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Kinderdemenz NCL –Diagnostik und Therapieder Neuronalen Ceroid
LipofuszinosenProf. Dr. Dr. med. Robert SteinfeldKlinik für NeurologieUniversitäts-Kinderspital Zürich
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Gliederung• Einleitung Was bedeutet NCL?
• Symptome Wann sollte man an NCL denken?− Ursache
− Allgemeine klinische Symptome
− Einführung in die JNCL (CLN3)
• Diagnose Wie kann man NCL diagnostizieren?
• Progredienz Wie verläuft die NCL?
• Therapie Welche Behandlungsmöglichkeiten gibt es bei der NCL?− Kausale Therapien
− Palliative Therapien
• Ausblick
• Fazit
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• Die Neuronalen Ceroid Lipofuszinosen (NCL) sind die häufigsten Formen neurodegenerativer Krankheiten im Kindes- und Jugendalter. Jedes Jahr erkranken in Deutschland ca. 20 Kinder an den kindlichen Formen.
• NCL wird immer häufiger auch als „Kinderdemenz“ bezeichnet, da Demenz* neben Epilepsie und dem Verlust der Sehfähigkeit und der motorischen Kontrolle einSymptom der Erkrankung ist.
• Die Häufigkeit der NCL wird weltweit mit 1:100.000 Lebendgeborenen angegeben.
• Derzeit sind 14 Genorte bekannt, zu denen Mutationen in 13 verschiedenen Genen beschrieben wurden. Bis auf eine sehr seltene adulte Form werden alle bisher bekannten NCL-Formen autosomal rezessiv vererbt.
• Die am häufigsten vorkommenden Verläufe und Formen in Deutschland sind die spätinfantile CLN2 und die juvenile Form CLN3.
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Einleitung – Symptome – Diagnose – Progredienz – Therapie – Ausblick – Fazit
*fortschreitende Krankheit des Gehirns, die mit Störung kortikaler Funktionen einhergeht
Was bedeutet NCL?
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NCL gehört zu den lysosomalen Speicherkrankheiten
• Bei den NCL PatientenInnen werden wichtige lysosomale Enzyme oder Membranproteine nicht oder verkürzt hergestellt. Dadurch findet eine Ansammlung von autofluoreszentem lipofuszinartigem Material aus Proteinabbauprodukten, dem sogenannten Lipofuszin, in den Lysosomen der Körperzellen statt.
• Es kommt zu einem massiven Absterben von Nervenzellen.
Quelle: NCL-Stiftung
Bild 1: Gesunde Nervenzelle Bild 2: Erkrankte Nervenzelle
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Was ist die Ursache von NCL?
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Alle NCL-Formen verursachen - abhängig vom Manifestationsalter -folgende Symptome:
Schneller Visusverlust durch progressive Retinopathie
Entwicklungsauffälligkeiten (möglich): Sprache, Motorik, Verhalten
Kognitive und motorische Entwicklungsrückschritte (Demenz)
Bewegungsstörungen und Verhaltensstörungen
Plötzliches Auftreten epileptischer Krampfanfälle
Je nach Form treten die neurologischen Symptome in unterschiedlicher Abfolge auf.
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Allgemeine klinische Symptome aller NCL-Formen
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LM= Lebensmonat, Lj= Lebensjahr, LD = Lebensdekade, EEG= Elektroenzephalografie, SEP= somatosensibel evozierte Potentiale, VEP= Visuell evozierte Potentiale
Tabelle 1: Übersichtstabelle aller NCL-Formen
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Übersicht NCL-Formen
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Lj= Lebensjahr
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Übersicht NCL-FormenTabelle 1 (Forts.): Übersichtstabelle aller NCL-Formen
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Lj= Lebensjahr, LD = Lebensdekade
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Übersicht NCL-FormenTabelle 1 (Forts.): Übersichtstabelle aller NCL-Formen
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Je nach Manifestationsalter und klinischem Bild lassen sich die verschiedenen NCL-Formen eingrenzen und molekulargenetisch diagnostizieren.
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Quelle: NCL-StiftungBild 3: Übersicht zur Diagnostik der unterschiedlichen NCL-Formen
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Wie kann man NCL diagnostizieren?
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Je nach Manifestationsalter und klinischem Bild lassen sich die 13 verschiedenen NCL-Formen eingrenzen, die sich dann molekulargenetisch final diagnostizieren lassen.
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Quelle: NCL-StiftungBild 3: Übersicht zur Diagnostik der unterschiedlichen NCL-Formen.
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Kongentiale NCL: Erkrankungsbeginn als Neugeborenes (CLN10)Erste Symptome sind hier Epilepsie und Mikrozephalie.
• Befunde:
Eine Mikrozephalie ist bereits intrauterin zu erkennen.
Epileptische Anfälle können bereits intrauterin auftreten und sind häufig ab dem
ersten Lebenstag vorhanden.
• Diagnostisches Vorgehen:
Enzymtest für Cathepsin-D-Aktivität in Fibroblasten, über Trockenblutkarte nur in
speziellen Labors
Fehlt die Enzymaktivität molekulargenetische Untersuchung auf CLN10-
Mutation
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Infantile NCL: Erkrankungsbeginn Krippenalter 6–24 Monate (CLN1)
Spätinfantile NCL: Erkrankungsbeginn Kindergartenalter 2,5–5 Jahre (CLN2)
Erste Symptome sind hier Probleme in der psychomotorischen Entwicklung, Epilepsieund voranschreitende motorische Entwicklungsrückschritte.
• Befunde:
Das vorgestellte Kind hat anamnestisch psychomotorische Entwicklungsstörungen
und/oder eine Sprachentwicklungsverzögerung.
Meist besteht bereits der klinische Verdacht auf Krampfanfälle oder eine Epilepsie
ist bereits gesichert.
Es zeigt sich möglicherweise bereits eine cerebrale / cerebelläre Atrophie im MRT.
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Infantile/Spätinfantile NCL
• Diagnostisches Vorgehen:
EEG flach (CLN1) oder kann Polyspikes nach Einzelblitzen zeigen, VEP im
Frühstadium hochamplitudig, danach reduziert (CLN2)
Enzymtest für PPT1 (CLN1) und TPP1 (CLN2) über Trockenblutkarte
Wenn beide Enzymtests unauffällig sind – molekulargenetische Untersuchung
(CLN5, CLN6, CLN7, CLN8, CLN14)
In Einzelfällen elektronenmikroskopische Untersuchung der Hautfibroblasten oder
Lymphozyten
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Juvenile NCL (CLN3): Erkrankungsbeginn Schulalter 5-9 Jahre (CLN3) Erste Probleme treten bei der juvenilen NCL typischerweise mit der visuellen Wahrnehmung auf.
• Befunde:
Das vorgestellte Kind leidet an einem Sehverlust. Das typische Vorstellungsalter
dieser Kinder ist 5–8 Jahre.
Erste Veränderung des Augenhintergrundes, insbesondere der Makula sind erkennbar.
Keine Besserung durch den Einsatz einer Brille.
Bei der Erstvorstellung können mitunter eine Störung des Dämmerungssehens
oder erhöhte Blendempfindlichkeit noch fehlen. Gesichtsfeldausfälle sind bei der
Erstvorstellung ebenfalls noch nicht zwingend festzustellen.
Die Familienanamnese ist meist unauffällig.
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Juvenile NCL (CLN3): Diagnostisches Vorgehen – Augenarzt
• Stellung und Bewegung der Augen unauffällig, vorderer Augenabschnitt regelrecht
• Augenhintergrund unauffällig oder beginnend abgeblasste Papille Pigmentunregelmäßigkeiten auf Makula häufig als Schießscheibenmakulopathie, später auch in Peripherie.
• Optische Kohärenztomographie (OCT) der Netzhaut Verdünnung sämtlicher Netzhautschichten mit weitgehendem Verlust der
Photorezeptorschicht zentral und peripher (im Gegensatz zur Retinitis Pigmentosa )
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Juvenile NCL (CLN3): Diagnostisches Vorgehen – Augenarzt
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Normal
Patient 1: 6 Jahre
Patient 2: 9 Jahre Bild 5: Abbildungen E, F: OptischeKohärenztomographie (OCT). Verlustder Photorezeptorschicht (OS, ISe, IS,ELM, ONL, OPL) mit granulären Restender Photorezeptoren. Abbildung G:Normalbefund.Quelle: Lorenz B, Preising M (2015).Ophthalmologie und Genetik –Neuronale Zeroidlipofuszinosen (CLN).Ophta - Schweizerische Fachzeitschriftfür augenärztliche Medizin undTechnologie mit Mitteilungen 3:155–161 (Teilausschnitt)
Bild 4: Augenhintergrund von Patient 1(links, 6 Jahre) in einem frühen und Patient 2(rechts, 9 Jahre) in einem weiterfortgeschrittenen Stadium der retinalenDegeneration.Quelle: Prof. B. Lorenz, Klinik und Poliklinik fürAugenheilkunde, Universitätsklinikum Gießen undMarburg GmbH, Gießen
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Juvenile NCL (CLN3): Diagnostisches Vorgehen – Augenarzt
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Bild 6: Gesichtsfelduntersuchung mittelsGoldmann-Perimetrie (Patient, 6 Jahre).Rechts: deutliche Progredienz innerhalbvon 7 Monaten
Quelle: Rüther K, Gal A, Kohlschütter A (2006)Relevanz ophthalmologischer Diagnostik für dieBetreuung von Patienten mit juvenilerneuronaler Ceroid-Lipofuszinose, Klin MonatsblAugenheilkd 223:542–544.
• Gesichtsfelduntersuchung eine erhebliche konzentrische Gesichtsfeldeinschränkung schon kurze Zeit
nach dem Beginn der Erkrankung
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Juvenile NCL (CLN3): Diagnostisches Vorgehen – Augenarzt
• Elektroretinogramm (ERG)
Zur Bestätigung der retinalen Degeneration ist ein Ganzfeld-
Elektroretinogramm (gERG) sinnvoll. Ein multifokales ERG (mfERG) korreliert
die makulären Veränderungen mit den visuellen Funktionsverlusten.
Bei NCL kommt es primär zu einer Degeneration der Photorezeptoren und
sekundär auch der Nervenzellen im Auge, beide ERG-Potenziale sind bei
fortgeschrittener Progression nicht mehr nachweisbar.
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Juvenile NCL (CLN3): Diagnostisches Vorgehen – Augenarzt
• Elektroretinogramm (ERG)
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Bild 7: skotopisches ERG nach ISCEV-Standard (hier:Standardblitz 3.0 cd s/m2). Schwarz: Normproband, Rot:NCL-Patienten mit elektronegativer Konfiguration in derFrühphase; später sinken die Amplituden der photopischenund skotopischen Antworten unter die Nachweisgrenze,dann häufig Fehldiagnose „Retinitis Pigmentosa“
Quelle: Prof. Klaus Rüther
Bild 8: multifokales ERG nach ISCEV-Standard (hier:61 Felder). Deutliche Empfindlichkeitsverluste in derMakula (Patientin, 9 Jahre) linkes Auge undzunehmend erhaltene Antworten in der Peripherie.
Quelle: Prof. B. Lorenz, Klinik und Poliklinik fürAugenheilkunde, Universitätsklinikum Gießen und MarburgGmbH, Gießen
-400
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0
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400
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0
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400
b/a ratio: 1.9
B-Welle
A-Welle b/a ratio: 1.0
40ms/div
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Juvenile NCL (CLN3): Diagnostisches Vorgehen – NeuropädiaterIn/Kinderklinik
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Bild 9: Lymphozyten Vakuolen im Blutausstrich.Bei Fehlen der Lymphozyten Vakuolen mithilfevon Enzymtests nach weiteren NCL-Formensuchen.Quelle: Kohlschütter A, Goebel H-H, Schulz, A et al.(2005). Die neuronalen Ceroid-Lipofuszinosen –Demenzerkrankungen bei Kindern und Jugendlichen.DÄB 102: A284–A288, Lymphozyten Ausstrich einesNCL-Patienten
• Blutausstrich/ Lymphozyten-Ausstrich zahlreiche charakteristische Lymphozyten Vakuolen
bei juvenilen-NCL-PatientInnen (Bild 9).• Molekulargenetische Analyse (PCR-Analyse)
bei 74% der Patienten eine 966bp Deletion
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Adulte NCL: Erkrankungsbeginn im Erwachsenenalter Die ersten Symptome bei der adulten Form der NCL sind variabel.
• Befunde:
Das durchschnittliche Vorstellungsalter ist 39 Jahre.
Klinisch lassen sich Typ A (CLN6-Defekt) und Typ B (DNAJC5-Defekt)
unterscheiden, beide Formen weisen keine visuellen Probleme auf.
Typ A zeigt typischerweise initial eine progressive Myoklonusepilepsie, Demenz
und Ataxie.
Typ B zeigt typischerweise initial abnormales Verhalten und motorische
Störungen.
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Genetische Untersuchung• Molekulargenetische Analyse
Die endgültige Abklärung der NCL-Form erfolgt durch eine molekulargenetische Analyse in einem humangenetischen Labor.
Die in Frage kommenden Gene werden auf pathogene Mutationen überprüft.
Mit Ausnahme der adulten Form (DNAJC5-Defekt, CLN4B), die autosomal dominant vererbt wird, handelt es sich um autosomal rezessive Erkrankungen, d.h. Mutationen treten immer biallelisch auf.
Zur Familienberatung sollten bei gefundener Mutation beide Elternteile ebenfalls auf die gefundene/n Mutation/en untersucht werden.
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Zusammenfassung: Wann sollte man an NCL denken?
• Wenn mindestens zwei der folgenden Symptome kombiniert auftreten
Sprachentwicklungsverzögerung
Visusverlust (unklare Retinopathie)
Stillstand/ Rückschritte der psychomotorischen Entwicklung
Epilepsie
• CAVE: Fehldiagnosen
Epilepsie unklarer Genese mit Sprachentwicklungsverzögerung
Retinopathia pigmentosa
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Verlauf am Beispiel der spätinfantilen NCL (CLN2)• Charakteristisch für den Krankheitsverlauf bei CLN2, vor allem im frühen Stadium der
Erkrankung, ist ein stetiger Wechsel zwischen Verschlechterung und Verbesserung der Symptome. Zu erklären ist es damit, dass zu Beginn andere Regionen des Gehirns das Absterben der Nervenzellen zunächst noch kompensieren können.
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Quelle: NCL-Stiftung
Bild 10: Der Verlauf der spätinfantilen Form der CLN2 vereinfacht dargestellt. Diese beginnt meist mit epileptischen Anfällen bei bestehender Sprachentwicklungsverzögerung. Betroffene Kinder verlieren rasch die Fähigkeit zu Laufen und zu Sprechen. Im fortschreitenden Krankheitsverlauf kommt es zu einer therapieschwierigen Epilepsie, Myoklonien, Spastiken und zur vollständigen Pflegebedürftigkeit. Der Tod tritt meist 7-8 Jahre nach Beginn der ersten Symptome ein.
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Wie verläuft die NCL?
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Verlauf am Beispiel der spätinfantilen NCL (CLN3)• Die neurologischen Symptome sind bei jeder NCL-Form vorhanden, treten allerdings
je nach Form in unterschiedlicher Reihenfolge auf
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Bild 11: Der Verlauf der juvenilen Form der CLN3 vereinfacht dargestellt. Nach dem Verlust der Sehkraft tritt der geistige Abbau ein. Betroffene Kinder verlernen bereits erworbene Fähigkeiten wie Lesen, Schreiben, Rechnen sowie das Sprechen. Im fortschreitenden Krankheitsverlauf kommt es zu Epilepsie, Spastiken, Wesensveränderungen und zur Pflegebedürftigkeit. Der Tod tritt im Alter von 20–30 Jahren auf.
Quelle: NCL-Stiftung
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Verlauf am Beispiel der juvenilen NCL (CLN3)• Auftreten von Epilepsie
Im weiteren Verlauf der Krankheit kommt es zum Auftreten von Epilepsie, die sich meist erstmals in kurzen Grand-Mal-Anfällen zeigen.
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Bild 12: zeigt einniedrigamplitudigesElektroenzephalogrammeines 17-jährigen CLN3-Patienten, mit erhöhterAnfallsbereitschaftinsbes. über der linkenHemisphäreQuelle: Steinfeld R et al., Universitätsmedizin Göttingen
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Verlauf am Beispiel der juvenilen NCL (CLN3)• Cerebelläre und cerebrale Atrophie
Im fortgeschrittenen Stadium der Krankheit zeigt sich eine deutliche cerebelläreund cerebrale Atrophie.
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Bild 13 zeigt die cerebelläre und cerebrale Atropie in Aufnahmen des Magnet-Resonanz-Tomographen (MRT) Aufnahmen eines CLN3-Patienten im fortgeschrittenen Stadium
Quelle: Steinfeld R et al., Universitätsmedizin Göttingen
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Kausale TherapienDie Entwicklung kausaler Therapieansätze ist schwierig, da bisher noch nicht bei allen NCL-Unterformen der eigentliche Pathomechanismus aufgeklärt wurde.
• Enzymersatztherapie Seit Juli 2017 in Europa zugelassene intraventrikuläre Enzymersatztherapie bei
CLN2-Patienten mit Cerliponase Alfa
• Gentherapie Seit März 2016 läuft eine Studie mit zehn CLN6-PatientenInnen, denen einmalig
AAV9-Vektoren mit dem CLN6-Gen in den Subarachnoidalraum verabreicht wurde
Im November 2018 startete eine klinische Studie mit CLN3-PatientenInnen, denen einmalig AAV9-Vektoren mit dem CLN3-Gen intrathekal in den Liquorraumverabreicht werden
Eine Studie zur Gentherapie für die CLN1-Erkrankung ist angekündigt
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Welche Behandlungsmöglichkeiten gibt es bei NCL?
Weitere Informationen zu laufenden Gentherapiestudien unter https://clinicaltrials.gov
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Kausale Therapien• Enzymersatztherapie
24 Patienten zwischen 3 und 16 Jahren mit CLN2 nahmen an der Studie im UKE in Hamburg über 96 Wochen teil.
Bei 23 Patienten zeigte das Medikament eine signifikante Verlangsamung des Krankheitsverlaufs im Vergleich zu historischen Kontrollen.
• Cerliponase Alfa Gabe ausschließlich in Kliniken in sterilen Verabreichungsbedingungen Empfohlene Dosis beträgt 300 mg jede zweite Woche durch
intracerebroventrikuläre Infusion (< 2 Jahre) Für Neugeborene bis < 6 Monate: 100 mg
6 Monate bis < 1 Jahr: 150 mg1 Jahr bis < 2 Jahren: die ersten 4 Dosen 200 mg, danach 300 mg
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Welche Behandlungsmöglichkeiten gibt es bei NCL?
Aufgrund der neuen Behandlungsmöglichkeiten ist eine frühe Diagnose besonders wichtig!
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Kausale Therapien• Gentherapie AAV9-CLN3
Geplant ist die Teilnahme von sieben PatientInnen zwischen 3 und 10 Jahren über die nächsten drei Jahre.
Vorgesehen sind zwei Testgruppen mit unterschiedlichen Verabreichungsdosen. Die erste Testgruppe wird einmalig mit der, in nicht-klinischen Studien ermittelten,
Minimaldosis behandelt. Nach Evaluation der ersten Testgruppe wird die zweite Testgruppe mit einer höheren Dosis (2x die minimal wirksame Dosis (MED)) behandelt.
Im November 2018 wurde dem ersten Patienten AVV9-CLN3 verabreicht. Nach einer einmonatigen Beobachtungsphase wurden keine negativen Auswirkungen beobachtet.
Eine zentrale Frage ist, ob der AAV9-Vektor ausreichend relevante Zellen und Zelltypen erreichen wird, um eine Verbesserung bei den PatientInnen zu bewirken.
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Palliative TherapienSymptome wie Epilepsie, Myoklonien und Spastiken können durch eine medikamentöse Palliativ-Therapie behandelt werden:
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1) Der Einsatz von Phenytoin, Carbamazepin, Vigabatrin wird nicht empfohlen2) Durch regelmäßige körperliche Aktivität (z.B. Sport) kann das Voranschreiten der Spastiken verlangsamt werden.
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Gentherapie
• Es existieren Gentherapieansätze für CLN1, CLN2, CLN3, CLN5, CLN6, CLN7 und CLN8 in präklinischen Maus- und/oder Schafmodellen.
• Weitere klinische Studien AAV-basierten Gentherapien sind innerhalb der nächsten 1–2 Jahre zu erwarten.
Forschungsprojekte
• Zwei Wirkstoffe gegen Multiple Sklerose – Fingolimod und Teriflunomid – haben im Tiermodell klinische Parameter (wie die Häufigkeit von Muskelzuckungen) und krankhafte Veränderungen im Gehirn deutlich reduziert.
• Weitere Versuche sollen zeigen, ob die Folgen der kindlichen Demenz mit diesen beiden Medikamenten gelindert werden können.
• Vorteil: Nebenwirkungsprofil und Risiken dieser Medikamente sind bereits bekannt.
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Ausblick
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Warum ist eine Früherkennung sinnvoll?
• Betroffene Kinder können bei einigen Formen der NCL (z.B. CLN2) schnellstmöglich mit einer kausalen Therapie beginnen, bevor es zum Hirnabbau kommt. Bei anderen Formen kann eine palliative Therapie eingeleitet werden.
• Eine frühe Diagnose der NCL gibt betroffenen Familien Gewissheit. Eine jahrelange Odyssee von verschiedenen Besuchen bei Ärzten kann vermieden werden. Betroffene Kinder können schnellstmöglich mit einer korrekten palliativen oder sogar kausalen Therapie beginnen.
• Aufgrund der Möglichkeit eines wiederholten Auftretens bei einer erneuten Schwangerschaft ist betroffenen Familien eine humangenetische Beratung für die weitere Lebensplanung zu empfehlen. Des Weiteren ist eine Früherkennung für eine zukünftige Therapie essentiell, um rechtzeitig mit ihr beginnen zu können.
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Einleitung – Symptome – Diagnose – Progredienz – Therapie – Ausblick – Fazit
Fazit
Bei dem kombinierten Auftreten von mindestens zwei der folgenden Symptome, muss immer an eine NCL-Erkrankung gedacht werden: • Visusverlust (unklare Retinopathie), • Sprachentwicklungsverzögerung, • Entwicklungsrückschritt (inkl. Demenz), • Epilepsie.
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Literaturverzeichnis• Steinfeld R, Kohlschütter A (2011). NCL-Merkblatt für
Kinderärzte – NCL-Stiftung.
• Steinfeld R (2010). Diagnostik und Therapie der neuronalen Zeroidlipofuszinosen aus Sicht des Neuropädiaters. Der Ophthalmologe , 7:616–620.
• Kohlschütter A, Schulz A (2013). NCL Disorder: FrequentCuases of Childhood Dementia. Iran J Child Neurol 7:1–8.
• Lorenz B, Preising M (2015). Ophthalmologie und Genetik –Neuronale Zeroidlipofuszinosen (CLN). Ophta -Schweizerische Fachzeitschrift für augenärztliche Medizin und Technologie mit Mitteilungen 3:155–161
• Kohlschütter A, Rüther K (2013). Merkblatt für Augenärzte –NCL-Stiftung.
• Kohlschütter A, Goebel H-H, Schulz, A et al. (2005). Die neuronalen Ceroid-Lipofuszinosen - Demenzerkrankungen bei Kindern und Jugendlichen. DÄB 102: A284–A288
• Mole SE, Cotman SL (2015). Genetics of the neuronal ceroid lipofuscinoses (Batten disease). Biochim et BiophysActa 1852: 2237–2241.
• Schulz A, Ajayi T, Specchio N et al. (2018). Study of Intraventricular Cerliponase Alfa for CLN2 Disease. New England Journal of Medicine 378:1898-1907
• Schulz A, Wibbeler E (2018). Merkblatt für Ärzte – NCL-Stiftung.
• NCL-Stiftung. (2019). Research Newsletter 2019-02-19
• Amicus Therapeutics (2019). ClinicalTrials.gov. Amicus Therapeutics Announces
• Mole SE, Anderson G, Brnad HA et al. (2019). Clinical challenges and future therapeutic approaches for neuronal ceroid lipofuscinosis. Lancet Neurol 18:107-116
• Nickel M et al. (2018) Disease characteristics and progression in patients with late-infantile neuronal ceroid lipofuscinosis type 2 (CLN2) disease: an observational cohort study. Lancet Child Adolesc Health 2:582-590
Tabellenverzeichnis • Tabelle 1: Übersichtstabelle aller NCL-Formen
• Tabelle 2: Differenzialdiagnosen mit typischen klinischen Befunden im Frühstadium der jeweiligen Erkrankungen (Quelle: Krohne TU, Herrmann P, Kopitz J et al. (2010) Juvenile neuronale Zeroidlipofuszinose Ophthalmologische Diagnostik und Differenzialdiagnose Der Ophthalmologe (107): 606–611
• Tabelle 3: Überblick über die Medikamentöse Behandlung der NCL-Symptome (in Anlehnung Kohlschütter A, Schulz A (2013). NCL Disorder: Frequent Cuases of ChildhoodDementia. Iran J Child Neurol 7:1–8)
Literatur- und Tabellenverzeichnis
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Abbildungsverzeichnis• Bild 1: NCL-Stiftung, vereinfachte Darstellung einer
gesunden Nervenzelle
• Bild 2: NCL-Stiftung, vereinfachte Darstellung einer Nervenzelle eines NCL-Patienten
• Bild 3: NCL-Stiftung, Übersicht zur Diagnostik der unterschiedlichen NCL-Formen
• Bild 4: Lorenz B: Der Augenhintergrund von Patient 1 in einem frühen und Patient 2 in einem weiter fortgeschrittenen Stadium der retinalen Degeneration.
• Bild 5: Lorenz B, Preising M (2015). Ophthalmologie und Genetik – Neuronale Zeroidlipofuszinosen (CLN). Ophta -Schweizerische Fachzeitschrift für augenärztliche Medizin und Technologie mit Mitteilungen 3:155–161 (Teilabbildung) Optische Kohärenztomographie (OCT) der in der vorherigen Folien gezeigten Patienten.
• Bild 6: Rüther K, Gal A, Kohlschütter A (2006) Relevanz ophthalmologischer Diagnostik für die Betreuung von Patienten mit juveniler neuronaler Ceroid-Lipofuszinose, Klin Monatsbl Augenheilkd 223:542–544. Die Abbildung zeigt eine Gesichtsfelduntersuchung mittels Goldmann-Perimetrie eines NCL-Patienten
• Bild 7: Prof. Rüther, K. Elektrophysiologische Untersuchung – skotopisches ERG nach ISCEV-Standard (hier: Standardblitz 3.0 cd s/m2).
• Bild 8: Prof. Lorenz, B. Elektrophysiologische Untersuchung – multifokales ERG nach ISCEV-Standard (61 Felder)
• Bild 9: Kohlschütter A, Goebel H-H, Schulz A et al. (2005). Die neuronalen Ceroid-Lipofuszinosen -Demenzerkrankungen bei Kindern und Jugendlichen. DÄB 102: A284–A288 Lymphozyten Ausstrich eines NCL-Patienten
• Bild 10: NCL-Stiftung, Verlauf der spätinfantilen NCL
• Bild 11: NCL-Stiftung, Verlauf der juvenilen NCL
• Bild 12: Steinfeld R et al. Universitätsmedizin Göttingen, EEG eines 17 jährigen NCL-Patienten
• Bild 13: Steinfeld R et al. Universitätskrankhaus Göttingen, MRT Bild eines NCL-Patienten im fortgeschrittenem Krankheitsverlauf, deutliche Hirn-Atrophie
Abbildungsverzeichnis