DIAGNOSTICA CLINICA E

STRUMENTALE

Dr.ssa Michela Marcon

CDC NEUROLOGIA

DIPARTIMENTO NEUROSCIENZE

OSPEDALE SAN BORTOLO VICENZA

I criteri NINCDS-ADRDA

neuropatologia

CLINICA

POST-

MORTEM

MCI demenza

probabile/possibil

e

AD[

1984

regole

La diagnosi di AD è clinico-patologico: essa non può essere dimostrata clinicamente e ha bisogno di una conferma istologica post mortem

La diagnosi di AD può essere solo 'probabile'

La diagnosi di AD può essere fatta solo quando la malattia è avanzata e raggiunge la soglia di demenza

Soglia per la demenza

La demenza di Alzheimer

I criteri NINCDS-ADRDA : 2-Step

… AD

McKhann et al, 1984

1984

Nessun

riferimento ai

biomarkers nei

criteri NINCDS –

ADRDA (1984)

Test Cognitivi: non specifici per la memoria

CT or MRI:proposti per escludere ictus

tumori…

CSF:proposto per escludere

menigiti etc…

FDG-PET non menzionati

PIB non noto

Limiti dei criteri NINCDS-ADRDA

Due requisiti necessari:

1) precocità

2) specificità

Basso grado di precisione diagnostica (60- 80%)

perché non tengono conto delle caratteristiche specifiche della malattia

Diagnosi tardiva

solo quando viene raggiunta la soglia di demenza!!

Perche’ dovremmo fare una diagnosi precoce di AD?

DIAGNOSI PRECOCE DI MALATTIA DI ALZHEIMER IN ASSENZA DI TERAPIE IN GRADO DI MODIFICARNE LA STORIA NATURALE:

VANTAGGI

•IL PAZIENTE RICEVE ANTICIPATEMENTE CONSIGLI MEDICI

•I DISTURBI BENIGNI DI MEMORIA POSSONO ESSERE DIFFERENZIATI DA AD

•I PROBLEMI DI MEMORIA POSSONO ESSERE ATTRIBUITI AD ALTRA CAUSA

• INIZIO DI UNA TERAPIA OTTIMALE IN PRESENZA DI UN PAZIENTE CHE E’ ANCORA IN GRADO DI DECIDERE

DIAGNOSI PRECOCE DI MALATTIA DI ALZHEIMER IN ASSENZA DI TERAPIE IN GRADO DI MODIFICARNE LA

STORIA NATURALE: SVANTAGGI

REAZIONE PSICOLOGICA NEGATIVA

MANAGEMENT INADATTO DA PARTE DELLA FAMIGLIA

CONSEGUENZE NAGATIVE NELLA SFERA SOCIALE E FINANZIARIA

Diagnosi precoce + trattamento in grado dimodificare la malattia = strategia preventiva

Prevenzione secondaria: diagnosi pre-sintomatica di malattia ed inizio precoce di un trattamento in gradodi bloccare la progressione di malattia

DIAGNOSI PRECOCE DI MALATTIA DI

ALZHEIMER IN PRESENZA DI TERAPIE

IN GRADO DI MODIFICARNE LA

STORIA NATURALE

Strutturale: atrofia del lobo temporale mediale (MRI)

Biologico: modificazione dei biomarkers (CSF)

Neuroimaging Metabolico: ipometabolismo regionale (PET)

Neuroimaging Molecolare:accumulo del ligando per amiloide (PET)

Sindrome Amnestica ‘hippocampal type’ (che può essere

isolata o associata ad altre modificazioni cognitive-comportamentali)

1 criterio clinico maggiore

+ 1 o più biomarker presenti

Dubois et al., Lancet Neurol., 2007

Ricerca di criteri diagnostici per la malattia di

Alzheimer: revisione dei criteri NINCDS-ADRDA

Amnestic syndrome of the hippocampal type

• Scarsissimo richiamo libero

• Diminuito richiamo totale (libero+cued=facilitato) secondario ad un insufficiente facilitazione delrecupero tramite il « cueing »

Dubois and Albert, Lancet Neurology, 2004

1) Test specifici per la memoria

2) Uno specifico profilo di atrofia del lobotemporale mediale visibile con MRI o TC

Fissura coroidea

Corno temporale

Spessore dell’ippocampo

Qualitative MTL Rating Scale

Scheltens, JNNP 1992

Atrofia in Alzheimer’s diseaseAD Prodromica 15%Demenza lieve 25% Demenza Moderata 40%

3) PET imaging

• PET-FDG. Specificità e sensibilità complessivesu 9 studi dell’86% per ipometabolismotemporo-parietale(Patwardhan, 2004)

• PET-PiB. Aumentataconcentrazione di radioligando per gli AD rispetto ai controlli(Klunk, 2004)

Pattern molecolare

specifico di Neuroimmagini

(Hansson et al. LN, 2006)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

No p

rogre

ssio

n t

o A

D

0 10 20 30 40 50 60 Time (months)

Normal CSF

Pathological CSF (low A beta,

high tau/p-tau)

Normal CSF 67 66 62 56 47 40 28

Pathological CSF 67 65 49 31 27 15 3

4) Pattern specifico di modificazioni liquorali anche negli

stadi precoci (bass A beta; elevati livelli tau and P-tau)

…più specifici, anche nella fase prodromica di AD

memoria CSF MRI PET-FDG PET-ligand

NINCDS -ADRDA

Non specificato

escluso escluso Non specficato Non noto

Nuovi criteri amnesticoH type

Abeta T- P tau

Atrofia MTL Ipo-metab

temporo-pariet

PiBaccumulo

Specificitàper AD

Prodromica

>90% Sarazin

2007

>90% Hanson

2006

>85% Colliot 2008

>80% Mosconi

2004

>95% Rowe 2007

Sarazin et al. Neurology. 2007;69:1859-2016. Hansson et al. Lancet Neurol. 2006;5:228–234. Colliot et al. Psychiatr Sci Hum

Neurosci. 2008;6:68-75. Mosconi et al. Neurology. 2004;63:2332-2340. Rowe et al. Alzheimers Dement. 2007;3.

… verso una entità clinico-biologica

Biomarkers

CLINICA

BIOLOGIA

Alzheimer’s disease

tipica / atipica

[

Dal momento che i biomarcatori possono essere considerati come surrogati dei cambiamenti istopatologici, → la diagnosi clinica può essere stabilita in vivo → e non occorrono ulteriori riferimenti alla demenza

Le nuove

regole

2010

Stato cognitivo Probabilità di AD Evidenze con Biomarker

MCI elevata (+) biomarker amiloide-β E (+) biomarker* di danno

neuronale

MCI intermedia (+) biomarker amiloide-β O (+) biomarker* di danno

neuronale*

MCI non significativa Biomarker con risultati ambigui o incongruenti fra loro

MCI Improbabile per AD Assenza dimostrata di marcatori molecolari tipo-AD e la

possibile presenza di marcatore indicativo di disturbo non-

AD

NIA/AD criteri diagnostici3 stadi• Stadio di demenza AD conclamata• Stadio MCI • Stadio preclinico

2 tipi di criteri per l’MCI :• Per un setting clinico• Per ricerca basati sull’uso dei biomarkers:

2011

Progressione AD

Abnormal

Normal TimePresymptomatic Dementia

CSF Aβ42

Amyloid imagingFDG-PETMRI hippocampal volumeCSF TauCognitive performanceFunction (ADL)

FDG-PET

MRI hippocampal volume

CSF Aβ42

Amyloid imaging

Cognitive performance

Function (ADL)

CSF Tau

modified from Aisen PS Alzheimers Dement. 2010

Prodromal

SEGNALI DI ALLARME

• Deficit di memoria che condiziona lo svolgimento

delle attività quotidiane

• Difficoltà nell’eseguire compiti usuali

• Difficoltà di linguaggio di tipo anomico (difficoltà a trovare parole)

• Disorientamento nel tempo e nello spazio

• Ridotta capacità di giudizio (es. vestirsi in maniera inadeguata)

• Difficoltà di ragionamento astratto

(es. nell’esecuzione di operazioni aritmetiche semplici)

• Collocazione degli oggetti in posti sbagliati

• Cambiamenti di umore e comportamento

• Cambiamenti di personalità

• Perdita di iniziativa

Come interpretare il MMSE

COME ASSEGNARE I PUNTEGGI DEL MMSE

Esami bioumorali di screening• emocromo, VES,colesterolo totale e HDL, trigliceridi

• ionemia; glicemia; creatinina; AST, ALT; esame urine

• dosaggio Vit B12 e folati, TSH; elettroforesi sieroproteica; omocisteina

• VDRL-TPHA

ESAMI STRUMENTALI

• ECG

• TAC CEREBRALE DIRETTA

• RMN ENCEFALICA CON STUDIO DELLE STRUTTURE IPPOCAMPALI

IN BASE AI RISULTATI OTTENUTI

Invio al CDC

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