiche Forscher, vor allem auch Kofier (73) und Fischer (68,72)haben immer darauf hingewiesen, dass dieses Vorgehen nicht richtig ist

und zu schweren Irrtümern bei der mikroskopischen Untersuchung von

organischen Verbindungen geführt hat. Eine grosse Mannigfaltigkeit in der

Ausbildung von Sublimaten führt immer wieder dazu, dass bei zahlreichen

Arzneistoffen ähnliche Einzelkristalle und Kristallaggregate auftreten. Bei

manchen Sublimaten bilden sich ferner Stellen mit stark differierendem

Kristallhabitus aus. Diese überraschende Variabilität der Ausbildungs¬formen von Einzelkristallen und Kristallaggregaten lässt sich nach Kofier

(73) erklären durch die gleichzeitige Auswirkung "innerer" und "äusserer"

Faktoren während der Kristallbildung, welche die Keimbildung, das Wachs¬

tum der Einzelkristalle (hinsichtlich der Bevorzugung bestimmter Wachs¬

tumsrichtungen) und die Art der Vereinigung von Einzelkristallen zu Aggre¬gaten bedingen. Als "innere" Faktoren werden die beeinflussenden Eigen¬schaften bezeichnet, welche einer bestimmten Substanz innewohnen. Die

"äusseren" Faktoren dagegen werden weitgehend bestimmt durch die Ver¬

suchsbedingungen, welche Verhältnisse schaffen, die vom Analytiker kaum

eindeutig beherrscht werden können. Das Kristallsublimat ist immer das

Resultat der Auswirkungen beider Faktoren; bei den bisher näher unter¬

suchten Arzneistoffen haben sich die "äusseren" Faktoren als wesentlich

formbestimmend erwiesen.

Für uns hat das Mikrosublimat andere Bedeutung. Es ist ein weit¬

gehend gereinigtes Isolierungsprodukt aus Arzneistoffgemischen, Arznei¬

formen und toxikologischem Material, das sich für die sichere Identifizie¬

rung mit Hilfe physikalischer und chemischer Methoden eignet und dieser

Auswertung in vermehrtem Mass zugeführt werden muss.

- 63 -

2. Kristalloptische Methoden

Die Möglichkeit der Identifizierung der Mikrosublimate mit Hilfe von

kristalloptischen Methodenwurden in unseren Untersuchungen nicht benützt.

Angaben über kristalloptische Eigenschaften der Barbiturate finden sich

u.a. bei: Haas (67), Fischer (44), Castle (80), Poe und Mitarbei¬

ter (81), Winters (82). Die kristalloptischen Eigenschaften der ver¬

schiedenen Modifikationen einzelner Barbiturate sind bei Fischer (83),Fischer und Kofier (84), Lindpaintner (85), Kofier (86), Kofier

und Fischer (87) beschrieben.

3. Mikroschmelzpunktbestimmung

Der grosse Vorteil der Mikroschmelzpunktbestimmung besteht darin,dass der Schmelzvorgang sehr geringer Substanzmengen, selbst einzelner

Kristalle, unter dem Mikroskop beobachtet werden kann. Ausser dem

Schmelzpunkt lassen sich dabei noch andere charakteristische Eigenschaftenfeststellen, welche der Identifizierung einer Substanz dienlich sein können.

Für unsere bei der Mikrosublimation im Vakuum erhaltenen Sublimate hiel¬

ten wir diese Methode, aus oben erwähnten Gründen, als die einzig richtigefür die weitere Untersuchung.

Wir benutzten den, dem Koflerblock (88,89) nachgebildeten Balzer¬

block mit Thermoelement. Das Instrument wurde geeicht mit Testsubstan¬

zen. Als Schmelzpunkt ermittelten wir das Temperaturintervall vom Tau¬

punkt bis zum Klarschmelzpunkt der Substanz. Bei der Bestimmung des

einfachen Mikroschmelzpunktes machte sich bei allen Sublimaten ihre Ei¬

genschaft der Sublimation störend bemerkbar, indem das zudeckende Deck¬

gläschen bis in die Nähe des Schmelzpunktes mit feinen Kristallen oder

Sublimattröpfchen bedeckt wurde und oft die Beobachtung des Schmelzpunk¬tes erschwerte. Bei den polymorphen Substanzen konnten die einzelnen

Schmelzpunkte, sowie Umwandlung von instabiler zu stabiler Modifikation

beobachtet werden. Die Identität der Stoffe wird vorteilhaft erhärtet durch

die Bestimmung eines Mikro-Mischschmelzpunktes. Der Schmelzpunkt soll

bei Identität der Stoffe scharf und praktisch im gleichen Temperaturbereichliegen.

80) Castle, J.Am. Pharm. Assoc. 38, 47 (1949)81) Poe, Witt und Snodgrass, Mikrochemie 34, 235 (1949)82) Winters, "Bijdrage tot de opsporing der barbitalen bij het toxicolo-

gisch onderzoek", Diss. Leyden (1936)83) Fischer, Arch. Pharm. ^70, 149 (1932)84) Fischer und A. Kolfer, Arch.Pharm. 270, 207 (1932)85) Lindpaintner, Mikrochemie 27, 21 (193T»T86) A. Kofier, Mikrochemie 33, 4~{l947)87) A. Kofier und Fischer, Arch. Pharm. 273, 483 (1935)88) L. Kofier und Hilbck, Mikrochemie 9, "3iT(1931)89) L. Kofier, Mikrochemie ^5, 242 (1934)"

- 64 -

Endlich sind diese Verfahren von Kofier (77) noch weiter ausgebautworden durch die Ermittelung der eutektischen Temperaturen. Zu dieser

Bestimmung wird das reichlicher vorhandene Sublimat abgekratzt und mit

ungefähr derselben Menge der Testsubstanz gut durchgemischt. Die Mi¬

schung wird auf ein Deckgläschen oder einen Objektträger gebracht und wie

für die Bestimmung des Schmelzpunktes bis zum Eintreten der teilweisen

Verflüssigung erhitzt und diese Temperatur als eutektische Temperaturregistriert. Sie kann als wichtiges Charakteristikum der jeweiligen Zwei¬

stoffgemische betrachtet und ausgewertet werden.

Kofier (77), Brandstätter und Breuer (90) bestimmten die

eutektischen Temperaturen von Barbituraten mit Azobenzol, Benzil, Aceta-

nilid, Phenacetin, Benzanilid, Salophen und Dicyandiamid auf der Kofler-

Heizbank (91), Fischer und Chalupa (92) auch noch mit Bernstein¬

säure und Zimtsäure. Die von diesen Autoren gefundenen Werte sind in

Tabelle 14 zusammengestellt.

Tabelle 14

Eutektika von Barbituraten

Substituenten

"l

Aethyl-

aethyl-

sec-butyl-

allyl-

allyl-

methyl-

propyl-

aethyl-

allyl-

aethyl-

isopropyl-

aethyl-

allyl-

aethyl-

aethyl-

isopropyl-

aethyl-

aethyl-

aethyl-

methyl-

R2

hexyl-

1-methyl-butyl-

/3-bromallyl-isobutyl-

lSopropyl-

cyclohexenyl-

propyl-

lsoamyl-

phenyl-

allyl-

furfuryl-

cyclohexenyl-

allyl-

phenyl-

phenyl-

ß -bromallyl-

aethyl-

isopropyl-

pipendyl-

phenyl-

"3

H-

H-

H-

H-

H-

CH3-H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

CB3-H-

H-

H-

H-

H-

Eutektische Temperatur mit:

Acetamhd

83°

85°

81°

90°

Phenacetin

103°

102°

102°

109,5°109

116°

109°

112°

108°

117°

Benzanilid

125°

126°

126°

128°

130°

136°

139°

135°

142°

138°

143°

142°

149°

Salophen

153°

152°

155°

153°

157°

158°

162°

167°

175°

175°

Dicyan¬diamid

181°

185°

183°

Bernstein¬

säure

141-142°

143°

141-142°

146-147°

135-136°

152-154°

152-154°

161-163°

157°

156-158°

168°

170°

173°

Zimtsäure

106°

112-113°

115°

116°

109°

120-121°

120-121°

118°

122°

123-124°

90) Brandstätter und Breuer, Arch. Pharm. 283, 253 (1950)91) L. Kofier und W. Kofier, Mikrochemie 34,~3T4 (1949)92) Fischer und Chalupa, Mikrochemie 3^,"2^7 (1949)

- 65 -

Leider sind die eutektischen Temperaturen zur Differenzierung weniggeeignet. Wie aus Tabelle 14 ersichtlich ist, liegen die Eutektika der einzel¬

nen Barbiturate mit derselben Testsubstanz ziemlich nahe beieinander, so

dass es zur Charakterisierung eines bestimmten Derivates mehr als ein

Eutektikum braucht. Auch dann ist eine Unterscheidung noch schwierig und

nicht immer zuverlässig, denn diese Eutektika liegen dann auch in ziemlich

engen Grenzen, so z.B. die Eutektika von Isopropyl-furfuryl- bis Isopro-pyl-/3-bromallyl-barbitursäure mit Benzanilid und Salophen liegen einer¬

seits zwischen 135° und 142° und anderseits zwischen 152° und 158°. Man

kann dies auf die grosse Verwandtschaft der Barbiturate zurückführen.

4. Brechungsexponenten von Schmelzen

Nach Kofier (93) lässt sich auf dem Mikroschmelzpunktapparatdurch Beimengung von Glaspulvern mit bekannten Brechungsexponenten in

einfacher Weise eine Bestimmung des Brechungsexponenten der Schmelze

einer Substanz an die Mikroschmelzpunktbestimmung anschliessen und da¬

durch eine weitere, für die physikalische Charakterisierung wertvolle

Konstante gewinnen. Nach Brandstätter (42) bietet diese Methode vor¬

zügliche Dienste zur Identifizierung von Barbituraten. Die teilweise starke

Unterkühlbarkeit der Schmelzen von Barbitursäure - Derivaten bietet den

Vorteil, mit einer geringen Anzahl von Glaspulvern zur Bestimmung der

Lichtbrechung auszukommen, so dass in der Regel nach der Bestimmungdes Schmelzpunktes nur mit einem oder zwei Gläsern Versuche angestelltwerden müssen, um die Lichtbrechung zu ermitteln und damit die Substanz

zu identifizieren. In Tabelle 15 sind die von Brandstätter (42) ermit¬

telten Temperaturen für Luftbrechungsgleichheit von Barbituraten mit Glas¬

pulvern verschiedener Brechungsindices aufgeführt.

In der Tabelle 15 sind die Barbiturate nach zunehmendem Schmelz¬

punktgeordnet, wobei Verbindungen mit ähnlichen Schmelzpunkten zu enge¬ren Gruppen zusammengefasst sind und wobei angestrebt wurde, in einer

Gruppe mit einem oder zwei Gläsern auszukommen. Z.B. sind fünf Ver¬

bindungen mit Schmelzpunkten von 172° bis 175° angeführt, von denen sich

vier mit dem Glas 1,4937 bestimmen lassen. Die Temperatur der Licht¬

brechungsgleichheit differiert jeweils um mindestens 10°. Brandstätter

(42) kommt zum Schluss, dass die exakte Mikroschmelzpunktbestimmungin Kombination mit der Bestimmung der Lichtbrechung der Schmelzen ein

ausserordentlich einfaches und sicheres Mittel zur Unterscheidung von

Barbitursäure-Derivaten darstellt.

93) L. Kofier, Mikrochemie 22, 241 (1937)

- 66 -

Tabelle 15

Lichtbrechungswerte von Barbituraten nach Brandstätter (42)

Substituenten

«1

aethyl-

aethyl-

allyl-

aethyl-

sec-butyl-

allyl-

allyl-

methyl-

propyl-

aethyl-

aethyl-

isopropyl-

aethyl-

aethyl-

allyl-

aethyl-

aethyl-

isopropyl-

aethyl-

aethyl-

aethyl-

methyl-

hexyl-

n-butyl-

n-butyl-

1-methyl-butyl-

/i -bromallyl-

isobutyl-

isopropyl-

cyclohexenyl-

propyl-

isoamyl-

allyl-

furfuryl-

cyclohexenyl-

cycloheptenyl-

allyl-

phenyl-

phenyl-

& -bromallyl-

aethyl-

isopropyl-

piperidyl-

phenyl-

«3

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

CH3-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

CH3-

H-

H-

H-

H-

H-

Glas nD

1,46831,4584

1,46831,4584

1,46831,4584

1,46831,4584

1,51011,5000

1,4840

1,48401,4937

1,49371,5000

1,49371,4584

1,45841,4840

1,4840

1,49371,4840

1,49371,5000

1,4937

1,49371,4840

1,52031,5101

1,52031,5101

1,50001,5101

1,4584

1,4584

1,4840

1,52031,5101

Temperatur für

Luftbrechungs¬gleichheit C°

106-107

133-135

129-130

153

146

169-171

136-138

161-163

138-140

163-165

109-112

134-136

110-111

157-158

138-140

53- 54

153-155

142-144

119-114*

138-140

159-161

187-188

187-189170

176-178

148-146*

160-165

198-200

151-152

147-148

173-174

180-182

155*

182-184

183-185

202-205

234

258-259

* Die Bestimmung wird ausnahmsweise bei sinkender Temperatur durchgeführt,da die betreffende Substanz sich nicht mehr weiter unterkühlen lässt.

- 67 -

5. Mikrochemische Reaktionen

Nach Durchführung der oben besprochenen Methoden zur Identifikation

von Sublimaten bilden die mikrochemischen Färb- und vor allem die Kri¬

stallfällungsreaktionen ein weiteres Glied in der Kette der Möglichkeiten,einen Stoff zu identifizieren.

Van Itallie und Steenhauer (94) arbeiteten mit Ammonium¬

phosphat, ammoniakalischer Silbernitratlösung, Bariumhydroxyd, Essig¬säure, Thalliumacetat und ammoniakalischer Kupferlösung als Fällungs¬mittel für Barbiturate. Rosenthaler (95,96) fällt mit Ammoniumchlorid,Ammoniumsulfat, Kaliumsulfat und Natriumsulfat, Fischer (44) mit

Ammoniumphosphat, ammoniakalischer Silbernitratlösung, Jodjodkalium,Barytwasser und Magnesiamixtur, Van Zijp (97) verwendet Jodjodkalium,Jodjodnatrium und Berberinsulfat, Strzyzowski und Dé ver in (98)ammoniakalischeSilbernitratlösung, Beck (99)beschreibt Kristallfällungenmit Yttriumnitrat, Aquopentammin-, Chloronitrotetrammin- und Diaquo-tetramminkobaltiaken, Wagenaar (100) Kristallfällungen mit einer Mi¬

schung von Aethylendiamin und Kupfersulfat.

In neuerer Zeit findet besonders die von Lüdy-Tenger (101)einge¬führte und von Lang und Stephan (102) und von Kaiser und Lang(103) weiter verbreiteten Methode mit Schwermetallkomplexen grössereAnwendung.

Den Kristallfällungsreaktionen soll sich aber, wo immer möglich,eine Bestimmung des Schmelzpunktes oder einer anderen physikalischenKonstante anschliessen. Denn der Habitus der gefällten Kristalle allein ist

nicht immer ein sicherer Beweis für das Vorhandensein eines bestimmten

Stoffes, weil die einzelnen Fällungsreaktionen in hohem Masse von den

Versuchsbedingungen abhängig sind.

94) Van Itallie und Steenhauer, Pharm.Weekbl. 617, 977 (1930)95) Rosenthaler, Mikrochemie 18, 50 (1935)96) Rosenthaler, Apoth. Ztg. 48~793 (1933)97) Van Zijp, Pharm.Weekbl. 7T, 1075 (1934); 73, 764 (1936)98) Strzyzowski und Déverin, Helv.Chim.Acta 16, 1288 (1933)

99) Beck, Mikrochemie ^9, 206(1941)100) Wagenaar, Pharm.Weekbl. 78, 345 (1941)101) Lüdy-Tenger, Pharm.Acta Helv. _19, 3&5 (1944)102) Lang und Stephan, Süddtsche Apoth. Ztg. 90, 739 (1950)103) Kaiser und Lang, Süddtsche Apoth. Ztg. 9|7428 (1952)

- 68 -

Polymorphie

Kofier (104) hat einen ausgezeichneten Ueberblick über die heutigenKenntnisse der Polymorphie und ihrer verschiedensten Phasen zu gebenvermocht. Wir wollen uns hier deshalb nur auf das Wesentliche beschrän¬

ken und die Faktoren berücksichtigen, die zur Herstellung und Identifikation

der verschiedenen Modifikationen führen.

Unter Polymorphie versteht man die Eigenschaft vieler Stoffe, mehrere,durch ungleiche Kristallstruktur ausgezeichnete Zustandsformen - Modifi¬

kationen - in Abhängigkeit von den herrschenden Umständen zu bilden. Die

Modifikationen verhalten sich wie verschiedene Aggregatzustände ein und

derselben Substanz. Sie zeigen daher Unterschiede in ihren physikalischenEigenschaften wie Schmelzpunkt, Schmelzwärme, Löslichkeit, Kristall¬

struktur, "Lichtbrechung, elektrische Leitfähigkeit usw. Bei einem bestimm¬

ten Druck und einer bestimmten Temperatur ist jeweils nur eine Form

stabil, die andere instabil, sofern nicht gerade die Zustandsbedingungendes Umwandlungspunktes vorliegen. Die instabilen Modifikationen wandeln

sich mit mehr oder weniger grosser Geschwindigkeit in die stabile Form

um. Zwei Modifikationen lassen sich bei einer bestimmten Temperatur da¬

durch unterscheiden, dass die instabile Phase leichter verdampft und die

grössere Löslichkeit besitzt. Die beiden Eigenschaften, der Dampfdruckund die Lösungstension, steigen mit zunehmender Temperatur; diese Ab¬

hängigkeit kann für einen bestimmten äusseren Druck durch eine Kurve

dargestellt werden, die für beide Modifikationen verschieden ist. In Abb. 4a

stellt I-I die Dampfdruckkurve der einen, II-II die der anderen Form und

f-f die der flüssigen Phase dar. I und II schneiden sich im Punkt u.

Abbildung 4

Dampfdruckkurven nach Kofier (104)

a. bei Enantiotropie b. bei Monotropie

104) A. Kofier, Mikroskopie^, 153(1950)

- 69 -

Erwärmt man die bei Raumtemperatur beständige Form II über u hinaus,so wird sie, da sie jetzt den grösseren Dampfdruck besitzt, unbeständigund wandelt sich in Modifikation I um, deren Schmelzpunkt bei Fj liegt.Gelingt es jedoch, II ohne Umwandlung zu erwärmen, so tritt Verflüssigungbei F2, das ist bei einer niedrigeren Temperatur als I, ein. Geht man um¬

gekehrt von der geschmolzenen Substanz aus, so wandelt sich die aus Rest-

kristallen entstandene Form I bei Abkühlung über u in II zurück. Man nennt

derartiges Verhalten polymorpher Substanzen enantiotrop (105).

Die Dampfdruckkurven können auch so charakterisiert sein, dass der

Umwandlungspunkt oberhalb des Schmelzpunktes zu liegen kommt und da¬

durch virtuell wird (Abb. 4b). Bei solchen Stoffen, es ist die grössere Zahl,ist Modifikation I mit dem stets niedriger bleibenden Dampfdruck stabil;daher kann sich nur II in I umwandeln und nicht umgekehrt. Beim Erwär¬

men schmilzt I bei F\, ehe der virtuelle Umwandlungspunkt u erreicht

werden kann. Man nennt solche Modifikationen monotrop (105).

Zur Bezeichnung der Modifikationen erwiesen sich die römischen

Ziffern als zweckmässig, wobei die stabile, das ist jeweils die höchst¬

schmelzende Form mit I, die instabilen in der Reihenfolge ihrer abneh¬

menden Schmelzpunkte mit II, IQ, IV usw. gekennzeichnet werden.

Instabile Modifikationen, die sich bei den gegebenen Bedingungenverhältnismässig schwer in die stabile Form umwandeln, heissen haltbar

(metastabil). Bemerkenswert ist, dass die Haltbarkeit mancher instabiler

Formen durch geringfügige Verunreinigungen stark gesteigert werden

kann, so dass bei Reinsubstanzen manchmal bestimmte instabile Formen

nur sehr schwer entstehen und sich rasch in die stabilen Formen umwandeln,während sie bei unreinen Präparaten ohne Umwandlung zum Schmelzen ge¬bracht werden können.

Der Uebergang aus instabilen in stabilere Zustände kann in verschie¬

dener Weise erfolgen: 1. schlagartig, 2. allmählich. Im ersten Fall findet

mit grosser Geschwindigkeit ein "Umklappen" ganzer Netzebenen eines

Gitters in die Orientierung des anderen Gitters statt. Diese Umwandlungerfolgt nicht durch thermischen Platzwechsel der Kristallbausteine, sondern

ist eine durch innere Spannungen ausgelöste Umlagerung. Dabei entsteht

meist aus einem Einzelkristall nicht wieder ein einziger Kristall, sondern

ersterer zerfällt in mehr oder weniger zahlreiche Einzelkristalle. Beider

zweiten Art der Umlagerung, die auch als Umbau-Umwandlung bezeichnet

wird, erfolgt die Bewegung nicht für alle Bausteine eines zusammenhän¬

genden Gitterbereiches gleichzeitig, sondern durch Platzwechselvorgänge(Diffusion). Diese verlaufen daher mit messbarer, temperaturabhängigerGeschwindigkeit und kommen wie die Diffusion bei tiefen Temperaturenzum Stillstand. Die Umwandlung ist keimbedingt. Das neu gebildete Aggre¬gat kann bezüglich der Korngrösse feiner, gleich oder gröber sein als das

ursprüngliche Kristallisat.

105) Lehmann, "Molekularphysik", Leipzig (1888)

- 70 -

Gewinnung verschiedener Modifikationen

Nach Kofier (43,77,104) können zur Gewinnung instabiler Formen

die Mikrosublimation, die Kristallisation aus der Schmelze und die Kri¬

stallisation aus verschiedenen organischen Lösungsmitteln angewendet wer¬

den.

Die Keimbildung in einer Schmelze kann freiwillig oder unfreiwilligerfolgen. Die spontane Keimbildung insbesondere instabiler Formen wird

durch stärkere Unterkühlung gefördert. Zur mikroskopischen Untersuchungschmilzt man ein Objektträger - Deckglas - Präparat durch, legt es auf den

kalten Mikroskoptisch und beobachtet den Erstarrungsvorgang. Häufig ent¬

stehen bei polymorphen Substanzen spontan Herde verschiedener Modifika¬

tionen nebeneinander, meist in Form von Sphärolithen, seltener als Einzel¬

kristalle oder als Kristalldrusen. In vielen Fällen kann schon auf Grund

von Unterschieden im Habitus auf das Vorliegen mehrerer Modifikationen

geschlossen werden. Die Kristallisation einer Schmelze kann auch durch

unfreiwillige Keimbildung (Keiminduktion) erzwungen werden. Dies kann

durch unspezifische oder spezifische Kristallisationserreger erfolgen. Als

unspezifische Kristallisationserreger gelten Druck, Erschütterung und

elektromagnetische Felder. Es handelt sich dabei entweder um ein direktes

isomorphes Fortwachsen oder um eine durch geringere gitterstrukturelleVerwandtschaft bedingte Keimbildungserleichterung.

Eine zweite aussichtsreiche Methode zur Herstellung instabiler For¬

men ist die Sublimation, wobei instabile Formen wegen des höheren Dampf¬druckes eher bei normalem als bei vermindertem Druck auftreten. Die da¬

bei erhaltenen Kristalle sind je nach Temperatur, Dauer der Sublimation,Sublimationsabstand und somit Temperaturdifferenz zwischen dem ver¬

dampfenden Material und der auffangenden Fläche von verschiedener Grosse

und Ebenmässigkeit. Infolge der isolierten Lage ist in vielen Fällen die

Schmelzpunktbestimmung eher durchführbar, da die Gefahr der Infektionmit stabilen Keimen geringer ist.

Die Mikrosublimation erwies sich uns für die Gewinnung verschiede¬

ner Modifikationen von Barbituraten als vorteilhafter. Sie erlaubte uns zu

zeigen, wieviel Modifikationen die eine in Frage kommende Substanz auf¬

weist. Zwei oder mehr verschiedene Kristallformen können gewöhnlich auf

ein und demselben Deckglas beobachtet werden. EinNachteil dieser Methode

besteht jedoch darin, dassman mit ihr nicht immer nur eine bestimmte Mo¬

difikation, vor allem instabile, in grösserer Menge herstellen kann.

Aus Lösungsmitteln fällt im allgemeinen eher die bei der entsprechen¬den Temperatur beständige Form aus. Jedoch kommt die gleichzeigite Aus¬

bildung von instabilen Formen häufig vor. In seltenen Fällen kristallisiert

aus einem bestimmten Lösungsmittel stets eine bestimmte instabile Form

aus.

- 71 -

Identifikation der verschiedenen Modifikationen

Chemische Methoden zur Identifizierung der einzelnen Modifikationen

können nicht ausgeführt werden, da sie dasselbe chemische Verhalten zei¬

gen. Aus diesem Grunde spielen die physikalischen Methoden eine wichtigeRolle. Die Bestimmung des Schmelzpunktes instabiler Modifikationen gelingtin vielen Fällen ohne weiteres, in anderen Fällen begegnet man jedoch gros-sen Schwierigkeiten. Nach Kof le r (104) bestehen für die Schmelzpunktbe¬stimmung an instabilen Formen folgende Möglichkeiten:

1. die direkte Bestimmunga. an Kristallisäten aus der Schmelze,b. an Sublimaten.

2. die indirekte Bestimmunga. auf Grund der Schmelzkurven im Zweistoffsystem,b. mittels der eutektischen Temperatur mit geeigneten Testsub¬

stanzen.

Bei der Sublimation besteht, infolge der isolierten Lage der Einzel¬

kristalle, eher die Möglichkeit, ohne Umwandlung den Schmelzpunkt zu er¬

reichen.

Eine Zusammenstellung der in der Literatur angegebenen Schmelzpunkt-te der stabilen und instabilen Formen der Barbitursäure-Derivate findet

sich in Tabelle 16.

Das Polarisationsmikroskop erlaubt uns, ein vollständiges Bild über

die optischen Eigenschaften, wie z. B. die Brechungsindices, die Art der

Auslöschung, die Symmetrie, die optischen Achsenwinkel zu erhalten. Ver¬

schiedene Modifikationen zeigen verschiedene optische Charakteristika, so

dass die optischen Eigenschaften für die Identifikation der einzelnen Modifi¬

kationen genügen könnten, wenn nicht die erhaltenen Werte hie unddaunsi--

cher wären.

Die sicherste Methode zur Identifizierung von Modifikationen ist die

Untersuchung mit Hilfe von Roentgenstrahlen, wozu man jedoch grössereMengen der zu untersuchenden Modifikation zur Verfügung haben muss.

Kristalluntersuchungen mit Hilfe von Roentgenstrahlen

Man kennt drei Methoden, um Kristalle mit Hilfe von Roentgenstrah¬len zu untersuchen:

1. Methode nach Laue mit polychromatischen Strahlen

2. Methodenach Debye und Scherrer mit monochromatischen Strahlen

(Pulvermethode)

3. Drehkristallmethode mit monochromatischen Strahlen

Die Methoden basieren auf dem Bragg'schen Gesetz, welches die Wellen¬

länge Xder Roentgenstrahlen mit dem Einfallwinkel resp. Reflexionswin¬

kel 0 der Roentgenstrahlen und der Aequidistanz d der reflektierenden

Atomebenen verbindet.

- 72 -

Tabelle 16

Schmelzpunkte polymorpher Barbiturate

Substituent«!

»1

Aethyl-

aethyl-

aethyl-

n-propyl-

aethyl-

n-propyl-

aethyl-

allyl-

ieopropyl-

methyl-

aethyl-

allyl-

aethyl-

isopropyl-

«2

aethyl-

propyl-

lsoamyl-

isopropyl-

1-methyl-butyl-

allyl-

isopropyl-

1$ -bromallyl-

pheiiyl-

phenyl-

cydopentenyl-

plperidyl-

aUyl-

«3

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H

CH,-

I

190,5°191°190°190°190°

146°

156-157°

175°

128-129°

148°

158-160°

142°142°O

183,5

285-227°

177°

140°

222-223°

64°

n

184°184°183°183°183°

132°

150-151°

155°

114°

146°

128-130°

138-140°

139°139°180°

199-200°

174°174°174°

214-216°217°

61,5°

m

180°

181°181°

112°

133-134°

s?179°

166-167°167°

166-167°

210°

IV

176°176°176°

130°130° ?

156-157°157°

156-157°

Literatur

Fischer (44)Plicnêr & Koüer (84)Lindpalntner (85)Koller {WlTsö^Yueh Huang (106)

Brandatätter (107)

Fischer (44)

Brandstätter (107)

Fischer (44)

Reimers (45)

Fischer (44)

Fischer (44)

Reimers (45)Tso-Vueh Huang (106)Holler (108)

Fischer (44)

Fischer (44)KoflerA Fischer (87)Tso-ïueh Huang (1U6) *

Koner (43) ••

Fischer (44)Kofler (43)

Reimers (45)

.Tso-Yueh Huang (106) besteht noch eine fünfte Modifikation vom Schmelzpunkt 162-163°.Kofi er (43) ist die Allyl-cyclopentenyl-barbiturBäure polymorph.

Abbildung 5

Bragg'sche Gleichung

G E L M

B

106) Tso-Yueh Huang, Acta Pharm.Int.2, 43, 95, 173(1951)107) Brandstätter, Z.Physik. Chem. Abf. A 191, 227(1942)

- 73 -

In der Figur der Abb. 5 stellen AB und CD zwei gleichwertige, paralleleAtomebenen des bestrahlten Kristalles dar, EF und GH zwei paralleleStrahlen derselben Wellenlänge X, die mit einem Winkel 0 auf die Atom¬

ebenen einfallen. Die unter dem Winkel © reflektierten Strahlen sind FL

resp. HM. Die Strecke GHM ist um die Distanz JH + HK = 2 JH = 2 d sin0

grosser als die Strecke EFL. Die reflektierten Strahlen verstärken sich

gegenseitig nur dann, wenn sie sich in Phase befinden, d.h. wenn die zu¬

sätzliche Strecke des zweiten Strahles eine ganze Zahl von Wellenlängendarstellt. Hieraus ergibt sich die Bragg'sche Gleichung:

n X = 2 d sin ©

Die Reflexion von Roentgenstrahlen bekannter Wellenlänge an einem

Kristall erlaubt somit die Berechnung der Netzebenenabstände d zwischen

gleichwertigen parallelen Atomebenen des untersuchten Kristalles. In

einem Kristallgitter kommen zahlreiche, verschieden liegende Scharen

von unter sich parallelen Netzebenen vor, wobei jeder ein bestimmter,für die betreffende Schar konstanter Netzebenenabstand d entspricht. Eine

genaue Analyse der Netzebenenanordnung und der Intensität der durch die

Gitterebenen verursachten Roentgenreflexe lässtdie Bestimmung der Atom¬

anordnung im Kristallgitter zu.

Debye undScherrer (108) zeigten dass man nicht nur mit Ein¬

kristallen, sondern auch mit Pulvern die Netzebenenabstände bestimmen

kann. Diese Methode beruht auf dem Prinzip, dass in dem aus zahlreichen

Kristallenen bestehenden Präparat immer eine Anzahl Kristallenen vor¬

handen sind, deren Orientierung gerade so ist, dass die Reflexionsbedin¬

gung für die einfallenden Strahlen an einer Netzebenenschar erfüllt ist.

Greift man z. B. eine bestimmte Netzebenenschar Ex vom Abstand dx aus

der grossen Zahl der Netzebenenscharen des Kristallgitters heraus, so

reflektiert diese Schar lange nicht in jedem Körnchen des Pulvers. Dies

ist nur dann der Fall, wenn n\= 2 dx sin ©x gilt, mit anderen Worten,wenn die Schar Ex mit dem Einfallsstrahl den Winkel © einschliesst. Die¬

se Bedingung erfüllen sämtliche Netzebenen, welche einen Kegel tangieren,dessen halber Oeffnungswinkel ©_ ist und dessen Achse demEinfallstrahl

entspricht. Die Reflexstrahlen all dieser Gitterebenen liegen auf einem

zweiten um den Einfallstrahl als Achse zu denkenden Kegel, dessen halber

Oeffnungswinkel 2©x

beträgt. Diese Reflexkegel werden auf einem photo¬

graphischen Film aufgenommen. Aus ihrem Oeffnungswinkel (= 4©)lässtsich der Netzebenenabstand der betreffenden Netzebenenscharen berechnen.

Jede Substanz gibt bei solchen Aufnahmen ein für sie charakteristi¬

sches Diagramm, d.h. eine Abfolge von mehr oder weniger intensiven Re¬

flexlinien. Substanzen, welche dasselbe Kristallgiter, aber verschiedene

äussere Formen (Habitus) haben, ergeben dasselbe Diagramm; Substanzen

mit gleichem Chemismus, aber mit verschiedener Kristallstruktur (poly¬

morphe Substanzen) geben hingegen unterschiedliche Diagramme.

Wir benützten die Pulvermethode bei der Untersuchung von Allobar-

bital-Sublimaten (siehe S.112).

108) Debye undScherrer, Physik. Z.H, 277 (1916); 18, 291(1917)

- 74 -

IV. NACHWEISMOEGLICHKEITEN DER BARBITURATE

Nach der Isolierung durch Ausschüttelung und eventueller Reinigungdurch Sublimation soll der Rückstand auf Anwesenheit von Barbitursäure-

Derivaten geprüft werden. Man greift dabei zuerst zu einer Gruppenreaktionund bei positivem Ausfall dieser Reaktion handelt es sich darum, das ein¬

zelne Barbiturat mit Hilfe von Einzelreaktionen zu identifizieren.

1. Gruppenreaktionen

Beim Nachweis der Barbitursäure-Derivate als Gruppe kommen

Färb- und Fällungsreaktionen in Frage. Im folgenden soll eine Uebersicht

über die zahlreichen Gruppenreaktionen und deren Verbesserungsvorschlä¬

ge gegeben werden. Des weiteren soll an Hand dieser Uebersicht nachgese¬hen werden, ob eine dieser Gruppenreaktionen noch eine Unterscheidungs¬möglichkeit zwischen Dialkyl-, Halogenalkyl-, N-methylierten und Thio-

Derivaten zulässt.

A. Farbreaktionen

Grosse Bedeutung erlangte die von Parri (109) 1924 erstmalig be¬

schriebene und 1931 von Zwikker (110) in die auch heute noch vielfach

übliche Anwendungsformen gebrachte Kobaltfarbreaktion. Der Nachweis be¬

ruht im Prinzip auf der Bildung einer blauvioletten Komplexverbindung des

Barbiturates mit einem Co-H-Salz und einer basischen Komponente in ei¬

nem wasserfreien Lösungsmittel. Zwikker (111) stellte verschiedene Ko¬

baltkomplexe der Diaethyl-barbitursäure rein dar, und zwar als rote, brau¬

ne und blaue Kobaltverbindung.

Die rote Kobaltverbindung stellt ein feurig rotviolettes Pulver dar, das

aus luftbeständigen, langgestreckten prismatischen Kristallen besteht und

sehr empfindlich ist gegen Wasser. Es wird als ein Dibarbital-Kobaltodiam-

min (I) folgender Formel charakterisiert:

<*>** NH00 C2H5

109) Parri, Boll. Chim. Farm. 63, 401 (1924)110) Zwikker, Pharm.Weekbl.~B8, 975 (1931)111) Zwikker, Pharm.Weekbl. ÏÏ9", 1178 (1932)

- 75 -

Die braune Verbindung, Hexamminkobaltibarbitalhydroxyd, ist ein

lockeres, braunes, glitzerndes Kristallpulver, von Ammoniakgeruch, und

hat folgende Zusammensetzung (n):

iCom(NH3)

1^(Barbital)2n

Diese Verbindung gibt freiwillig 1 Mol Ammoniak ab, wobei der Ammoniak¬

geruch verschwindet und sich Pentamminhydroxycobaltibarbital (HI) bildet:

-l OH

Com(NH3)5 T

ni

Die blaue Kobaltverbindung hat folgende Zusammensetzung:

25% Dichlorodibarbital-Cobalto-Kalium [ci2(Barbital)2 Co]k275% Chlorohydroxydobarbital-Cobalto-Kalium [Cl(OH)(Barbital)2Co] Kj

Bei der Ausführung der Kobaltfarbreaktion muss man darauf achten,dass das Testmaterial und die verwendeten Lösungen vollkommen wasser¬

frei sind und Barbiturat, Kobaltsalz und basische Komponente in einem op¬timalen Verhältnis zueinander stehen. Die Beständigkeit und Intensität der

Färbung hängen wesentlich von der Art der verwendeten Base ab. Nach

Kozelka und Tatum (112) besteht eine stöchiometrische Beziehung zwi¬

schen Kobalt und Barbiturat in der Weise, dass sich vermöge der acht ko-

ordinativen Valenzen des Kobalts acht Di-imid-barbiturat-Moleküle bzw.

vierMono-imid-barbiturat-Moleküle mit einem Kobaltatom zu einem farbi¬

gen Komplex verbinden. Die Funktion der Base besteht nach Ansicht dieser

Autoren lediglich darin, durch Einstellen eines bestimmten pH-Wertes eine

verschiedene Stabilität der Komplexe zu bedingen.

Riley und Mitarbeiter (113) wiesen nach, dass von möglichenAbbauprodukten des Amytals (Aethyl-isoamyl-barbitursäure) nur Isoamyl-aethylessigsäure mit Kobaltacetat und Isopropylamin eine Färbung gab. Da

dieser Körper keine Imidgruppierung enthält, ist es nach Ansicht dieser

Autoren klar, dass die Färbung in diesem Falle nicht auf die Imidgruppezurückzuführen ist.

Aus Untersuchungen von Go m ah r und Kresbach (114) über die

Zusammensetzung des gefärbten Reaktionsproduktes geht hervor, dass die

Reaktion nicht nach den von Zwikker (111) und Kozelka und Tatum

(112) gegebenen Erklärungen verläuft. Sie erhielten bei der direkten Um¬

setzung von Allyl - isopropyl-N-methyl-barbitursaurem und diaethylbarbi-tursaurem Natrium mit wässeriger Kobalt-H-Lösung einen Niederschlag des

112) Kozelka und Tatum, J. Pharmacol. Exptl.Therap. 59, 54(1937)113) Riley, Krause, Steadman, Hunter und Hodge, Proc. Soc.

Exptl. Biol.Med. 45, 424(1940)114)Gomahr und Kresbach, Sc.Pharm. 19, 148(1951)

- 76 -

entsprechenden schwerlöslichen Co-ü-Cg-dialkyl-barbiturates, Co (Allyl-isopropyl - N - methyl - barbitursäure)2 bzw. Co (Diaethylbarbitursäurejo.

Beim Behandeln mit einer organischen Base, wie z. B. Pyridin, des Co-rf-

C5-Dialkylbarbiturates bildet sich offenbar eine Verbindung zweiter Ord¬

nung, ein tiefgefärbter Komplex, der mit wasserfreien organischen Lö¬

sungsmitteln entsprechend gefärbte Lösungen gibt und somit für eine Farb¬

reaktion sehr gut brauchbar ist. Dieser Komplex wird besonders leicht

durch Hydrolyse zerstört, wodurch die besondere Empfindlichkeit der Nach¬

weisreaktion gegenüber wasserhaltigen Lösungsmitteln erklärt erscheint.

Es ist nach den Autoren die Annahme berechtigt, dass es sich bei der Ko¬

balt-Reaktion der Barbiturate um die Bildung eines Komplexes handelt, in

dem die Barbiturat-Moleküle durch Hauptvalenzen an das Zentralatom Ko¬

balt gebunden sind, die basische Komponente bei der Nachweisreaktion

aber die Liganden der ersten Sphäre liefert. Der Austausch der Ligandenbewirkt eine Aenderung des Farbtones, was die mannigfaltigen Ergebnissebei der Verwendung verschiedener Basen erklärt. Die Notwendigkeit, die

Reaktionspartner in einem gewissen optimalen Verhältnis zur Reaktion zu

verwenden, erklären sich die Autoren so, dass sich bei einem Ueberschuss

an anorganischer Base basisches Kobaltsalz bzw. -hydroxyd, bei einem

Ueberschuss an organischer Base Verbindungen von der Art des Dipyridin-cobaltochlorids o.a. bilden, d.h. es ist nötig, die Reaktionspartner in

einem Verhältnis zu verwenden, welches der stöchiometrischen Zusam¬

mensetzung des Komplexes Kobalt(Base)n. (Barbitrat^ entspricht. Der Un¬

terschied im Verhalten der N-substituierten Barbiturate zu dem der nur

C5 - disubstituierten wird darin zu suchen sein, dass bei letzteren zwei

koordinative Valenzen des Kobalts bereits in Art eines innerkomplexenSalzes an den Iminogruppen der zwei Barbiturat-Moleküle abgesättigt wer¬

den.

Parri (109) benützte zum Nachweis von Veronal ein Kobalt-Et-Salz

und Ammoniak in alkoholischer Lösung, wobei eine rote, etwas nach violett

tendierende Farbe auftrat. Zwikker (110) verwendete als Lösungsmittelwasserfreies Methanol und als Base eine gesättigte Lösung von Barium¬

oxyd. Bodendorf (115) ersetzte das Methanol durch absoluten Aethylal-kohol und die Base durch Barium-, Kalium- oder Natriumhydroxyd. Für

die quantitative Bestimmung benutzte er als Base jedoch Piperidin, während

Rosenthaler (116) hierzu Piperazin vorzog. Oettel (117) anderseits

arbeitete mit methanolischen Kobaltacetat- und Lithiumhydroxyd-Lösungen-Flo tow (118) kocht 1-2 mg des Barbitursäure-Derivates mit etwa 1 cm

einer 0, 2%igen Kobalt - Methanol - Lösung auf, setzt etwas Borax zu und

kocht nochmals auf. Es entsteht eine veilchenblaue, schwach fluoreszie¬

rende Färbung, die recht beständig ist und auf Zusatz von einem TropfenPyridin in ein kräftiges Rotviolett umschlägt.

115) Bodendorf, Arch.Pharm. 270, 290(1932)116) Rosenthaler, "ToxikologiscFe Mikroanalyse" (1935)117) Oettel. Arch.Pharm. 274, 1(1936)118) Flotow, Pharm. ZenträlKT 88, 198 (1949)

- 77 -

Mit Isopropylamin als Alkalisierungsmittel arbeiten Kopp any i und

Mitarbeiter (119), Raventos (120), Riley und Mitarbeiter (113),Cohen (121), Matt son (122). Einige von diesen Autoren verwenden diese

Reaktion ebenfalls zur quantitativen Bestimmung. Rasmussen und

Jerslev (123) verwenden als Base Isobutylamin, als Lösungsmittel Chlo¬

roform und absolutes Methanol und wasserfreies Kobaltacetat. Go m ah r

und Kresbach (114) untersuchten das Verhalten der Barbiturate unter

Verwendung von Kobaltnitrat und verschiedenen anorganischen und organi¬schen Basen, wobei sich, besonders zu photometrischen Messungen, eine

Mischung von 5 T. 10%igem Piperidin und 1 T. 5%igem Ammoniak in ab¬

solutem Methanol als sehr günstig erwies.

Um die Beständigkeit der Farbreaktion zu erhöhen, verfuhr Robles

(124) folgendermassen: Das Barbiturat wird in Chloroform gelöst, 3 Tropfeneiner 5%igen wässerigen Lösung von Kobaltnitrat, 1 Tropfen 0,1 n Kali¬

umcyanid-Lösung und 3 Tropfen Pyridin zugesetzt. Beim Stehen bildet sich

eine kirschrote Färbung, die 30 Tage stabil blieb und durch Wasserzusatz

nur unwesentlich beeinflusst wurde. Einen Zusatz von Kaliumcyanid bei der

Kobaltreaktion verwenden auch Paget und Desodt (125,126) und Per-

rotti (127).

Um die Erfassungsgrenze von Barbitursäure-Derivaten mit Hilfe der

Kobalt-Reaktion zu erhöhen, verwendet Seiles (128) Filterpapierstreifen,die mit 1 %iger alkoholischer Kobaltnitrat-Lösung getränkt und dann ge¬

trocknet werden. Der Streifen wird dann in eine weisse Porzellanschale

gebracht. Mit einer Kapillarpipette tropft man dann einige Tropfen der in

Alkoholoder Aether gelösten Substanz darauf und gibt daneben einige Tropfen5- oder 10%iges Ammoniak. Bei Gegenwart von einem Barbiturat tritt die

charakteristische Färbung auf.

Kresbach und Gomahr (129) tropfen in vorgezeichnete Kreise

auf Filterpapier einen Tropfen einer l%igen Lösung von Kobaltnitrat in ab¬

solutem Methanol. Die, die zu untersuchende Substanz enthaltende, Chloro-

formlösung wird mit Pyridin bis zu einem Gehalt von 0, 5 % versetzt und

im Vakuum auf 0,5 cm^ eingeengt. Diese Menge wird nun vorsichtig auf

die Reaktionsflächen aufgetropft, wobei man zum Zweck einer weitgehendenAnreicherung Tropfen für Tropfen eintrocknen lässt. Nach kurzem Trock¬

nen setzt man diese Stellen der Einwirkung von Ammoniakdämpfen aus. In

Gegenwart von Barbituraten tritt eine Blauviolettfärbung ein.

119) Koppanyi, Dille, Murphy und Krop, J.Am.Pharm.Assoc. 23,1074 (1934)

~

120) Raventos, Brit.J. Pharmacol. 1, 210(1946)121) Cohen, Am.J.Pharm. 118, 40 (T946)122) Mattson und Holt, J."£m.Pharm.Assoc. 38, 55 (1949)123) Rasmussen und Jerslev, Dansk Tids. Farm. 25, 29(1951)124)Gurmendi Robles, Bol. Soc.Quim.Peru 15, 7ÖT1949)125) Paget und Desodt, J.Pharm.Chim. 18, 2TT7 (1933)126) Desodt, "Les barbituriques, leur toxicologie", thèse Nancy (1933)127) Perrotti, Boll. Chim. Farm. 78, 497(1939)128) Selles, Anales Soc. Espan. FésTQuim. 36, 115(1940)129) Kresbach und Gomahr, Wr. Med. Ws"chr. 63, 476(1951)

- 78 -

Neben den intensiv gefärbten Kobalt-Barbiturat-Komplexen findet die

Reaktion der Barbiturate mit Kupfer-II-Salzen in Gegenwart von organi¬schen Basen Anwendung bei toxikologischen Analysen. Zwikker (110)verwendete eine Mischung von Pyridin, 10%iger Kupfersulfatlösung und

Wasser. Die hierbei entstehenden rotvioletten Kupfer-Barbiturat-Pyridin-

Komplexe, für die er die Zusammensetzung Cu(Pyridin)2. (Barbiturat^feststellte, benützte er ursprünglich nur zur Reinigung von Rohbarbitura-

ten, wie sie bei toxikologischen Arbeiten anfallen. Rosenthaler (116)macht von dieser Reaktion in mikrochemischer Hinsicht Gebrauch. Von

Wagenaar (100) wird in einer Modifikation der Zwikker'sehen Reaktion

5%ige Kupfersulfatlösung und Aethylendiamin zur Identifikation der Barbi¬

turate verwendet. Jon s s on (130) arbeitet mit Kupferacetessigester und

Pyridin.

Flotow (118) stellte fest, dass die Kupfer-Pyridin-Komplexverbin-dungen von Zwikker (110) mit kräftig violetter Farbe von guter Bestän¬

digkeit in Chloroform löslich sind. Da sich die Nachweisbarkeitsgrenzedurch die Chloroformausschüttelung bis zu 0,1 mg Verona! steigern lässt,hält Flotow (118) diese Reaktion zur Vornahme von kolorimetrischen

Barbiturat-Bestimmungen für besser geeignet als die Kobaltreaktion. Go-

mahr und Kresbach (131) haben die Zwikker'sehe Reaktion in Form

einer Ausschüttelungsreaktion zum qualitativen Nachweis der Barbiturate

und anderer ähnlich gebauter pharmazeutischer Körper erprobt. Die Reak¬

tion wird so ausgeführt, dass zu einigen mg der zu untersuchenden Sub¬

stanz, die in einer Pyridin-Chloroform-Mischung gelöst werden, Kupfer¬sulfatlösung zugesetzt wird. Nach dem Umschütteln trat bei allen den Auto¬

ren zugänglichen Barbituraten - mit Ausnahme der Thiobarbiturate, die eine

Grünfärbung.geben - eine Violettfärbung der Chloroformschicht ein.

In Analogie zur Komplexbildung mit Kobalt-II-Salzen bilden Verbin¬

dungen, welche die Gruppe -CO-NH-CO- oder -CO-NH-CS- enthalten, auch

mit Kupfer-II-Salzen in alkalischem Milieu typisch gefärbte Lösungen von

Komplexverbindungen. Barbiturate mit der Gruppe - CO - NH - CO - gebenViolettfärbung, Thiobarbiturate und Thiourazile mit der Gruppe -CO-NH-

CS- geben grüngefärbte Chloroformlösungen; Hydantoine, die als cyclischeUreide der Glykolsäure die Gruppe -CO-NH-CO- nur unsymmetrisch auf¬

weisen, geben eine intensive Blaufärbung.

Neben der Kobalt-Reaktion verwenden Turfitt (40), Mot ha (132)und Parkes (133) als Gruppenreaktion auf Barbiturate selenige Säure.

Beim Erhitzen eines Gemisches von Barbiturat und seleniger Säure mit

konzentrierter Schwefelsäure tritt eine Grünfärbung auf. Man unterbricht

dann das Erhitzen und gibt in einer Porzellanschale zu dieser Lösung einigeTropfen Alkohol; es bildet sich dabei eine schön rote Trübung.

Dialkyl-, Halogenalkyl-, N-methylierte und Thio-Derivate lassen sich

mit der Kobaltfarbreaktion nicht unterscheiden, während es mit der Kupfer-sulfat-Pyridin-Chloroform-Reaktion möglich ist, zwischen Barbituraten und

Thio-Derivaten zu differenzieren.

130) Jonsson, Svensk Farm.Tids. 35, 659(1931)131) Gomahr und Kresbach, Sc.Ffiarm. 19, 154(1951)132) Motha, Boll.Chim. Farm. 73, 259 (1934T133) Parkes, Analyst 75, 448 (IÏÏ50)

- 79 -

B. Fällungsreaktionen

Als Fällungsreaktion kann ebenfalls die von Zwikker (110) einge¬führte und von Rosenthaler (116), Jon s son (130) und Wagenaar(100) modifizierte Kupferkomplex - Reaktion gebraucht werden. Daneben

finden sich besonders noch Fällungsreaktionen mit Quecksilbersalzen, von

denen Millon- und Denigès-Reagens die wichtigsten sind. Ueber die Nach¬

weismöglichkeiten von Barbituraten mit Hilfe von Millons Reagens berich¬

teten u.a. Paget und Desodt (134), Tilly (135), Paget und Tilly(136), Chatfield (137) und Stainier (138), wobei die Zusammensetzungdes Reagens bei den einzelnen Autoren nicht immer die gleiche ist. DenigèsReagens verwenden u.a. Stainier (138), Hargreaves und Nixon

(139) und Mühlemann und Bürgin (41).

Motley (140) erhält auf Zusatz von Mercuronitrat zu einer Lösungeines Barbiturates einen weissen bis grauen Niederschlag, der auf Zusatz

von Kaliumjodidlösung eine grünlich gefärbte kolloide Lösung gibt. Cohen

(121) gebraucht zum Nachweis von Barbitursäure-Derivaten bei toxikolo¬

gischen Analysen folgende Tests: Mercurinitrat-, Silbernitrat-, Mercuro¬

nitrat-, Mercurinitrat-Kaliumjodid- und Mercurinitrat-Ferrichlorid-Test.

Die mit Millons und Denigês' Reagens erhaltenen Niederschläge sind

weisslich bis grau und flockig oder kristallin. Einzelne Autoren verwenden

diese Reaktionen ebenfalls als Einzelreaktion auf bestimmte Barbitursäure-

Derivate, und zwar je nach Löslichkeit des Niederschlages in einem Ueber-

schuss des Reagens oder in Säuren je nach Farbe und Aussehen des Nie¬

derschlages.

Weitere Fällungsreaktionen, besonders Mikroreaktionen, wurden bei

den Möglichkeiten zur Identifikation von Mikrosublimaten (siehe S. 67) be¬

sprochen.

Von den aufgeführten Fällungsreaktionen erlaubt einzig die Reaktion

nach Wagenaar (100) mit Kupfersulfat und Aethylendiamin eine Unter¬

scheidungsmöglichkeit, indem mit diesem Reagens alle Barbiturate, mit

Ausnahme der N-methylierten, eine Fällung geben.

134) Paget und Desodt, Bull.Sc.Pharmacol. 39, 532(1932)135) Tilly, Bull.Sc.Pharmacol. 43^ 587(1936)136) Paget und Tilly, J.PharmTChim. 25, 222(1937)137) Chatfield, Pharm.J. 143, 346 (19337138) Stainier, J. Pharm. BeTgT 5, 26(1950)139) Hargreaves und Nixon, ~J.Am.Pharm.Assoc. 22, 1250(1933)140) Motley, J.Pharmacol. 72, 30(1941)

- 80 -

2. Einzelreaktionen

Hat man an Hand der Kobalt- oder Kupferfarbreaktion oder mit einer

Fällungsreaktion den bei der Ausschüttelung erhaltenen Rückstand als Bar-

bitursäure-Abkömmling gekennzeichnet, so muss sich hieran die Identifi¬

zierung des Barbiturates anschliessen.

Neben der Bestimmung von physikalischen Konstanten wie z.B.

Schmelzpunkt, kristalloptische Eigenschaften, Eutektika, die bei den Mög¬lichkeiten zur Identifizierung von Sublimaten eingehend behandelt wurden,können noch chemische Reaktionen zum Nachweis eines bestimmten Barbi¬

turates beitragen.

Fischer (44) führt das Verhalten der Barbiturate gegenüber Kalium-

permanganat in saurer Lösung, das Vorhandensein von Brom oder Schwefel

im Barbiturat-Molekül auf und kann so in Gruppen auftrennen.

De Wolff (141,142) schildert eine systematische Untersuchungs¬methode zur Identifizierung der gebräuchlichen Barbiturate nach folgendenGesichtspunkten:

1. je nach dem Vorhandensein von Brom, Schwefel oder keinem

dieser Elemente im Molekül kann man bereits drei Hauptgrup¬pen unterscheiden;

2. beim Erhitzen der Natriumsalze der Barbiturate in wässerigerLösung bilden sich unlösliche Acetylharnstoff - Derivate. Die

Zersetzungsgeschwindigkeit bei den einzelnen Derivaten ist

verschieden gross, was man als Unterscheidungsmerkmal be¬

nutzen kann;

3. der Kristallhabitus der Acetylharnstoff-Derivate kann zur Iden¬

tifikation ebenfalls herangezogen werden;

4. die Geschwindigkeit der Entfärbung von Permanganatlösung in

neutraler und saurer Lösung;

5. die Oxydation von Barbituraten, die eine Phenylgruppe enthal¬

ten, liefert Benzoesäure;

6. beim Erhitzen mit Lauge liefern die Barbiturate substituierte

Malonsäuren und Harnstoff; letzterer unterliegt weiterer Zer¬

setzung zu Ammoniak. Ist aber eine am Stickstoff gebundeneMethylgruppe zugegen, dann entsteht neben Ammoniak Mono-

methylamin, das mit Tetrachlorchinon nachgewiesen werden

kann.

Zur Kennzeichnung der einzelnen Barbiturate können die Substituentenin C-5-Stellung mit Hilfe chemischer Reaktionen identifiziert werden:

141) de Wolff, Pharm.Weekbl. 84, 537(1949)142) de Wolff, ActaPharm.Int.T, 107(1951)

- 81 -

Ungesättigte Radikale

Neben der Reduktion von Kaliumpermanganat in saurer Lösung, wie

sie Fischer (44) und de Wolff (141) verwenden, wird auch das Ver¬

halten von Kaliumpermanganat in alkalischer Lösung zum Nachweis von un¬

gesättigten Gruppen herangezogen. Mühlemann und Bürgin (41) re¬

duzieren in natronalkalischer Lösung.

Das Allylradikal CH2 = CH - CH2 - kann auf Grund der Doppel¬bindung zwei Halogenatome fixieren (143), z.B. Brom, um ein dibromier-

tes Derivat zu geben. Bei der Hydrolyse dieses Stoffes erhält man eine

Kette mit zwei alkoholischen Hydroxylgruppen, und zwar eine primäre und

eine sekundäre.

CH2Br - CHBr - CH2- CHgOH - CHOH - CH2 -

Die alkoholischen Gruppen lassen sich dann oxydieren, besonders unter

Einwirkung von Brom in der Wärme, und man erhält ein Derivat, das sich

vom Glyoxal ableiten lässt:

CHO - CO - CH2 -

Glyoxal und seine Derivate lassen sich leicht mit Farbreaktionen charakte¬

risieren. So erhält man mit phenolischen Körpern in Gegenwart von kon¬

zentrierter Schwefelsäure Kondensationsprodukte, die sich durch ihre

schöne Färbung kennzeichnen. Pesez (143) fand, dass Guaiacol, Salicyl-säure und Kreosotsäure-Derivate die charakteristischen Färbungen ergeben.

Ferner lässt sich das Allylradikal noch mit Aldehyden in Gegenwartvon konzentrierter Schwefelsäure kondensieren. Lagarce (144) und Tur-

fitt (40) verwenden Vanillin, Pesez (145) Formol, Salicylaldehyd, Pe¬

sez (145) und Turfitt (40) p-Dimethylaminobenzaldehyd.

Cyclisches Polymethylenradikal

Nach Pesez (146) geben Cyclopentenyl- und Cyclohexenyl-Derivatecharakteristische Farbreaktionen mit hydratisierter Schwefelsäure, Vanil¬

lin, Piperonal, p-Dimethylaminobenzaldehyd, Salicylaldehyd, Benzaldehyd,Furfurol, Phenol, Resorcin in salzsaurem und schwefelsaurem Milieu.

Deshusses (147), (148) nitriert zuerst den Ring und identifiziert dann das

nitrierte Produkt mit Hydroxylamin und mit m-Nitrobenzaldehyd. Die letzte

Reaktion erlaubt eine Differenzierung zwischen Phenyl- und cyclischemPolymethylenradikal.

143) Pesez, J.Pharm.Chim 25, 508(1937)144) Lagarce, J.Pharm.Chim. 12, 364(1930)145) Pesez, J.Pharm.Chim. 27,T47 (1938)146) Pesez, J.Pharm.Chim. '28", 379 (1938)147) Deshusses, Pharm.ActäTHelv. 19, 358(1944)148) Deshusses, Pharm.Acta Helv. ZlT 199(1945)

- 82 -

Phenylradikal

Die Phenylgruppe lässt sich im Gegensatz zu den Alkylgruppen leicht

nitrieren. Durch Nitrieren von Phénobarbital erhielt Ranwez (149) drei

farblose oder schwach gelbliche Mononitro-phenobarbitale, zwei, oC undJb ,

vom Scnmelzpunkt 276°, aber verschiedener Kristallform und die f -Ver¬

bindung vom Schmelzpunkt 198 . Daneben entstehen noch gelb gefärbte Di-

nitro-phenobarbitale. Zur weiteren Charakterisierung reduziert Ranwez

(150) die erhaltenen Nitroverbindungen, diazotiert und kuppelt mit Phenolen.

SS

C2H5

Beal und Szalkowski (151) machen die Lösung mit den nitrierten

Produkten stark alkalisch, erhitzen und setzen Ammonsulfid zu. Pesez

(152) und Rathenasinkam (153) isolieren das m-Dinitro-Derivat durch

Ausschütteln mit Aether. Nach dem Abdestülieren des Lösungsmittels kon¬densieren sie mit Aceton in natronalkalischer Lösung, wobei die Aceton-

schicht eine charakteristische Färbung annimmt. Deshusses (147) kenn¬

zeichnet das nitrierte Produkt durch Zusatz von Hydroxylamin.

149) Ranwez, J.Pharm. Belg. 6, 410(1924)150) Ranwez, J.Pharm. Belg. ïï, 501 (1924)151) Beal und Szalkowski, J".Am.Pharm.Assoc. 23, 18 (1934)152) Pesez, J.Pharm.Chim. 27, 250(1938)153) Rathenasinkam, Analyst 75, 108(1950)

- 83 -

Zur Erkennung des Phenylradikales oxydiert de Wolff (141) die am

C-5 mit einer Phenylgruppe substituierten Barbiturate in alkalischer Lösungmit Kaliumpermanganat; die dabei gebildete Benzoesäure trennt er durch

Sublimation ab und weist sie mikroskopisch nach.

Ekkert (154) unterscheidet zwischen Barbital und Phénobarbital

durch Behandeln mit Formol und Schwefelsäure. In Gegenwart von Phéno¬

barbital tritt in der Wärme eine weinrote Färbung auf.

S-haltige Derivate

Neben der Aufschlussmethodenach Lassaigne und Nachweis des Schwe¬

fels mit Bleiacetat oder mit Nitroprussidnatrium erhält man beim Ansäuern

einer alkalischen Lösung eines Thio - Derivates und Nitroprussidnatriumnach Laubie (155) einen roten, in Amylalkohol löslichen Farbstoff.

Eine andere Methode zur Identifizierung der einzelnen Barbiturate ist

die Darstellung von Derivaten. Derivate von o-, m- und p-Brombenzyl- und

Chlorbenzyl-Halogeniden wurden von Poe und Mitarbeitern (156) und

Castle und Poe (157) hergestellt. p-Nitrobenzyl-Derivate gewannen u.a.

Lyons und Dox (158), Hargreaves und Nixon (138), Jespersenund Larsen (159), Hultquist und Poe (160), Hultquist, Poe und

Witt (161,162), Castle und Poe (157), Poe und Mitarbeiter (156),Lillmann (163) und Reimers (164).

p-Nitrobenzyl-Derivate

Die Kondensation zwischen Barbiturat und p-Nitrobenzylchlorid ist nicht

nur bei den Imidowasserstoffatomen in Stellung 1 und 3 möglich, sondern auch

bei den MethylenwasserStoffatomen in Stellung 5.

H CO-NH.

H CO - NIK

Hieraus ergibt sich, dass bei der reinen Barbitursäure die Bildung eines

Tetraderivates möglich ist, nämlich 1,3, 5, 5-tetra-p-Nitrobenzyl-barbitur-säure folgender Formel

154) Ekkert, Pharm. Zentralh. 67, 481 (1926)155) Laubie, Bull.Trav.Soc.Pharm.Bordeaux fasc. 1(1949)156) Poe, Witt und Snodgrass, Mikrochemie 34, 235(1949)157) Castle und Poe, J.Am.Chem.Soc. 66, 1440~(1944)158) Lyons und Dox, J. Am. Chem.Soc. 5T7 288 (1929)159) Jespersen und Larsen, Dansk Tf3s.Farm. 8, 212(1934)160) Hultquist und Poe, Ind. Eng.Chem. Anal. Ed. 1_, 398(1935)161) Hultquist, Poe und Witt, Ind. Eng.Chem. Anal.Ed. 14. 219(1942)162) Hultquist, Poe und Witt, J. Am.Chem.Soc. 67, 688(1945)163) Lillmann, Analyst 75, 626 (1950)164) Reimers, Dansk Ti3s. Farm. 15, 281(1941)

- 84 -

R CO - N-R

C C = -CH2-C6H4-NO2IT CO - N - R

Bei den Monoalkylbarbitursäuren besteht die Möglichkeit zur Bildung eines

Tri- und bei den Dialkylbarbitursäuren eines Disubstitutionsproduktes. Bei

den N-methylierten Derivaten besteht nur die Möglichkeit einer Monosubsti¬

tution.

Um bei den Dialkylbarbituraten die Möglichkeit einer Monosubstitution

auszuschliessen, bringt man einerseits die zur vollständigen Substitution

aequivalente Menge inAnwendung und anderseits behandelt man das Reaktions¬

produkt mit Natronlauge, worin die Monoderivate mit freiem Imidowasserstoff

löslich sind, während die Disubstitutionsprodukte hierin unlöslich sind.

Von dentherapeutisch verwendeten Barbitursäure-Derivaten geben dem¬nach alle, sowohl die Dialkyl- als auch die Dialkyl-N-methylierten Derivate

mit p-Nitrobenzylchlorid Di-resp. Monosubstitutionsprodukte.

Die p-Nitrobenzyl-Derivate der Barbiturate sind weisse, kristalline

Pulver, löslich in Chloroform und schwer löslich in Wasser und Weingeist.Die von den verschiedenen Autoren bestimmten Schmelzpunkte dieser Ver¬

bindungen sind in Tabelle 17 zusammengestellt.

Tabelle 17

Schmelzpunkte der p-Nitrobenzyl-Derivate

Substltuenten

Rl

Aethyl-

aethyl-

aethyl-

aethyl-

aethyl-

propyl-

aethyl-

aethyl-

allyl-

allyl-

allyl-

allyl-

allyl-

isopropyl-

sec-butyl -

1 -methyl -

butyl -

methyl -

aethyl-

aethyl-

allyl-

allyl-

methyl-

aethyl-

R2

aethyl-

isopropyl-

n-butyl-

1-methyl-butyl-

isoamyl-

propyl-

allyl-

1 -methyl-bu-

tenyl-

allyl-

isopropyl-

n-butyl-

Isobutyl-

1-methyl-butyl-

ß -bromallyl-

ß -bromallyl-

^-bromallyl-

phenyl-

phenyl-

cyclohexenyl-

cyclopentenyl-

phenyl-

cyclohexenyl-

phenyl-

R3

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

CH3-

CH3-

Jespersen u.

Larsen(159)

korr.

193,5°

148,5°

145,5°

182,3°196,3°

192, 5°

192,0°

127, 5°

200,5°191,5°

197,0°183,5°

196,0°

152,0°114,5°114,5°

Hargreavea u.

Nixon (139)

unkorr.

192°

160°

146°

142°

138°

190°

191°

182°

195°

Lyons u.

Dox (158)

korr.

193,5°

148, 5°

145, 5°

196,3°

192, 5°

192,0°

127,5°

200,5°

191, 5°

183, 5°

197,0°

114, 5°

114, 5°

Reimers

(164)

mikro

195°

157, 5°

150,5°

150°

184, 5°

199°

195°

193°

134°

179,5°

206,5°196°

188°

184°

198, 5°

185°

154, 5°

Hultquis u.

Mitarb. (160)

unkc

a

193°

157°

128°

151°

172°

192°

178°

204°

184°

rr.

b

192°

157°

129°

153°

169°

191°

180°

206°

182,5°

Castle u.

Poe (157)

korr.

a

131,5°

158°

172°

181,5°

b

132, 5°

163°

178°

185°

a : Block

b : Röhrchen

- 85 -

Kleinere Temperaturdifferenzen zwischen den Werten der einzelnen

Schmelzpunkte bei den verschiedenen Autoren sind darauf zurückzuführen,dass die Bestimmungen in verschiedenen Apparaten durchgeführt wurden,die Definition des Schmelzpunktes verschieden ist und die einen Werte

korrigiert sind und die anderen nicht. Jespersen und Larsen (159)führten ihre Bestimmungen auf einem Schmelzpunktblock mit Anschütz-

thermometern aus und die Schmelztemperatur ist der Mittelwert aus der

Temperatur, bei welcher der Stoff gerade anfängt zu sintern und flüssig zu

werden, dem sogenannten Auftaupunkt, und der Temperatur, bei welcher

die ganze Stoffmenge gerade flüssig geworden ist. Die Temperaturen sind

alle korrigiert.

Wie aus Tabelle 17 ersichtlich ist, können durch alleinige Schmelz¬

punktbestimmung der p - Nitrobenzyl - Derivate die Barbiturate meistens

nicht eindeutig identifiziert werden. In Kombination mit der Schmelzpunkt¬bestimmung der Barbitursäure-Derivate selbst bleibt nurmehr für wenigeDerivate Unsicherheit bei der Identifikation.

Xanthydrol-Derivate

Fabre (165) fand, dass sich die Barbitursäure-Derivate in essig¬saurer Lösung mit Xanthydrol kondensieren und gut zu charakterisierende

Dixanthylverbindungen liefern. Die N - methylierten Verbindungen gebenkein Xanthydrol-Derivat.

Die Reaktion verläuft nach folgender Gleichung:

o

Dixanthylverbindungen wurden u.a. hergestellt von Dannelsen (166),Jespersen und Larsen (159), Bertrand (187), McCutcheon und

Plein (168), Stainier (138) und Mühlemann und Bürgin (41).

Von den Barbituraten geben nur die Dialkylverbindungen Xanthydrol-

Derivate, während die N-methylierten, infolge Besetzung mit einer Methyl¬

gruppe des Stickstoffatomes in C-3-Stellung, keine liefern.

Eine Zusammenstellung der Schmelzpunktangaben dieser Autoren findet

sich in Tabelle 18.

165) Fabre, J.Pharm.Chim. 26, 241 (1922)166) Dannelsen, Analysmetoder £, 24(1933)167) Bertrand, Compt.Rend. 22b, 1331(1947)168) McCutcheon und Plein,T.Am.Pharm.Assoc. 38, 24(1949)

- 86 -

Tabelle 18

Schmelzpunkte der Dixanthylverbindungen

Substltuenten

"l

Aethyl-

aethyl-

aethyl-

aethyl-

propyl-

aethyl-

allyl-

allyl-

allyl-

allyl-

Isopropyl-

lsopropyl-

sec-butyl-

methyl-

aethyl-

aethyl-

aethyl-

allyl-

aethyl-

"2

aethyl-

n-butyl-

1-methyl-butyl-

isoamyl-

propyl-

allyl-

aUyl-

isopropyl-

n-butyl-

isobutyl-

ß -bromallyl-

acetonyl- e

y3-bromallyl-phenyl-

phenyl-

cyclohexenyl-

cycloheptenyl-

phenyl-

1-methyl-butyl-

R4

0=

0-

O=

0«

0=

0-

O«

0=

0=

Cfe

O=

O=

0.

O=

O=

0=

(k

O=

s=

McCutcheon j. Plein (168)

unkorr.

a

248-249°

249-251°

219-222°

250-251°

242,5-243,5°225, 5-227, 5°

247-248°

265, 5-267°

257-259°b

217-218°

214-231°

163, 5-165, 5°

b

235-239°a

240-243°b

207-209°

241, 5-243, 5°

231, 5-232°b

216-220°

235, 5-237°

240-242, 5°b

229, 5-231,5°t

205,5-208°229-232°a

156, 6-158, 5°

Autenrleth (57)

245-246°

251-252°

242-243°

226-227°

246-247°

268-269°

273-274°

264-266°

218-219°

263°

224, 5-225°

Jespersen u.

Larsen u->uj

korr.

246,5°

250,0°

251,0°

269,0°242,0°242,5°

226,5°

240,0°

282,0°219,0°

257,0°

225,5°

MüMemann u.

unkorr.

239-241°

234-236°

219-220°

235, 5-236, 5°c236,5-238°d

211-212°

246-250°c251-252°d

248-251°c249,5-251°d

Erklärungen zu Tabelle 18:

Block

U. S. P-Methode

VerfärbungZersetzungnach einmaliger Umkristallisation

nach zweimaliger Umkristallisation

Abbauprodukt von Isopropyl-/3 -bromallylbarbitursäure

Temperaturdifferenzen bei den Schmelzpunkten sind auch hier auf dieverschiedenen Apparaturen, die Definition des Schmelzpunktes und aufKorrektion und Nicht-Korrektion zurückzuführen.

Auch an Hand der Schmelzpunkte der Xanthydrol-Derivate allein las¬

sen sich die Barbiturate nicht eindeutig identifizieren.

- 87 -

Osazone

Zur Charakterisierung der Diaethylbarbitursäure stellte Parri (109)das Phenylhydrazon dar und gab einige Farbreaktionen an, mit denen man

dieses Derivat identifizieren kann.

Identifikation mit Hilfe von Roentgenstrahlen

Die einzelnen Methoden und das Prinzip der Pulvermethode nach

De bye und Scherrer (108) sind auf Seite 71 beschrieben. Obschon Hull

(169) schon 1919 zeigte, dass man Roentgendiagramme zur Identifikation

von Substanzen mit gutem Erfolg anwenden kann, dauerte es ziemlich lange,bis diese Methoden allgemein angewandt wurden.

Tso-Yueh Huang (106) untersuchte mit Hilfe von RoentgenstrahlenPhénobarbital, Allobarbital, Cyclobarbital, Hexobarbital, Allyl-isopropyl-barbitursäure, Barbital, die Modifikationen der polymorphen Substanzen

und das Verhalten eines Allobarbital - Allyl - isopropylbarbitursäure-Ge¬misches. Als Charakteristika führt er die sin^ ©-Werte und die relative

Intensität der Reflexlinien auf.

Papierchromatographische Trennung und Identifizierung

Bei der Extraktion von Barbitursäure - Derivaten aus biologischemMaterial müssen gewöhnlich Mikromethoden zu ihrer Identifikation ange¬

wendet werden. Wickström und Salvesen (170) führten den Mikro-

nachweis mit Hilfe der Papierverteilungschromatographie durch. Sie trenn¬

ten acht Barbiturate und zwei Thiobarbiturate mit drei verschiedenen Lö¬

sungssystemen und geben die beobachteten Rp-Werte an. Mit Hilfe ver¬

schiedener Spray - Reagenzien, wie ammoniakalische Silbernitraüösung,Diaet ylamin in Methanol und gesättigte Kupfersulfat - Methanol - Lösung,differenzieren sie die Barbiturate, welche ungefähr die gleichen Rp-Werteunter denselben Bedingungen zeigen. Die Autoren halten diese Resultate für

vorteilhaft, wenn die Barbiturate aus biologischem Material isoliert wur¬

den und der Mikronachweis nötig wird.

Algeri und Walker (171) untersuchten zehn der gebräuchlichstenBarbiturate mittels einer Modifikation der aufsteigenden Methode von Wil¬

liams und Kirby (172). Als Lösungsmittel diente frisch bereiteter, mit

5 n Ammoniak gesättigter n - Butylalkohol. Die Identifizierung erfolgtemittels UV-Licht (Pentothai), l%iger Silberacetatlösung und 0, l%igemThiodiphenylcarbazon in 95%igem Alkohol, mit Lemaire - Reagens und

Thiodiphenylcarbazon (Amytal, Allobarbital, Pentobarbital, Ortal, Seconal,Phénobarbital) oder mit 10%iger Kaliumpermanganat-Lösung (Hexobarbital,Allobarbital, Seconal, Pentothai). Daneben wurden noch Barbital und Neonal

untersucht und die R„-Werte der einzelnen Barbiturate werden angegeben.r

169) Hull, J.Am.Chem.Soc. 41, 1168 (1919)170) Wickström und Salvesen, J.Pharm.Pharmacol. 4, 98 (1952)171) Algeri und Walker, Am.J.Clin.Path. 22, 37 (19527172) Williams und Kirby, Science New York~l07, 481 (1948)

- 88 -

V. ARBEITSPLAN

1. Auswahl der zu bearbeitenden Barbiturate

Gegenstand der nachfolgenden Untersuchungen ist die analytische Be¬

arbeitung jener Barbiturate, die bis heute eine bedeutende Stellung in der

Schlafmittel-Therapie einzunehmen vermochten. Die Wahl einer beschränk¬

ten Gruppe aus der grossen Zahl der zur Verfügung stehenden Derivate

erfolgte nach folgenden Gesichtspunkten:

1. Es wurden nur die Verbindungen berücksichtigt, die sich in der

Therapie gut eingeführt haben und die heute auf Grund ihrer Ei¬

genschaften als bewährte Narcotica, Hypnotica und Sedativa gelten.

2. Berücksichtigt wurde ferner eine Auswahl C-5-substituierter Bar¬

biturate in dem Sinne, dass Derivate mit Dialkyl-, Halogenalkyl-,aromatischen und alicyclischen und N-methylierten Substituenten

sowie Thioderivate zur Untersuchung gelangten.

In der Wahl einer Verbindung wurde auch auf ihre Bedeutung in der

modernen Literatur, wie auch auf ihre Berücksichtigung in den offiziellen

Arzneibüchern, Ergänzungswerken, wie Pharmakopöen, British Pharma¬

ceutical Codex, New and Nonofficial Remedies etc., abgestellt.

Hieraus ergibt sich folgende Auswahl:

Bezeichnung

Barbital

SonérylPentobarbital

Allobarbital

Alurate

SandoptalNoctal

Pernocton

Phénobarbital

CyclobarbitalMedomin

CyclopalNarconumal

Hexobarbital

Methylpheno-barbital

Eunarcon

ThiopentalKemithal

Rl

aethyl-aethyl-aethyl-allyl-allyl-allyl-isopropyl-sec-butyl-aethyl-aethyl-aethyl-allyl-allyl-methyl-

aethyl-

isopropyl-aethyl-allyl-

Substituent en

R2

aethyl-n-butyl -

1-methyl-butyl-allyl-isopropyl-isobutyl-ß -bromallyl-

ß -bromallyl-phenyl-cyclohexenyl-cycloheptenyl-cyclopentenyl-isopropyl-cyclohexenyl-

phenyl-

ß -bromallyl-1-methyl-butyl-cyclohexenyl-

R3

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

CH,

CHg

CHgCH,H^H-

R4

O=

O=

o=

0=

0=

0=

o=

o=

o=

o=

0=

o=

0=

o=

o=

o=

s=

s=

- 89 -

2. Arbeitsprogramm

Die Untersuchungen wurden nach folgendem Arbeitsprogramm durch¬

geführt:

I. Isolierung der Barbiturate aus Arzneizubereitungendurch

1. Ausschüttelung einer wässerig - weinsauren Lösung oder Auf¬

schwemmung mit Aether:

Hier handelt es sich darum, zu untersuchen, ob man die Barbitur-

säure - Derivate aus einer wässerig - weinsauren Lösung quantitativ mit

Aether extrahieren kann und ob die Konzentration der Weinsäure (pH) und

die Menge der wässerigen Phase bei der Aetherextraktion eine wesentliche

Rolle spielen.

2. Ausschüttelung der Aetherlösung mit verschiedenen Alkalien:

Zur weiteren Abtrennung der Barbiturate von anderen Arzneistoffen

wird die Aetherlösung mit 2%iger Natriumkarbonatlösung ausgeschüttelt.Hierbei stellte sich die Frage, ob:

a. die Konzentration von 2% und die verwendeten Mengen Na¬

triumkarbonatlösung (20, 20 und 15 cm«*) zu einer quantitativenExtraktion führen,

b. man eine stärkere Konzentration oder sogar ein stärkeres

Alkali verwenden muss oder

c. sogar ein schwächeres Alkali die quantitative Extraktion er¬

möglicht.

Aus dem Verhalten der Barbiturate beim Ausschütteln mit verschie¬

den starken Alkalien war zu beurteilen, ob eine gewisse Auftrennung auf

diesem Wege möglich ist.

II. Verhalten der Barbiturate bei der Mikrosublimation

im Vakuum

1. Abklärung der Sublimationsbedingungen2. Untersuchung und Identifizierung der Sublimate

III. Ueberprüfung der Gruppenreaktionen

Um einen sicheren Beweis für das Vorhandensein eines Barbiturates

zu haben, sollen die in der Literatur angegebenen Gruppenreaktionen auf

ihre Brauchbarkeit geprüft werden. Von grossem Wert wäre eine Reaktion,die nur auf Barbiturate anspricht und nicht auch auf andere, in derselben

Ausschüttelungsgruppe auftretende Arzneistoffe.

90 -

IV. Ueberprüfung von Einzelreaktionen

Da in manchen Fällen die Identifikation eines bestimmten Barbitur-

säure-Derivates mit einfachen physikalischen Methoden, wie z. B. Schmelz¬

punktbestimmung, infolge eines nur sehr geringen Unterschiedes zu anderen

Derivaten nicht möglich ist und mikrochemische Reaktionen und Manipula¬tionen nicht immer durchgeführt werden können, soll man auf chemische

Reaktionen zurückgreifen können. Farbreaktionen können befriedigendeResultate liefern, doch ist gewöhnlich eine Unsicherheit in der Beurteilungdes Farbtones vorhanden. Die Herstellung von Derivaten, vorausgesetzt,dass genügend Substanz zur Verfügung steht, eignet sich deshalb besser zur

Identifizierung eines bestimmten Derivates.

Anhand der Untersuchungsresultate sollte es möglich werden, einen

brauchbaren Analysengang zur Isolierung und zum qualitativen Nachweis

der bearbeiteten Barbiturate vorzuschlagen.

- 91 -

C. SPEZIELLER TEIL

I. VERHALTEN DER BARBITURATE BEIM ISOLIEREN AUS

ARZNEIZUBEREITUNGEN

Um die Barbiturate aus Arzneigemischen und -Zubereitungen zu iso¬

lieren, verwendeten wir das Ausschüttelungsverfahren. Wir lösten das be¬

treffende Barbiturat in Wasser oder schwemmten es mit Wasser auf und

fügten Weinsäurelösung zu. In wässeriger Lösung dissoziieren die Barbi¬

turate in

Ketoform

Rl

^co-

co-

Enolform

N

OH

C C -O + H+

Ro CO - W

wobei die dissoziierte Form wasserlöslich, aber in organischen Lösungs¬mitteln unlöslich ist, die nicht dissoziierte Form hingegen in Wasser un¬

löslich, in organischen Lösungsmitteln löslich ist und somit mit diesen

ausschüttelbar ist. Um nun die Extraktion quantitativ ausführen zu können,müssen wir die Dissoziation zurückdrängen, was durch Erhöhung der Was¬

serstoffionenkonzentration möglich ist. Durch Säurezusatz drängen wir die

Barbiturate in die ausschüttelbare Nichtelektrolytform und können dann

quantitativ extrahieren. Hierbei ist die Stärke der zuzusetzenden Säure von

derjenigen der auszuschüttelnden abhängig.

Die wässerig-weinsaure Lösung schüttelten wir dann mit Aether aus

und extrahierten hierauf die Aetherlösung mit alkalischer Lösung, um die

Barbiturate von anderen Stoffen abzutrennen. Diese Extraktion erfolgt nach

dem Eder'sehen Analysengang mit einer 2%igen Sodalösung. Da andere

Autoren teils mit einem schwächeren, teils mit einem stärkeren Alkali

arbeiten, überprüften wir nun die Ausschüttelbarkeit einer Aetherlösungder Barbiturate mit verschiedenen Alkalien, um festzustellen, welches eine

quantitative Extraktion ermöglicht.

- 92 -

1. Ausschüttelung aus wässerig-weinsaurer Lösung

mit Aether

Eine genau gewogene Menge des Barbiturates wurde in 15 cm*' Wasser

gegeben und hierauf 15 cm^ 5%iger Weinsäurelösung zugesetzt und einigeMale umgeschüttelt. Dann wurde diese Lösung dreimal mit je 20 cm3 Aether

ausgeschüttelt. Die vereinigten Aetherlösungen wurden mit wasserfreiem

Natriumsulfat getrocknet und der Aether abdestilliert. Die Rückstände er¬

gaben die in Aether übergegangene Menge des Barbiturates, die in Tabelle

19 in Prozent der Einwaage aufgeführt ist.

Tabelle 19

Aus weinsaurer Lösung in Aether übergsgangene Menge Barbiturat

in % der Finwaage

Barbital

SonérylPentobarbital

Allobarbital

Alurate

SandoptalNoctal

Pernocton

Phénobarbital

CyclobarbitalMedomin

CyclopalNarconumal

Hexobarbital

MethylphenobarbitalEunarcon

ThiopentalKemithal

95,78%94, 20%95,87%94,83%96, 99%

97,07%98,43%97,40%96,81%96, 48%97,46%97,44%97, 36%95, 25%98,11%98, 23%93,18%94, 73%

Bei Verwendung von Natriumsalzen der Barbiturate verfuhren wir

gleich wie oben angegeben ist. Auf Zusatz derselben Menge Weinsäurelö¬

sung zu der wässerigen Lösung des Natriumsalzes fielen innerhalb kurzer

Zeit die freien Säuren aus, mit Ausnahme von Barbital, das in Lösungblieb. Die Ausschüttelungmit Aether lieferte uns Werte derselben Grössen-

ordnung wie mit den freien Säuren.

Für diese Versuche fanden wir, wie aus Tabelle 19 ersichtlich ist.

die verwendete Menge Weinsäure (Gesamtkonzentration von 2, 5%, pH 2,05)als ausreichend für die quantitative Extraktion der Barbiturate mit Aether.

- 93 -

2. Ausschüttelung der Barbiturate aus einer Aether-

lösung mit 2%iger Natriumkarbonatlösung

Wir lösten eine genau gewogene Menge des Barbiturates in 30 cm3Aether und schüttelten diese Lösung mit 20, 20 und 15 cm^ einer 2%igenNatriumkarbonatlösung (pH 10,85) aus. Nach Abtrennung wurde die Aether-

phase mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Aether ab¬

destilliert. Der im Aether hinterbliebene Rückstand ergab die nicht in die

2%ige Sodalösung übergegangene Menge des Barbiturates. In Tabelle 20

sind die, bei Ausschüttelung mit 2%iger Natriumkarbonatlösung, in Aether

zurückbleibenden Mengen aufgeführt.

Tabelle 20

Aus Aether nicht in 2%ige Natriumkarbonatlösung übergegangene MengenBarbiturat

Barbital

SonérylPentobarbital

Allobarbital

Alurate

SandoptalNoctal

Pernocton

Phénobarbital

CyclobarbitalMedomin

CyclopalNarconumal

Hexobarbital

MethylphenobarbitalEunarcon

ThiopentalKemithal

Einwaage

in g

0, 2024

0,27210, 2906

0,21920,14240, 2028

0, 2057

0.2014

0, 2002

0, 2972

0,19600, 2620

0,19810,20750, 2076

0,21080,22460,1581

Rückstand

in g

0,00100,00710

0

0

0,00140,00150.0033

0

0

0

0

0

0,00250,00390,01140,02230

in%

0,492,600

0

0

0,690,721,630

0

0

0

0

1,201,875,409,930

Feste Rückstände erhielten wir nur bei Eunarcon und Thiopental,während die anderen Rückstände flüssig und leicht schmierig waren. Die

untersuchten Barbitursäure-Derivate lassen sich also mit Ausnahme von

Eunarcon und Thiopental mit Hilfe von 2%iger Natriumkarbonatlösungquantitativ aus Aether ausschütteln.

- 94 -

3. Ausschüttelung der Barbiturate aus einer Aether-

lösung mit 5 %iger Natriumbikarbonatlösung

Eine genau gewogene Menge des entsprechenden Barbiturates wurde

in 30 cm3 Aether gelöst und diese Lösung hierauf mit 20, 20 und 15 cm>>

einer 5%igen Natriumbikarbonatlösung (pH 8,08) ausgeschüttelt. Die Aether-

phase wurde nach Abtrennung mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknetund der Aether abdestilliert. Aus dem Aetherrückstand berechneten wir die

in 5%ige Natriumbikarbonatlösung übergegangenen Mengen Barbiturat, die

in Tabelle 21 zusammengestellt sind.

Tabelle 21

Aus Aether in 5%ige Natriumbikarbonatlösung übergegangeneMengen Barbiturat

Barbital

SonérylPentobarbital

Allobarbital

Alurate

SandoptalNoctal

Pernocton

Phénobarbital

CyclobarbitalMedomin

CyclopalNarconumal

Hexobarbital

MethylphenobarbitalEunarcon

ThiopentalKemithal

55,92%24, 40%24, 60%49, 67%33,44%32, 60%27, 55%29, 38%43, 74%42, 64%27,88%41,04%30,76%34,34%33,99%44,40%14,15%32,18%

Wie aus Tabelle 21 ersichtlich ist, ist eine quantitative Extraktion

aus Aether mit Natriumbikarbonatlösung nicht möglich. Im allgemeinenkönnen wir sagen, dass die Ausschüttelbarkeit mit der Löslichkeit des be¬

treffenden Barbiturates in Wasser zunimmt. Die Verwendung einer ge¬

sättigten Bikarbonatlösung (pH 8,15) lieferte uns ebenfalls keine günstigerenResultate.

- 95 -

4. Einfluss der Dissoziation der Barbiturate

Da wir sowohl bei der Ausschiittelung der Aetherlösung mit 2%igerNatriumkarbonat- als auch mit 5%iger Natriumbikarbonatlösung gewisseUnterschiede im Verhalten der Barbiturate feststellten, interessierte es

uns, zu erfahren, ob dieses unterschiedliche Verhalten durch Unterschiede

in den Dissoziationseigenschaften der einzelnen Barbitursäure - Derivate

erklärt werden könnte. Dies veranlasste uns, weil keine Angaben über die

Dissoziationskonstanten der von uns untersuchten Barbiturate zu finden

waren, diese Konstanten selbst zu bestimmen.

a. Theoretisches

Die Säure HA zeigt in Wasser folgendes Gleichgewicht:

HA + HÖH *.* HgO+ + A"

und die Gleichgewichtskonstante wird durch die Gleichung

a H3O

gegeben. Da nun aHqO+ &leicn ist der Wasserstoffionenkonzentration, so

kann der Einfachheit3 halber geschrieben werden:

Eine Methode zur Bestimmung der Dissoziationskonstanten beruht auf

der Messung der Wasserstoffionenkonzentration in einer Lösung, welche

eine bekannte Menge der Säure und ihres Salzes mit einer starken Base

enthält. Für eine Säure HA wird die Dissoziationskonstante K gegebendurch

+xaA- VxCA- fH^xfA-aH+xaAK x

^a aHA CHA ÏHA

wobei H das Wasserstoffion, wie es in Lösung ist, darstellt.

In einer Mischung von a Mol einer schwachen Säure und b Mol ihres

stark ionisierten Salzes kann letzteres als vollständig in A"-Ionen dissoziiert

angesehen werden, so dass C^- = b ist. Desweiteren wird der Ueber-

schuss an Anionen, gemäss dem Gleichgewichtsgesetz, die Ionisierung der

Säure HA zurückdrängen, so dass letztere als vollständig nichtionisiert an¬

gesehen werden kann und Cha = a gesetzt werden kann. Diese Voraus¬

setzungen gelten aber nur bei einer schwachen Säure. Mit Hilfe einer ge¬

eigneten Wasserstoffelektrode bestimmt man eine Menge, welche als a^+angesehen wird, so dass alle Glieder der obigen Gleichung mit Ausnahme

- 96 -

von f^- und fijA zugänglich sind. Letzteres kann als Einheit genommen

werden und ersteres kann bestimmt oder von der Debye-Hückel'schenGleichung abgeleitet werden, und so kann K^ bestimmt werden. Für den

speziellen Fall nun, wo die Lösung gleich viel Säure wie Salz enthält, oder

wenn die schwache Säure zur Hälfte mit einer starken Base neutralisiert

ist, gilt:

CHA = CA~

Die Wasserstoffionenkonzentration ist dann ungefähr gleich der Dissozia¬

tionskonstante

CH+ = Ka

Da man ferner den negativen Logarithmus der Wasserstoffionenkonzen¬

tration allgemein mit pH bezeichnet, kann man, unter Berücksichtigungder obigen Konzentrationsbedingungen, schreiben:

-pH = -pKa

Die Formel beruht, wie aus ihrer Herleitung hervorgeht, auf Näherungen,die nur dann genügend genau sind, wenn es sich um schwache Säuren oder

schwache Basen handelt. Somit kann man bei schwachen Elektrolyten bei

geeigneter Konzentrationswahl aus der pH-Messung die Dissoziations¬

konstanten berechnen (173).

Kolthoff (174) hat kolorimetrisch die Titrationskurven zahlreicher

Alkaloide bestimmt und daraus die Wasserstoffionenkonzentration berech¬

net. Die Dissoziationskonstanten können daneben noch mit Hilfe der Leit¬

fähigkeitsmessung ermittelt werden.

b. Bestimmung der Dissoziationskonstanten

Die Bestimmungen wurden nach den Angaben von Glasstone (173)und Stoffel (175) ausgeführt. Infolge der schlechten Wasserlöslichkeit

der Barbiturate erfolgte ein Zusatz von 10% Alkohol. Es wurden 0,02n-Lösungen der einzelnen Barbitursäure-Derivate hergestellt und davon je20 cm' mit der gleichen Menge 0,0In-Natronlauge gemischt, so dass also

das Barbiturat zu 50% als Säure und zu 50% als Salz in einer Gesamt¬

konzentration von 0,01 in der zu untersuchenden Flüssigkeit vorhanden war.

Dann wurde mit dem Metrohm-Messgerät das pH gemessen (Temperatur20°).

173) Glasstone, "Textbook of physical chemistry", 2nd edition, 5

printing, B. Van Nostrand Co. Inc. New York (1948)174) Kolthoff, "Der Gebrauch von Farbindikatoren. Dire Anwendung in

der Neutralisationsanalyse und bei der kolorimetrischen Bestimmungder Wasserstoffionenkonzentration", Springer, Berlin (1923)

175) Stoffel, "Synthese und physikalisch-chemische Ueberprüfung einigerlokalanästhetisch wirksamer aliphatischer Carbonsäureester", Diss.

ETH. Zürich (1949)

- 97 -

Tabelle 22

Dissoziationskonstanten der Barbiturate

Substanz

Barbital

SonérylPentobarbital

Allobarbltal

Alurate

SandoptalNoctal

Pernocton

Phénobarbital

CyclobarbitalMedomin

CyclopalNarconumal

Hexobarbital

MethylphenobarbitalEunarcon

ThiopentalKemithal

pH

7,968,127,947,928,157,968,058,007,607,807,788,108,558,467,967,848,607,86

Ka

10"8

1,090,7581,141,200,7081,090,8911,002,511,581,660,7940,2810,3461,091,440,2511,38

In der Literatur wurden folgende Werte gefunden:

Barbitursäure

5-Aethylbarbitursäure5, 5-Diaethylbarbitursäure

1,05x10"! (176)3,8 xlO'X (176)3,7 xlO"0 (174,176)

Mit der von uns benützten Bestimmungsmethode für Dissoziations¬

konstanten haben wir die in Tabelle 22 aufgeführten Werte erhalten. Die

IC-Werte liegen zwischen 0, 25 und 2,51 und differieren somit nur um

2, z6, woraus ersichtlich ist, dass eine Auftrennung der Barbiturate auf

Grund der Dissoziationskonstanten nach dem Ausschüttelungsverfahrennicht möglich sein wird.

176) Landolt-Börnstein, Phys.-ehem.Tabellen, 5. Aufl.

- 98 -

5. Schlussfolgerungen

a. Ausschüttelung aus weinsaurer Lösung mit Aether

Hier können wir eine praktisch quantitative Extraktion der Barbi¬

turate aus einer 2,5%igen wässerig-weinsauren Lösung (pH 2,05) mit

Aether annehmen. Die Dissoziation der einzelnen Barbitursäure-Derivate

wird hier so weit zurückgedrängt, dass sie kaum die Ausschüttelung be-

einflusst. Wenn wir trotzdem keine 100%ige Extraktion haben, so ist dies

wahrscheinlich eher der Adsorption an Natriumsulfat oder sonstigen Ver¬

lusten bei der Ausschüttelung zuzuschreiben als der Wasserlöslichkeit.

Auf Grund der Resultate könnte man trotzdem sagen, dass die Extraktion

bei den schlecht wasserlöslichen Barbituraten im allgemeinen etwas bes¬

ser ist als die bei den relativ gut wasserlöslichen.

b. Ausschüttelung einer Aetherlösung mit Alkalien

Da wir mit 2%iger Sodalösung (pH 10,85) eine quantitative Extraktion

aus Aether erreichten, erübrigte sich eine Ausschüttelung mit stärkeren

Alkalien. Extrahierten wir hingegen mit einem schwächeren Alkali (Na¬triumbikarbonat), so verlief die Ausschüttelung nicht mehr quantitativ.Die Erklärung ist darin zu suchen, dass erstens die Salzbildung mit einer

Bikarbonatlösung (pH 8,08 bis 8,15) nicht quantitativ ist, dass also der

undissoziierte Anteil in der Lösung den dissoziierten überwiegt, und dass

zweitens die Wasserlöslichkeit in diesem Falle eine grössere Rolle spieltund daher nicht zu vernachlässigen ist.

Unsere Ausschüttelungsergebnisse stehen mehr oder weniger im

Gegensatz zu den Angaben von Mühlemann und Bürgin (41) über die

Auftrennung der einzelnen Stoffe und Stoffgemische. Nach diesen Autoren

ist die Salzbildung der Barbitursäure-Derivate sowohl mit Bikarbonat als

auch mit Karbonat nicht quantitativ. Bei der Ausschüttelung erhalten sie

die Barbiturate in folgenden Gruppen: Cyclopal, Medomin und z. T. Bar-

bital bei der bikarbonatalkalischen Extraktion, Phénobarbital hauptsäch¬lich bei der karbonatalkalischen und Allobarbital, Alurate, Sandoptal,Cyclobarbital, Hexobarbital und Narconumal bei der natronalkalischen,

Dagegen erhielten wir mit allen untersuchten Barbituraten mit Sodalösungeine quantitative Extraktion, während wir mit Bikarbonat im besten Falle

(Barbital) 55,92%, Cyclopal zu 41,04% und Medotiin zu 27,88% extrahie¬

ren konnten. Von einer Auftrennung der Barbiturate durch Ausschütteln

mit verschieden starken Alkalien kann unseres Erachtens keine Rede sein.

- 99 -

n. VERHALTEN DER BARBITURATE BEI DER VAKUUM¬

MIKROSUBLIMATION

A. Abklärung der Sublimationsbedingungen

Ehe wir uns dem Verhalten der Barbiturate im einzelnen bei der

Vakuum-Mikrosublimation zuwenden, wollen wir noch die Faktoren unter¬

suchen, welche die Bildung und das Aussehen der Sublimate beeinflussen.

Es sind dies vor allem

die Druckverhältnisse,die Temperaturverhältnisse,der Sublimationsabstand,die Sublimationsdauer und

die Beeinflussung des Sublimates.

1. Druckverhältnisse

Um den Einfluss des Druckes auf die Sublimatbildung zu überprüfen,sublimierten wir Cyclobarbital und Methylphenobarbital bei 720 mm,50 mm, 10 mm, 1 mm und 0,05 mm. Diese Versuche führten zu den fol¬

genden Beobachtungen (siehe Seite 100 und 101).

Als Resultat dieser Untersuchungen darf man zusammenfassen:

1. Je niedriger der Sublimationsdruck ist, um so tiefer ist die Subli¬

mationstemperatur und desto rascher treten die Sublimate auf.

2. Die Ausbildung brauchbarer Sublimate ist bei gewöhnlichem Druck

schwieriger als bei vermindertem. Die Sublimate fallen bei Cyclo¬barbital und Methylphenobarbital in der Regel vorerst als Tröpfchen-Sublimate an, welche Anlass geben zur Ausbildung erzwungener Kri¬

stallaggregate, und das Auftreten instabiler Formen bei polymorphenSubstanzen ist häufiger.

3. Mit Abnahme des Druckes und dank der tieferen Temperaturen und

kürzeren Sublimationsdauer ist weniger mit Zersetzung zu rechnen.

Es kommt dabei zur Ausbildung schöner, derber, für die kristall¬

optischen Untersuchungen geeigneter Einzelkristalle. Das Optimumder besten Kristallbildung fanden wir zwischen 11 und 1 mm Hg.

4. Die bei den verschiedenen äusseren Drucken bei derselben mono-

morphen Substanz gewonnenen Sublimate unterscheiden sich hinsicht¬

lich Kristallhabitus (Tröpfchen, Einzelkristalle, Anordnung der Ag¬gregate) nicht wesentlich voneinander.

- 100 -

Tabelle 23

Sublimation von Cyclobarbital bei verschiedenen

äusseren Drucken im Apparat nach Eder

I

n

in

rv

V

Aeusserer

Druck

720 mm

720 mm

50 mm

11 mm

11 mm

1 mm

0,05 mm

Sublima¬

tionstem-

peratur

110°

145°

110°

110°

130°

110°

110°

Sublima¬

tions-

dauer

4h

2h

3h

2h

2 h

45 min

30 min

Charakteristik des

Sublimates

Tröpfchen, daneben vereinzelt

Tröpfchenkristalle zu Aggre¬gaten vereinigt (Abb. 6).

Tröpfchen zu Kristallaggre¬gaten erstarrt, daneben ver¬

einzelt Kristalle.

Tröpfchen, daneben Tröpfchenzu Kristallaggregaten erstarrt,einzelne nicht schön ausge¬

bildete Kristalle und Aggre¬gate. Ausbeute gering (Abb. 7).

Tröpfchen, erstarrte Tröpf¬chen und Kristallaggregate.Ausbeute gesteigert (Abb. 8).

Einzelkristalle schön ausge¬

bildet. Ausbeute gut.

Tröpfchen zu Kristallen und

Aggregaten erstarrt. Aus¬

beute gut (Abb. 9).

keine Tröpfchenbildung.Einzelkristalle und Aggregate,die hie und da rosetteriartigangeordnet sind. Ausbeute gut.

- 101 -

Tabelle 24

Sublimation von Methylphenobarbital bei verschiedenen

äusseren Drucken im Apparat nach Eder

I

n

in

IV

V

Aeusserer

Druck

720 mm

50 mm

11 mm

1 mm

0,05 mm

Sublima¬

tionstem-

peratur

110°

110°

110°

110°

110°

Sublima¬

tions-

dauer

2h

2h

30 min

30 min

30 min

Charakteristik des

Sublimates

Tröpfchenbildung, dann Ver¬

schwinden der Tröpfchen un¬

ter Kristallbildung. Eckige,meist fünf- oder sechseckigeKristalle verschiedener Grös-

se, z.T. schlecht ausgebildet(Abb. 10). Ausbeute gering.

Zuerst Tröpfchenbildung.Kristalle etwas besser aus¬

gebildet als oben. Vereinzelt

zusammengesetzte Kristalle

(Abb. 11). Ausbeute gering.

Zuerst Tröpfchenbildung.Kristalle sind schöner ausge¬bildet und durchschnittlich

grosser als bei II (Abb. 12).Ausbeute gut.

Keine Tröpfchenbildung.Einzelkristalle sind dicker

(Abb. 13). Ausbeute gut.

Direkt sublimiert. Grosse

und kleinere Einzelkristalle,wobei letztere dominieren.

Beste Ausbeute.

- 102 -

2. Temperaturverhältnisse

St re bel (69) bestimmte mit Hilfe von Thermoelementen bei lang¬sam fortlaufender Aufheizung die Temperaturen an verschiedenen Stellen

des Eder'schen Sublimationsapparates, um die Abnahme der Temperaturvon der Bad- zur Sublimationsgut-, Dampfräum- und Sublimat-Temperaturfestzustellen. Des weiteren stellte St rebel (69) fest, dass sich auch bei

längerer Belassung der Bad-Temperatur auf einer bestimmten Höhe we¬

der die Temperatur des Sublimationsgutes nc^h jene des Sublimates der

Bad-Temperatur angleichen. Die beim fortlaufenden Aufheizen festge¬stellten Temperaturdifferenzen bleiben bestehen. Dieses Verhalten er¬

laubte uns, die Eintragungen im Diagramm 2 zur approximativen Berech¬

nung der Sublimationsgut- und Sublimat-Temperatur auszuwerten.

Diagramm 2

Temperaturverhaltnisse bei der Vakuum-Mikrosubli-

motion im Ederschen Apparat

Cnach Streben

Temp.C

13o

12o

llo

loo

9o

80

7o

60

5o

4o

3o

2o

lo

0

//

r

^'-''' ^§&-"

^

_.-'"'" §Tr.

4o 5o 6o 7o 8o 9o loo llo 12o 13o 14o 15o 16o 17o

Bad-Temp.C

Bei der Gewinnung der Sublimate der einzelnen Barbiturate habenwir die Temperaturverhältnisse verfolgt und die Beobachtungen in Tabelle25 und Diagramm 2 zusammengestellt.

- 103 -

Tabelle 25

Temperaturverhältnisse bei der Vakuum-Mikrosublimation von

Barbituraten nach Eder (Druck 10 - 12 mm)

Substanz

Narconumal

Eunarcon

Sonéryl

Pentobarbital

Fernoctoii

Sandoptal

Cyclopal

Kemlthal

Alurate

Hexobarbital

Thlopental

Medomln

Cyclobarbital

Aüobarbital

Phénobarbital

Methylphenobarbital

Noctal

Barbltal

Smp.

57, 5-58, 5°

114,5-116,5°122-124°

125-126°

131-132°

134-135°

136-138°

140-142°

141-142°

144-145°

153, 5-155, 5°

171°

172-173°

173°

173-174°

174-176°

182-183°

190-191°

Temperatur der Sublimatbildung

BT

45- 50°

85- 95°

85- 95°

95-105°

100-110°

95-105°

95-105°

95-105°

85-105°

100-110°

100-110°

100-110°

100-115°

100-110°

100-110°

105-115°

100-110°

100-110°

SGT

38-42°

70-79°

70-79°

79-87°

83-92°

79-87°

79-87°

79-87°

79-87°

83-92°

83-92°

83-92°

83-96°

83-92°

83-92°

87-96°

83-92°

83-92°

ST

29-31°

44-48°

44-48°

48-53°

50-55°

48-53°

48-53°

48-53°

48-53°

50-55°

50-55°

50-55°

50-57°

50-55°

50-55°

53-57°

50-55°

50-55°

Temperaturgefalle

SGT-ST

9-11°

26-31°

26-31°

31-34°

33-37°

31-34°

31-34°

31-34°

31-34°

33-37°

33-37°

33-37°

33-39°

33-37°

33-37°

34-39°

33-37°

33-37°

Diagramm 3

Temperaturvertiältnisse bei der Vakuum-Mikrosublima¬

tion von Barbituraten nach Eder Cûruck 10-12 mm}

- 104 -

Aus Tabelle 25 und Diagramm 3 lässt sich entnehmen, dass die

Bad-Temperatur während des Sublimationsvorganges bei den niedrigschmelzenden Barbituraten ziemlich nahe unterhalb des Schmelzpunktesder sublimierten Substanz liegt, bei den höher schmelzenden Substanzen

jedoch eine ständig sich vergrössernde Temperaturdifferenz von 20-80°

vorhanden ist.

Die Temperatur des Sublimationsgutes liegt bei allen

Barbituraten, mit Ausnahme von Narconumal, 5-10° tiefer als die Bad-

Temperatur und die Sublimat-Temperatur liegt zwischen 44-57°,also innerhalb eines recht engen Temperaturbereiches. Bei der wiederhol¬

ten Sublimation derselben Substanz konnten mit geringen Abweichungenimmer wieder dieselben Temperaturverhältnisse gefunden werden, doch

darf man auch hier nicht diese Temperaturen als dem betreffenden Stoff

zugeordnete, exakte physikalische Konstanten betrachten. Sie haben nur

den Charakter von orientierenden Angaben für die Durchführung der Mikro¬

sublimation im Eder'schen Sublimationsapparat. Sie können insofern ein

schätzbares Hilfsmittel der Mikrosublimation sein, als sie voraussehen

lassen, ob zwei Stoffe durch fraktionierte Mikrosublimation getrennt wer¬

den können und bei welchen Temperaturen die Substanzen zweckmässigsublimiert werden.

Bei den polymorphen Barbituraten treten bei gleicher Bad-Tempera¬tur und bei verschiedener Bad-Temperatur Kristallisate von verschiede¬

nem Habitus auf, d.h. einzelne Modifikationen treten nebeneinander auf.

Hierzu ist zu bemerken, dass die instabilen Formen in der Regel bei

niedrigeren, die stabilen bei höheren Temperaturen auftreten.

Genaue Angaben zur Darstellung einer bestimmten Modifikation in

Abhängigkeit der Temperatur können nicht gegeben werden, da die gefunde¬nen Werte nur für die Mikrosublimation im Eder'schen Apparat gelten und

neben der Temperatur auch noch andere Faktoren eine wesentliche Rolle

spielen.

3. Sublimationsabstand

Um den Einfluss des Sublimationsabstandes auf das Temperaturge¬fälle und auf die Bildung der Sublimate zu überprüfen, sublimierten wir

Cyclobarbital und Methylphenobarbital in modifizierten Eder'schen Subli-

mationsgefässen, die einen Abstand, von 5,5; 9,0; 12,5; 17,0 und 24,0 mmzwischen Näpfchenboden und Deckgläschen aufwiesen (Abb. 3).

- 105 -

Tabelle 26

Sublimationsversuche mit Cyclobarbital

bei 11 mm Druck, einer Sublimationstemperatur von 110°, einer Sublimations¬

dauer von 45 Minuten und bei verschiedenem Sublimationsabstand

I

n

in

rv

V

Sublimations -

abstand

5, 5 mm

9,0 mm

12, 5 mm

17,0 mm

24,0 mm

Sublimationsverlauf

Kristallhabitus

Es bilden sich direkt Tröpfchen, in denen

nach einigen Minuten Höfe auftraten, die

kleine leistenförmig zugespitzte Kristalle

aufwiesen. Daneben fanden sich noch längereKristalle, die an den beiden Schmalseiten

eingekerbt waren, und einzelne Aggregate(Abb. 14). Sublimatbildung nur am Deckgläs¬chen.

Zuerst trat Tröpfchenbildung ein. In den Her¬

den bildeten sich kurzprismatische und leisten¬

förmig zugespitzte Kristalle, die zu Aggre¬gaten zusammengelagert waren. Grössere

Einzelkristalle waren selten (Abb. 15). Subli¬

matbildung nur am Deckgläschen.

Auch hier erhielten wir zuerst Tröpfchen.Die Kristallformen waren gleich wie bei H,doch ziemlich grosser (Abb. 16). Sublimatbil¬

dung nur am Deckgläschen.

Auf dem Deckgläschen bildeten sich nach eini¬

ger Zeit Tröpfchen, während Kristalle direkt

ins Ansatzröhrchen sublimierten. Nach 45 Mi¬

nuten fanden sich auf dem Deckgläschen ver¬

einzelt viereckige Kristalle neben Tröpfchen(Abb. 17).

Innerhalb 45 Minuten erhielten wir auf dem

Deckgläschen nur Tröpfchen, während Kri¬

stalle direkt ins Ansatzröhrchen sublimierten.

- 106 -

Tabelle 27

Sublimationsversuche mit Methylphenobarbital

bei 11 mm Druck, einer Sublimationstemperatur von 110°, einer Sublima¬

tionsdauer von 30 Minuten und bei verschiedenem Sublimationsabstand

I

n

m

IV

V

Sublimations¬

abstand

5, 5 mm

9,0 mm

12,5 mm

17,0 mm

24,0 mm

Sublimationsverlauf

Kristallhabitus

Keine Tröpfchenbildung, direkt Einzelkri¬

stalle als dünne Plättchen mit fünf- und

sechseckigem Umriss (Abb. 18). Sublimat¬

bildung nur am Deckgläschen.

Keine Tröpfchenbildung, direkt Einzelkri¬

stalle in Form fünf- und sechseckiger Plätt¬

chen, daneben vereinzelt zusammengelagerteKristalle (Abb. 19). Sublimatbildung nur amDeckgläschen.

Zuerst Tröpfchenbildung. Die Tröpfchenverschwinden ziemlich rasch unter Ausbil¬

dung eckiger Kristalle und vereinzelter

Aggregate (Abb. 20). Sublimatbildung nur am

Deckgläschen.

Zuerst Tröpfchenbildung. Die Tröpfchen ver¬

schwinden unter Ausbildung sechseckiger Kri¬

stalle und von Aggregaten, die aus mehr sten¬

geligen Kristallen zusammengesetzt sind (Abb.21). Die einzelnen Kristalle sind nicht mehr

so schön ausgebildet. Sublimatbildung amDeckgläschen und z. T. im Ansatzröhrchen

zwischen 7-14 mm Höhe.

Sublimiert zum grössten Teil ins Ansatzröhr¬

chen zwischen 7-14 mm Höhe. Nach drei Stun¬

den fanden sich auf dem Deckgläschen nur sehr

kleine, schlecht ausgebildete Kristalle.

- 107 -

Bei Cyclobarbital bildeten sich bei allen Versuchen zuerst Tröpfchen,während bei Methylphenobarbital bei einem Sublimationsabstand von 5,5und 9,0 mm sich die Kristalle direkt bildeten. Der Habitus änderte sich

insofern mit zunehmendem Abstand, als die "Aggregate" häufiger auftra¬

ten und die Ausbildung schöner Kristalle eher abnahm. Die besten Er¬

fahrungen hinsichtlich der Ausbildung schöner Kristalle machten wir bei

einem Abstand von 9 bis 12, 5 mm. Bei Versuch V konnten wir durch Ein¬

tauchen des Sublimationsgefässes (Abstand Badniveau : Deckgläschen =

ca. 10 mm) ebenfalls gut ausgebildete Kristalle erhalten.

4. Sublimationsdauer

Wie schon bei den Temperaturverhältnissen angegeben wurde, ist

die Darstellung einer bestimmten Modifikation nicht nur allein von der

Sublimations-Temperatur, dem Druck und dem Sublimationsabstand ab¬

hängig, sondern auch noch von der Sublimationsdauer. Bei Verlängerungder Sublimationsdauer, bei sonst aber gleichbleibenden Bedingungen, bilden

sich bei der Sublimation von Cyclobarbital und Methylphenobarbital, ge¬nerell bei monomorphen Substanzen, keine wesentlich veränderten Kri¬

stalle. Bei der Sublimation von polymorphen Barbituraten hingegen können

Veränderungen des Kristallbildes im Verlauf der Sublimation festgestelltwerden. So bilden sich bei der Sublimation von Allobarbital zuerst Tröpf¬chen und instabile Formen, welche dann bei der über zwei Stunden dauern¬

den Sublimation unter Vermehrung der stabilen Modifikation verschwinden

(Abb. 32, 33, 34 und 35).

5. Beeinflussung der Sublimate

Erhielten wir bei der Sublimation eines Stoffes meist nur tröpfchen-förmige oder schlecht ausgebildete kristalline Sublimate, so verwendeten

wir die Methode des Impfens des Deckgläschens mit der zu sublimieren-

den Reinsubstanz vor der Sublimation. Zu diesem Zweck brachten wir auf

ein gut gereinigtes Deckgläschen etwas Substanz, verrieben sie dort und

wischten dann das Deckgläschen mit einem faserfreien Tuch wieder blank.

Wir hatten demnach schon Kristallkeime und die Kristallisation konnte

leichter einsetzen. Die Sublimate bildeten sich bei einer etwas tieferen

Temperatur und die Kristalle sind kleinere, aber gleichmässig entwickelte

und in ihrer Kristallform oft sehr schön ausgebildete Einzelkristalle.

Bei der Impfung tritt aber immer diejenige Kristallform (Modifi¬kation) auf, mit der wir geimpft haben.

- 108 -

B. Untersuchung der Sublimate

Als Möglichkeiten zur Identifizierung der Sublimate der einzelnen

Barbiturate und ihrer Modifikationen zogen wir den Kristallhabitus, die

Mikroschmelzpunktbestimmung und die Mikroreaktionen zur Untersuchung

heran, verzichteten aber auf kristalloptische Bestimmungen. Hierbei wa¬

ren wir uns aber bewusst, dass der Kristallhabitus der Sublimate an und

für sich kein hinreichendes Merkmal für die Identifizierung eines Stoffes

ist und daher nur orientierende Bedeutung haben kann, z.B. in dem Sinne,dass man an Hand der Kristallbilder bei der Identifizierung verschiedene

Barbiturate ausschalten und so die Anzahl der in Frage kommenden ver¬

kleinern kann.

Die Bestimmung des Mikroschmelzpunktes war in unse¬

rem Falle besonders günstig, da sie uns erlaubte, bei polymorphen Sub¬

stanzen in den meisten Fällen die Schmelzpunkte der einzelnen Modifika¬

tionen direkt zu bestimmen. Der von uns benützte Balzerblock, in seiner

Ausführung dem Koflerblock nachgebildet, besteht aus einer elektrisch

heizbaren Metallplatte, in deren Mitte eine kleine Oeffnung von 1,5 mmden Durchtritt des Lichtes ermöglicht. Auf der Platte ruht eine weitere

kleinere, rechteckige, aber dünnere Metallplatte in der Grosse eines

Objektträgers, die durch einen wärmeisolierten Metallstab während der

Schmelzpunktbestimmung verschoben werden kann. Gegen die umgebendeLuft ist der Apparat durch einen an der Peripherie der Metallplatte ange¬

brachten 6 mm hohen Metallring, auf dem eine Glasplatte aufgelegt ist,geschützt. Die ganze Apparatur ruht auf dem Mikroskoptisch. Die Heiz¬

platte steht mit einem gut regulierbaren Widerstand in Verbindung. Zur

Temperaturmessung dient ein Kupfer-Konstaatan-Thermoelement und ein

Millivoltmeter. Die Eichung des Instrumentes wurde mit Reinsubstanzen

von bekanntem Schmelzpunkt in der gleichen Weise zwischen zwei Deck¬

gläschen durchgeführt, wie dies später mit den Sublimaten geschah. Das

MilliVoltmeter ergab uns eine Messgenauigkeit von ± 1°. Die Temperatur¬angaben beziehen sich nicht auf den Klarschmelzpunkt, sondern auf das

Temperaturintervall vom Taupunkt bis zum Klarschmelzpunkt, wie es

auch die Ph.H.V angibt. Bei den Sublimaten machte sich die bei ihrer Her¬

stellung erwünschte Eigenschaft der Sublimation störend bemerkbar, in¬

dem das aufliegende Deckgläschen bis in die Nähe des Schmelzpunktes mit

feinen Kristallen oder Sublimationströpfchen bedeckt wurde und oft die

Beobachtung des Schmelzpunktes erschwerte oder fast verunmöglichte.

Der Schmelzpunkt der einzelnen Barbiturate wurde daneben noch auf

dem Maquenne-Block und auf der Kofierheizbank bestimmt. Diese besteht

aus einem einseitig geheizten bandförmigen Metallkörper, der ein lineares

Temperaturgefälle besitzt. Zur Bestimmung des Schmelzpunktes wird die

Substanz mit Hilfe einer Lanzettnadel auf die Oberfläche der Bank aufge¬streut und mit Hilfe eines Zeigers, der an einer Skala verschiebbar ist,die Schmelztemperatur ermittelt. Die Eichung des Apparates erfolgt mit

Testsubstanzen.

Als mikrochemische Reaktionen überprüften wir besonders die Fäl¬

lungen mit Schwermetallkomplexen. Folgende Fällungsmittel wurden

verwendet:

- 109 -

Eisen-Reagens

FerrichloridlosungSalzsäure konz.

KaliumjodidWasser

Kupfer-Reagens

Kupfer sulfat

Salzsäure konz.

KaliumjodidWasser

Wismut-Reagens

Basisches Wismutkarbonat

Salzsäure konz.

KaliumjodidWasser

ad

ad

ad

3,01,03,0

10,0

0,31,03,010,0

0,51,03,0

10,0

Für die Untersuchungen wurden vorerst die Möglichkeiten und Re¬aktionsverhältnisse an der reinen Substanz studiert. Zu diesem Zweckewurde sehr wenig Stoff auf einen Objektträger gebracht, ein Tropfen des

entsprechenden Reagens zugesetzt, mit einem grossen Deckglas zugedecktund dann vorsichtig auf kleiner Flamme (Mikrobrenner) erwärmt, bis sich

der Niederschlag gelöst hatte oder die Flüssigkeit aufkochte. Hierbei ist

zu beachten, dass der nicht gelöste Anteil durch die auftretenden Blasen

nicht unter dem Deckglas herausgeschleudert wird. Beim Erkalten kann

man dann unter dem Mikroskop die Kristallbildung beobachten. Fielen die

Fällungen einigermassen charakteristisch aus, so wurden die Mikroreak-

tionen auf die durch Sublimation erhaltenen Sublimate übertragen. Bei der

Auswertung der Kristallformen der so gefällten Komplexverbindungen mussman Vorsicht walten lassen, denn sie hängen weitgehend von den Versuchs¬

bedingungen ab.

Barbital (5-Aethyl-5-aethyl-barbitursäure)

Smp. der Reinsubstanz (Block): 186-188° *

Smp. des Sublimates (mikro): I 190-191°, H 183°, HI 181°, IV 176°

Sublimatbildung und -eigenschaften: Die Sublimation im

Eder'sehen Apparat geht recht gut. Den ersten Anflug eines Sublimates

beobachteten wir bei ca. 80° Bad-Temperatur. Bei langsam ansteigenderTemperatur bildete sich das Sublimat schön aus, ohne dass Tröpfchenbil¬dung beobachtet wurde. Die günstigste Sublimationstemperatur lag bei

100-110°. Ein so gewonnenes Sublimat enthält aber fast immer Kristalle

verschiedener Modifikationen (Abb. 22). Die einzelnen Modifikationen durch

Sublimation mehr oder weniger rein darzustellen, gelingt nicht immer

ganz gut, doch kann man durch Aenderung der Bad-Temperatur, aber sonst

gleichbleibende Bedingungen, die Bildung der einzelnen Modifikationen

beeinflussen.

* Alle Schmelzpunkte sind korrigiert

- 110 -

Die stabile Modifikation bildet sich bei einer Bad-Temperatur von

100-110° in Form von Nadeln oder stengeligen Kristallen (Abb. 23).

Modifikation II erhielten wir bei einer Bad-Temperatur von ca. 110°in Form von prismatischen Kristallen mit zugespitzten Enden (Abb. 24).Nach A. Kof 1er (86) bestehen die im Handel unter dem Namen Veronal

oder Diaethylbarbitursäure erhältlichen Präparate aus verschiedenen Lö¬

sungsmitteln kristallisiert fast ausschliesslich aus dieser Modifikation.

Modifikation in erhielten wir in geringen Mengen bei einer Bad-

Temperatur von ca. 90°. Beim spontanen Erstarren der Schmelze bildete

sie sich in Form von Nadeln (Abb. 25).

Die quadratischen und rechteckigen aus Zwillingslamellen zusammen¬

gesetzten Blättchen der Modifikation IV erhielten wir sehr schön bei einer

Bad-Temperatur von ca. 85° (Abb. 26). Nach A. Kofi er (86) sind Modi¬

fikation m und IV enantiotrop mit einem Umwandlungspunkt bei 135°.

Schmelzpunkt: Die einzelnen Modifikationen liessen sich mit

Ausnahme von Modifikation HI direkt im Sublimat bestimmen. Da diese

Form unter 130° die grösste Flüchtigkeit besitzt, kann sie nicht direkt

zum Schmelzen gebracht werden. Wir bestimmten deshalb den Smp. dieser

Modifikation in der erstarrten Schmelze, wo sie bei spontaner Kristalli¬

sation fast immer auftritt.

Bei der Bestimmung des Smp. auf der Kofler-Heizbank sublimierten

Nadeln, die bei 190° schmolzen.

Eisenkomplex: Einige Kriställchen Barbital, mit dem Eisen-

Reagens zusammen erhitzt, gaben beim Erkalten dunkelbraune, lange,gerade Nadeln, die meistens einen gemeinsamen Mittelpunkt zeigten. Die

Bildung und das Wachstum dieser Nadeln lässt sich unter dem Mikroskopsehr schön verfolgen (Abb. 61).

Kupferkomplex: Mit dem Kupfer-Reagens gab Barbital grosse

violettbraun gefärbte derbe rhombische Kristalle (Abb. 62).

S o n é r y 1 (5-Aethyl-5-n-butyl-barbitursäure)

Smp. der Reinsubstanz (Block): 122-124°

Smp. des Sublimates (mikro): 122-124°

Sublimatbildung und -eigenschaften: Bei der Sublimation

bildeten sich zuerst Tröpfchen; bei 90-95° erhielten wir Nadeln, die oft

zu gekrümmten Garben zusammengesetzt waren (Abb. 27).

Eisenkomplex: Beim Erkalten bildeten sich kleine, zum Teil

seesternförmige, zum Teil gerade, wenig charakteristische Formen.

Kupferkomplex: Hier erhielten wir Kristallgebilde mit lanzett¬

förmigem Umriss, deren Ränder stark gezackt sind und hie und da eine

Mittellinie erkennen lassen.

Pentobarbital (5-Aethyl-5-(l-methylbutyl)-barbitursäure)

Smp. der Reinsubstanz (Block): 125-126°

Smp. des Sublimates (mikro): 1125-126°, H 110, 5°

- Ill -

Sublimatbildung und -eigenschaf ten: Bei der Sublimation

im Eder'schen Apparat bildeten sich zuerst Tröpfchen. Bei einer Bad-

Temperatur von ca. 85° erschienen im Sublimat Kristalle; sie stellten

Aggregate von Rauten und flachen Plättchen mit verschiedenem Umriss

dar (Abb. 28). Steigerten wir die Temperatur, so bildeten sich bei ca. 100°

dünne, verzweigte Nadeln und Büschel (Abb. 29).

Schmelzpunkt: Die verschiedenen Kristallformen gehören den

beiden Modifikationen des Pentobarbitals an. Bei der Mikroschmelzpunkt-bestimmung schmelzen die flachen Plättchen und Rauten zum Teil bei

110, 5°, zum Teil wandeln sie sich in kleine Nadeln um, die bei 125-126°

schmelzen. Die grösseren Nadeln (Abb. 29) sublimieren bei der Schmelz¬

punktbestimmung öfters noch einmal zu kleineren Nadeln um, die bei 125-

126° schmelzen.

Eisenkomplex: Beim Erkalten bilden sich kreuzweise gelagertegrössere und kleinere Nadeln, in deren Schnittpunkt sich kleine mehr oder

weniger charakteristische Gebilde befinden.

Kupferkomplex: Hier erhielten wir Nadeln, die öfters zu grös¬seren blätterförmigen Gebilden auswuchsen.

Allobarbital (5-Allyl-5-allyl-barbitursäure)

Smp. der Reinsubstanz (Block): 169-171°

Smp. des Sublimates (mikro): 1173°, n 124,5-126,5°

Sublimatbildung und -eigenschaften: Zuerst erhielten

wir Tröpfchen, dann bildeten sich bei einer Bad-Temperatur von ca. 80

dünne, längere nadeiförmige oder auch stengelige Kristalle (Abb. 30).Steigerten wir die Bad-Temperatur langsam, so bildeten sich dicke, pla¬stische Kristalle mit rhomboidischem Umriss (Abb. 31).

Die ersteren Kristalle bildeten sich jedoch nur bei Temperaturenunter 95° und bei kurz dauernder Sublimation. Bei Temperatursteigerungoder bei lang dauernder Sublimation verschwanden diese Kristalle unter

Vermehrung der dicken plastischen Kristalle. Bei der Sublimation unter

dem Mikroskop konnten wir dieses Verhalten ziemlich gut beobachten. Zu¬

erst bildeten sich, bei langsam ansteigender Bad-Temperatur, die dünnen,nadeiförmigen Kristalle. Wir beliessen nun die Bad-Temperatur, auf ca.

90-100° und konnten feststellen, dass diese Kristalle im Anfang noch wei¬

ter wuchsen, dann aber, bei gleichzeitiger Vermehrung der dicken pla¬stischen Kristalle, nach zwei Stunden gänzlich verschwunden waren

(Abb. 32, 33, 34 und 35).

Schmelzpunkt: Die dicken plastischen Kristalle schmolzen bei

173,die nadeiförmigen bei 124, 5-126, 5°. Der Schmelzpunkt der beiden

Formen ist ziemlich verschieden und so konnten wir annehmen, dass es

sich um zwei Modifikationen handelt. Um nun genau feststellen zu können,ob die bei der Sublimation erhaltenen verschiedenartigen Kristalle zwei

Modifikationen darstellen, wurden mit verschiedenen Roentgenstrahlen(Cr und Cu) und mit verschiedenen Kameras Aufnahmen gemacht.

- 112 -

Roentgenographische Untersuchungen (*): Es zeigte sich

nun hierbei, dass die Aufnahmen mit Cr-Strahlung (1KK = 2, 2896 A) und

einer Kamera mit einem Durchmesser von 57, 2 mm sich als die geeignete¬sten für diese Substanzen erwiesen.

Von den folgenden Substanzen wurden Aufnahmen gemacht:

Substanz A: dicke, plastische Kristalle (Sublimat) (Abb. 31)Substanz B: Ausgangssubstanz, Smp. 169-171°

QSubstanz C: 5, 5-Diallyl-barbitursäure (Kopenhagen), Smp. 172

Substanz D: dünne, nadeiförmige Kristalle (Sublimat) (Abb. 30)

Die Belichtungsdaten für die mit Cr-K-Strahlung hergestellten Auf¬

nahmen sind in Tabelle 28 wiedergegeben.

Tabelle 28

Belichtungsdaten der Aufnahmen von 5,5-Diallylbarbitursäure

Cr-Strahlung XK = 2, 2896 Â

Substanz

A

B

C

D

Belichtungszeit

6 h

6 h

2,5 h

3 h

Röhrenspannung

35 kV

35 kV

37 kV

37 kV

Stromstärke

15 mA

15 mA •

9 mA

9 mA

Diese an den Präparaten A, B, C und D hergestellten Aufnahmen

ergaben die in Abb. 36 wiedergegebenen Diagramme.

*) Herrn Privatdozent Dr.W.Epprecht, unter dessen Leitung die Aufnahmenam roentgenographischen Institut derETH. gemacht und ausgewertet wur¬

den, sei auch an dieser Stelle herzlichst gedankt.

- 113 -

Abbildung 36

Roentgendiagramme von 5, 5-Diallylbarbitursäure

Cr-Strahlung XK, = 2, 2896 Â ; Kameradurchmesser 57, 2 mm

A

B

C

D

dicke, plastische Kristalle, Smp. 173 (Sublimat) ' * ^

Ausgangssubstanz, Smp. 169-171°

5, 5-Diallylbarbitursäure Kopenhagen, Smp. 172°dünne, nadeiförmige Kristalle, Smp. 124, 5-126, 5° (Sublimat)

Die Auswertung der Aufnahmen ergab die in Tabelle 29 festgehalte¬nen Netzebenenabstände.

- 114 -

Tabelle 29

Netzebenenabstände und Intensität von 5, 5-Diallylbarbitursäure

Cr-Strahlung XK, = 2,2896 Â; Kameradurchmesser 57,2 mm

Substanz A

Smp. 173°

s

m

s

s

s

s

mst

st

st

s

mst

s

s

s

s

m

m

s

s

s

s

mst

s

11,31

9,94

8,317,737,30

6,9956,71

6,456,396,155,99

5,595,50

5,325,20

5,044,82

4,56

4,414,36

4,10

4,02

3,84

Substanz B

Smp.

s

m

s

s

s

s

mst

st

st

s

mst

s

s

s

s

s

m

m

s

s

s

mst

s

169-171°

10,93

9,798,317,737,30

6,9956,71

6,456,396,155,99

5,73

5,595,50

5,325,20

5,044,82

4,50

4,38

4,094,02

3,84

Substanz C

Smp.

s

st

mst

s

s

s

ss

mst

172°

6,995

6,39

5,93

5,41

5,12

4,79

4,41

4,00

Substanz D

Smp. 124,

ss

st

mst

ss

ss

ss

s

s

m

s

m

5-126, 5°

7,07

6,52p

5,99 p

5,68

5,36

5,04

4,79p4,59

4,39

4,14

4,02p

- 115 -

s

s

m

m

s

m

st

s

s

s

m

s

s

s

s

s

s

s

s

s

s

s

s

ss

ss

ss

ss

ss

3,803,74

3,64

3,56

3,37

3,29

3,25

3,163,083,012,961

2,887

2,734

2,644

2,534

2,4432,426

2,245

2,181

2,0982,049

2,007

1,8771,860

1,800

1,781

1,728

1,636

s

s

m

m

s

m

st

s

s

s

m

s

s

s

s

s

s

s

s

s

s

s

ss

ss

ss

ss

ss

3,80

3,723,66

3,58

3,37

3,29

3,25

3,173,09

3,012,961

2,745

2,654

2,543

2,449

2,418

2,245

2,187

2,104

2,049

2,007

1,8771,860

1,800

1,781

1,728

1,636

ss

m

(m

m

ss

st

(st

st

m

(m

m

s

(s

s

s

s

s

s

s

s

ss

ss

ss

ss

3,803,74 b

3,6 b)

3,53 b

3,39

3,34 b

3,3 b)

3,20 b

3,02 b

2,9 b)

2,877b

2,755 b

2,7 b)

2,644b

2,534

2,434

2,245

2,168

2,098

2,043

1,987

1,7141,6661,633

ss

ss

st

st

ss

s

s

s

s

ss

ss

s

ss

ss

s

ss

ss

ss

ss

ss

ss

3,80 p

3,58

3,44

3,26p

3,16

3,01 p

2,961 p

2,820

2,714p

2,635

2,483

2,3792,320

2,2312,181

2,043

1,992

1,903

1,856

1,796

1,752

- 116 -

Die relative Intensität der Beugungslinien ist durch folgende willkür¬

liche Bezeichnung wiedergegeben:

SS

s

m

mst

st

sehr schwach

schwach

mittel

mittelstark

stark

Die Beschaffenheit einzelner Linien ist noch durch folgende Bezeich¬

nung charakterisiert:

p punktiertb breite Linie

Substanz B ist darnach mit den dicken plastischen Kristallen der

Substanz A in bezug auf ihre KristallStruktur identisch; Substanz C ist in

ihrem Kristallzustand leicht gestört, kann aber ebenfalls als identisch mit

A und B angesehen werden. Die Substanzen A, B und C gehören somit ein

und derselben Modifikation I an, welche äusserlich dicke, plastische Kri¬

stalle mit rhomboidischem Umriss zeigt.

Substanz D ist hingegen als eine eigene Modifikation anzusehen. Sie

ergab ein Diagramm, welches ausser den für sie charakteristischen Inter¬

ferenzlinien noch als punktierte Linien die intensivsten Reflexe der Modi¬

fikation I zeigt. Dies rührt davon her, dass die Sublimate mit Modifikation

II immer ein wenig mit Modifikation I verunreinigt sind.

Unsere Resultate der roentgenographischen Untersuchungen lassen

somit sicher erkennen, dass Allobarbital im Gegensatz zu den Befunden

von Tso-Yueh Huang (106) polymorph ist.

Eisenkomplex: Beim Erkalten scheiden sich ziemlich grosse,

lange, gefiederte Nadeln aus, die gewöhnlich nach einem gemeinsamenMittelpunkt orientiert sind (Abb. 63).

Kupferkomplex: Auch hier bilden sich grosse, lange Nadeln aus

(Abb. 64).

Alurate (5-Allyl-5-isopropyl-barbitursäure)

Smp. der Reinsubstanz (Block): 138-139°Smp . des Sublimates (mikro): 1141-1420, n 138

,m 133, 5-134, 5

,IV 130°

Sublimatbildung und -eigenschaften: Bei der Sublimation

entstand erstmals ein schwacher Anflug bei etwa 70°, der fast nur aus

Tröpfchen bestand. Bei höherer Temperatur bildeten sich zunächst auch

wieder Tröpfchen, die sich dann zu schön entwickelten Kristallen umwan¬

delten. Die günstigste Sublimationstemperatur lag bei 100-105°. Sublimate,die bei dieser Temperatur gewonnen wurden, zeigten Kristalle verschie¬

dener Modifikationen. Fischer (83) unterscheidet zwei Modifikationen:

- 117 -

1. dünne, flächenartig ausgebildete Kristalle, manchmal leisten-

förmig, zugespitzt, und parallel verwachsene Aggregate, Smp. 133,5-134, 5Ö.

2. die stabile bei 138,5-140, 5° schmelzende Modifikation zeigt zu¬

meist körperliche Kristalle, entweder in Form von kurzen Säulchen mit

der Umrissform eines Rhomboids oder lange stengelige Kristalle mit ab¬

geschrägten Enden, ferner selten regelmässige rhombische Kristalle.

Brand stätter (107) und Reimers (45) identifizierten an Hand

der Schmelzpunkte vier verschiedene Modifikationen mit den respektivenSchmelzpunkten: 1142°, II139°, 111133° und IV ca. 130°. Tso-Yueh

Huang (106) führt in seiner Arbeit über Roentgenstrahlenuntersuchungenan Barbitursäure-Derivaten folgende Modifikationen auf:

Modifikation I, Smp. 142°, Nadeln, sehr stabil

Modifikation n, Smp. 139Q, prismatische Nadeln, metastabil

Modifikation m, Smp. 133,dünne hexagonale Plättchen, instabil

Modifikation IV, Smp. 130°, konnte nicht erhalten werden. Er er¬

hielt zwar eine andere Kristallform, aber es scheint, dass es sich nur

um ein Aggregat von III handelt. Trotzdem der Autor einen Unterschied

im Schmelzpunkt fand, waren die Roentgendiagramme beider Formen

gleich.

Schmelzpunkt: Bei unseren Versuchen erhielten wir bei einer

Bad-Temperatur von ca. 100° einzelne oder zusammengelagerte Nadeln,die bei 141-142° schmolzen (Abb. 37) und die die stabile Modifikation dar¬

stellen.

Sublimierten wir Alurate bei ca. 85°, so konnten wir im Sublimat

zweierlei Kristallformen beobachten. Die eine bildete plastische Kristalle

in Form von kurzen Säulchen (Abb. 38), während die andere mehr oder

weniger lange, an beiden Enden schwalbenschwanzförmig eingekerbte,Kristalle darstellte (Abb. 39). Bei der Mikroschmelzpunktbestimmungsublimierte gewöhnlich ein Teil zu langen Nadeln um, die bei 141-142°

schmolzen, während die andern Formen bei 138° resp. 130° schmolzen.

Die aus einer wässerigen Alkohollösung von uns kristallisierten fla¬

chen, dünnen, an beiden Enden zugespitzten Plättchen (Abb. 40) zeigteneinen Schmelzpunkt von 133-134°.

Eisenkomplex: Beim Erkalten bildeten sich zuerst Tröpfchen,aus denen nach einiger Zeit flache, etwas breite Nadeln herauswuchsen.

Kupferkomplex: Hier erhielten wir beim Abkühlen elliptische

Gebilde, die jedoch nicht immer sehr schön ausgebildet waren.

Sandoptal (5-AUyl-5-isobutyl-barbitursäure)

Smp. der Reinsubstanz (Block): 134-135°Smp. des Sublimates (mikro): 134-135

Sublimatbildung und -eigenschaften: Auch hier bildeten

sich zuerst Tröpfchen und dann Kristalle. Bei einer Sublimationstempera¬tur von ca. 100° erschienen im Sublimat leistenförmig zugespitzte Kri¬

stalle, die oft zu Aggregaten zusammengewachsen waren (Abb. 41).

- 118 -

Eisenkomplex: Beim Erkalten entstehen im Anfang zarte Nadel¬

bäumchen und kleine feine verzweigte Nadeln, die dann noch weiter wuch¬

sen.

Kupferkomplex: Die anfangs ausgefallenen Nadeln mit einem

gemeinsamen Mittelpunkt wuchsen stark aus und bildeten dann breitere

Nadeln, die sich voneinander loslösten.

Noctal (5-Isopropyl-5-(ß-bromallyl)-barbitursäure)Smp. der Reinsubstanz (Block): 178, 5-179,5°Smp. des Sublimates (mikro): 1182-183°, n 180-181

,HI 177-178°

Sublimatbildung und -eigenschaften: Bei der Sublimation

im Eder'sehen Apparat bildeten sich direkt Kristalle ohne die Tröpfchen¬vorstufe. In dem bei einer Bad-Temperatur von 100-110° gewonnenen

Sublimat Hessen sich verschiedene Kristallformen feststellen.

Schmelzpunkt: Die prismatischen, zugespitzten Nadeln (Abb.42)wuchsen bei der Schmelzpunktbestimmung weiter aus und schmolzen bei

182-183°. Die dünnen, flachen, sechseckigen Kristalle (Abb. 43) schmol¬

zen bei 177-178°, die rechteckigen Kristalle (Abb. 44) aber bei 180-181°.

Eisenkomplex: Der Komplex fiel als kleine, schwarze Nadeln

aus, die grösstenteils einzeln vorliegen, zum Teil auch sternartig über¬

einander gelagert sind.

Kupferkomplex: Beim Erkalten bildeten sich direkt farblose

rhombische Kristalle.

Nach Lang und Stephan (102) ist hier der Silberkomplexam reaktionsfähigsten und liefert die grössten und ausgeprägtesten For¬

men und ist zum Nachweis von Noctal am geeignetesten.

Pernocton (5-Sec-butyl-5-(/3 -bromallyl)-barbitursäure)

Smp. der Reinsubstanz (Block): 130-131°Smp. des Sublimates (mikro): 131-132

Sublimatbildung und -eigenschaften: Die Sublimation von

Pernocton gestaltete sich gegenüber den anderen Barbituraten schwieri¬

ger. Es bildeten sich zuerst nur Tröpfchen, die erst nach löstündigerSublimationsdauer zu Kristallen erstarrten. Das bei einer Bad-Tempe¬ratur von ca. 110° gewonnene Sublimat bestand aus etwas spitzen Nadeln,die in Form von Büscheln und Garben angeordnet waren (Abb. 45). Impftenwir das Deckgläschen, um die Sublimationsdauer zu verkürzen, so er¬

hielten wir kleinere, meistens übereinander gelagerte Nadeln und sechs¬

eckige Kristalle (Abb. 46).

Schmelzpunkt: Beide Formen zeigten einen Schmelzpunkt von

131-132°.

Eisenkomplex: Der in der Wärme gut lösliche Komplex gehtbeim Erkalten direkt in die Tröpfchenstufe über. Aus den Tröpfchen bil¬

deten sich nach einiger Zeit Nadelkreuze.

Kupfer- und Wismutkomplex: bildeten sich nur in Form

von Tröpfchen.

- 119 -

Phénobarbital (5-Aethyl-5-phenyl-barbitursäure)

Smp. der Reinsubstanz (Block): 172-173°Smp .

des Sublimates (mikro): I 173-174°, H 165, 5-167, 5°, m 155, 5-

156,5°

Sublimatbildung und -eigenschaf ten: Bei der Sublimation

erhielten wir zuerst Tröpfchen, dann bildeten sich bei ca. 100° Bad-

Temperatur Kristalle. Die dabei erhaltenen Sublimate zeigten verschiedene

Kristallformen, die den einzelnen Modifikationen angehörten.

Nach Fischer (68) und A. Kofi er und Fischer (87) kann man

dreierlei Kristallformen unterscheiden:

Stabile Form: Smp. 174°, rhomboidische Tafeln und Kristallplätt-

chen, oft fächerförmig verwachsen und auf die Kante gestellt oder zu

sphärolithisehen Aggregaten vereinigt.

Metastabile Form: Smp. 156-157, dünne, lange, nadeiförmige,

auch stengelige Kristalle, an den Enden schief abgeschnitten und garben¬artig verwachsen.

Metastabile Form: 166-167°, Komplexe von kurzprismatischen Kri¬

stallen, am Ende gerade abgeschnitten und seitlich abgeschrägt. Beim

Erhitzen kann Schmelzen und Umwandlung der metastabilen Formen be¬

obachtet werden. Die metastabile Form des Smp. 156-157° wandelt sich

sehr leicht, oft spontan ohne ersichtlichen Grund in die stabile Form um,während die metastabile Form des Smp. 166-167° relativ beständiger ist

und häufiger zum Schmelzen gebracht werden kann.

Bei Untersuchungen mit Roentgenstrahlen fand Tso-Yueh Huang(106) noch zwei weitere Modifikationen von Phénobarbital. Die eine Mo¬

difikation vom Smp. 177° erhielt er durch Erhitzen des käuflichen Pro¬

duktes bis etwas unter den Schmelzpunkt von der Modifikation mit Smp.174°. Hierbei stellte er fest, dass die Roentgendiagramme der beiden

Formen verschieden waren. Die andere Modifikation, vom Smp. 162-163°,erhielt er durch Abkühlung einer Schmelze zwischen zwei Deckgläschen,während bei der Abkühlung auf einem Deckgläschen sich immer die Mo¬

difikation mit einem Smp. 166-167° bildete. Nach Tso-Yueh Huang(106) geht die Umwandlung einer Form in die andere nach folgendemSchema vor sich:

IV (Smp. 156-157°) ca. 90°^ m (Smp. 166-167°) ca-126°»r.0

n (Smp. 174°) ca-160

» I (Smp. 177°)

Hingegen bildet sich Modifikation IVa nur unter bestimmten Bedingungen.

- 120 -

Schmelzpunkt: Bei einer Bad-Temperatur von 100-105° erhiel¬

ten wir die in Abb. 47 dargestellten Kristalle. Bei der Mikroschmelzpunkt-bestimmungwandelten sich bei 135-140° die Büschel zu kleinen Tafeln und

Plättchen um und schmolzen bei 173-1740. Rhomboidische Tafeln erhiel¬

ten wir bei einer Temperatur von ca. 120°, wo sie zu Aggregaten zusam¬

mengelagert sind. Bei der Kristallisation aus der Schmelze bildeten sie

sich schöner und regelmässiger aus (Abb. 48). Sublimierten wir Phéno¬

barbital bei einer Temperatur von ca. 130°, so bildeten sich die in Abb.49 dargestellten Kristalle, die bei 165, 5-167, 5° schmolzen. Bei Atmos¬

phärendruck und einer Temperatur von ca. 150° erhielten wir das in Abb.50 gezeigte Büd. Diese Kristalle schmolzen bei 155,5-156,5°. Abb. 51

zeigt ein Sublimat, das wir bei einer Bad-Temperatur von ca. 110° erhiel¬

ten. Bei der Mikroschmelzpunktbestimmung erfolgte, bei einer Tempera¬tur von 130-140°, teilweise Umwandlung zu Tafeln und Plättchen, die dannbei 173-174° schmolzen, während die nicht umgewandelten Kristalle den

Smp. 155, 5-156, 5° zeigten.

Eisenkomplex: Nach dem Erhitzen scheiden sich beim Erkalten

braune, ziemlich derbe Nadelbüschel, daneben kleinere sternförmige Ge¬bilde ab (Abb. 65).

Kupferkomplex: Beim Erkalten scheiden sich feinere Nadel¬

büschel und daneben einzelne Nadeln ab (Abb. 66).

Wismutkomplex: Beim Abkühlen erhält man langgestreckte,schiefwinkelige Prismen und Nadeln.

Cyclobarbital (5-Aethyl-5-cyclohexenyl-barbitursäure)

Smp. der Reinsubstanz (Block): 171-172°Smp. des Sublimates (mikro): 172-173

Sublimatbildung und - eigenschaf ten: Hier lag die Subli¬mations - Anfangstemperatur bei ca. 80°. Der entstandene Anflug war

durchwegs aus Tröpfchen gebildet. Bei Steigerung der Bad-Temperaturbildeten sich kurzprismatische Kristalle, die dann oft parallel zu flachen

Aggregaten verwachsen waren, und leistenförmig zugespitzte Kristalle(Abb. 16).

Eisenkomplex: Der Komplex bildet sich sehr leicht. Beim Er¬kalten zeigen sich zuerst kleine Gebilde, die dann rasch zu grossen brau¬

nen, zum Teil segeiförmigen Platten auswachsen (Abb. 67).

Kupferkomplex: Der sich erst allmählich beim Erkalten zei¬

gende Komplex besteht aus fast schwarzen, laubmoosförmigen Kristallen(Abb. 68).

Medomin (S-Aethyl-S-cycloheptenyl-barbitursäure)

Smp. der Reinsubstanz (Block): 171-173°Smp. des Sublimates (mikro): 171°

- 121 -

Sublimatbildung und - eigenschaf ten : Bei der Sublimation

bildeten sich zuerst Tröpfchen, die dann zu Kristallaggregaten erstarrten.

Bei der günstigsten Sublimationstemperatur von 100-110° bildeten sich

flache, viereckige oder mehreckige Platten, die zu grösseren Gebilden

zusammengelagert waren (Abb. 52). Daneben fanden sich eckige Platten,die halbmondförmig zusammengelagert waren (Abb. 53).

Schmelzpunkt: Beide Formen schmolzen bei 171°.

Eisenkomplex: Der Komplex bildete sich gut aus und bestand aus

unregelmässig begrenzten Rhomben und Aggregaten.

Kupferkomplex: zeigt dasselbe Bild wie der Eisenkomplex.

Cyclopal (5-Allyl-5-cyclopentenyl-barbitursäure)

Smp. der Reinsubstanz (Block): 136-138°Smp. des Sublimates (mikro): 1136-138

,H 124,5-126,5

Sublimatbildung und -eigenschaften: Das erste Auftreten

eines Sublimates beobachteten wir bei einer Bad-Temperatur von ca. 90°.Beim Steigern der Temperatur verstärkte sich die Sublimatbildung. Das

Sublimat, das sich zunächst in Tröpfchenform zeigte, kristallisierte bei

der günstigsten Sublimationstemperatur von 100-105° zu langen, ver¬

zweigten Nadeln und Spiessen aus (Abb. 54). Neben dieser Kristallform

fanden sich in den Sublimaten noch ziemlich grosse prismatische, an bei¬

den Enden zugespitzte Kristalle (Abb. 55).

Schmelzpunkt: Die Nadeln, die öfters zu Garben zusammenge¬

lagert waren, zeigten den Smp. 136-138°, während die andern Kristalle

bei 124, 5-126,5° schmolzen.

Eisenkomplex: Beim Erkalten bildeten sich zuerst dunkelbraune

Tröpfchen. Neben unverändert ausgeschiedenem Cyclopal fanden sich nach

einiger Zeit rötliche, lange Nadeln.

Kupferkomplex: Dieser Komplex kristallisiert besser als der

Eisenkomplex; wir erhielten hier dünne Nadeln, die an einem Ende fächer¬

förmig ausgebreitet waren.

Narconumal (5-Aethyl-5-isopropyl-N-methyl-barbitursäure)

Smp. der Reinsubstanz (Block): 63,5-64°Smp. des Sublimates (mikro): 57, 5-58, 5

Sublimatbildung und -eigenschaf ten: Infolge des niedrigenSmp. von Narconumal war die Sublimation hier schwieriger. Bei einer

Bad-Temperatur von 45° bildeten sich nur Tröpfchen, die erst nach einigerSublimationsdauer erstarrten und Nadeln zeigten, die mehr oder wenigergarbenförmig angeordnet waren (Abb. 56). Stiegen wir mit der Bad-Tempe¬ratur auf 50°, so erhielten wir auch Tröpfchen, erkannten aber an einigenStellen im Sublimat die Entstehung eines Hofes, in dessen Zentrum sich

ein Kristallherd gebildet hatte. Dieser bestand aus übereinander gelager¬ten Nadeln, die öfters büschelförmig angeordnet waren.

Schmelzpunkt: Die erstarrten Kristalle und die Nadeln schmolzen

bei 57, 5-58,5°.

- 122 -

Eisenkomplex: Beim Erkalten schieden sich Tröpfchen aus. Aus

ihnen bildeten sich nach einiger Zeit schmale, einzeln liegende, lange Na¬

deln, die hie und da verzweigt waren.

Kupferkomplex: Auch hier bildeten sich aus der Tröpfchenvor¬

stufe Nadeln.

Hexobarbital (S-Methvl-S-cyclohexenyl-N-methyl-barbitursaare)

Smp. der Reinsubstanz (Block): 142-143°Smp. des Sublimates (mikro): 144-145

Sublimatbildung und -eigenschaften: Bei der günstigsten

Sublimationstemperatur von 100-110° erhielten wir flache Nadeln, deren

Enden eingekerbt sind. Sie sind oft verwachsen und am Rande stufenför¬

mig abgesetzt (Abb. 57).

Eisenkomplex: Der Komplex fiel beim Erkalten zuerst tropf-

chenförmig aus und es bildeten sich erst nach einiger Zeit lange, aus den

Tröpfchen herausragende, Nadeln aus.

Kupferkomplex: Hier erhielten wir beim Abkühlen feine, farb¬

lose Nadeln, die einen gemeinsamen Mittelpunkt besitzen und an den En¬

den verzweigt sind. Nach Lang und Stephan (102) sind diese "Evipan-

Sonnen" besonders gut zur Unterscheidung des Hexobarbitals geeignet.

Methylphenobarbital (5-Aethyl-5-phenyl-N-methyl-barbitur-säure)

Smp. der Reinsubstanz (Block): 175-176°

Smp. des Sublimates (mikro): 174-176

Sublimatbildung und - eigenschaften: Es bildeten sich

hier zuerst Tröpfchen, dann Kristalle. Die günstigste Sublimationstempe¬

ratur lag bei ca. 110°. Die bei dieser Temperatur erhaltenen Sublimate

bestanden aus dünnen, fünf- und sechseckigen Plättchen, daneben fanden

sich auch solche mit rhomboidischem und trapezförmigem Umriss (Abb.12).

Methylphenobarbital gab mit den einzelnen Schwermetallreagenzienkeine Fällungen.

Eunarcon (5-Isopropyl-5-(fi-bromallyl)-N-methyl-barbitursäure)

Smp. der Reinsubstanz (Block): 99-102° Z.

Smp. des Sublimates (mikro): 114,5-116,5°

Sublimatbildung und -eigenschaften: Bei einer Bad-

Temperatur von ca. 90° erhielten wir zuerst Tröpfchen, die dann bald zu

Kristallaggregaten erstarrten. Die Aussenränder dieser Aggregate waren

ziemlich scharf abgezeichnet und gerade. Sie scheinen aus stufenförmigübereinander gelagerten Nadeln oder Tafeln zusammengesetzt zu sein

(Abb. 58). Die günstigste Sublimationstemperatur lag zwischen 85-95°.

- 123 -

Schmelzpunkt: Bei der Bestimmung des Smp. auf dem Block trat

unter Braunfärbung Zersetzung ein, während das Sublimat ziemlich schön

bei 114, 5-116, 5° schmolz.

Eisen- und Kupferkomplexe: Sie konnten nur in der Tröpf¬chenstufe erhalten werden.

Thiopental (5-Aethyl-5-(l-methylbutyl)-2-thio-barbitursäure)

Smp . der Reinsubstanz (Block): 155, 5-156, 5°Smp. des Sublimates (mikro): 153,5-155,5

Sublimatbildung und - eigenschaften : Das erste Auftreten

eines Sublimates beobachteten wir bei ca. 85°, wo es jedoch nur aus Tröpf¬chen bestand. Beim Steigern der Bad-Temperatur auf 100-110° bildeten

sich Kristalle. Diese waren zu Aggregaten zusammengelagert und nicht

immer schön ausgebildet (Abb. 59).

Schmelzpunkt: Der Smp. betrug 153, 5-155,5 .

Eisen- und Kupferkomplexe: Sie bildeten sich nur in Form

von Tröpfchen aus.

Kemithal (5-Allyl-5-cyclohexenyl-2-thio-barbitursäure)

Smp. der Reinsubstanz (Block): 120-122° / 140-141°Smp. des Sublimates (mikro): 140-142

Sublimatbildung und -eigenschaften: Die Sublimation von

Kemithal geht etwas schwieriger als die der anderen Derivate. Bei einer

Bad-Temperatur von 90-95° fanden sich nach 15-stündiger Dauer im Su¬

blimat fast nur Tröpfchen, daneben vereinzelte Kristalle. Steigerten wir

die Temperatur, so bildete sich das Sublimat leichter, aber es waren ne¬

ben Kristallen auch noch Tröpfchen vorhanden. Die günstigste Sublima¬

tionstemperatur von 100-105° lieferte jedoch nach längerer Zeit ein kri¬

stallines Sublimat, das aus prismatischen Kristallen mit abgerundetenEcken und Kristallaggregaten bestand (Abb. 60).

Schmelzpunkt: Die aus dem Natriumsalz mit Säure in Freiheit

gesetzte Allyl-cyclohexenyl-thiobarbitursäure zeigte bei der Schmelzpunkt¬bestimmung ein verschiedenartiges Verhalten. Wurde die Säure im Schwe-

felsäureexsikkator oder bei ca. 80° im Trockenschrank getrocknet, so

floss die Substanz bei der Schmelzpunktbestimmung bei 120-122° zu einer

undurchsichtigen Masse zusammen, die sich bei Steigern der Temperaturaufhellte und klar wurde. Wurde die Säure jedoch im Hochvakuum oder

längere Zeit bei gewöhnlichem Vakuum getrocknet, so erhielten wir einen

scharfen und klaren Schmelzpunkt von 140-141°. Dieser Smp. stimmt mit

dem von Raventos (120) und der Herstellerfirma angegebenen Schmelz¬

punkt überein. Dieses verschiedenartige Verhalten lässt sich dadurch er¬

klären, dass die niedrigschmelzende Form wahrscheinlich noch Kristall¬

wasser enthält.

Eisen- und Kupferkomplex: Es konnten nur tropfchenförmigeFällungen erhalten werden.

In Tabelle 30 sind die gefundenen Schmelzpunkte zusammengestellt.

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-124-

- 125 -

m. UEBERPRUEFUNG DER GRUPPENREAKTIONEN

Nach der Isolierung durch Ausschüttetung und nach eventueller Reini¬

gung des Rückstandes durch Sublimation ist es zweckmässig, die Barbi-

turatgruppe als solche zu charakterisieren, um damit die Anwesenheit

oder Abwesenheit von Barbitursäure - Derivaten in der Ausschüttelungs-gruppe festzustellen. Von den in der Literatur als Gruppenreaktion auf

Barbiturate aufgeführten Reaktionen überprüften wir vor allem die Farb¬

reaktionen mit Kobalt-H-Salzen und Kupfer-II-Salzen auf ihre Spezifität.Daneben sollte festgestellt werden, ob eine bestimmte Reaktion auf alle

Barbitursäure-Derivate (Dialkyl-, Halogenalkyl-, aromatische und cycli-

sche, N-methylierte und Thio-Verbindungen) oder nur auf einige dieser

Verbindungen anspricht und so eine Differenzierung innerhalb der Barbi-

turatgruppe ermöglicht.

A. Farbreaktionen mit Kobalt-II-Salzen

Die Reaktion beruht im Prinzip auf der Bildung eines violetten Kom¬

plexes des Barbiturates mit einem Co-II-Salz und einer basischen Kompo¬nente in einem wasserfreien Lösungsmittel. Die einzelnen Reaktionspartnermüssen in einem optimalen Verhältnis verwendet werden, das der stöchio-

metrischen Zusammensetzung des Komplexes entsprechen muss. Bei einem

Ueberschuss an anorganischer Base fällt basisches Kobaltsalz bzw. -hy-droxyd aus.

Als basische Komponenten prüften wir anorganische und organischeBasen auf ihre Verwendbarkeit bei der Kobalt-Farbreaktion.

1. Kalilauge

Die einzelnen Barbiturate wurden in 1-2 cm"* absolutem Alkohol ge¬

löst, 0, 5 cm3 einer l%igen Lösung von Kobaltnitrat in absolutem Alkohol

und 0, 5 cm^ einer l%igen Lösung von Kaliumhydroxyd in absolutem Alko¬

hol zugesetzt.

Die Dialkyl-, Halogenalkyl- und die aromatischen und cyclischen De¬

rivate ergaben eine blauviolette Färbung, die Thio-Derivate waren mehr

violett gefärbt, während die N-methylierten Derivate, mit Ausnahme von

Narconumal, nicht reagierten. Bei Narconumal trat eine blauviolette

Färbung auf, die jedoch rasch verblasste. Die Färbung ist nicht stabil und

verschwand innerhalbkurzer Zeit unter Abscheidung eines Niederschlages.

- 126 -

2. Ammoniak

Wir lösten die Barbiturate in 2 cm3 absolutem Methanol auf, fügten2 Tropfen einer 3%igen Lösung von Kobaltnitrat in absolutem Methanol und

2 Tropfen einer 10%igen Lösung von Ammoniak in absolutem Methanol zu.

Alle Barbiturate gaben eine violette Färbung, die ca. 10 Minuten be¬

ständig war.

3. Bariumoxyd

Zu einer Lösung von etwas Barbiturat in 1 cm3 absolutem Methanol

fügten wir 3 Tropfen einer 2%igen Lösung von Kobaltchlorid in absolutem

Methanol und 2 Tropfen einer gesättigten Lösung von Bariumoxyd in abso¬

lutem Methanol zu.

Alle Derivate, mit Ausnahme von Hexobarbital und Methylphenobar-bital, gaben eine blauviolette Färbung, die nach einigen Minuten, unter

Abscheidung eines blauvioletten Niederschlages, verblasste.

4. Natriummethanolat

Verwendeten wir als basische Komponente eine 5%ige Lösung von

Natriummethanolat in absolutem Methanol, so gaben alle Barbitursäure-

Derivate eine Violettfärbung, die bei Hexobarbital und Methylphenobarbitaljedoch schnell verblasste.

5. Piperidin-Ammoniak

Wir lösten wenig Substanz in 1 cm^ absolutem Methanol, setzten

0, 5 cm3 einer l%igen Lösung von Kobaltnitrat in absolutem Methanol und

dann 0, 2 cm3 einer Mischung von 5 T. 10%igem Piperidin und 1T. 5%igemAmmoniak in absolutem Methanol zu.

Die Dialkyl-, Halogenalkyl-, die aromatischen und cyclischen, die

Thio - Derivate und Narconumal gaben eine violettrötliche Färbung, die

nach drei Tagen noch vorhanden war, aber im Vergleich zu der frisch ge¬färbten Lösung abgeschwächt war; Hexobarbital, Methylphenobarbital und

Eunarcon waren schwächer gefärbt, und die Färbung war nur ca. eine

Stunde haltbar.

Gebrauchten wir anstelle von Kobaltnitrat getrocknetes Kobaltacetat

und anstelle von absolutem Methanol als Lösungsmittel der Barbiturate

absolutes Chloroform oder Isopropanol, so war die Färbung tiefer und

über drei Tage haltbar.

- 127 -

6. Isobutylamin

gZu einer Lösung des Barbiturates in 1,5 cm Chloroform fügten wir

0, 25 cm;> einer 0, Olm-Lösung von Kobaltacetat in absolutem Methanol und

0, 25 cmJ einer molaren Lösung von Isobutylamin in Chloroform zu.

Bei den Barbituraten trat eine rötlichviolette Färbung auf, währenddie Thio-Derivate mehr violett gefärbt waren.

Verwendeten wir anstelle von getrocknetem Kobaltacetat Kobaltnitrat,Co(NC>3)o.6 H2O, so ist die Violettfärbung intensiver, und das Reagensallein, das im ersten Fall sehr leicht violett gefärbt ist, ist gelbgrünlich.Die mit den Barbituraten erhaltene Färbung ist, im offenen Reagensglasaufbewahrt, über 5 Tage haltbar. Die mehr violettblaue Färbung der Thio-

Derivate geht allmählich in Bordeauxrot über.

7. Isopropylamin

3 3Wir lösten wenig Barbiturat in 1, 2 cm Chloroform, setzten 0,2 cm

l%ige Kobaltacetatlösung in absolutem Methanol und 0,6 cm^ 10%ige Iso-

propylaminlösung in Chloroform zu.

Alle Barbiturate zeigten eine violettrötliche Färbung, die sich von

der leichten Violettfärbung des Reagenzgemisches unterschied.

Mit 0,01m- und mit 0, 6%iger Kobaltacetatlösung, sowie mit l%igerKobaltnitratlösung in absolutem Methanol gaben die Barbiturate diesselbeviolettrötliche Färbung, während die Thiobarbiturate mit Co(NC<3)2.6 H2Oetwas mehr violettblau gefärbt waren.

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Daneben lösten wir noch etwas Barbiturat in 1 cm einer Mischung

von 1 T. Isopropylamin und 9 T. Chloroform, setzten darauf 1 cm' einer

l%igen wässerigen Kobaltnitratlösung zu und schüttelten gut durch. Beim

Stehenlassen nimmt die Chloroformschicht eine violette Färbung in Gegen¬wart aller geprüften Barbitursäure-Derivate an, während die wässerigeSchicht einen blaugrünen Niederschlag aufwies. Beim Reagenzgemisch,ohne Barbiturat, ist die Chloroformschicht gelblichgrün gefärbt und die

wässerige Schicht zeigt einen blauen Niederschlag.

Tüpfelreaktion

Um die Empfindlichkeit der Kobaltreaktion zu steigern, führten wir

die Reaktion auch auf Filterpapier durch. Zu diesem Zweck lösten wir et¬

was Barbiturat in Chloroform auf und brachten diese Lösung tropfenweiseauf einen Streifen Filterpapier und zwar in der Weise, dass wir jedenTropfen eintrocknen Hessen, ehe wir den nächsten zugaben. Hierauf fügtenwir 1-2 Tropfen einer l%igen Kobaltnitratlösung in absolutem Methanol

zu, trockneten und setzten die so behandelte Stelle Ammoniakdämpfen aus,wobei sich ein violettblauer Fleck bildete. Auf diese Weise konnten wir,je nach Barbiturat, 5-20 "$ nachweisen, während die Empfindlichkeitsgrenzeim Reagenzglas bei ca. 0,1 mg lag.

- 128 -

Besprechung

Das Kobaltsalz an und für sich spielt beim qualitativen Nachweis von

Barbituraten keine Rolle, denn ob wir ein kristallwasserhaltiges oder ein

wasserfreies Salz verwenden, fällt, in Gegenwart von Barbitursäure-

Derivaten, die Reaktion positiv aus. Bei quantitativen Bestimmungen hin¬

gegen dürfte das wasserfreie Kobaltacetat vorteilhafter sein.

Als Lösungsmittel eignet sich ein Alkohol-Chloroform-Gemisch bes¬

ser als nur ein Alkohol allein. Die besten Resultate erhielten wir mit

einem 10-12,5%igen (v/v) Methanol-Chloroform-Gemisch, dessen Kon¬

zentration auch derjenigen von Rasmussen und Jerslev (123) und

Koppanyi und Mitarb. (119) entspricht. Methanol kann auch durch

absolutes Aethanol oder Isopropanol ersetzt werden.

Ist in dem Lösungsmittelgemisch ein mit Wasser mischbares Lö¬

sungsmittel vorhanden, so wird, in Gegenwart von Wasser, der Komplexdurch Hydrolyse gespalten, was die besondere Empfindlichkeit der Nach¬

weisreaktion gegenüber wasserhaltigen Lösungsmitteln zu erklären scheint.

Verwendeten wir hingegen nur ein, und mit Wasser nicht mischbares Lö¬

sungsmittel, z.B. Chloroform, und eine wässerige Kobaltsalzlösung, so

bildete sich der Komplex dennoch, d. h. die Chloroformschicht zeigte die

charakteristische Violettfärbung, während sich in der wässerigen Schicht

ein blauer Niederschlag von basischem Kobaltsalz bzw. -hydroxyd bildete.

Die basische Komponente kann anorganisch oder organisch sein, doch

sind die aliphatischenAmine den starken anorganischen Basen vorzuziehen.

Mit steigender Amin-Konzentration nimmt auch die Farbintensität zu und

erreicht nach Rasmussen und Jerslev (123) ihr Maximum bei 100

Mol Amin auf 1 Mol Kobaltsalz, doch ist, bei der qualitativen Analyse,auch schon eine geringere Konzentration genügend.

Von den übrigen, in derselben Gruppe des Analysenganges nach Eder

anfallenden Stoffen reagieren Theophyllin und Theobromin Natrium sa-

licylicum mit der Kobaltreaktion schwach positiv. Daneben geben auch

einige Sulfonamide eine schwach positive Reaktion. Man kann diese Re¬

aktion demnach als mehr oder weniger spezifisch für die Barbitursäure-

Derivate ansehen.

Eine Differenzierung innerhalb der Barbituratgruppe mit Hilfe der

Kobaltreaktion ist nur zwischen den N-methylierten Derivaten Hexobar¬

bital und Methylphenobarbital einerseits und den übrigen Derivaten ander¬

seits unter der Bedingung möglich, dass man als basische Komponenteeine starke anorganische Base (KOH, NaOH, BaO) verwendet. Unter die¬

sen Voraussetzungen reagieren Hexobarbital und Methylphenobarbital nicht,Narconumal und Eunarcon schwach, aber doch deutlich positiv. In Gegen¬wart von Ammoniak und von organischen Basen (Piperidin, Pyridin, ali¬

phatischen Aminen) hingegen geben alle Barbitursäure-Derivate eine ge¬färbte Komplexverbindung, die jedoch bei Hexobarbital und Methylpheno¬barbital weniger haltbar ist.

- 129 -

B. Farbreaktionen mit Kupfersalzen

Ebenso wie die Kobalt-II-Salze geben die Kupfer-II-Salze in Gegen¬wart einer basischen Komponente mit Barbitursäure-Derivaten in einem

organischen Lösungsmittel gefärbte Komplexverbindungen.

Als Base verwendeten wir Pyridin und Isopropylamin und als Lösungs¬mittel Chloroform und führten die Reaktion folgendermassen aus:

o

Wir lösten wenig Barbiturat in 1 cm des Pyridin- bzw. Isopropyla-min-Chloroform-Gemisches (1 T. Pyridin bzw. Isopropylamin und 9 T.

Chloroform), setzten dann 1 cm3 einer l%igen wässerigen Kupfersulfat¬lösung zu und schüttelten gut durch. Nach dem Absetzenlassen zeigte die

Chloroformschicht eine violette Färbung in Gegenwart von Barbituraten

und mit Thiobarbituraten eine Grünfärbung. Die wässerige Schicht war bei

allen blau gefärbt.

Von den übrigen, in derselben Gruppe des Analysenganges nach Eder

anfallenden Stoffen war die Chloroformschicht mit Salicylsäure grünblau,Aspirin und Hydantoinen blau, Theophyllin, Theobromin Natrium salicyli-cum und Coffein Natrium salicylicum und Thiourazilen grün, mit Persedon

und Sedulon nicht gefärbt.

Innerhalb der Barbitursäure-Gruppe können wir mit dieser Reaktion

zwischen Barbituraten und Thiobarbituraten unterscheiden. Ferner erlaubt

sie uns eine Differenzierung zwischen Barbituraten, Thiobarbituraten,Hydantoinen, Thiourazilen, Purin-Derivaten und Persedon und Sedulon,und eignet sich demnach vorteilhaft als Gruppenreaktion auf diese Körper¬klassen.

IV. IDENTIFIKATION DER EINZELNEN DERIVATE

Hat man an Hand der Kobalt- oder Kupferfarbreaktion den zu unter¬

suchenden Stoff als ein Barbitursäure-Derivat gekennzeichnet, so müssen

wir nun das Barbiturat selbst identifizieren.

Neben den physikalischen Konstanten, wie z. B. Schmelzpunkt- und

Mischschmelzpunktbestimmung, müssen öfters auch noch chemische Re¬

aktionen zum Nachweis beitragen, denn die Schmelzpunkte der einzelnen

Derivate liegen zum Teil ziemlich nahe aneinander, so dass eine Unter¬

scheidung an Hand des Schmelzpunktes allein nicht ausreicht. Innerhalb

der Barbituratgruppe kann man, je nachdem Brom, Schwefel oder keines

dieser Elemente im Molekül vorhanden ist, bereits drei Hauptgruppenunterscheiden. Diese Gruppen können wir dann noch weiter unterteilen in

solche mit gesättigten, mit aromatischen und cyclischen Radikalen. Als

weitere Identifizierungsmöglichkeit der einzelnen Barbiturate stellten wir

Derivate von p-Nitrobenzylchlorid und von Xanthydrol her, um so mit

Hilfe ihrer Schmelzpunkte die Barbiturate zu unterscheiden.

- 130 -

Brom-Nachweis (Beilstein'sche Probe)

Ein Kupferdraht wird ausgeglüht, bis er die Flamme nicht mehr grünfärbt. Nach dem Erkalten bringt man ihn in die zu untersuchende Substanz

und erhitzt ihn dann am Rande der nicht leuchtenden Flamme. Halogen-haltige Substanzen bewirken eine Grünfärbung.

Diese Probe ist positiv bei Noctal, Pernocton und Eunarcon.

Schwefel-Nachweis

a. Lassaigne'sche Probe:

In einem Glühröhrchen wird etwas zu untersuchende Substanz mit

einem sauberen Stückchen Natriummetall erhitzt und zum Schmelzen ge¬bracht. Man erhitzt dann noch kurz zur Rotglut und bringt das Glühröhr¬

chen noch heiss in 2-3 cm-* destillierten Wassers. Den Schwefel kann man

nun mit Bleiacetat nach Ansäuern mit Essigsäure oder durch Tüpfeln der

alkalischen Lösung mit Nitroprussidnatrium - Violettfärbung in Gegenwartvon Schwefel - nachweisen.

b. Neben dieser Aufschlussmethode kann man die Thio-Derivate

noch folgendermassen nachweisen. Man versetzt etwas Substanz mit 1-2cm3 Wasser, fügt 2 Tropfen konzentrierte Natronlauge und 2 Tropfen5%ige Nitroprussidnatrium-Lösung zu. Es bildet sich eine orangerötlicheFärbung. Man lässt eine Stunde stehen und fügt dann 10-12 Tropfen Salz¬

säure zu. Die Farbe der Lösung geht über grün in rot; dieser rote Farb¬

stoff ist in Amylalkohol löslich.

Diese beiden Reaktionen sind positiv bei Thiopental und Kemithal.

Nachweis von ungesättigten Radikalen (Permanganat-Reaktion)

In alkalischer Lösung reduzieren ungesättigte Reste das Permanga-nat-Ion zum grünen Manganat-Ion. Je nachdem welches Radikal vorliegtgeht die Reduktion schneller oder langsamer, d.h. die Farbe wechselt

direkt von violett zu grün oder geht von violett über blau nach grün. Zur

Ausführung dieser Reaktion lösten wir wenig Substanz in 1 cm3 2n-Natron-

lauge und fügten dann 1 Tropfen 0, ln-Kaliumpermanganat-Lösung zu. Es

wirken reduzierend: Allobarbital, Alurate, Sandoptal, Noctal, Pernocton,Cyclobarbital, Medomin, Cyclopal, Hexobarbital, Narconumal, Eunarcon,Kemithal und Thiopental. Letzteres reduziert ebenfalls Kaliumpermanga-nat, obschon es keine ungesättigte Gruppe enthält.

Verwendeten wir anstelle von Natronlauge eine 5%ige Bikarbonat¬

lösung, so wurde Kaliumpermanganat von Allobarbital, Alurate, Sandoptal,Cyclopal, Narconumal und Thiopental reduziert. Bei Noctal, Pernocton,Cyclobarbital, Medomin, Hexobarbital, Eunarcon und Kemithal trat die

Grünfärbung erst nach einiger Zeit auf.

- 131 -

Formaldehyd-Schwefelsäure-Reaktion

In einem Reagenzglas werden zu etwas Substanz 2 cm konzentrierte

Schwefelsäure und dann 4 Tropfen Formaldehyd Ph. H. V zugesetzt und

während 2 bis 3 Minuten in einem siedenden Wasserbad erhitzt. Barbital

und Sonéryl zeigten keine Reaktion, Phénobarbital und Methylphenobarbitalwiesen eine weinrote Färbung auf, Cyclopal schon auf Zusatz von Schwe¬

felsäure eine Braunfärbung, und alle übrigen Derivate zeigten eine grüneFluoreszenz.

Mit dieser Reaktion kann man Phénobarbital und Methylphenobarbital,sowie Barbital und Sonéryl von den übrigen Barbituraten unterscheiden.

Salicylaldehyd-Schwefelsäure-Reaktion

o

In einem Reagenzglas werden zu etwas Substanz 2 cm konzentrierte

Schwefelsäure zugesetzt. Hierauf fügt man einen Tropfen einer 5%igenalkoholischen Salicylaldehydlösung zu und erhitzt einige Minuten in einem

siedenden Wasserbad. Beim Erhitzen entsteht in Gegenwart von Allobar-

bital eine Rotfärbung, während alle übrigen Derivate nicht reagierten,sondern nur die Gelbfärbung des Reagens zeigten.

m-Nitrobenzaldehyd-Schwefelsäure-Reaktion

10 Tropfen einer l%igen Lösung von m-Nitrobenzaldehyd in kon¬

zentrierter Schwefelsäure wurden mit wenig Substanz eine halbe Minute

auf dem Wasserbad erwärmt. Die Derivate mit einem Cyclohexenylrestim Molekül zeigten eine dunkelrote Färbung beim Erhitzen; Medomin

wurde violettrot und Thiopental rot gefärbt.

Vanillin-Schwefelsäure-Reaktion

Als Reagenzien verwendeten wir hier eine 5%ige alkoholische Va¬

nillinlösung und hydratisierte Schwefelsäure, die wir durch Mischen von

2 T. konzentrierter Schwefelsäure und 1 T. destillierten Wassers her¬

stellten. In einem Reagenzglas lösten wir etwas Barbiturat in 5 Tropfen

Vanillinlösung, setzten dann 2 cm^ hydratisierte Schwefelsäure zu und er¬

hitzten während 3 Minuten in einem siedenden Wasserbad. Cyclopal zeigteschon in der Kälte eine schöne smaragdgrüne Färbung, Kemithal war grün¬lichgelb gefärbt, und alle anderen Barbiturate zeigten die gelbe Farbe des

Reagens. Beim Erhitzen wurde Cyclopal dunkelblau, Cyclobarbital, Me¬

domin, Hexobarbital und Kemithal rot gefärbt, während die übrigen gelbblieben. Fügten wir nun 2 cm"> Wasser zu, so blieb bei Cyclopal die dun¬

kelblaue Farbe bestehen, bei Cyclobarbital, Medomin, Hexobarbital und

Kemithal schlug die rote Farbe in violett um.

- 132 -

Vanillin-Salzsäure-Reaktion

Wir lösten etwas Barbiturat in 5 Tropfen einer 5%igen alkoholischen

Vanillinlösung, setzten 2 cm' Salzsäure zu und erhitzten auf dem Wasser¬

bad. Alle Barbiturate zeigten die gelbliche Färbung des Reagenzgemischesmit Ausnahme von Cyclopal, das in der Kälte blaugrün, beim Erhitzen

dunkelblau und nach Verdünnen mit 2 cm3 Wasser blau gefärbt war.

Mandelin's Reagens

Wir benützten ein Reagens folgender Zusammensetzung: 0,1 g fein

zerriebenes vanadinsaures Ammonium wurden kalt in 20 g konzentrierter

Schwefelsäure gelöst.

Dieses Reagens gab mit den einzelnen Barbituraten keine charakte¬

ristischen Färbungen.

Mecke's Reagens

Beim vorsichtigen Erhitzen von wenig Substanz mit 0, 5-1 cnr* Rea¬

gens (0,1 g selenige Säure in 20 cm3 konzentrierter Schwefelsäure) über

freier Flamme bildete sich bei fast allen Barbituraten eine Grünfärbung.

Obschon diese Reaktion bei unseren Versuchen nicht immer sehr

eindeutig war, benützen Turfitt (40), Motha (132) und Parkes (133)diese Reaktion als Gruppenreaktion auf Barbiturate.

p-Dimethylaminobenzaldehyd-Schwefelsäure-Reaktion

Zu etwas Substanz in einem Reagenzglas fügten wir 0,5-1 cm^ einer

5%igen Lösung von p-Dimethylaminobenzaldehyd in konzentrierter Schwe¬felsäure zu.

Pentobarbital und Thiopental zeigten eine leicht bräunliche Färbungund eine grüne Fluoreszenz.

Cyclobarbital, Hexobarbital und Kemithal waren rot gefärbt, während

Cyclopal eine mehr braunrote Färbung aufwies.

Medomin zeigte eine auffallende Erscheinung. Bei durchfallendemLicht war die Lösung rot und bei auffallendem Licht betrachtet zuerst grünund nach einiger Zeit blau.

Die übrigen Derivate waren farblos oder zeigten nur eine leicht

gelbliche, nicht charakteristische Färbung.

Erhitzten wir die einzelnen Gemische während einer Minute in einem

siedenden Wasserbad, so konnten wir folgendes feststellen:

- 133 -

Pentobarbital und Thlopental nahmen eine dunkelrote Färbung an und

zeigten eine grüne Fluoreszenz.

Bei Cyclobarbital, Hexobarbital und Kemithal wurde die rote Färbungdunkler und ausgeprägter, während Cyclopal die braunrote Farbe behielt.

Medomin nahm eine dunkelviolette Färbung an.

Alurate und Narconumal zeigten beim Erhitzen eine rotviolette Fär¬

bung und Phemiton eine rötliche.

Wir führten diese Reaktion dann noch als Tüpfelreaktion aus und er¬

hielten dabei folgendes:

Cyclobarbital und Hexobarbital: ViolettfärbungKemithal: zuerst orange, dann rot

Cyclopal: braunrot

Medomin: grün, dann blau

Allobarbital: gelb, oliv, grün, violett

Verwendeten wir anstelle der 5%igen eine 2, 5%ige Lösung von p-

Dimethylaminobenzaldehyd in konzentrierter Schwefelsäure, so zeigtendie einzelnen Barbiturate dieselben Färbungen wie bei der 5%igen Lösung.

/5-Naphthol-Schwefelsäure-Reaktion

Etwas Barbiturat lösten wir in 5 Tropfen einer 5%igen alkoholischen

Lösung von ß -Naphthol und fügten dann 2 cm3 hydratisierte Schwefel¬

säure zu. Mit Cyclopal erhielten wir in der Kälte eine himbeerrote Farbe

und nach dem Erhitzen auf dem Wasserbad eine blaue. Alle übrigen Bar¬

biturate zeigten keine Färbungen, ausser Cyclobarbital, Hexobarbital und

Kemithal, die nach dem Erhitzen eine gelbgriine Opaleszenz aufwiesen.

In einem Reagenzglas lösten wir wenig Barbiturat in 5 Tropfen 5%igeralkoholischer Lösung von ß -Naphthol, fügten 2 cm3 konzentrierte Schwe¬

felsäure zu und erhitzten auf dem Wasserbad. Die Derivate mit einem

Allylrest im Molekül zeigten eine schwache grüne Fluoreszenz, die bei

Allobarbital aber stark ausgeprägt war. Die anderen Derivate zeigtenkeine charakteristischen Färbungen.

Benzaldehyd-Schwefelsäure-Reaktion

Zu einer Lösung von wenig Barbiturat in 6 Tropfen 5%iger alkoholi¬

scher Benzaldehydlösung fügten wir 2 cm3 hydratisierter Schwefelsäure

zu. Kemithal gab in der Kälte eine rosaviolette Färbung. Beim Erhitzen

auf dem Wasserhad zeigte Cyclopal eine dunkelviolette Färbung, die auf

Zusatz von 5 cm3 Wasser in grün umschlug. Die anderen Derivate waren,wie das Reagens, leicht gelbstichig.

- 134 -

Furfurol-Schwefelsäure-Reaktion

Wir lösten wenig Barbiturat in 6 Tropfen 5%iger alkoholischer Fur-

furollösung, fügten 2 cm^ hydratisierte Schwefelsäure zu und erhitzten

während 2 Minuten auf dem Wasserbad.

Cyclopal gab in der Kälte eine dunkelviolette Färbung, die beim Er¬

hitzen auf dem Wasserbad beständig war und auch beim Verdünnen mit

Wasser erhalten blieb.

Hexobarbital, Cyclobarbital und Medomin zeigten nach dem Erhitzen

eine Violettfärbung.

Kemithal war dunkelrot gefärbt; diese Farbe schlug beim Verdünnen

mit Wasser nach violettrot um.

Die anderen Barbiturate verhielten sich wie das Reagens.

Piperonal-Schwefelsäure-Reaktion

Auch hier ist es wieder nur Cyclopal, das auf Zusatz von 6 Tropfeneiner 5%igen alkoholischen Lösung von Piperonal und 2 cm«* konzentrier¬

ter Schwefelsäure eine eindeutige Reaktion ergab. Es bildete sich eine

smaragdgrüne Farbe, die auch beim Erhitzen bestehen blieb.

Phenol-Schwefelsäure-Reaktion

In einem Reagenzglas fügten wir zu etwas Substanz einige Tropfeneiner 5%igen wässerigen Phenollösung und 2 cm3 hydratisierte Schwefel¬

säure zu und erhitzten auf dem Wasserbad.

Cyclopal war in der Kälte goldgelb gefärbt, in der Hitze wurde die

Farbe mehr orangerötlich. Bei Zusatz von Wasser nahm die Lösung eine

rosa Färbung an, die auf Zusatz von 1 cm^ konzentriertem Ammoniaküber violett nach blau ging.

Cyclobarbital, Hexobarbital und Kemithal waren nach dem Erhitzen

rosa gefärbt; beim Verdünnen mit Wasser wurde die Lösung rosa-violett

und auf Zusatz von Ammoniak farblos.

Die anderen Barbiturate wiesen nur farblose Lösungen auf.

- 135 -

Schwefelsäure-Reaktion

q

Zu ca. 0,1 g Substanz setzten wir 2 cm konzentrierte Schwefelsäurezu und beobachteten bei den einzelnen Barbituraten die folgenden Farbver¬

änderungen:

Barbital, Sonéryl, Alurate, Sandoptal, Phénobarbital, Narconumal

und Methylphenobarbital lösten sich farblos auf.

Allobarbital löste sich zuerst farblos, dann gelblich und nach einigerZeit mit rötlicher Farbe vollständig auf.

Noctal, Pernocton und Eunarcon zeigten eine gelborange Färbung,die nach und nach mehr nach orange neigte.

Pentobarbital und Thiopental lösten sich mit gelber Farbe auf.

Cyclobarbital und Hexobarbital waren zuerst gelb bis gelbbraun ge¬

färbt, dann ging die Farbe langsam nach rotbraun über.

Kemithal löste sich mit orange Farbe auf, die nach einiger Zeit in

rötlichbraun überging.

Medomin wurde zuerst orange gefärbt, dann rotorange.

Cyclopal färbte sich auf Zusatz von Schwefelsäure braun.

In Tabelle 31 sind die wichtigsten Färbungen der Barbiturate mit den

einzelnen Reagenzien aufgeführt.

Die gesättigten Dialkyl-Derivate geben mit keinen Reagenzien Fär¬

bungen, mit Ausnahme von Pentobarbital, das auch nur mit p-Dimethyl-aminobenzaldehyd reagiert und so von den übrigen Derivaten unterschieden

werden kann.

Bei den ungesättigten Dialkyl-Derivaten können wir Allobarbital von

Alurate und Sandoptal besonders mit Hilfe von Salicylaldehyd unterscheiden.

Die halogenierten Barbiturate lassen sich mit diesen Reaktionen nicht

untereinander differenzieren, können aber durch die Anwesenheit von

Brom im Molekül von den anderen unterschieden werden.

Phénobarbital und Methylphenobarbital, beide mit einem Phenylrest,können wohl von den anderen Verbindungen mit einem aromatischen Rest,nicht aber voneinander unterschieden werden.

Barbiturate mit einem cyclischen Rest im Molekül geben die schön¬

sten Färbungen und lassen sich mit diesen Reaktionen, mit Ausnahme von

Cyclobarbital und Hexobarbital, voneinander differenzieren.

Die beiden Thio-Derivate lassen sich ebenfalls unterscheiden, wobei

Thiopental, trotzdem es kein ungesättigtes Radikal enthält, Kaliumper-manganatin natronalkalischer Lösung zu grünem Manganatsalz reduziert.

braun

rötlich-

orange,

gelb

roaa

dunkelrot

braun,

braun

rotlich-

-

rosavlolett

dunkelrot

dunkelrot

zenz,

Fluores¬

grüne

rot

gelb,

grünlich¬

rot

dunkel-

rot

-

zenz

Fluores¬

grüne

zenz

Fluores¬

grüne

++

Kemlthal

Thiopental

orange

gelb

,-

--

--

--

-

zenz

Fluores¬

grüne

+Eunarcon

farblos

rotbraun

gelbbraun,

gelb

,rosa

violett

-dunkelrot

rotviolett,

rot

rot

dunkel¬

~

rot

wein

zenz

Fluores¬

grüne

+

Metfaylphenobarbltal

Hexobarbital

farblos

--

--

--

rosa

-

zenz

Fluores¬

grüne

+Narconumal

braun

rotorange

gold

gelb

,violett

kelgründun¬

grün,

smaragd¬

violett

dunkel-

braun,

rotbraun

kelblaudun¬

grün

,smaragd¬

braun

braun

braun

+Cyclopal

orange

rot¬

orange,

-violett

--

violett

dunkel

blau,

rot/

grün

,rot

violettrot

-

zenz

Fluores¬

grüne

+Medomin

rotbraun

gelbbraun,

gelb

,rosa

violett

--

dunkelrot

rot,

rotbraun

rot

-dunkel

-

zenz

Fluores¬

grüne

+Cyclobarbital

farblos

--

--

--

--

rot

wein

-Phénobarbital

orange

gelb

,-

--

--

--

-

zenz

Fluores¬

grüne

+Pernocton

orange

gelb

,-

--

--

--

-

zenz

Fluores¬

grüne

+Noctal

farblos

--

--

--

--

zenz

Fluores¬

grüne

+Sandoptal

farblos

--

--

rotviolett

-

lett

rosavio¬

-

zenz

Fluores¬

grüne

+Alurate

rötlich

lich

,gelb¬

farblos,

--

--

--

-rot

zenz

Fluores¬

grüne

+AUobarbltal

gelb

--

--

dunkelrot

zenz,

Fluores¬

grüne

-

braun

rot¬

-

zenz

Fluores¬

grüne

-Pentobarbital

farblos

--

--

--

--

--

Sonéryl

farblos

Barbital

Schwefelsäure

säure

Schwefel¬

Phenol-

säure

Öl¬

Schwef

Furfurol-

säure

el-

Schwef

Piperonal-

Schwefelsäure

Benzaldehyd-

Schwefelsäure

nobenzaldehyd-

p-Dimethylaml-

säure

Öl¬

Schwef

Vanlllln-

säure

fel

Schwe-

dehyd-

benzal-

m-Nitro-

felsäure

Schwe-

aldehyd-

Sali

cyl-

Schwefelsäure

Formaldehyd-

sung

Lö¬

scher

tronalkali¬

na¬

in

ganat

umperman¬

Kali¬

von

Reduktion

Substanz

Barbiturat«

der

Farbreaktionen

31

Tabelle

- 137 -

Phenyl- und cyclische Radikale

Um das Phenylradikal und cyclische Polymethylenradikale zu cha¬

rakterisieren, stellten wir die entsprechenden Nitroverbindungen her. Zu

diesem Zwecke fügten wir zu ca. 0, 5 g des entsprechenden Barbiturates

5 cm3 konzentrierte Schwefelsäure und 10 Tropfen konzentrierte Salpeter¬säure zu und erhitzten 5-6 Minuten in einem siedenden Wasserbad. Nach

dem Erhitzen wurde das Gemisch in Eiswasser gekühlt und dann vorsichtigmit 20 cm3 Wasser versetzt. Der sich bildende Niederschlag wurde abge¬trennt.

Phénobarbital und Methylphenobarbital gaben beim Versetzen mit

Wasser einen gelben Niederschlag.

Die Lösungen von Cyclobarbital und Hexobarbital nahmen auf Zusatz

von Wasser eine grüne Farbe an, die bei weiterem Zusatz von Wasser

nach gelb umschlug und wobei sich dann auch ein gelber Niederschlagbildete.

Medomin nahm auf Zusatz der Nitrierflüssigkeit beim Erhitzen eine

olivbraune Farbe an, die sich beim Abkühlen aufhellte, auf Zusatz von

wenig Wasser in grün überging und auf weiteren Zusatz von Wasser gelbwurde. Hier bildete sich kein Niederschlag, sondern nur eine leichte Trü¬

bung, weshalb wir die wässerige Flüssigkeit 2 mal mit je 10 cm3 Aether

extrahierten, die Aetherlösungen abtrennten, mit wasserfreiem Natrium¬

sulfat trockneten und den Aether abdestillierten. Es hinterblieb ein

schmieriger Rückstand.

Kemithal wurde durch das Nitriergemisch rotbraun gefärbt. Auf Zu¬

satz von Wasser nahm die Lösung eine orangegelbe Färbung an und zeigtenur eine leichte Trübung. Auch hier extrahierten wir mit Aether und er¬

hielten einen etwas schmierigen Rückstand.

Cyclopal nahm beim Versetzen mit dem Schwefelsäure-Salpeter¬säure-Gemisch eine braune Farbe an. Bei Zusatz von Wasser hellte sich

die Flüssigkeit etwas auf und es entstand eine leichte Trübung, die wir

mit Aether extrahierten.

Die Niederschläge bzw. Rückstände der einzelnen nitrierten Barbi¬

turate wurden im Schwefelsäure-Exsikkator getrocknet.

Mit den erhaltenen Nitroverbindungen führten wir verschiedene Re¬

aktionen aus.

- 138 -

Diazo-Reaktion

In einem Reagenzglas fügten wir zu etwas Substanz ein Körnchen rei¬

nen Zink und ca. 2 cm3 verdünnte Schwefelsäure zu und erwärmten auf dem

Wasserbad, bis die Reaktion in Gang war. Wir Hessen so lange einwirken,bis sich die Nitroverbindungen vollständig aufgelöst hatten, filtrierten ab

und kühlten durch Einstellen in Eis ab. Zu dieser eisgekühlten Lösungfügten wir lern3 einer 10%igen Kaliumnitritlösung und dann eine alkalische

Jl -Naphthollösung zu.

Phénobarbital, Methylphenobarbital und Cyclobarbital gaben einen

schönen roten Niederschlag.

Bei Hexobarbital und Kemithal war der Niederschlag mehr orangerotgefärbt.

Medomin und Cyclopal zeigten einen orangegelblichen Niederschlag.

Mit cC -Naphthol erhielten wir dieselben Ergebnisse.

Reaktion mit Hydroxylamin und Ammoniak

Etwas Substanz erhitzten wir in einem Reagenzglas mit einigen Kri-

stellen Hydroxylaminhydrochlorid und ca. 2 cm3 konzentriertem Ammoniak

auf dem Wasserbad.

Mit Phénobarbital und Methylphenobarbital bildete sich direkt eine

dunkel rotviolette Färbung.

Hexobarbital, Cyclobarbital und Kemithal gaben nach einiger Zeit

eine mehr rotbraune Färbung.

Medomin und Cyclopal färbten sich orangebraun in der Wärme.

Kondensation mit Aceton in alkalischer Lösung

o

In einem Reagenzglas lösten wir wenig Substanz in 2 cm Aceton,fügten 2 cm3 verd. Natronlauge zu und schüttelten gut durch. Nach demAbsetzen konnten wir bei den einzelnen Verbindungen mehr oder wenigercharakteristische Färbungen feststellen, die in Tabelle 32 wiedergegebensind.

- 139 -

Tabelle 32

Phénobarbital

Methylphenobarbital

Hexobarbital

Cyclobarbital

Kemithal

Medomin

Cyclopal

Acetonschicht

grünlich, bläulich

gelbgrün, grün, blau,violettrot, bordeauxrot

orange, rotbraun, rot

gelbgrün

rot

gelb, orange

gelb, orange

Natronlauge

orange, rot

gelblich

orange

orange

orange

orange

rotbraun

In Tabelle 33 sind die Farbreaktionen der Nitroverbindungen zusam¬

mengestellt. Mit Hilfe der Hydroxylamin-Reaktion kann man zwischen

Phenylradikal und cyclischen Polymethylenradikalen unterscheiden. Eine

Differenzierung zwischen Phénobarbital und Methylphenobarbital ist nur

mit der Kondensation mit Aceton in alkalischer Lösung möglich und diese

eignet sich gut, um zwischen den beiden Nitroverbindungen zu unter¬

scheiden .

Tabelle 33

Farbreaktionen der Nitroverbindungen

Substanz

Phénobarbital

Methylphenobarbital

Cyclobarbital

Hexobarbital

Medomin

Cyclopal

Kemithal

Diazoreaktion

Niederschlag

rot

rot

rot

orangerot

orangegelb

orangegelb

orangerot

Hydroxylamin/Ammoniak

rotviolett

rotviolett

rotbraun

rotbraun

orangebraun

orangebraun

rotbraun

Aceton

grünlich,bläulich

gelbgrün,grün, blau,violettrot,bordeauxrot

gelbgrün

orange,rot¬braun, rot

gelb, orange

gelb, orange

rot

Natronlauge

orange,rot

gelblich

orange

orange

orange

rotbraun

orange

- 140 -

p-Nitrobenzyl-Derivate

Bei der Kondensation von p-Nitrobenzylchlorid mit Dialkyl-, Halo-

genalkyl-, aromatischen, alicyclischen, N-methylierten und Thio-Deri-

vaten bilden sich unter Austritt von Chlorwasserstoff die entsprechendenDi- resp. Mono-Derivate.

Darstellung: 1/400 Mol des Barbitursäure - Derivates wurde in

10 cm3 Wasser mittels Natriumkarbonat gelöst. Die erforderliche MengeNatriumkarbonat ist abhängig von der Anzahl substituierbarer Wasser¬

stoffatome; auf jedes ersetzbare Wasserstoffatom bringt man 1/800 Mol

Natriumkarbonat in Anwendung. Nach Auflösung fügte man eine Lösungvon p-Nitrobenzylchlorid in 10 cm3 Alkohol zu, indem für jedes ersetzbare

Wasserstoffatom 1/400 Mol p-Nitrobenzylchlorid zur Reaktion gebrachtwurde. Die Lösung, in der sich beim Zusatz der alkoholischen p-Nitro-benzylchlorid-Lösung ein weisser Niederschlag gebildet hatte, wurde eine

halbe Stunde unter Rückflusskühlung auf dem Wasserbad erwärmt. Beim

Erhitzen ging der Niederschlag zuerst in Lösung, fiel aber nach ca. 10

Minuten wieder aus, wobei sich die überstehende Flüssigkeit bei allen

Derivaten im Anfang gelblich bis grünlich verfärbte.

Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abgenutscht, mit Alkohol

und mit Wasser gewaschen, dann mit 10 cm3 n-Natronlauge geschüttelt,um eventuell gebildetes Monosubstitut und nicht umgesetztes Barbiturat

zu entfernen, wieder abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Hierauf

wurde der Niederschlag in Chloroform gelöst, die Chloroformlösung mit

Natriumsulfat getrocknet und auf dem Wasserbad auf ein kleines Volumen

eingeengt. Durch Zusatz von Alkohol wurden die p-Nitrobenzyl-Derivatewieder ausgefällt, abgenutscht, mit Alkohol gewaschen und im evakuierten

Schwefelsäure-Exsikkator getrocknet.

Die p-Nitrobenzyl-Derivate der Dialkylbarbitursäuren fielen leicht

schön kristallin aus, während diejenigen der N-methylierten und Thio-

Barbiturate zuerst als eine Art Oel ausfielen. Die ölige Schicht wurde ab¬

getrennt, in Chloroform gelöst und wie oben angegeben weiter behandelt.

Die kristallinen Niederschläge bildeten sich nach 24-48stündigem Stehen.

Die p-Nitrobenzyl-Derivate sind weisse bis gelbliche, die der Thio-

barbiturate orange-rötliche kristalline Pulver, löslich in Chloroform und

schwer löslich in Alkohol.

Sie sublimieren weit schwieriger als die Barbiturate. Bei der Va-

kuum-Mikrosublimation im Eder'schen Apparat lag, bei einem Druck von

10-12 mm, die Sublimationstemperatur bei allen Derivaten ca. 10-20° un¬

terhalb dem Schmelzpunkt. Bei den meisten Derivaten erhielten wir beider Sublimation Tröpfchen und Kristalle, wobei die Tröpfchen auch nach

12-18-stündiger Sublimationsdauer nicht verschwanden. Impften wir das

Deckgläschen, so bildeten sich die Kristalle leichter, waren ausgeprägterund auch besser ausgebildet.

In Tabelle 34 sind die Schmelzpunkte der p-Nitrobenzyl-Derivateund der entsprechenden Sublimate zusammengestellt. Zu dieser Tabelleist folgendes zu bemerken:

- 141 -

Der Schmelzpunkt des Pentobarbital-Derivates, auf dem Block be¬

stimmt, betrug 147-1490, das Sublimat schmolz bei 120, 5-122, 5°, während

das geimpfte Produkt bei 146-148° schmolz. Das Sublimat des Allobarbi-

tal-Derivates zeigte zwei verschiedene Kristallformen, von denen eine

bei 190-191° und die andere bei 172,5-173,5° schmolz. Das geimpfte und

das nicht geimpfte Sublimat des Thiopental-Derivates schmolz bei 155,5-156, 5°, dem Schmelzpunkt der freien Aethyl-1-methylbutyl-thiobarbitur-säure, während der Schmelzpunkt des p-Nitrobenzyl-Derivates, auf dem

Block bestimmt, 148-150° betrug.

Eine sichere Identifizierung der einzelnen Barbiturate mit den ent¬

sprechenden p-Nitrobenzyl-Derivaten ist nicht immer möglich, da die

Schmelzpunkte oft ziemlich nahe aneinander liegen und so eine Unterschei¬

dung ausgeschlossen ist. Infolge der mehr oder weniger schlechten Subli-

mierbarkeit und der schlechten Ausbildung der Sublimate hinsichtlich Kri¬

stallhabitus sind die Sublimate dementsprechend von geringem Wert.

Tabelle 34

Schmelzpunkte der p-Nitrobenzyl-Derivate

Name

Barbltal

Sonéryl

Pentobarbita]

AUobarbltal

Alurate

Sandoptal

Noctal

Pernocton

Phénobarbital

Cyclobarbital

Medomin

Cyclopal

Narconumal

Hexobarbital

Methylpheno-barbital

Eunarcon

Thiopental

Kemithal

Substituenten

Rl

aethyl-

aethyl-

aethyl-

allyl-

allyl-

allyl-

isopropyl-

sec-butyl-

aethyl-

aethyl-

aetbyl-

allyl-

allyl-

methyl-

aethyl-

isopropyl-

aethyl-

allyl-

R2

aethyl-

n-butyl-

1-methyl-butyl-

allyl-

isopropyl-

isobutyl-

ß -bromallyl-

ß -bromallyl-

phenyl-

cyclohexenyl-

cycloheptenyl-

cyclopentenyl-

isopropyl-

cyclohexenyl-

phenyl-

ß -bromallyl-

1-methyl-butyl-

cyclohexenyl-

R3

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

CH3-CH3-

CH3-

CH3-H-

H-

R4

O=

0=

0=

0=

o=

o=

0-

o=

o=

o=

o=

o=

o=

o=

o=

o=

s=

s=

Block

korr.

193-194°

144-145°

147-149°

193-194°

191,5-193°

175, 5-176,5°202,5-203,5°191-192°

182,5-184°

195-196, 5°

161,5-164°180-182°

87- 89°

110-112°

112-113°

112-114,5°148-150°

nicht kristallin

Balzerblock

mikro

189-191°

142-143°

146-148° 120,5-122,5°190-191° 172,5-173, 5°

183-185°

172,5-174,5°198-199°

177-179°

180-182°

191-193°

160,5-161,5°177-178°

91°

110,5°111,5°

114,5°

155, 5-156, 5°

-

- 142 -

Xanthydrol-Derivate

Bei der Kondensation von Dialkyl-, Halogenalkyl-, aromatischen, ali-

cyclischen und Thio-Derivaten mit Xanthydrol in Eisessig bilden sich unter

Wasseraustritt die entsprechenden Dixanthyl-Verbindungen (S.85).

Darstellung: Zu einer Lösung von 2 g Xanthydrol in 15 cm Eis¬

essig wurden 1,2 g des entsprechenden Barbitursäure-Derivates gegebenund die Mischung während 30 Minuten auf 80-85° erhitzt. Beim Erhitzen

nahm die Lösung eine gelbe Farbe an und es bildete sich nach ca. 10 Minu¬

ten, mit Ausnahme von Allylisopropyl-, Aethylcyclohexenyl-barbitursäureund Aethyl-1-methylbutyl-thiobarbitursäure, ein weisser kristalliner Nie¬

derschlag. Bei den drei genannten Derivaten fiel der Niederschlag erst

nach dem Erkalten der Lösung aus. Die gebildeten Dixanthylverbindungenwurden abgenutscht, mitheissem Alkohol gewaschen und in 10-20 cm3 heis-

sem Benzol gelöst. Diese Lösung wurde mit der fünffachen Menge sieden¬

dem Alkohol versetzt, rasch durch Watte filtriert und auskristallisieren

gelassen. Die ausgeschiedenen Xanthydrol-Derivate wurden abgenutscht,zuerst 2-3 Stunden bei 40° und dann 48 Stunden im evakuierten Schwefelsäu-

re-Exsikkator getrocknet. Die Ausbeuten betrugen ungefähr 50%.

Die dargestellten Xanthydrol-Derivate sind weisse kristalline Pulver,löslich in Benzol und Dioxan und schwer löslich in Alkohol. In Tabelle 35

sind die Schmelzpunkte der erhaltenen Derivate zusammengestellt. Die

Schmelzpunkte liegen, mit Ausnahme der Dixanthyl-Verbindung von Aethyl-1-methylbutyl-thiobarbitursäure, alle ziemlich hoch und ein Teil der Ver¬

bindungen schmilzt unter Zersetzung. Weiter ist zu beachten, dass einzel¬

ne Schmelzpunkte ziemlich nahe aneinander liegen und die Identifizierungder Barbiturate mit Hilfe der Xanthydrol-Derivate nicht in allen Fällen ein

eindeutiges Resultat liefert. Die Xanthydrol-Derivate sublimieren schwie¬

riger als die Barbiturate. Bei der Vakuum-Mikrosublimation im Eder'sehen

Apparat lag, bei einem Druck von 10-12mm, die Sublimationstemperatur30-40° unterhalb dem Schmelzpunkt. Bei allen Derivaten bildeten sich zu¬

erst Tröpfchen und dann Kristalle. Diese waren aber immer sehr klein und

sehr wenig differenziert, so dass die Sublimate nicht von grossem Wertfür weitere Untersuchungen sind.

- 143 -

Tabelle 35

Schmelzpunkte der Dixanthyl-Verbindungen

Name

Barbltal

Sonéryl

PentobarWtal

AUobarbital

Alurate

Sandoptal

Noctal

Pernocton

Phénobarbital

Cyclobarbital

Medomin

Cyclopal

Thiopental

Kemithal

Substituenten

«i

aethyl-

aethyl-

aetliyl-

allyl-

allyl-

allyl-

isopropyl-

sec-butyl-

aethyl-

aethyl-

aethyl-

allyl-

aethyl-

allyl-

R2

aethyl-

a-butyl-

1 -methyl-butyl-

allyl-

isopropyl-

isobutyl-

jh -bromallyl-

ß -bromallyl-

phenyl-

cyclohexenyl-

cycloheptenyl-

cyclopentenyl-

1-methyl-butyl-

cyclohexenyl-

R3

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

H-

R4

0-

O=

o=

o=

o=

0=

o=

0«

0=

0=

0=

0«

s>

s=

Block

gef

241-243°

235-237°

216-218°

236-237°

220-222°

240-241°

254-255°246-248°

252-253°

212-213°

253-254°

249-251°

227-228°

164-166°

203, 5-205°

korr.

246-248°

240-242°

220-222°

241-242°

224,5-226,5°245-246° bei 230° Bpaimfàrbung, Z.

259, 5-260, 5° bei 245° Braunfärbimg, Z

251, 5-253, 5 aus Dioxan umkristallisiert,bei 210° Braunfärbung, Z

257, 5-258, 5° bei 250° Braunfàrbung, Z

216-217°

258, 5-259, 5° bei 230° Braunfärbung, Z

254,5-256, 5° bei 220° Braunfàrbung, Z

232-233° bei 210° Braunfàrbung, Z.

166-168°

207, 5-209° Braunfàrbung, Z

V. VORSCHLAEGE FUER DEN ANALYSENGANG ZUR ISOLIERUNG, ZUM

NACHWEIS DER BARBITURAT-GRUPPE UND ZUR IDENTIFIZIERUNG

DER EINZELNEN BARBITURATE

Der Eder'sche Analysengang zur Isolierung von chemischen Stoffen

aus Arzneizubereitungen und -gemischen eignet sich unseres Erachtens

gut zur Abtrennung und Isolierung von Barbituraten. Nach unseren Unter¬

suchungen genügt Weinsäure in einer Gesamtkonzentration von 2, 5%, um

die Barbiturate praktisch vollständig in die undissoziierte Form zu drängenund so die quantitative Ausschüttelung mit Aether zu ermöglichen. Hierbei

soll die wässerige Phase jedoch nicht zu gross sein und soll höchstens

30 cm3 betragen. Zur weiteren Auftrennung wird die Aetherlösung mit ei¬

ner 2%igen Natriumkarbonatlösung ausgeschüttelt. Hier erhalten wir dann

den umgekehrten Vorgang wie oben, indem die Barbiturate quantitativ in

die dissoziierte Form übergehen und somit aus der Aetherlösung in die

Karbonatlösung. Die Verwendung eines stärkeren Alkalis erübrigt sich,während mit einem schwächeren Alkali (Natriumbikarbonat) keine quantita¬tive Salzbildung erreicht wird und die Barbiturate nur zu einem kleineren

Teil aus dem Aether in die Bikarbonatlösung übergehen. Nach der Aether-

extraktion säuert Eder mit Essigsäure an und erhält dabei unter anderen die

- 144 -

Barbitursäure-Derivate. Unserer Meinung nach würde man hier anstelle

der Essigsäure besser Weinsäure oder Schwefelsäure verwenden, um auch

hier die Dissoziation soweit wie möglich zurückzudrängen, um die Extrak¬

tion quantitativ zu gestalten und Verluste zu vermeiden.

Den isolierten Rückstand prüfen wir nun direkt auf die Barbiturat-

Gruppe. Von den Gruppenreaktionen schlagen wir diejenigen vor, die mit

allen Barbituraten positiv reagieren. Von den überprüften Kobaltreaktionen

eignen sich besonders jene, die als basische Komponente ein aliphatischesAminhaben und als Lösungsmittel ein Alkohol-Chloroform-Gemisch haben.

Daneben kommt als Gruppenreaktion noch vor allem die Ausschüttelungs-methode mit einer wässerigen Kupfersulfat- oder Kobaltsalzlösung und ei¬

nem Alkali-Chloroform-Gemisch in Frage. Als alkalische Komponentekann man hier ein aliphatisches Amin, Pyridin oder Piperidin benützen.

Welcher von diesen Reaktionen den Vorzug zu geben ist schwer zu sagen,doch hat die zweite einige Vorteile, die darin bestehen, dass man keine ab¬

soluten Lösungsmittel (Alkohol) braucht und dass die Gegenwart von Was¬

ser nicht stört. Um ganz sicher zu sein, kann man immer noch beide Reak¬

tionen ausführen.

Hat man nun die Barbiturat-Gruppe als solche nachgewiesen, so han¬

delt es sich jetzt noch darum, das einzelne Barbiturat selbst zu identifizie¬

ren.

An Hand der bei der Sublimation erhaltenen Kristalle, des Schmelz¬

punktes und der eventuellen Umwandlungen bei der Schmelzpunktbestimmungerhält man schon gewisse Anhaltspunkte über die Identität des betreffenden

Barbiturates. Der Kristallhabitus der bei der Sublimation erhaltenen Kri¬

stalle ist von vielen Faktoren abhängig und genügt in den meisten Fällen

nicht, während der Schmelzpunkt, besonders bei polymorphen Substanzen,zu Irrtümern Anlass geben kann. Die Schwermetall-Fällungen mit dem Su¬

blimat sind nur dann von Bedeutung, wenn man unter den gleichen Bedingun¬gen Vergleichsreaktionen ausführt.

Zur besseren Uebersicht teilen wir die Barbiturate in Schmelzpunkt-Gruppen ein, um so die Identifizierung zu erleichtern.

Nach Bestimmung des Schmelzpunktes der zu untersuchenden Sub¬

stanz prüft man mit Kaliumpermanganat in natronalkalischer Lösung auf

die Anwesenheit oder Abwesenheit von ungesättigten Gruppen im Molekül.

Steht genügend Substanz zur Verfügung, so kann man Derivate herstellen,deren Schmelzpunkte, mit anderen Reaktionen zusammen, in den meisten

Fällen eine genaue Identifizierung zulassen. Ist dies nicht der Fall, so kann

man an Hand von Farbreaktionen die Identifizierung vornehmen.

Wir wollen nun an Hand des in Tabelle 36 aufgestellten Schemas die

Identifizierungsmöglichkeiten der Barbiturate kurz besprechen.

farblos orange

gelb,

_.

_

zenz

Fluores¬

grüne

_

+Br

241-243°

254-255°

246-248°

190-191°

199-200°

190-191°

182-183°

Barbital

Noctal

vm

vn

farblos

farblos

rötlich

gelblich,

farblos,

rotbraun

gelbbraun,

gelb,

orangerot

orange,

violett

violett

dunkelrot

violett

dunkel

blau,

rot/grün,

rotbraun

rot

weinrot

rot

wein

zenz

Fluores¬

grüne

zenz

Fluores¬

grüne

zenz

Fluores¬

grüne

rot

+ + +

-

212-213°

236-237°

253-254°

249-251°

111-112°

180,5-182°

190-191°

192-193,5°

159,5-162°

174-176°

173-174°

173°

172-173°

171°

Mehtylphenobarbital

Phénobarbital

Allobarbital

Cyclobarbltal

Medomin

VI

gelb

rötlichbraun

dunkelrot

Fluoreszenz

grüne

-

zenz

Fluores¬

grüne

-+

S164-166°

147-149°5°

5-155,

153,

Thiopental

V

rotbraun

gelbbraun,

gelb,

farblos

braun

rötlich-

orange,

violett

dunkelrot

dunkelrot

rotviolett

dunkelrot

rot

rot

gelb,grünlich-

zenz

Fluores¬

grüne

zenz

Fluores¬

grüne

zenz

Fluores¬

grüne

-

+ + +S

220-222°

5-205"

203,

109-111°

188,5-190°

144-145°

141-142°

140-142°

HezDbarbital

Alurate

Kemithal

rv

braun

farblos orange

gelb,

violett

rotbraun

dun-

grün,

smaragd¬

braun

zenz

Fluores¬

grüne

zenz

Fluores¬

grüne

braun

+ + +Br

227-228°

240-241°

252-253°

178-180°

5-174,5°173, 188-189°

136-138°

134-135°

131-132°

Cyclopal

Sandoptal

Pernocton

m

gelb

farblos orange

gelb,

-

dunkelrot

Fluoreszenz

grüne

-

zenz

Fluores¬

grüne

_

+Br

216-218°

235-237°

5°

146-148,

143-144°

111-113,5°

125-126°

122-124°

114,5-116,5°

Pentobarbital

Sonéiyl

Eunarcon

n

farblos

-rotviolett

-

zenz

Fluores¬

grüne

-+

--

88°86-

57,5-58,5°Narconumal

I

Reaktion

Derivate

Xanthydrol-

Derivate

p-Nltrobenzyl-

Reaktion

Schwefelsäure-

Reaktlon

Furfurol-

tion

benzaldehyd-Reak-

p-Dimethylamlno-

Reaktion

Vanillin-

Formaldehyd¬

Sallcyl-

Reaktlon

ganat-

Perman-

Schwefel

oder

Halogen

der

Schmelzpunkte

Smp.

Substanz

Gruppe

in

Barbituraten

von

Identifizierung

zur

Schema

36

Tabelle

- 146 -

Gruppe I

Infolge seines tiefen Schmelzpunktes lässt sich Narconumal leicht

identifizieren.

Gruppe II

Von den drei hier aufgeführten Barbituraten ist Eunarcon durch die

Anwesenheit von Brom gekennzeichnet und unterscheidet sich dadurch von

Sonéryl und Pentobarbital. Sonéryl reagiert mit keiner der angeführtenFarbreaktionen, während Pentobarbital mit p-Dimethylaminobenzaldehydin der Wärme eine dunkelrote Färbung gibt. Die p-Nitrobenzyl- und die

Xanthydrol-Derivate lassen ebenfalls eine Unterscheidung zu.

Gruppe in

Hier kann man Pernocton auch durch die Anwesenheit von Brom von

den anderen Verbindungen dieser Gruppe unterscheiden. Cyclopal gibt im

Gegensatz zu Sandoptal mit allen Reagenzien schöne Färbungen. Die

Schmelzpunkte der p-Nitrobenzyl-Derivate von Cyclopal und Sandoptal lie¬

gen nahe aneinander, während diejenigen der Xanthydrol-Derivate eher ei¬

ne Differenzierung zulassen.

Gruppe IV

Kemithal unterscheidet sich von Alurate und Hexobarbital durch das

Vorhandensein von Schwefel im Molekül. Alurate zeigt nur mit zwei Rea¬

genzien Färbungen, während Kemithal und Hexobarbital mit den meisten

gefärbt werden. An Hand der Schmelzpunkte der p-Nitrobenzyl-Derivatekann gut zwischen Alurate und Hexobarbital unterschieden werden.

Gruppe V

In dieser Gruppe findet sich nur das schwefelhaltige Thiopental.

- 147 -

Gruppe VI

Die Schmelzpunkte der Barbitursäure-Derivate liegen hier nahe anein¬

ander und erlauben kaum eine genaue Identifizierung. Mit den p-Nitrobenzyl-Derivaten kann man zwischen Medomin, Phénobarbital und Methylphenobar-bital einerseits und Cyclobarbital und AUobarbital anderseits unterscheiden.Die Xanthydrol-Derivate sind hier besser zur Unterscheidung der einzel¬

nen Barbiturate geeignet. Phénobarbital und Methylphenobarbital geben die

Kaliumpermanganatreaktion nicht und werden als einzige mit Formaldehyd-Schwefelsäure weinrot gefärbt. Medomin lässt sich schön mit p-Dimethyl-aminobenzaldehyd und AUobarbital mit Salicylaldehyd-Schwefelsäure nach¬

weisen. p-Dimethylaminobenzaldehyd lässt ebenfalls eine Differenzierungzwischen Cyclobarbital einerseits und Medomin und AUobarbital anderseits

7u. Die grösste Schwierigkeit bietet wohl die Unterscheidung von Phénobar¬

bital und Methylphenobarbital. Neben der Identifizierung mit Hilfe der p-Ni-trobenzyl- und Xanthydrol-Derivate bietet unseres Erachtens der Kristallha¬

bitus des Sublimates ein sicheres Unterscheidungsmerkmal.

Gruppe VII und VHI

Noctal ist durch die Anwesenheit von Brom im Molekül gekennzeich¬net und Barbital gibt keine von den aufgeführten Farbreaktionen.

Im folgenden soll eine kurze Anleitung zum Nachweis und zur Identi¬

fizierung der einzelnen Barbiturate gegeben werden.

ANLEITUNG ZUM NACHWEIS UND ZUR IDENTIFIZIERUNG

DER BARBITURATE

I. GRUPPENREAKTION

1. Die zu untersuchende Substanz wird in 1,5 cm Chloroform gelöst,

0,25 cm3 einer 0,01m-Lösungvon Co(NO3)2-6 H2O in absolutem Me¬

thanol und 0, 25 cm3 einer m-Lösung von Isobutylamin in Chloroform

zugesetzt. Alle Barbitursäure-Derivate bewirken Violettfärbung.

- 148 -

g2. a. Die zu untersuchende Substanz wird in 1 cm einer Mischung

von 1 T. Isobutylamin und 9 T. Chloroform gelöst und 1 cm*einer l%igen wässerigen Lösung von Co(NO3)2-6 H2O zugesetzt.Bei Gegenwart von Barbituraten tritt Violettfärbung der Chloro¬

formschicht auf.

b. Wird anstelle von Kobalt nitrat eine l%ige wässerige Kupfersul¬fatlösung verwendet, so tritt bei Barbituraten eine Violett-, bei

Thiobarbituraten eine Grünfärbung der Chloroformschicht auf.

U. VAKUUM-MIKROSUBLIMATION

Der Kristallhabitus des Sublimates kann zur Identifizierung beitragen,ist aber allein kaum ein sicheres Merkmal. Bei der Mikroschmelzpunktbe-stimmung ist auf die hierbei eventuell auftretenden Umwandlungen der Kri¬

stalle zu achten. Bei mehr oder weniger reinen Substanzen ist der Schmelz¬

punkt oft ein sicheres Merkmal.

Vor der weiteren Untersuchung der betreffenden Substanz prüft manauf die Anwesenheit von Brom und Schwefel.

A. Anwesenheit von Brom

In Frage kommen:

1. Eunarcon Smp. 114,5-116,5°p-Nitrobenzyl-Derivat: Smp. 111-113,5°

2. Pernocton Smp. 131-132°p-Nitrobenzyl-Derivat: Smp. 188-189

3. Noctal Smp. 182-183°p-Nitrobenzyl-Derivat: Smp. 199-200

Die drei bromierten Derivate geben keine unterschiedlichen Farbreak¬

tionen, doch sollte eine Identifizierung an Hand der Schmelzpunkte der rei¬

nen Substanz und der p-Nitrobenzyl-Derivate möglich sein.

B. Anwesenheit von Schwefel

In Frage kommen:

1. Kemithal Smp. 140-142°a. p-Dimethylaminobenzaldehyd: dunkelrot

b. Furfurol: dunkelrot

- 149 -

2. Thiopental Smp. 153,5-155,5°a. p-Nitrobenzyl-Derivat: Smp. 147-149°b. p-Dimethylaminobenzaldehyd: grüne Fluoreszenz,

dunkelrot

Hat man weder Brom noch Schwefel nachweisen können, so prüft manmit Kaliumpermanganat in natronalkalischer Lösung, wobei ungesättigteRadikale das Permanganat zu grünem Manganatsalz reduzieren.

C. Reduzierend wirken:

1. Narconumal Smp. 57,5-58,5°a. p-Nitrobenzyl-Derivat: Smp. 86-88°b. p-Dimethylaminobenzaldehyd: rotviolett

2. Sandoptal Smp. 134-135°a. p-Nitrobenzyl-Derivat: Smp. 173,5-174,5b. Vanillin: negativ

3. Cyclopal Smp. 136-138°a. p-Nitrobenzyl-Derivat: Smp. 178-180

b. Vanillin: smaragdgrün, dunkelblau

c. Furfurol: violett

d. Piperonal: smaragdgrün

4. Alurate Smp. 141-142°a. p-Nitrobenzyl-Derivat: Smp. 188,5-190b. p-Dimethylaminobenzaldehyd: rotviolett

c. Vanillin: negativ

5. Hexobarbital Smp. 144-145°a. p-Nitrobenzyl-Derivat: Smp. 109-111

b. p-Dimethylaminobenzaldehyd: dunkelrot

c. Vanillin: rot

6. Medomin Smp. 171°a. p-Nitrobenzyl-Derivat: Smp. 159,5-162b. p-Dimethylaminobenzaldehyd: rot/grün, blau,

dunkelviolett

c. Vanillin: rot

7. Cyclobarbital Smp. 172-173°a. p-Nitrobenzyl-Derivat: Smp. 192-193,5b. p-Dimethylaminobenzaldehyd: dunkelrot

c. Vanillin: rotbraun

8. Allobarbital Smp. 173°0

a. p-Nitrobenzyl-Derivat: Smp. 190-191

b. Salicylaldehyd: rot

- 150 -

D. Nicht reduzierend wirken:

1. Sonéryl Smp. 122-124°a. p-Nitrobenzyl-Derivat: Smp. 143-144°b. p-Dimethylaminobenzaldehyd: negativ

2. Pentobarbital Smp. 125-126°a. p-Nitrobenzyl-Derivat: Smp. 146-146,5°b. p-Dimethylaminobenzaldehyd: grüne Fluoreszenz,

dunkel rot

3. Phénobarbital Smp. 173-174°a. p-Nitrobenzyl-Derivat: Smp. 180,5-182°b. Formaldehyd: weinrot

c. Nitro-Verbindung: Kondensation mit Aceton

4. Methylphenobarbital Smp. 174-176°a. p-Nitrobenzyl-Derivat: Smp. 111-112

b. Formaldehyd: weinrot

c. Kristallhabitus

d. Nitro-Verbindung: Kondensation mit Aceton

,o5. Barbital Smp. 190-191^

a. p-Nitrobenzyl-Derivat: 190-191

b. Formaldehyd: negativ

o

- 151 -

D. ZUSAMMENFASSUNG

1. Von den wichtigsten therapeutisch verwendeten Barbitursäure-De¬rivaten wurde eine chemische, pharmakologische und therapeutische Ueber-sicht gegeben und ihre physikalischen und chemischen Eigenschaften zusam¬

mengestellt. Von diesen Barbituraten wurden folgende achtzehn Vertreteranalytisch bearbeitet:

Barbital

SonérylPentobarbital

Allobarbital

Alurate

SandoptalNoctal

Pernocton

Phénobarbital

CyclobarbitalMedomin

CyclopalNarconumal

Hexobarbital

MethylphenobarbitalEunarcon

ThiopentalKemithal

2. Die Isolierungsmöglichkeiten der Barbiturate aus Arzneigemischenund -Zubereitungen wurden gestreift und dabei besonders die Ausschütte-

lungsmethode beachtet. Es zeigte sich, dass die Barbitursäure-Derivatesich aus wässerig-weinsaurer Lösung mit Aether und aus Aether mit Na¬

triumkarbonatlösung quantitativ extrahieren lassen. Zwecks weiterer Auf¬

trennung ist im Eder'sehen Analysengang bei der Ausschüttelung die Essig¬säure durch eine stärkere Säure zu ersetzen.

3. Das Verhalten der Barbiturate bei der Mikrosublimation im Vakuumund die einzelnen Sublimationsbedingungen, wie Druck, Temperatur, Ab¬stand und Temperaturgefälle, wurden untersucht. Die Identifizierung der

Sublimate wurde an Hand des Kristallhabitus, des Schmelzpunktes und mit

Hilfe von Mikroreaktionen durchgeführt. Die Vakuum-Mikrosublimation mit

anschliessender Schmelzpunktbestimmung der Sublimate hat sich als sehr

günstig beim qualitativen Nachweis der Barbiturate erwiesen, während der

Kristallhabitus der Sublimate allein kaum zur Identifizierung genügt.

4. Von den in der Literatur erwähnten Gruppenreaktionen wurden die

Farbreaktionen mit Kobalt-II- und Kupfer-II-Salzen näher untersucht. Zum

qualitativen Nachweis sind besonders die Kobaltreaktionen geeignet, die als

basische Komponente ein aliphatisches Amin und als Lösungsmittel ein Me¬

thanol-Chloroform-Gemisch aufweisen. Hierbei ist Isobutylamin dem Iso-

propylamin wegen seiner geringeren Flüchtigkeit vorzuziehen.

5. Die Identifizierung der einzelnen Barbitursäure-Derivate erfolgteweiter noch mittels Farbreaktionen, durch Nachweis einer bestimmten

Gruppe im Molekül und durch Darstellung von p-Nitrobenzyl- und von Xan-

thydrol-Derivaten.

- 152 -

6. An Hand der Schmelzpunkte der Barbiturate, der p-Nitrobenzyl-und Xanthydrol-Derivate, sowie von mehr oder weniger charakteristischen

Farbreaktionen können die Barbitursäure-Derivate identifiziert werden.

7. Es wurde eine Anleitung zum Nachweis und zur Identifizierungder in dieser Arbeit behandelten Barbiturate gegeben.

- 153 -

E. LITERATURZUSAMMENSTELLUNG

1) Schoen, Erg.Inn.Med. 50, 43 (1936)2) Meyer, Arch. Exptl. PatKTPharmakol. 42, 109 (1899)3)Overton, "Studien über die Narkose, zugleich ein Beitrag zur allge¬

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170) Wickström und Salvesen, J.Pharm.Pharmacol. 4, 98(1952)171) Algeri und Walker, Am. J. Clin. Path. 22, 37 (1952T172) Williams und Kirby, Science New YorFl07, 481(1948) ..

173) Glas s tone, "Textbook of physical chemîsîry", 2nd edition, 5n

printing, B. Van Nostrand Co. Inc., New York (1948)174) Ko It hoff, "Der Gebrauch von Farbindikatoren. Dire Anwendung in

der Neutralisationsanalyse und bei der kolorimetrischen Bestimmungder Wasserstoffionenkonzentration", Springer, Berlin (1923)

175) Stoffel, "Syntheseund physikalisch-chemische Ueberprüfung einigerlokalanästhetisch wirksamer aliphatischer Carbonsäureester", Diss.

ETH. Zürich (1949)176) Landolt-Börnstein, Phys.-chem.Tabellen, 5.Auflage

- 158 -

Die nachfolgenden Firmen stellten uns die für diese Arbeit benötigtenSubstanzen sowie Publikationen zur Verfügung. Für ihr Entgegenkommendanken wir ihnen an dieser Stelle noch bestens.

Abbott Laboratories, North ChicagoCibaA.G., Basel

Farbenfabriken Bayer, Leverkusen

J.R. Gelgy & Co. A. G., Basel

F. Hoffmann - La Roche & Co. A. G., Basel

Imperial Chemical (Pharmaceuticals) Ltd., Manchester

May & Baker Ltd., DagenhamJ.D.Riedel - E.de Haen A. G., Berlin

A.G. vorm. B.Siegfried, ZofingenSociété Parisienne d'Expansion Chimique, Paris

- 159 -

Curriculum vitae

Ich wurde am 16. Dezember 1923 in Luxemburg als Sohn des Louis

Perlia und der Marguerite Gönner geboren. Dort besuchte ich die Primar¬

schulen und das Gymnasium. Nach einem kriegsbedingten Unterbruch in

den Jahren 1941-1944 erhielt ich im Winter 1944 das Reifezeugnis. Nach

Absolvierung der naturwissenschaftlichen Oberkurse und des zweijährigenPraktikums in Luxemburg studierte ich zwei Semester an der Universität

Lausanne. Die vier Semester des Fachstudiums absolvierte ich am Phar¬

mazeutischen Institut der Eidg. Technischen Hochschule und bestand im

Frühjahr 1951 die Diplomprüfung. Hierauf begann ich unter Leitung von

Herrn Prof. Dr. J. Büchi die vorliegende Promotionsarbeit, die ich im

Februar 1953 zu Ende führte.

\Abb 6

Cyclobarbital 110° 720 mm

Abb 7

Cyclobarbital 110° 50 mm

Abb 8 Abb 9

Cyclobarbital 110° 11mm Cyclobarbital 110/1 mm

Sublimation von Cyclobarbital bei verschiedenen Drucken

(90 x)

LAbb 10 Abb 11

Methylphenobarbital 110"/720mm Methylphenobarbital 110° ' 50 mm

*&

o

o

0 CN9»

Abb. 12 Abb 13

Methylphenobarbital 110°'11 mm Methylphenobarbital 110°/1 mm

Sublimation von Methylphenobarbital bei verschiedenen Drucken

(90 x)

k*- r

feu

Abb 14

Cyclobarbital 5,5 mm

*.

Abb 15

Cyclobarbital 9,0 mm

Abb 16

Cyclobarbital 12,5 mm

M«

0

O'

Q O

'1

0

Abb 17

Cyclobarbital 17,0 mm

Sublimation von Cyclobarbital bei verschiedenen Abständen

(90 x)

0

v

V

r

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Abb 18

Methylphenobarbital 5,5 mm

Os

© 6K-

Abb 19

Methylphenobarbital 9,0 mm

0 0

û

Abb. 20 Abb 21

Methylphenobarbital 12,5 mm Methylphenobarbital 17,0 mm

Sublimation von Methylphenobarbital bei verschiedenen Abständen

(90 x)

I

I

o.

0

/

V

Abb 22

Barbital, Ubersichtsbild (150 x)

Abb 23

Barbital I (90x)

Abb 24

Barbital II (360 x)

Abb 25

Barbital III (150 x)

O

o

O o

o

Abb 26

Barbital IV (150 x)

Abb 27

Sonéryl (90x)

A

Abb. 28

Pentobarbital II (150 x)

Abb 29

Pentobarbital I (150 x)

Abb 30

Allobarbital II (150x)

Abb 31

Allobarbital I (90x)

Wf

*ï

Abb 32

Allobarbital

nach 40 Minuten

Abb 33

Allobarbital

nach 60 Minuten

*0

I /

-\

HUUk A

Abb

#

A'

34

Allobarbital

nach 90 Minuten

• •>;.• *. * "\

Abb 35

Allobarbital

nach 120 Minuten

Sublimation von Allobarbital bei verschiedener Sublimationsdauer

(Temperatur 90- 100»)

(60 x)

Abb 37

Alurate I (150 x)

Abb 38

Alurate II (150 x)

Abb 39

Alurate IV (150 x)

Abb 40

Alurate III (150 x)

\Abb. 41

Sandoptal (90 x)

Abb 42

Noctal I (150 x)

\ a

Abb. 43

Noctal III (150 x)

Abb 44

Noctal II (150 x)

Abb 41

Pernocton (90x)

Abb 46

Pernocton (90x)

Abb 47

Phénobarbital I (90 x)

Abb 48

Phénobarbital I (150 x)

Abb 49

Phénobarbital 11 (150 x)

Abb 50

Phénobarbital III (150 x)

^\ (>

Abb 51

Phénobarbital III (150x)

Abb 52

Medomin (150 x)

Abb. 53

Medomin (150 x)

Abb. 54

Cyclopal I (90 x)

Abb. 55

Cyclopal II (150 x)

Abb. 56

Narconumal (90 x)

2S?

%

Abb 57

Hexobarbital (90 x)

Abb 58

Eunarcon (150 x)

Abb 59

Thiopental (200 x)

Ci

Abb 60

Kemithal (90 x)

Abb 61

Barbital-Fe-Komplex (90 x)

Abb. 62

Barbital -Cu- Komplex (90 x)

Abb. 63 Abb 64

Allobarbital - Fe. Komplex (90 x) Allobarbital-Cu-Komplex (90 x)

•si

s

Abb 65 Abb 66

Phénobarbital-Fe-Komplex (90 x) Phénobarbital-Cu-Komplex (90x)

1,% *

"*1

Abb 67 Abb 68

Cyclobarbital-Fe. Komplex (90 x) Cyclobarbital-Cu-Komplex (90 x)