Diyabetik Nefropati Tedavisinde Kan Basıncı ve Proteinüri

Hedefleri

Dr. Ülver Boztepe Derici

Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi

Nefroloji BD

Diyabet prevalansındaki değişim (projeksiyon)

WHO. The World Health Report, 1997.

2007 yılında, 220 milyon diyabetli hasta varken;

2030 yılında 366 milyona yükselecektir*

* Wild S, et al. Diabetes Care 2004; 27: 1047-53.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Afrika Amerika Ortadoğu Avrupa Asya Pasifik

Yıl 1995 2000 2025

CREDIT: Türkiye KBH Prevalans Araştırması

Diyabetik Nefropati-Epidemiyoloji

TND 2014 registry raporu

Diyabetes

Hipertansiyon

Glomerülonefrit

Kistik Böbrek H.

Diğer

www.tsn.org.tr

%33,57

%27.15

%21.93

%6.12

%4,85

Tip I DM hastalarında hipertansiyon görülme insidansı

0

10

20

30

40

50

60

70

19

30

65

Normo-. Mikro- makro-Albuminüri albuminüri albuminüri

Tip 2 diyabetiklerde tanı anında hipertansiyon prevelansı %40’dır.

- Hemodinamik değişiklikler- Glomerüler hipertrofi, - Ekstrasellüler matriks akumulasyonu- Growth faktör/sitokin indüksiyonu- ROS oluşumu- Podosit hasarı- Proteinüri- İnterstisiyel inflamasyon- Fibrinolitik ve trombotik mekanizmalar arasındaki

denge üzerine olumsuz etkiler

Anjiyotensin II;Diyabetik böbrek hastalığında pekçok patofizyolojik süreçin oluşumundan sorumludur

HİPERGLİSEMİ

ROS

AGEs

sitokinler

ALDOSTERON

Anj. IIPROTEİNÜRİ

İnflamasyon

ACE-I /ARB

Doku yıkımıFibrosis

Pozitiif etki

Negatif etki

Diyabetik hastalarda metabolik yolaklar ve Proteinüri

Diyabetik Nefropatide İdeal ilaç

1,0 1,2

22.1*

11.2*

6*

3.1*1.9*

0,0

5,0

10,0

15,0

20,0

25,0

Optimal Normal Yüksek

Normal

Evre 1 Evre 2 Evre 3 Evre 4

Kan Basıncı Evresi

Rela

tif

Ris

k

Klag MJ, et al. N Engl J Med., 1996

Kan Basıncı & Böbrek yetmezliği Riski

n=332.544 erkek

16 yıl takip

Gece/gündüz kan basıncı oranına ve Nabız basıncının durumuna göre

Tip 2 diyabetiklerde böbrek hastalığı gelişim oranları

Kan Basıncı ile Böbrek fonksiyonları arasındaki ilişki

Bakris GL, Am J Med 2004

‘’The best approach to prevent diabetic kidney disease

is to prevent the diabetes itself’’

Molitch and Mogensen Kidney Int 2015; 87

Diyabetiklerde kan basıncını düşürme ve kazanımlar

Emdin CA. JAMA 2015

SKB’deki her 10 mm Hg lık azalma mikrovasküler olayları %13 azaltır.

Tip 2 Diyabet ve KAH ilişkili MortaliteRisk Faktörleri

Risk Faktörü Risk Oranı

Mikroalbuminüri

Sigara

10

6.5

Diastolik Kan Basıncı 3.2

Kolesterol 2.3

Viberti et al. Diabetes 1998;47:1786-92

eGFR< 60 mL/min/1·73 m2 ve ACR 10 mg/g veya daha fazla olması, genel populasyonda tüm nedenlere ve KV nedenlere bağlı mortalite için bağımsız bir gösterge

Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium*, Lancet 2010

ACR ve eGFR Total ve KV Mortalite İlişkisi

Kidney Int Spp. 2013;3(1)

KBH’da Albuminüri kategorileri

Kategori AER ACR Durum

(mg/24 saat) mg/mmol mg/g

A1 <30 <3 <30 Normal-hafif artmış

A2 30-300 3-30 30-300 Orta düzeyde artmış

A3 >300 >30 >300 Ciddi artmış**

**Nefrotik sendromu da kapsar (Albumin atılımı >2200 mg/24 saat ACR>2200 mg/g; 220 mg/mmol)

Proteinüri ve Mortalite

Miettinen et al.: Stroke 27:2033-2039, 1996

Tip 2 Diyabetik Diyabetik Olmayan

n=1056 n=1375

Dick de Zeeuw et al. Kidney International (2004) 65, 2309–2320;

Proteinüri ile SDBY’ne gidiş ve sCr değerinin iki katına çıkış hızı yakından ilişkilidir

Diyabetik böbrek hastalığında;

• Hedef kan basıncı ne olmalıdır??

• Hangi ilacı öncelikli olarak kullanmalıyız?

• RAS blokajında kombinasyon ??

Hangi antihipertansif??

- Kan basıncı düşürücü etki daha önceliklidir- Kullanılan ajanın türünden bağımsız olarak

antihipertansif ilac;Albuminüriyi azaltırNefropatiye progresyonu geciktirirHem tip 1 hem tip 2 diyabete bağlı böbrek

hastalığında sağkalımı iyileştirir(Ismail N et al Kidney In 1999, Mogensen CE. J Int Med 2008)

- ACEI veya ARB’ler kan basıncı düşürücü etkiden bağımsız olarak renoproteksiyon sağlarlar

(EUCLID study group. Lancet 1997, Lewis EJ et al NEJM 1993, Parving HH NEJM 2001Viberti G. Circulation 2002, Brenner BM. NEJM 2001, Barnett AH. NEJM 2004)

Hedef Kan basıncına ulaşmak için gerekli antihipertansif sayısı

Bakris GL, Am J Med 2004

Diyabetik hipertansiflerde yapılan çalışmalarda SKB ve DKB değerleri

FACE

T

Micro HOPE

CAPPP

INSIGHT

HOT

VALUE

STOP-2

UKPDS

LIFE

RENAAL

IDNT

IRMA

ABCD

120

Mancia G, Grassi G, J Hypertens. 2002;162:582-586 2002

60

130

140

150

160

170

180

190

200 Mm HgSKB

B T

Mm Hg

70

80

90

100

110

120

DKB

B T

Sıkı şeker kontrolü

Sıkı KB kontrolü

*P < 0.05–50 -

–40 -

–30 -

0İnme

Tüm Son noktalar Ölüm

Mikrovaskülerkomplikasyonlar

Riskte

Azalm

a(%

)

–20 -

–10 -

UKPDS:Sıkı kan basıncı ve kan şekeri kontrolünün son noktalar üzerine etkisi

KB:144/82 mmHg vs.154/87 mmHg

UKPDS Group. BMJ. 1998;317(7160):703-713.

Hansson L,ve ark Lancet. 1998;351

Majo

r kard

iyo

vaskü

ler

ola

y

144/85

141/83

140/81

0

5

10

15

20

2524.4

18.6

11.9

≤90 mmHg ≤85 mmHg ≤80 mmHg

P=0,005

Hypertension Optimal Treatment Trial (HOT)

Hypertension Optimal Treatment trial

(HOT)

0

2

4

6

8

10

12

14

Diastolik Kan Basıncı (mm Hg)

3.7 3.8 4.1

11.1 11.2

3.7

P=0.016

Tüm hastalar (n=18,790) Diyabetik hastalar (n=1501)

<90 <85 <80 <90 <85 <80

Kard

iyo

vaskü

ler

Mo

rtalite

Δ 2.2 mmHg (95% CI 2.0-2.4); p<0.001

Δ 5.6 mmHg (95% CI 5.2-6.0); p<0.001

Diyastolik

Sistolik

Plasebo

Perindopril-Indapamid

Ort

. Kan

basınc

ı(m

mHg)

65

75

85

95

105

115

125

135

145

155

165

Takip (Ay)

R 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

140.3 mmHg134.7 mmHg

Takipte ort. KB

77.0 mmHg74.8 mmHg

145

137

81

78

Patel A.ve ark.Lancet. 2007;370(9590):829-840.

Eff ects of a fi xed combination of perindopril and indapamide

on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (ADVANCE trial)

25

20

15

10

5

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

Toplam Takip (Ay)

Rölatif

risk

azalması

%10

p=0.013

Standart

Kontrol

İntensif

kontrol

ADVANCE: Kombine Primer Sonlanım

Makro ve Mikrovasküler Komplikasyonların Tümü

ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:2560-72.çetinkalp

ADVANCE: Renal Olaylar

Yeni Mikroalbüminüri 23.7% 25.7%

Total Renal Olay 26.9% 30.0%

Hasta Yüzdesi

İntensif Standard

(n=5,571) (n=5,569)

Relatif risk

azalması (95% CI)

Intensifiyi

Standardiyi

Hazard ratio

0.5 1.0 2.0

P<0.05

9%

11% *

Yeni Makroalbüminüri 2.9% 4.1% 30% *

Yeni / İlerleyen Nefropati 4.1% 5.2% 21%

ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:2560-72.çetinkalp

*

*

CALM study:Renin-anjiyotensin sisteminin dual blokajı kan basıncını düşürmede ve albüminüriyi azaltmada etkilidir (BMJ 2000;321)

-50

-40

-30

-20

-10

0

Uriner albumin/kreatinin oranı%

n=49 n=46 n=49

DKBazalmammHg

Lisinopril20 mg

Kandesartan 16mg+

Lisinopril 20mg

-15

-10

-5

0

-20

-50

-40

-30

-20

-10

0

p=0,04

p=0,003

p=0,005

Kandesartan16 mg

n=49 n=46 n=49

Lisinopril20 mg

Kandesartan 16mg+

Lisinopril 20mgKandesartan

16 mg

ACEI ve ARB ‘nin dual blokajı daha iyi kan basıncı ve daha iyi proteinüri kontrolü sağlar (!!??)

Hipertansiyon tedavisinde J curve

Tight Blood Pressure Control and Cardiovascular Outcomes Among Hypertensive Patients With Diabetes and Coronary

Artery Disease-INVEST STUDY

N:22576

6400 DİYABETİK, KAH OLAN VAKALAR

Cooper Dehoff JAMA 2010

<130 SKB

130-140

>140

INVEST STUDY-SONUÇLAR

• Tight Control vs Usual Control Log Rank p=0.49Nonfatal MI

• Tight Control vs Usual Control Log Rank p=0.38Nonfatal Stroke Cooper Dehoff JAMA 2010

%11

%10,2

Average after 1st year: 133.5 Standard vs. 119.3 Intensive, Delta = 14.2

Mean # Meds

Intensive: 3.2 3.4 3.5 3.4

Standard: 1.9 2.1 2.2 2.3

ACCORD(The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Blood Pressure Trial)

NEJM 2010

SKB 119.3 mmHg

SKB 133.5 mmHg

Pat

ien

ts w

ith

Eve

nts

(%

)

0

5

10

15

20

Years Post-Randomization

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Primary Outcome Nonfatal MI, Nonfatal Stroke or CVD Death

HR = 0.88

95% CI (0.73-1.06)

P=0.20

ACCORD(The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Blood Pressure Trial)

NEJM 2010

SıkıN (%)

StandartN (%)

P

Ciddi İstenmeyen Etkiler 77 (3.3) 30 (1.3) <0.0001

Hipotansiyon 17 (0.7) 1 (0.04) <0.0001

Senkop 12 (0.5) 5 (0.2) 0.10

Bradikardi/Aritmi 12 (0.5) 3 (0.1) 0.02

Hiperkalemi 9 (0.4) 1 (0.04) 0.01

Böbrek Yetmezliği 5 (0.2) 1 (0.04) 0.12

tGFH <30 mL/min/1.73m2 99 (4.2) 52 (2.2) <0.001

Diyaliz or SDBH 59 (2.5) 58 (2.4) 0.93

NEJM , 2010

ACCORD(The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Blood Pressure Trial)

Telmisartan, Ramipril, or Both in Patients at High Risk for Vascular Events(ONTARGET study)

multisentrik, randomize, çiftkör kontrollü çalışma

Kombine tedavi grubunda; HİPERKALEMİ, SENKOP, DİYARE, TEDAVİ İNTOLERANS, AKUT BÖBREK HASARI VE GFR’de AZALMA ORANLARI DAHA YÜKSEK!

Combined Angiotensin Inhibition for the Treatment of Diabetic Nephropathy (VA NEPHRON-D)

N:1448 hasta

Grup ı:losartan-plasebo

Grup ıı:losartan-lizinopril

NEJM November 14, 2013

Kombine Tedavide ;

Daha fazla hiperkalemi!!

Daha fazla akut böbrek

hasarı!!

ALTITUDE

(Cardiorenal End Points in a Trial of Aliskiren for Type 2 Diabetes)

N: 8561

Tip 2 DM ve KBH

Grup 1: ACEi veya ARB + Aliskiren

Grup 2: ACEi veya ARB + Plasebo

Aliskiren grubunda

hiperkalemi,

hipotansiyon ve

inme oranı anlamlı fazla

RAS blokajına aldosteron antagonisti ilavesi

N:81 Diyabetik nefropatili hasta80 mg lisinopril tedavisi alırken randomize edililyorlar48 haftalık takip.Ambulatuar kan basıncları benzer (<140/80)

Mehdi UF JASN 2009

%34

%17

Diyabetik böbrek hastalığı olanlarda antidiyabetik, antihipertansif ve antiproteinürik tedaviye Spironolaktonun ilave edilmesi ile;- Proteinüride ilave bir azalma gözlemiş- İlave kan basıncı düşüşü elde edilmişAncak;- GFR de ilave düşüş izlenmiş.- Hiperkalemi daha sık karşılaşılmış

Spironolakton ilavesinin renal ve kardiyovasküler sonlanımlar üzerine bu hasta grubunda etkisi net değil.

• SKB≥160 mmHg iken ilaç tedavisi başlaması zorunludur. SKB

≥ 140 mmhg olduğunda da ilaç tedavisi önerilir (A)

• Hedef SKB<140 mmHg (A)

• Hedef DKB<85 mmHg(A)

• Tüm antihipertansifler kullanılabilir. İkili ve daha fazla

kombinasyon gereksinimi fazladır. Proteinüri varlığında RAS

blokerleri tercih edilir. (A)

• Bireysel ilaç seçiminde komorbiditeler dikkate alınır (C )

• İki RAS blokeri kombinasyonu önerilmez. (B)

2013 ESH-ESC GUIDELINESDiyabetik hipertansiflerde öneriler

2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2013;31;1281-1357

• SKB 140 mmhg altına indirilmesi düşünülmelidir (B)

• Belirgin proteinüri varsa, GFR’nin takibiyle SKB<130 mmhg

hedeflenebilir(B)

• RAS Blokerleri proteinürinin azaltılmasında tercih

edilmelidir(A)

• KB hedefine genelde kombinasyon tedavisiyle ulaşır (RAS

blokeri+diger ajanlar)(A)

• Antiproteinürik etkisi güçlü olmakla birlikte iki RAS blokeri

kombinasyonu önerilmez (A)

• Koroner arter hastası böbrek hastalarında aldosteron

antagonistleri bir RAS blokeri ile birlikte önerilmez (C )

2013 ESH-ESC GUIDELINESNefropatili hipertansiflerde öneriler

2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2013;31;1281-1357

Tedaviye

başlama

Tedavi

Hedefi

Öneri 4 ve 5-JNC8

>18 yaş, DM veya KBH

SKB ≥140 mmHg

veya

DKB ≥90 mmHg

SKB<140 mmHg

veya

DKB <90 mmHg

JNC 8 JAMA, December 18, 2013

GRADE E, uzman görüşü

Chapter 4: Diyabetik diyalize girmeyen KBH olan hastalarda kan

basıncı tedavisi

• 4.1: Albuminürisi<30 mg/gün olan, ofis SKB>140 DKB>90

olan diyabetik KBH’lı yetişkinlerde kan basıncını ≤140/90

mmHg olacak şekilde tedaviyi öneriyoruz. (1B)

• 4.2: Albuminürisi>30 mg/gün olan, ofis SKB>130 DKB>90

olan diyabetik KBH’lı yetişkinlerde kan basıncını ≤130/80

mmHg olacak şekilde tedaviyi öneriyoruz (2D)

• 4.3: Albuminürisi 30-300 mg/gün, diyabetik ve KBH olan

erişkinlerde ARB veya ACEI kullanımını öneriyoruz. (2D)

• 4.4: Albuminürisi >300 mg/gün, diyabetik ve KBH olan

erişkinlerde ARB veya ACEI kullanımını öneriyoruz. (1B)

KDIGO Clinical Practice Guideline for the Management

of Blood Pressure in Chronic Kidney Disease

KDIGO 2012

Kılavuz genel populasyon DM KBH

JNC 8

<60 yaş <140/90 <140/90 <140/90

ADA 2015 <140/90

KDIGO 2012 <140/90 <140/90

ACR≥30 <130/80 <130/80

ESH/ESC 2013 <140/90 <140/85 <140/90

CHEP 2015 <140/90 <130/80 <140/90

ASH 2014 <140/90 <130/80 <140/90

Hedef Kan basıncı : Hala bir fikir birliği yok!!!

Hipertansiyon ve Diyabetes Mellitus

KB > 120/80 mmHg: Yaşam tarzı değişiklikleri kuvvetle önerilmelidir

KB >140/90 mmHg ise ilaç tedavisine başlanmalı, tedavi hedefi sistolik KB 130-139 mmHg ve diyastolik KB 80-89 mmHg olmalıdır.

Hipertansiyon ve Diyabetes Mellitus

Koroner arter hastalığı olan diyabetiklerde <130/80 mmHg risklidir.

Genç diyabetiklerde tedavi yükünü artırmaksızın KB’yi 130/80 mmHg’nın altına indirmek hedeflenebilir.

Diyabetiklerde tedaviye ACE inhibitörü veya ARB grubu ilaçlar ile başlanması önerilir.

Tedavi Eşik ve Hedef Değerleri

Grup Eşik KB Hedef KB

Genel Populasyon ≥140/90 mmHg <140/90 mmHg

Yaşlılar > 65 yaş≥ 80 yaş

≥140/90 mmHg≥ 160 mmHg

<140/90 mmHg140-150 mmHg

Diyabet ≥140/90 mmHg SKB: 130-139 mmHgDKB: 80-89 mmHg

Koroner Arter Hastalığı ≥140/90 mmHg <140/90 mmHg

Kronik Böbrek HastalığıAlbuminüri (≥ 30 mg/gün)

≥140/90 mmHg <140/90 mmHg< 130/80 mmHg

ALBUMİNÜRİ AZALTIMINDA HANGİ İLAÇ?

Palmer SC, Lancet 2015

N:1177diyabetik nefropatili hasta

RENAAL ve IDNT trial vakaları Posthoc analiz Heeerspink HL; Kidney Int 2012

Diyette Tuz kısıtlaması ARB etkisini kuvvetlendirir mi?

Diyette Tuz kısıtlaması ARB etkisini kuvvetlendirir mi?

Heeerspink HL; Kidney Int 2012

• Albuminüriyi azaltma girişimlerine

ne zaman başlayalım?

ROADMAP STUDY(Olmesartan for the Delay or Prevention of Microalbuminuria in Type 2 Diabetes)

Haller H et al. J Hypertension 2006

N:4447 diyabetik hasta-

ilave KV risk faktörü3.2 yıl takipPr son nokta: mikroalbuminüri gelişimiHedef KB<130/80

14

18

16

12

10

8

6

4

2

0

Hastalar

(%)

Kontrol

(n=201)

150 mg

(n=195)

300 mg

(n=194)

İrbesartan

9.7

5.2

14.9

RRR= %39P=0.08

RRR= %70P<0.001

IRMA 2 Primer Son NoktaAşikar Proteinüri Gelişimi

Parving HH et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.

RRR: Rölatif risk azalması

590 diabetik mikroalbuminürik, hipertansif hasta

B1 B2 3 6 12 18 24 30 36 42 48

Study Visit (mos.)

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

Uri

ne p

rote

in,

g/2

4h

Geometric Mean 24 hour Urine Protein by Follow-up VisitCorrected for Missing Data

Irbesartan

Amlodipine

Placebo

The Irbesartan type II diabetic nephropathy trial

(IDNT) Proteinürideki azalma

The Irbesartan type II diabetic nephropathy trial

(IDNT) Primer Son NoktaSerum Kreatininin İki Katına Çıkması, SDBY veya

Ölüme Kadar Geçen Süre

Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.

Hastalar

(%)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

İzlem (ay)

60

0

10

20

30

40

50

60

70

İrbesartan

Amlodipin

Kontrol

RRR %20

P=0.02P=NS

RRR %23

P=0.006

SDBY:Son dönemböbrek yetmezliği

RRR: Nispi risk azalması

Marc A. Pohl et al. JASN 2005;16:3027-3037

The Irbesartan type II diabetic nephropathy trial

(IDNT)

POST HOC ANALİZ

Kronik Böbrek Hastalığında PROTEİNÜRİ VARSA Sıkı KB kontrolü DAHA İYİ renal koruma sağlar

Jicheng LV ve CMAJ, August 6, 2013, 185(11);941-957

Özetle;

• Diyabetik hipertansif hastalarda nefropati habercisi

albuminüri oluşumunu engellemek icin ACEI ya da ARB grubu

bir ilaçla tedaviye başlanmalıdır. ACEI, ARB, aldosteron

antagonisti olan ilaçların kombinasyonundan sakınılmalıdır

• RAS blokajı yapılırken tuz kısıtlaması mutlaka önerilmelidir.*

• Diyabetik hipertansif hastalarda hedef kan basıncı değerleri

hala klavuzlarda farklılıklar göstermekle birlikte genel

yaklaşım <140/90 mmHg dır.

• Anlamlı proteinüri ile seyreden nefropatisi olanlarda hedef

kan basıncı <130/80 mmHg alınabilir

• Koroner arter hastalığı olan diyabetik böbrek hastalığı

olanlarda <130/80 mmHg değerlerinden sakınılmalıdır

Diyabetik böbrek hastalığında progresyonu önlemeye yönelik yaklaşımlar

- PPAR Gamma agonistleri

- Endotelin antagonistleri (avosentan, atrasentan…)

- İlerlemiş glikozilasyon ürün inhibitörleri

- Protein kinaz c inhibitörleri (riboxystaurin)

(aminoguanidin, pyridorin, pimagedin.)

- Selektif vitamin D aktivatörleri (parikalsitol)

- TGF-β inhibisyonu (pirfenidon)

- Antioksidan-antiinflamatuar ilaçlar

(bardoxolon, statinler, pentoksifilin, silymarin.)

- Eikozopentanoik asit

- Anjiotensin konverting enzim 2

Sabrınıza ve ilginize teşekkürler