Ensayo de Disolucin*

Etapas a las que un medicamento se halla sometido antes de ser absorbido en el intestino delgado.*

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*Forma de Dosificacin SlidaGrnulos o AgregadosPartculas FinasFrmaco en Solucin(In vitro o in vivo)Frmaco en la Circulacin SistmicaDesagregacinDesintegracinDisolucin MayorDisolucin MenorAbsorcin in vivoDisolucin Mayor

Propiedades fisicoqumicas del frmaco que influyen en su disolucin y paso a travs de membranasFRMACOConstante de disociacin(pKa)(pH)Coeficiente de partcicinLpido /agua(Solubilidad lipdica)Estabilidad qumicaABSORCINDIFUSIN PASIVAVelocidad de disolucin

Potencial de formacin de complejos*

La absorcin de un Ingrediente Farmacutico Activo (IFA) desde una forma farmacutica slida depende de:1.-La liberacin desde la forma farmacuica.2.-La disolucin en condiciones fisiolgicas.3.-La permeabilidad a travs de la membrana.*

En la actualidad existe una fuerte tendencia por reemplazar estudios in vivo por estudios in vitro (disolucin), CONSIDERANDO QUE! Base: absorcin se produce a partir del frmaco disuelto. Ello es posible cuando se ha logrado establecer una correlacin in vivo in vitro (CIVIV). La CIVIV brinda la posibilidad de predecir en forma precisa y exacta las caractersticas de biodisponibilidad para un producto a partir de sus perfiles de disolucin.*

HISTORIAL DEL USO DEL ENSAYO DE DISOLUCINAbsorcin: a partir del frmaco disueltoOriginalmente se desarrollaron los requisitos de disolucin basados en el comportamiento in vitro de formulaciones clnicamente exitosasCriterio actual: el desafo del farmacutico es encontrar una relacin entre una caracterstica in vitro de una forma farmacutica y su comportamiento in vivo.Tambin se ha ido simplificando el criterio para la eleccin de los medios de disolucin*

La habilidad de predecir, precisa y exactamente, las caractersticas de biodisponibilidad esperadas para un producto a partir de las caractersticas del perfil de disolucin es una meta que se ha intentado lograr durante mucho tiempo. Varios talleres y publicaciones han provisto informacin en apoyo de esta meta.!!*

Aplicacin de las pruebas de disolucin1.-Gua para el desarrollo de nuevas formulaciones.2.-Establecer calidad lote a lote.3.-Asegurar calidad y comportamiento continuo, despus de ciertos cambios (mejoramiento de formulaciones).4.-Usarla en reemplazo de una prueba in vivo para evaluar BD y BE (aspectos ticos y econmicos)*

Anlisis de la prueba de disolucinProblemas:Favorecer tanto la solubilizacin que la prueba pierda su poder discriminador.Poner tantas dificultades a la disolucin de forma que se puedan observar diferencias importantes in vitro que despus no se vean reflejadas en una diferencia clnicamente significativa. Velocidad de agitacin: ocurre el mismo fenmeno anterior; muy alta pierde poder discriminatorio. Muy baja genera diferencias que no existen en la realidad.*

*ASPECTOS TERICOSVelocidad de la Disolucin: se define como la cantidad de frmaco que se disuelve por unidad de tiempo bajo condiciones estandarizadas de la interface lquida/slida, la temperatura y la composicin del solvente.

TEORA DE DISOLUCIN1.-NOYES Y WHITNEY (1893)Velocidad de disolucin del cido Benzoico

Una cara expuesta al medio de disolucinSUPERFICIECONSTANTEK = Constante de velocidad de disolucinCs = Concentracin de saturacin (solubilidad)C = Concentracin a tiempo t*

Ecuacin de Noyes-Whitney modificada por Underwood y Cadwallader (1978)

M =masa de sustancia remanente para ser disueltaA =rea superficial del frmaco expuesta al medio de disolucinCs =concentracin de disolucin (solubilidad)C =concentracin del frmaco en el medio al tiempo tk =constante de velocidad de disolucin intrnseca*

TEORA DE DISOLUCIN2.-NERST - BRUNNER (1905 - 1910)Factores que influyen en K

D = Coeficiente de difusin (afectado por viscosidad); V = Volumen lquido (afectado por volumen fisiolgico)h = Capa de difusin de Nerst (afectado por agitacin); S = Superficie expuesta a la disolucin (afectado por surfactantes)

LquidoSOLIDOGradienteConcentracinCsCCAPA ESTACIONARIA O CAPADE DIFUSIN DE NERSTCapa estacionaria del slido (solucin saturada)Agitacin(PERISTALTISMO)DISMINUYE hAumentaVELOCIDAD DE DISOLUCIN*

TEORA DE DISOLUCINSLIDOGradienteConcentracinCsCCAPA ESTACIONARIA O CAPADE DIFUSIN DE NERSThInterfase slido- lquidohDISTANCIA(Segn Nerst 1 a 100 um)*

Teoras sobre la disolucinLEVICH ---- considera factor importante a la VISCOCIDADHIXSON Y CROWELL -----Ley de la RAZ CBICAHIGUCHISe trata de encontrar un mtodo que simule las condiciones In vivo y permita obtener una CORRELACIN IN VITRO IN VIVO*

Condiciones para estudios de disolucinCondiciones SINK: Cs >>> CdCdt =KCsSISTEMA DE FLUJO CONTINUOVOLUMEN INFINITAMENTE GRANDE DE MEDIO DE DISOLUCINCondiciones NO SINK: Css = CdCdt =OSe produce Saturacin del medio y el sistema se FRENAPor CONVENCIN los estudios de CINTICA de DISOLUCIN se deben realizar en condiciones PSEUDO SINK: C < 1/5 Cs*

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Las condiciones Sink existen cuando el volumen del medio de disolucin es de 5 a 10 veces mayor que el volumen requerido para hacer una solucin saturada de un frmaco (C < 0.15Cs o C

*Generalmente, la velocidad de disolucin aumenta cuando;aumenta la constante de velocidadaumenta el rea superficial Aaumenta la solubilidad Cs

Manteniendo A y Cs constantes, la velocidad de disolucin se puede determinar adecuadamente.ANALIZANDO!

*Factores que Influyen en la Disolucin de Formas Farmacuticas Slidas Caractersticas fsicas de las formas farmacuticas slidasCapacidad de humectacin de la forma farmacuticaCapacidad de penetracin en el medio de disolucinProceso de hinchaznDesintegracinDisgregacinPropiedades fsico-qumicas del frmaco

INFLUENCIA DEL pH EN LA VELOCIDAD DE DISOLUCIN DE CIDOS Y BASES DBILES (Noyes y Whitney)Cs = [HA] + [A-]Cs = Co +Ka Co[H+][HA][H+]+[A-]Ka =[H+][A-][HA][A-]= Ka [HA][H+] Co = [HA]Si1.2.3.4.5.6.7.Cs = Co (1+Ka[H+])8. Si dC/dt = DSCs/hDS/h = KdC/dt =KCo(1+Ka[H+])Para AcidosdC/dt =KCo(1+Ka[H+])Para BasesCs = Solubilidad del cido dbil.Co = Solubilidad intrnseca del cido completamente sin disociar.

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a) Para cido dbil:dC/dt =KCo(1+Ka[H+])dC/dt =KCo(1+Ka[H+])La velocidad de disolucin aumenta, cuando aumenta el pH(baja H+)b) Para base dbil:La velocidad de disolucin aumenta cuando disminuye el pH(aumenta H+).Estas frmulas permiten establecer condiciones tericas deTrabajo para asegurarse las condiciones PSEUDO SINK.*

Ejemplo de la Influencia del pHcido dbil : pKa = 6,1Cpsulas de: 300 mg.Solubilidad a pH = 2 = 60mg/L.Qu medio ocupo?, cido?, Alcalino?.A pH = 2 [H+]= 10-2 Si pKa = 6,1Ka = 0,8-6[H+]> KaEl cido est prcticamente no disociado. El equilibrio se desplaza a la izquierda*

Si 60 mg se disuelven en un litro (Css)300 mg se disolvern en 5 L.Pero las condiciones son PSEUDO SINK: C < 1/5 CssC ser 5 Css = 25 LConclusin: El ensayo debe realizarse al pH en el cual se obtenga una condicin PSEUDO SINK, auque se aleje del pH fisiolgico*

ECUACION DE HIGUCHI PARA CUANTIFICARLA VELOCIDAD DE DISOLUCION DE FARMACOSCONTENIDOS EN TABLETAS DE LIBERACIONCONTROLADAQ = [(DCs) ( 2A - Cs) t ]1/2Q = Cantidad de droga liberada por unidad de superficie en el tiempo t (g/cm2)D = Coeficiente de difusin del frmaco en el medio de elucin (cm2 /seg) = Es la tortuosidad de la matriz (ramificacin y curvaturas de los poros) = Porosidad de la matrizCs = Es la solubilidad del frmaco en el medio de elucin (g/cm3)A = Es la cantidad de frmaco por unidad de volumen de la matriz (g/cm3)*