Diabetes y CáncerDr. Manuel Moreno G.

Profesor AsistenteDpto. Nutrición, Diabetes y Metabolismo

Facultad de MedicinaP. Universidad Católica de Chile

13 Oct 2011

Aspectos a Considerar

• ¿ Existe asociación entre la diabetes y la incidencia o pronóstico del cáncer?

• ¿Cuáles son los FR comunes a la DM y al Cáncer?

• Posibles mecanismos biológicos entre DM y Cáncer

• Rol del tratamiento de la Diabetes en el riesgo de Cáncer o en su pronóstico

Cáncer es más frecuente en DM• Tipo 1 ( ↑ 20% riesgo general ):

–Cérvico-uterino –Estómago

• Tipo 2:–Mama ( ↑ 20% en mujeres postmenopáusicas )–Endometrio–Páncreas ( ↑ 50% )–Hígado–Riñón–Vejiga–Colon ( ↑ 30% )–Linfoma no Hodking–Menor riesgo de Ca próstata

Riesgo Relativo de Cáncer de Colon según IMC y presencia de DM en la cohorte

CLUE II

Riesgo Relativo de Cáncer de Colon según el IMC y la presencia de Diabetes

La Obesidad y la diabetes aumentan el riesgo de cáncer de colonMecanismos: La hiperinsulinemia, constipación, aumento de concentración acidos biliares fecales

Meta análisis: el aumento de IMC (por 5 kg/m2)

aumenta la Incidencia de Cáncer en Mujeres

Meta análisis: aumento IMC (por 5 kg/m2) e Incidencia de Cáncer en Hombres

Meta Análisis de Diabetes e Incidencia de Cáncer Endometrial

Mec: hiperinsulinemia, aumento estrogenos, < SHBG, > andrógenos, alt. fertilidad

Meta-Análisis de Diabetes e incidencia de Cáncer de Vejiga

Mec: Hiperinsulinemia, ITU

La Diabetes es un FR para Cáncer Páncreatico

Probable mecanismo: Hiperinsulinemia

RR de Muerte por cáncer en 404.576 hombres: Estudio De Prevención de Cáncer II

Principales riesgos: Hígado y Páncreas – Mec: hiperinsulinemia, esteatosis, NASH

RR de Muerte por cáncer en 495.477 mujeres: Estudio De Prevención de Cáncer II

Principales riesgos: útero, riñón y Páncreas

Meta análisis de Diabetes e Incidencia de cáncer colorectal

Mec: Hiperinsulinemia, transito intestinal lento, aumento acidos biliares fecales

Meta-análisis de Obesidad y probabilidad de mamografía

Meta Análisis de DM e incidencia de Cáncer de mama

Mec: hiperinsulinemia, menos adiponectina, aumento estrogeno y testosterona

Diabetes y Cáncer Fatal, Hombres

Hígado, vejiga, páncreas, pulmón, Linfoma NH, mieloma múltiple, esófago, colon

Diabetes y Cáncer Fatal, Mujeres

Páncreas, endometrio, vejiga, hígado, mamas, estómago, colon

Estudio de Prevención del Cáncer

Incidencia de Cáncer según la presencia de DM en 25076 Adultos, CLUE II (Maryland)

Mayor riesgo cáncer esófago, riñón y páncreas

Mayor riesgo de mortalidad por cáncer en Pacientes con diabetes mellitus

Riesgo Ajustado de Muerte por Cáncer en Pacientes con DM vs Pacientes sin DM –Holanda – Registro De Cáncer Eindhoven

Mayor riesgo en cáncer de mama, colon, útero, linfoma no hodgkin, ovario, otros

Mortalidad según Glicemia en Hombres sobrevivientes de Cáncer

A mayor glicemia, aumenta la mortalidad Ca estómago y pulmón

Sobrevida en 191 Adultos con Dg de Glioblastoma multiforme según cuartil de glicemia promedio (1: menor, 4: mayor)

A mayor glicemia, menor sobrevida

Mortalidad por Cáncer, según la presencia de DM, en 25076 Adultos, CLUE II

La DM aumenta la mortalidad de la mayoría de los cánceres

Sobrevida a 10 años en 278 Pacientes con LLA con remisión completa después de ser tratados con QT, según la presencia de hiperglicema durante la inducción

La hiperglicemia disminuye la sobrevida en pacientes con LLA

Factores de Riesgo Comunes a la DM y al Cáncer

FR no modificables• Edad• Sexo• Raza/Etnicidad

FR modificables• Sobrepeso, obesidad y

cambios en el peso• Alimentación• Actividad Física• Tabaquismo• Alcohol

AlimentaciónProtectora de cáncer

• Dietas pobres en carnes rojas y carnes procesadas

• Dietas ricas en vegetales, frutas y granos integrales

Protectora de diabetes• Dietas pobres en carnes

rojas y procesadas• Dietas ricas en

vegetales, frutas, granos integrales, fibra, y MUFA

• Dietas pobres en HdeC

Actividad Física – Cáncer - DM

• A mayor AF, menor riesgo de Ca colon, mama pm y endometrio (Estudios epidemiológicos observacionales)

• Evidencia probable de prevención Ca pulmonar y Próstata agresivo

• Post Dg, la AF puede mejorar sobrevivencia de Ca mamas y colorectal

• Disminuye el Riesgo de DM (DPP)

Tabaco – Cáncer - Diabetes• Tabaco causa el 71% de todas las muertes por

ca tráquea, bronquio y pulmón• Otros Ca relacionados: laringe, digestivo alto,

vejiga, riñón, páncreas, leucemia, hígado, estómago, cervicouterino

• Tabaco es un FR independiente para el desarrollo de DM

• Aumenta el riesgo de ECV, retinopatía, y otras complicaciones de la diabetes

Preguntas sin respuesta… aún

• ¿Es la asociación entre DM y Ca debido a qué comparten FR o es porque la DM misma aumenta el riesgo de ciertos Ca?

• ¿De qué manera influyen los FR modificables en el pronóstico de los pacientes con Ca?

• ¿De qué manera influyen las variantes genéticas de los pacientes con DM (RI, depleción cel beta) sobre el riesgo de cáncer?

Alcohol – Cáncer - Diabetes• Alcohol aumenta el riesgo de Ca

cavidad oral, faringe, laringe, esófago, hígado, colon, recto y de mamas

• El consumo excesivo de alcohol es también un FR para DM

• El consumo moderado de alcohol se ha asociado a una menor incidencia de diabetes en hombres y mujeresBalanius DO et al. Alcohol as a risk factor for T2DM: A systematic Review and meta analysis. Diabetes Care 2009; 32:3123-32

Diabetes y Cáncer: Mecanismos

• Factores ambientales

• Obesidad

• Hiperinsulinemia ( receptor IGF-1 )

• Hiperglicemia

OBESIDAD – DIABETES - CÁNCER• 80% Pac. DM2 son obesos• Obesidad aumenta la incidencia y mortalidad por Cáncer• IMC – Obesidad central• Cursan con hiperinsulinemia y mayor incidencia de

Cáncer – ¿Cuánto contribuye c/u?• Mec: hiperinsulinemia, dieta, BE+, alt. Hormonales• Mujer p.m.: > niveles estrona y estradiol por > actividad

aromatasa• Leptina aumenta proliferacion cel (Ca mama)• Disminucion adiponectina (protector)

Citoquinas – DM - Cáncer• TA – organo endocrino: AGL, IL-6, MCP, PAI-1,

adiponectina, leptina, TNF alfa• Posible rol etiológico en regulación o progresión del

cáncer• PAI-1 se ha asociado a mal pronóstico del Cáncer de

mama• IL-6 aumenta la proliferación, sobrevida e invasión

celular• IL-6 disminuye la inmunidad anti tumoral• Cambios inducidos por la dieta en IL-6 e Insulina

pueden influenciar el comportamiento tumoral• Leptina: pro inflamatoria, proliferación celular,

neoangiogénesis

La actividad de Aromatasa está presente en muchos tejidos: La Insulina alta se asocia a mayor actividad de la Aromatasa

EFECTOS MITOGÉNICOS DE INSULINA

• Hiperinsulinemia puede activar el R-IGF-I• R-IGF-I 80% homología al Receptor Insulina• R-IGF-I actividad mitogénica más potente• Disminuye las proteinas transportadoras de IGF-I,

aumenta IGF-I libre (forma activa)• Aumenta isoforma A de RI en cels cancerosas, con +

efectos mitogénicos que metabólicos• Mecanismos post receptor: favorecen via mitogénica

de la Insulina

Insulina

Receptor de Insulina

Efectos metabólicos(p. ej. absorción de

glucosa)

Efectos mitogénicos

(p. ej. proliferación celular)

Receptor IGF-I

Efectos de la Insulina

Efecto de la resistencia insulínica

P.Vigneri, Frasca, Sciacca, Pandini, R.Vigneri

Receptor de insulina en tejido tumoral

P.Vigneri, Frasca, Sciacca, Pandini, R.Vigneri

Los Receptores de Insulina están aumentados en el Cáncer de mamas

Efecto de hiperinsulinemia sobre otras hormonas

• Menor síntesis hepática de SHBG• Aumento de estrogenos en mujeres y

hombres• Aumento de testosterona en mujeres• Aumento de síntesis de andrógenos• Mayor riesgo de cáncer mama pm,

endometrio

Hiperglicemia y cáncer• Dependencia energética de tej. Canceroso• Tumor tiene captación de glucosa altamente

efectiva, independiente de insulina• > producción lactato, > activación colagenasas,

favorece metástasis• Efecto de hiperglicemia + hiperinsulinemia• La activación del RI es + importante que la

hiperglicemia para el crecimiento del tumor• El aumento de los AGES, favorecen el daño del

DNA a través de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS)

Hiperglicemia y crecimiento tumoral

P.Vigneri, Frasca, Sciacca, Pandini, R.Vigneri

Metformina• Fármaco más usado en DM2• Reduce producción hepática de glucosa• Disminuye glicemia e insulina en pacientes con RI• Estudios Lab: inhibe la proliferación celular, reduce la formación de

colonias, detención parcial del ciclo celular en cels cancerosas• Inhibe la síntesis de proteinas en cels cancerosas por activación de

la AMPK (Quinasa activada por monofosfato de adenina)• Acción antineoplásica es más efectiva en animales

hiperinsulinémicos• Efectiva en Ca de mama in vitro e in vivo• En humanos estudios observacionales han mostrado menor riesgo y

mortalidad por Cáncer, mejoría del pronóstico

Efecto de la Metformina sobre la Proliferación celular de diferentes lineas celulares de Cáncer

Análogos de insulina comparados

Afinidad por

receptor de

Insulina

Afinidad por IGF-

1R

Disociación del

receptor de Insulina

Potencia metabólica

Potencia mitogénica

Insulina humana

=100 =100 =100 =100 =100

Insulina aspártica

92 6 81 9 81 8 101 2 58 22

Insulina lispro

84 6 156 16 100 11 82 3 66 10

Insulina glargina

86 3 641 51 152 13 60 3 783 13

Insulina detemir

18 3 16 1 204 9 27 11

Kurtzhals P, y cols. Diabetes 2000; 49: 999

Resultados estudios Glargina Diabetologia

• Estudio alemán (127.031 individuos), glargina fue asociada a un incremento dosis-dependiente de riesgo de cáncer

• Estudio sueco (114.841 individuos) realizado para confirmar el estudio alemán. El RR de la glargina vs otras insulinas para cáncer de mama fue más alto, pero no fue significativo para otros tipos de cáncer.

• Estudio escocés (49,197 individuos) demostró un riesgo mayor leve en todos los cánceres con glargina vs otras insulinas, pero los autores adjudicaron este aumento a un sesgo de asignación de la población.

• Estudio de Gran Bretaña (62,809 pacientes) no confirmó el riesgoincrementado de cáncer con insulina glargina comparado a otras insulinas. Metformina aparece como protector.

Posición EASD, ADA, IDF, SOCHED ( Ca y glargina )

• No hay motivos para interrumpir tratamientos ( o no iniciarlos )

• Se necesitan más estudios

• Informar a pacientes que este problema está bajo consideración.

Sulfonilureas y Ca : ¿ son todas similares ?

Monami, Lamanna, Balzi, Marchionni, et al. Acta Diabetol, 2008.

Conclusiones

• DM se asocia a > riesgo de cáncer de algunos sitios en particular

• Los mecanismos son múltiples y no claramente establecidos

• Los pacientes diabéticos que desarrollan cáncer tienen una menor sobrevida

• Mecanismos aún no claramente explicados: FR sobrepuestos tc sedentarismo, Hiperglicemia, HiperInsulinemia, RI, sobrealimentación, trat. Antidiabético

• Metformina disminuye el riesgo de Cáncer

Muchas Gracias