A. MagliP. Vassallo; R. Carelli

Università “Federico II”, NapoliDipartimento di Oftalmologia

DIFFERENTI ESPRESSIONI DELL’ OFTALMOPATIA

DISTIROIDEA

“Dal sintomo alla diagnosi”20.03.2010 BOSISIO PARINI

L’Oftalmopatia di Graves è una patologia autoimmune, associata a tireopatie autoimmuni (quasi nel 100% dei casi )

III- IV decade

Si ipotizza che la tiroide ed i tessuti orbitaricondividano alcuni antigeni:

� Tireoglobulina presente nel tessuto fibro-adiposo� Recettore del TSH: presente a livello orbitario. Livello di espressione molto basso anche negli stadi infiammatori?

� Recettore IGF-1 ?� Autoantigeni dei muscoli extraoculari ? Non ancora dimostrati…

Cellule immunocompetenti

Cellule B,TMast cellsmacrofagi

ORBITA

TESSUTO CONNETTIVO

FIBROBLASTI

AutoanticorpiCitochineChemochineMolecole di adesione

PROLIFERAZIONE

GLICOSAMINOGLICANI ADIPOGENESI

MECCANISMI PATOGENETICI

MECCANISMI PATOGENETICI

� Infiammazione: Linfociti, plasmacellule e macrofogi infiltrano il grasso periorbitario, i tessuti interstiziali e la ghiandola lacrimale.

� Eccessiva produzione di glicosaminoglicani da parte dei fibroblasti, edema ed aumento del volume dei muscoli oculoestrinseci, del tessuto adiposo e connettivo dell’orbita.

� Infiltrazione da parte degli adipociti nel tessuto connettivo (endomisio e perimisio) e nel tessuto adiposo perimuscolare.

Perché nell’orbita?

… per la presenza nell’orbita di:

� Strutture antigeniche riconosciute da celule T autoreattive (coinvolte nelle tireopatie autoimmuni).

� Condizioni locali specifiche come la presenza di fibroblasti/preadipociti con caratteristiche funzionali uniche, tra cui la risposta esagerata alle citochine pro-infiammatorie.

DIVERSI STADI 1. CAMBIAMENTI INFIAMMATORI

Infiltrati monocellularinell’endomisio e nel tessutoadiposo. Rari Linfociti B. Linfociti T CD4 o CD8, cosicome CD45RO e CD45 RB. Sporadiche mast cells con distribuzione perivascolare.

I macrofagi aumentanol’’espressione di HLA-

DR nelle cellule interstiziali (inclusi i fibroblasti, ma non le cellule muscolari)

Con l’aumento di linfociti, plasmacellule e macrofagi, i

fibroblasti proliferano e produconocollagene e mucopolisaccaridi.

I muscoli diventanoingrossati, fibrotici e perdono di elasticità.

La proliferazione deifibroblasti nel perimisio può darluogo a processi cicatrizialiintramuscoalri , atrofia e fibrosi.

2. ADIPOGENESII fibroblasti orbitari includono una popolazione di cellule (preadipociti) che possono differenziarsi in adipociti

Aumento dimostrato dell mRNA dei geni che inducono l’angiogenesi, seguiti dall’aumentata espressione di PPAR gamma, fattore preadipocita1, adiponectina, leptina e stearyl-CoA-desaturasi.

3. AUMENTATA PRODUZIONE DI GLICOSAMINOGLICANIIl tessuto connettivo/adiposo orbitario e i muscoli oculoestrinseci sono ricchidi glicosaminoglicani, soprattutto condroitinsolfato e ialuronato.Le ialuronato sintasi sono espresse dai fibroblasti orbitari e “up-regulated” in presenza di citochine (IL-1), aumentate in corso di oftalmopatia distiroidea.

L’ingrossamento dei tessuti intraorbitari è dovuto in gran parte all’accumulo diglicosaminoglicani ed all’ edema intra ed extramuscolare.

Nel muscolo normale sono state ritrovate fibremuscolari ondulate con infiltrato adiposo.

ISTOPATOLOGIA DEL MUSCOLO DI MULLER NORMALE E PATOLOGICO

Un grado variabile di adipociti, fibrosi, con un volume muscolare ridotto, sono evidenziati nelmuscolo patologico.

Ingrandimento x200. Non c’èevidente differenza nelle due sezioni patologiche, seppure non contigue.Il tendine non è alterato!

STADI CLINICI�Stadio infiammatorio. sintomatologia acuta, iperemia, dolore.

�Stadio quiescente.Coinvolgimento delle palpebre (retrazione), della ghiandola lacrimale e della muscolatura oculoestrinseca (diplopia e difetti della motilità) in assenza di dolore.

IMAGING RADIOLOGICO

� TC: valutazione di tutti gli indici orbitari,assi oculari, angoli miobulbari, volume muscolare

� Muscoli: a volte la densità risulta inferiore rispetto al muscolo normale e disomogenea (per la presenza di aree ipodense per depositi di grasso). Nella fase cronica: evoluzione fibrotica

� Grasso orbitario: aumentato di volume, densità normale. In rari casi “dirty fat”:grasso disomogeneo per la congestione venosa e l’edema (secondari all’ispessimento muscolare).

� Nervo ottico: diminuito o aumentato (per compressione )

� Pareti : “lamina papiracea” nei casi cronici, pareti mediali deformate per la compressione da parte dei muscoli ispessiti

� Integrazione dei dati con RM:� Migliore evidenziazione di alcuni particolari per maggiore sensibilità e possibilità di diversi piani di scansione

� Informazioni sul cono muscolare , con alta definizione dei ventri

� Follow- up dei vari stadi da ipertrofia a fibrosi� Modifiche del tessuto adiposo intraconico ed extraconico

� Il tessuto adiposo genera un segnale elevato e puòmascherare strutture a segnale più basso come le strutture vascolari ed il cono muscolare.

� Tecniche di inversione recovery: “annullare” il segnale del tessuto adiposo con maggiore evidenza delle altre strutture

� Scansione TC coronale (orbita media) con retti ingrossati e non evidente compressione a carico del nervo ottico

Scansione TC coronale all’apice: muscoli ingrossati e compressione sul nervo ottico

Ingrossamento a carico dei muscoli retti mediali (sinistra > destra)

Coinvolgimento dei muscoli retti orizzontali e verticali

ORBITOPATIA DI GRAVES.

RM (sequenza T1 e T2).

Marcato ispessimento del ventre muscolare del retto mediale di sinistra e piùmoderatamente dei retti inferiori bilateralmente e del grande obliquo di sinistra.Il segnale risulta isointenso al muscolo normale in T1 ed isointenso al grasso in T2

RM. Marcato ispessimento del ventre muscolare (maggiormente interessante il retto mediale di sinistra

ed i retti inferiori)

Diagnosi differenziale radiologica dell’oftalmopatia distiroidea:• Rabdomiosarcoma (lesione infiltrante iperdensa con erosioni ossee)• Tumori muscolari (RM)• Malformazioni muscolari (RM)

DIVERSE ESPRESSIONI DELL’OFTALMOPATIA

� Esoftalmo � Retrazione palpebrale� Alterazioni a carico dei tessuti molli� Ghiandola lacrimale� Miopatia restrittiva� Danni compressivi al nervo ottico.

Multi-center study on the characteristics and treatment strategies of patients with Graves' orbitopathy: the first European Group on Graves' Orbitopathy experience.Prummel MF, Bakker A, Wiersinga WM, Baldeschi L, Mourits MP, Kendall-Taylor P, Perros P, Neoh C, Dickinson AJ, Lazarus JH, Lane CM, Heufelder AE, Kahaly GJ, Pitz S, Orgiazzi J, Hullo A, Pinchera A, Marcocci C, Sartini MS, Rocchi R, Nardi M, Krassas GE, Halkias A. Eur J Endocrinol. 2003 May;148(5):491-5.

� Iperemia congiuntivale di grado variabile� A volte localizzata, altre diffusa� Iperemia episclerale, spesso al di sopra di un muscolo retto orizzontale.

INFIAMMAZIONE DEI TESSUTI MOLLI

� Edema periorbiatario

� Chemosi, spesso severa con prolasso tissutale interpalpebrale per il ridotto drenaggio venoso intraorbitario

COINVOLGIMENTO DELLA GHIANDOLA LACRIMALE

� Iposecrezione lacrimale� Alterazione delle caratteristiche del film lacrimale� Sensazione di corpo estraneo

In caso di associata proptosi significativa:

� Alterazioni corneali superficiali, fotofobia, cherato-congiuntivite secca, ulcerazione nei casi gravi

ALTERAZIONI PALPEBRALI� Perdita di elasticità palpebrale

� Ispessimento palpebrale per edema ed infiltrazione dei tessuti situati posteriormente al setto

� Sfregamento del margine palpebrale a livello limbare e cherato-congiuntivite limbica secondaria

� Prolasso di grasso all’interno della palpebra

Margine palpebrale (superiore o inferiore) che oltrepassa il limbus e rende la sclera visibile (Scleral show)

IPOTESI:1. Contrattura fibrotica del muscolo elevatore della

palpebra superiore (talvolta anche a carico del retto inferiore – capo palpebrale)

2. 2. Iperfunzione umorale del Muller per stimolazione simpatica (elevati livelli di FT3 e FT4)

3. Il complesso elevatore palpebrale/retto superiore mostra iperfunzione secondaria alla fibrosi ed all’incarceramento del retto inferiore.

RETRAZIONE PALPEBRALE

Segno di Kocher: Aspetto “spaventato” dello sguardo.

OD: Segno di Von Graefe: discesa ritardata della palpebra nello sguardo verso il basso

Retrazione palpebrale in OS e proptosi media

Segno di Darlymple: retrazione palpebrale in posizione primaria

PROPTOSI� Deriva dallo spostamento in avanti del globo oculare

� Il grado di proptosi è correlato all’aumento del volume dei tessuti orbitari (accumulo di glicosaminoglicani con ritenzione idrica, ingrossamento muscolare, adiposo e della ghiandola lacrimale)

� É anche condizionato dalle caratteristiche dei tessuti oculari non comprimibili, in particolare la sclera.

� Una minore spinta in avanti aumenta la pressione intraorbitaria e la compressione del nervo ottico, aumentando il rischio di ischemia e neuropatia ottica.

PROPTOSI� Sul piano assiale� Mono o bilaterale� Simmetrica o asimmetrica� Nei casi gravi … cheratite da esposizione!!

Il rischio è maggiore se il Fenomeno di Bell èridotto per deficit dell’elevazione

FORME ATIPICHE1. Forme asimmetriche

Asimmetrica in fase attiva

Asimmetrica in fase inattiva

FORME ATIPICHE

2. Forme unilaterali

MIOPATIA RESTRITTIVA� Deficit della motilità di tipo restrittivo

� Grado variabile di deficit (limitazione più o meno significativa)

� Diversi muscoli coinvolti

� Coinvolgimento solo dei ventri muscolari, non dei tendini

� Inizialmente restrizione per edema, poi per fibrosi muscolare

� Interessamento muscolare iniziale di qualunque muscolo retto:

Versioni quasi normali e duzioni forzate non molto evidenti

�Diagnosi differenziale:Miositi, linfomi, metastasi focali, miastenia gravis

� Vautazione e follow-up: cover test con prismi!

RETTO INFERIORE:Ipotropia e pseudoparalisi dell’elevatore

RETTO MEDIALE:ET in posizione primaria e deficit dell’abduzioneDD: Sindrome di Duane e paralisi del VI n.c.

RETTO SUPERIORE: ipertropia

RETTO LATERALE : XT in posizione primariaDD: Paralisi del III n.c

OS: Deficit di elevazione per fibrosi RI

OS: Deficit di abduzione per fibrosi RM

NEUROPATIA OTTICAL’aumento del contenuto intraorbitario (in particolare all’apice dell’orbita) può comportare compressione sul nervo ottico.

� Insorgenza lenta ed insidiosa� Mancanza di dolore significativo� Riduzione dell’A.V.� Difetto pupillare afferente relativo se la patologia èunilaterale o asimmetrica

Clinical features of dysthyroid optic neuropathy: a European Group on Graves' Orbitopathy (EUGOGO) survey. European Group on Graves' Orbitopathy (EUGOGO). Br J Ophthalmol. 2007 Apr;91(4):455-8.

TC assiale: ingrossamento dei muscoli retto mediale e laterale con compressione del nervo ottico

�Alterazione del senso cromatico� Alterata sensibilità al contrasto� Edema della papilla e talvolta atrofia ottica� Difetti del CVC centrale

DIAGNOSI DIFFERENZIALE DELL’ OFTALMOPATIA

DISTIRODEA� Miastenia oculare (10-15%)� Tumori orbitari

primitivi (meningiona, glioma,linfoma)metastatici (mammella,polmone, colon)

� Infiammazioni orbitariepseudotumormiositegranulomatosi di Wegener

� Infezioni orbitarie ( Celluliti)� Fistole arterovenose

�TERAPIA MEDICA

�TERAPIA RADIOLOGICA

�TERAPIA CHIRURGICA

“CONSIGLI PRATICI”� Occlusione durante la notte

� Lenti da sole protettive per ridurre la fotofobia e l’eccessiva lacrimazione riflessa (e per motivi psicologici legati all’aspetto estetico)

� Smettere di fumare aumenta le possibilità di risoluzione e migliora la risposta terapeutica

� Supporto psicologico

TERAPIA MEDICACheratocongiuntivite da esposizione:

Sostituti lacrimali

Chemosi:� CCS per via generale

Prednisolone orale 80 mg/die per 3 mesiBolo di metilprednisolone 0,5 mg in 200 ml per 6 settimane

Terapia tireostatica

�Anti TNF ?The effect of etanercept on Graves' ophthalmopathy: a pilot study. Paridaens D, van den Bosch WA, van der Loos TL, Krenning EP, van Hagen PM. Eye (Lond). 2005 Dec;19(12):1286-9.

� Ipotesi: Associare una tiroidectomia ?� Grave’s ophthalmopathy:the case for thyroid surgery. Lowery AJ. Surgeon.2009

Oct; 7(5):290-6

RADIOTERAPIA:Dosaggio di 2000 cGy in dosi giornaliere di 200 cGyTalvolta in combinazione con la terapia medica corticosteroidea

TERAPIA CHIRURGICA

� 1. Proptosi

� 2. Strabismo/diplopia

� 3. Retrazione palpebrale

PROPTOSI- Decompressione2 pareti: Anteroetmoidale

3 pareti: Anteroetmoidale + laterale

4 pareti: Decompressione a 3 pareti + tetto + porzione dello sfenoide (Rara)

Come prima scelta o in caso di inefficacia di tutte le terapie.Outcomes following surgical decompression for dysthyroid orbitopathy. Leong SC. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2010 Feb; 18(1):37-43

VARI APPROCCI CHIRURGICI PROPOSTI

� Orbital decompression in graves' ophthalmopathy by medial and lateral wall removal. Sellari-Franceschini S, Berrettini S, Santoro A, Nardi M et al. Otolaryngol Head Neck Surg. 2005 Aug;133(2):185-9.

� Lateral wall orbital decompression in Graves' orbitopathy. Sellari-Franceschini S, Lenzi R, Santoro A et al. Int J Oral Maxillofac Surg. 2010 Jan;39(1):16-20.

� Outcome of orbital decompression for disfiguring proptosis in patients with Graves' orbitopathy using various surgical procedures.

� European Group on Graves' Orbitopathy (EUGOGO) et al. Br J Ophthalmol. 2009 Nov;93(11):1518-23. Epub 2008 Nov 21.

� Consensus statement of the European Group on Graves' orbitopathy (EUGOGO) on management of GO. European Group on Graves' Orbitopathy (EUGOGO). Eur J Endocrinol. 2008 Mar;158(3):273-85.

DECOMPRESSIONE ORBITARIA1.

2.

3.

RIMOZIONE GRASSO ORBITARIO…Orbital fat removal. Decompression for graves orbitopathy. Trokel S. Ophthalmology 1993; 100 (5):674-682

APROCCIO CORONALE …Three wall orbital decompression for grave’s ophthalmopathy via a coronal approach. Leatherbarrow B. Eye 1991 ; 5 (4):456-465

TECNICA ENDOSCOPICA …Revision endoscopic orbital decompression in the management of Grave’s orbitopathy. Leung MK. Platt MP. Otoryngol Head Neck Surg 2009 Jul;141 (1) 46-51

Technique selection for orbital decompression: combined endoscopic and transconjunctival versus combined endoscopic and transantral approach. Pribitkin EA. McJunkin J. Ear Nose Throat J. 2009 May; 88 (5):E12

Pre e post intervento di decompressione a 2 pareti con approccio transcongiuntivale ed

etmoidale esterno

Diplopia post decompressione ?

� Esotropia following bilaterale orbital decompression for Grave’s disease. Goldberg SH. Ophthal Plast Surg 1990; 6 (3):190-2

� Torsional diplopia after transantral orbital decompression and extraocular muscle surgery associated with Grave’s orbitopathy. Kushner BJ. Am J Ophthalmol 1992 aug 114 (2):239-240

� The incidence of diplopia following coronale and translid orbital decompresion in Grave’s orbitopathy. Paridaens D. Hans K. Eye 1998;12 800-5

� Oculomotor risk after transpalpebral bony decompression for tyroid-related orbitopathy. Spiekman AC, Malaouf. J Fr Ophthalmo 1998 Jun-Jul 21 (6):425-434

� Efficacy and side effects of 'swinging eyelid' orbital decompression in Graves' orbitopathy: a proposal for standardized evaluation of diplopia. Paridaens D, Lie A et al. Eye (Lond). 2006 Feb;20(2):154-62.

STRABISMO - PRISMI� Prismi incorporati (quando non supera 10-12 diottrie prismatiche)

� Prismi press-on (diplopia binoculare fino a 30 diottrie prismatiche)

� Prisma orientato:Orizzontale, verticale, obliquo (deviazione orizzontale + verticale)

Tenere presente che i prismi penalizzano la visione!

STRABISMO - CHIRURGIA� Possibile se la deviazione è rimasta stabile per almeno 6 mesi

� Oftalmopatia in fase quiescente

� La maggior parte dei pazienti ha buona capacità fusionale

� In caso di buon allineamento postoperatorio in posizione primaria, discreta visione binoculare

Parameters predicting outcomes of strabismus surgery in the management of Grave’s Ophthalmopathy. Nassar MM, Dickinson AJ,Neoh C. JAAPOS.2009 Jun;13(3):236-40

� La recessione muscolare, per le componenti restrittive, non può basarsi solo sulla misurazione prismatica

… deve tener conto della restrizione muscolare (test di duzione forata pre ed intraoperatorio)

� Si eseguono recessione graduate dei muscoli interessati

� Tecnica chirurgica più complessa: muscoli non elastici, ispessiti e fibrotici

Intraoperative relaxed muscle positioning technique forstrabismus repair in thyroid disease. Dal Canto AJ, Crowe S, Perry JD, Traboulsi EI. Ophthalmology 2006 Dec;113 (12):2324-30

� 24 pazienti affetti da oftalmopatia distiroidea� L’entità delle recessione è stata determinata marcando dove “cadeva” naturalmente il tendine, mentre il muscolo rilasciato riposava liberamente sul globo, in posiione primaria di sguardo. Il muscolo è poi suturato sul globo in tale punto.

� Risultati:� Non dimostrata la correlazione tra l’entità della deviazione e la recessione necessaria per eliminare la diplopia. (regressione lineare)

� Tale tecnica comporta ottimi risultati con allineamento e scomparsa della diplopia (21 pazienti: no diplopia in posizione primaria e lettura, senza prismi ).

Parameters predicting outcomes of strabismus surgery in the management of Graves’ ophthalmopathy. Nassar MM, Dickinson A, Neoh C et al. JAAPOS 2009 Jun; 13 (3):236-40

Risultati a breve termine dell’oftalmopatia di Grave’s. Valutati i parametri pre e perioperatori, predittivi dei risultati postperatori. 55 pazienti.

� Outcome primario: visione binoculare� Outcome secondario: strabismo residuo Età ,lateralità, sesso, fumo, stato della malattia, trattamento.� Risultato buono: campo di VBS > 50% ed eteroforia� Risultato moderato: campo di VBS tra 1% e 50% con eterotropia, ma diplopia in posizione primaria correggibile con prismi o PAC.

� Risultato scarso: No VBS e diplopia intrattabileNel 74% buono; nel 26 % moderato/scarso.� Parametri preoperatori associati a migliori risultati postoperatori: simmetria dell’oftalmopatia e chirurgia precoce!

Chirurgia Retto inferiore

Rec Retto inferiore

Pre chirurgia muscolare

Post chirurgia muscolare

RETRAZIONE PALPEBRALE� Recessione del muscolo di Muller (retrazione di lieve entità)

� Recessione del retto inferiore (se la fibrosi coinvolge anche il retto inferiore )

� Recessione dei retrattori della palpebra inferiore (retrazione > 2 mm). Raro

� Disinserzione + recessione dell’aponeurosi del muscolo elevatore e del legamento sospensore del fornice congiuntivale

Retrazione palpebrale

Retrazione palpebrale monolaterale

Mullerectomia

Pre

Post

MullerectomiaPre

Post

Pre e post operatorio:Paziente con retrazione palpebrale

trattato con mullerectomia

Retrazione palpebrale bilaterale

Pre

Retrazione palpebrale monolaterale

Post

Retrazione palpebrale + strabismo

2727°° Congresso Nazionale SIOPCongresso Nazionale SIOP

NapoliNapoli

Castel dellCastel dell’’OvoOvo

1010--1111--12 GIUGNO 2010 12 GIUGNO 2010