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Di quali patogeni dobbiamo preoccuparci
oggi ?
Studi epidemiologici
Patogeni più frequentiDistribuzione per reparto
Distribuzione per patologiaDistribuzione per area geografica
% di resistenza agli antibiotici
Distinguiamo 2 tipi di patogeni:
nosocomialie
comunitari
Patogeni comunitari
Numerosi studi epidemiologico per monitorare :
Patogeni respiratoriPatogeni urinari
Problemi emergenti In comunità
• S.pn pen-R e mac-R• S.pyo mac-R• H.influenzae e
M.catarrhalis bla+• E.coli amp-R, SXT-R,
FQ-R• MRSA
Patogeni nosocomiali
Numerosi studi epidemiologici per monitorare ad es :
SepsiInfezioni in terapia intensiva
Infezioni in chirurgia Patogeni respiratori
Patogeni urinari
ISS Survey
Istituto Superiore di Sanità
Multicentre study on serious infections in hospitalized patientsStarted in 200359 centres: 3 coordinators Genoa, Rome, CataniaSusceptibility test in Switzerland
Pathogens isolated from serious infections in hospitalized patients
(5353 cases, 5731 strains) N. %
Staphylococcus aureus 1198 20,9
Pseudomonas aeruginosa 1067 18,6
Escherichia coli 732 12,8
Enterococcus sp. 411 7,2
S.epidermidis 372 6,5
Klebsiella sp. 320 5,6
Enterobacter sp. 278 4,8
Other Staphylococcus spp. 259 4,5
Acinetobacter baumannii 175 3
Serratia sp. 172 3
Proteus-Morganella-Providencia 166 2,9
Stenotrophomonas maltophilia 113 2
Others 468 8,2
ISS 2003-2004 Survey
Pathogens isolated in ICU(1147 patients, 1265 strains)
N. %
Pseudomonas aeruginosa 325 25,7
Staphylococcus aureus 239 18,9
Acinetobacter baumannii 112 8,9
Enterococcus sp. 79 6,2
S.epidermidis 73 5,8
Enterobacter sp. 68 5,4
Escherichia coli 65 5,1
Klebsiella sp. 65 5,1
Other CN Staph. 52 4,1
Serratia marcescens 46 3,6
Proteus-Morganella-Providencia 39 3,1
Stenotrophomonas maltophilia 30 2,4
Other 72 5,7
ISS 2004SURVEY
Problemi emergenti in ospedale
G+:
• S.aureus• SCN• enterococchi Vanco-R
G-:
• Enterobatteri• Pseudomonas• Acinetobacter
Cocchi Gram+ disposti a grappolo, a 2 a 2 o in corte catenelleAerobi-anaerobi facoltativiNon flagellati non sporigeni immobiliCatalasi positivicapsulatiAlofili
Molte specie fanno parte della popolazione microbica normale della cuteLe specie più importanti dal punto di vista medico:-S.aureus -S.epidermidis -S.saprophyticus
In AS produce colonie margini regolari 2-3mmSpesso -emolitiche bianche-gialle (pigmento carotenoide)
Coagulasi+protrombina e fibrinogeno Polimerizzazione fibrina
Stafilococchi
Staphylococcus aureusFattori di patogenicità
citolisina citolisina citolisina citolisina Agiscono su membrano di G.R., G.B. Piastrine con doversi meccanismi
-leucocidina: 2 componenti che separate non hanno attività apprezzabile sulle membrane dei leucociti induce formazione pori-esotossine pirogeniche: prodotte da alcuni ceppi di S.aureus, hanno diversi effetti tossici, simili alle e.p. di S.pyogenes, stimolano la risposta dei LT interagendo con i recettori del MHCrilascio citochine, TNF, IL1
Staphylococcus aureusManifestazioni cliniche
• foruncolo: infezione superficiale pelle a livello follicolo pilifero, ghiandola sebacea o sudoripara
• foruncolosi cronica: episodi ripetuti a causa di uno stesso germe• impetigine bollosa: pustole (anche S.pyogenes)• infezioni di ferite, infezioni urinarie• ascessi cerebrali, epidurali, meningite • sindrome cute ustionata: tossina esfoliante tramite il circolo può raggiungere siti lontani dal punto di penetrazione del germe. Colpisce bambini età< 5 anni o adulti immunocompromessisindrome da shock tossico: caratterizzata da febbre alta, eruzione cutanea, ipotensione, vomito, diarrea, dolori muscolari e desquamazione della pelle, entro 48h può evolvere con danno epatico e renale.• Meno del 5% delle donne portatrici di S.aureus nella flora vaginale. 1/5 può produrre TSST-1, tamponi anni ’80 causarono centinaia di
casi.• batteriemia: in 1/3 dei pazienti i focolai non sono noti Oltre il 50% dei casi si verificano dopo intervento o per uso catateri
intravascolari
Staphylococcus aureusManifestazioni cliniche
endocardite: percentuale mortalità 50% rapido aggravamento, distruzione valvolapolmonite:-da diffusione ematogena:in pazienti con batteriemia o endocardite-da aspirazione: in pazienti anziani con malattia cronica ostruttiva ed in pazienti affetti da fibrosi cistica ascessi, empiema (10% dei casi)OsteomieliteCause: disseminazione ematogena, traumiSintomi: dolore intenso localizzato all’osso colpito, febbre emocoltura positiva (50%)% cura con antibiotici altaartrite settica: in pazienti adulti e pediatrici sottoposti ad iniezioni intra-articolariin genere interessa grosse articolazionisintomi: articolazione dolente e materiale purulentoIntossicazione alimentare da tossinariguarda: creme e prodotti dolciari, carni salatesintomi: vomito e diarrea 1-6h dopo l’ingestione
S.epidermidis e altri coagulasi-negativi
Manifestazioni cliniche
Endocardite-infezioni valvole naturali: rare-infezioni protesi valvolari: decorso lento, distacco della valvola dal tessuto cardiacoInfezioni da cateteri-in aumento in relazione all’aumentato uso-produzione di biofilm facilita adesione e protezione germiInfezioni da protesi articolari: + colpite protesi anca-dolore localizzato e malfunzionamento protesirischio di reinfezione nuova protesiS.saprophyticus: infezioni urinarie 10-20% dei casi
Staphylococcus aureus Evoluzione e meccanismi di resistenza ai -
lattamici Anni ‘40 introduzione della penicillinaFine anni ’50 circa 85% dei ceppi pencillino-resistenti ( -lattamasi )1959 introduzione della meticillina1961 primo ceppo meticillino-resistente (PBP addizionale)Negli anni ‘80-’90 diffusione clonale ceppi meticillino-resistenti (MRSA) in ambito nosocomiale HA-MRSASeconda metà anni ‘90 ad oggi segnalazioni sempre più frequenti di CA-MRSALaiton et al., Inf.Contr.Hosp.Epidemiol., 1995; Colligon et al., Lancet, 1998; Rings et al., N Z Med J, 1998; Embil et al., Inf.Contr.Hosp.Epidemiol., 1994; CDC, MMWR, 1999 ; Goom et al., JAMA, 2001.
Staphylococcus aureus
Nelle batteriemie l’incidenza di mortalità da MRSA è
significativamente più elevata rispetto a MSSA
Cosgrave et al., CID 2003
0000
20202020
40404040
60606060
80808080
100100100100
1942194219421942 1944194419441944 1946194619461946 1948194819481948 1950195019501950 1952195219521952 1954195419541954 1956195619561956 1958195819581958 1960196019601960 1962196219621962 1964196419641964 1966196619661966 1968196819681968 1970197019701970 1972197219721972 1974197419741974 1976197619761976 1978197819781978
HospitalHospital
CommunityCommunity
Evolution of Penicillin Resistance among Staphylococcus aureus: a reminder!!
Evolution of Penicillin Resistance among Staphylococcus aureus: a reminder!!
Community acquired MRSACommunity acquired MRSA
Chambers H. Emerg Infect Dis 2001
MRSA in comunità
La frequenza con cui vengono descritti è in aumento
Possono essere acquisiti anche in assenza di fattori di rischio
Herold et al., JAMA, 1998; Gorak et al., CID, 1999; Kallen et al., 2000; Hussain et al., CID 2001; Salgado et al., CID, 2003.
MRSA in comunità
H
COMUNITA’
CASA DI CURA
GLICOPEPTIDI SONO GENERALMENTE
USATI IN INFEZIONI GRAVI
DA MRSA
VRSA
Isolati per la prima volta nel 2002 negli USA 2 ceppi resistenti ai glicopeptidi in S.aureusGenotipo: mecA, vanAMIC alla vancomicina = 32->128 g/LSensibili a: Caf, Linez, Minocicl, Q/D, SXT, Tc, Rif
Rilevanza clinica? Non determinabile
CDC, 2002; Miller et al., JAMA, 2002.
E. coli
• Bacilli G-• Aerobi/anaerobi facoltativi
Fattori di patogenicità:• Adesine colonizzazione
mucose• flagelli motilità• siderofori cattura nutrienti• capsula blocco fagocitosi• LPS endotossina• citossine veleni responsabili
della sintomatologia
E. coli
• causa principale di: UTI, enteriti, batteriemie, meningite neonatale (k1), polmonite da aspirazione
• E. coli colonizza il colon e in questa condizione ha pochi fattori di virulenza che ritroviamo invece nei ceppi uropatogeni, EPEC, ETEC, EIEC, EHEC (colite emorragica e sindrome uremico emolitica)
Lac +
E.coli
RESISTENZE• Ampicillino-R 20-50%• SXT-R 20-50%• Fluorochinoloni-R <5-20%
• ESBL• carbapenemasi
Arzouni et al., Med.Mal.Inf.,2000; Goettsch et al., JAC,2000; Gales et al., JAC,2000; Kahlmeter,JAC,2000;Gupta et al.,CID,2001; Sahm et al., Clin.Drug.Invest.,2001
E.coli cloni pandemici multi-resistenti
O15:K52:H7 (Europa- USA-Africa)
O25: H4-ST 131(Europa, USA, Sud America)
Klebsiella- Proteus- Enterobacter- Serratia- Citrobacter
K. pneumoniae
P. mirabilis
Infezioni urinarie
Per lo più infezioni nosocomiali extra-intestinali
Infezioni respiratorie
Klebsiella- Proteus- Enterobacter- Serratia- Citrobacter
RESISTENZA
•ESBL
•Carbapenemasi
EPIDEMIE
Tra Settembre 2004 e marzo 2005 si sono verificati nove casi di batteriemia causata da Klebsiella
pneumoniae multiresistente (Amx/Clav, Pip/Taz, Caz, Atm, Cip, Sxt, Ch). Un unico ceppo era anche
resistente ad Imp.
7 pazienti sono stati ricoverati nel reparto di rianimazione universitaria della Sezione Trapianti del Di.S.C.A.T., 1 nella rianimazione ospedaliera e 1 nel reparto di chirurgia trapianti
Tranne il primo paziente per tutti gli altri è stato possibile evidenziare un chiaro link temporale risultando ricoverati contemporaneamente nello stesso reparto
possibile epidemia
Temporal link among patients who acquired blaVIM-1-containing K.
pneumoniae. The round circle indicate the time of first isolation.
Sette pazienti su nove hanno avuto collegamenti epidemiologici, rappresentati da un contemporaneo ricovero nello stesso reparto.
Per i pazienti l’ isolamento di K. pneumoniae avviene dopo più di 72 ore dal ricovero suggerendo che l’ infezione è avvenuta proprio in terapia intensiva. In due pazienti (C e D) la stessa K. pneumoniae è stata isolata contemporaneamente da sangue e da bronco aspirato.
PFGE
PFGE analysis of XbaI-digested genomic DNA from carbapenem-resistant isolates of K. pneumoniae; lanes1 and 11, molecular weight marker λ ladder; lane 2, isolate 6885; lane 3, isolate 6887; lane 4, isolate 6911; lane 5, isolate 6940; lane 6, isolate 6952; lane 7, isolate 6984; lane 8, isolate 6997; lane 9, isolate 7010; lane 10, isolate 7023.
Il DNA genomico è stato preparato e digerito con l’ enzima XbaI. Successivamente è stato sottoposto a elettroforesi in campo pulsato
Tutti i ceppi isolati presentavano lo stesso profilo di DNA. Questo suggerisce che siamo in presenza di un clone.
Enterococchi
Causa di infezioni nosocomiali (batteriemia, endocarditi e UTI)Intrinsecamente resistenti ad alcuni antibioticiE. faecalis ed E. faecium più comuni
VREUSA 25% VanA75%, VanB 25%Europa: <5% VanA>90%
Gossens et al., JAC, 2003
The epidemiology of VRE spread in the hospital involves both person-to-person transmission and selective antibiotic
pressure
SURFACES
HANDS
• multiple comorbid illnesses• bedbound• antibiotic exposure
A
B
B
EXOGENOUS ACQUISITION OF VRE
VRE
Enterococchi vancomicina-resistenti
Isolamento pazienti
Screeningpazienti
Maggioricosti
Prolungata morbosità
Maggior mortalità
Uso prudente di vancomicina
Educazione del personale
Igiene delle mani
Materiale dedicato
Hospital Infection Control Practices Advisory Committee, MMWR 1995; 44:1-3
Enterococcus spp.NELLE INFEZIONI GRAVI SOSTENUTE DA
CEPPI VANCOMICINO-RESISTENTI REMANGONO POCHE ALTERNATIVE
Teicoplania è attiva in vitro sui ceppi Van Be può essere usata in associazione con un AG
Nitrofurantoina è efficacie nelle UTI Pen e Amp sono utili quando sensibilità a AG è
mantenuta (raro); Amp può dare sinergismocon i glicopeptidi, nonostante R
E.faecium è in generale R ai ß-lattamiciTET, CAF, RIF, FQ are bacteriostatic, Q/D LZ active
Moellering, CID, 1998; Leclercq and Corvalin, Lancet, 1998
Enormi e versatili capacità biochimiche.Ubiquitario, ambienti umidi, (suolo, acque, piante, animali, uomo compreso) aerobio, Genoma di circa un terzo più vasto di quello di E.coli, spesso veicola plasmidi che acquisisce facilmente. Mutanti con spiccate capacità adesive alla mucina bronchiale Formazione di microcolonie. Produzione di mucoProcessi di mutazione adattativa da stress o di morte programmata
Pseudomonas aeruginosaGeneralità
Govan and Deretic, 1996:Finch et al., 1998; Hartman and Wise 1998; Costerton et al., 1999 Hutchinson and Govan, 1999; Greenberg 2000; Oliver et. al., 2000; Hentzer et al., 2001;
http://www.dpb-it.com
Pseudomonas aeruginosaPatogenicità e virulenza
Quorum sensing (alginato, biofilm, elastasi, esotossina A, emolisina piocianina, pioverdina, piorubina, ecc) Internalizzazione nelle cellule epiteliali Pili, strati di esopolisaccaridici (alginato -fibrosi cistica) fagocitosi, attività anticorpale, antibiotici. L’esotossina A (sintesi proteica- necrotizzante)principale fattore di virulenza. L’esotossina S, pazienti ustionati, danneggia il parenchima in infezioni croniche del polmone.
Govan and Deretic, 1996:Finch et al., 1998; Hartman and Wise 1998; Costerton et al., 1999 Hutchinson and Govan, 1999; Greenberg 2000; Oliver et. al., 2000; Hentzer et al., 2001;
Pseudomonas aeruginosa Patogenicità e virulenza
L’elastasi e la proteasi alcalina, necrotizzante idrolizzano collagene, Ig.
La fosfolipasi C (emolisina termolabile) e (emolisina termostabile) surfactante polmonare, polmonite
I pigmenti idrosolubili (epiteli ciliati vie aeree).Il lipopolisaccaride, G- (febbre, shock, ipotensione,
coagulazione intravascolare disseminata). tossicità minore (Enterobacteriaceae).
Leucocidina
Govan and Deretic, 1996:Finch et al., 1998; Hartman and Wise 1998; Costerton et al., 1999 Hutchinson and Govan, 1999; Greenberg 2000; Oliver et. al., 2000; Hentzer et al., 2001;
P. aeruginosaazione patogena
Fattori di rischio:Locali: Traumi, ustioni, impianti protesiciGenerali: immunocompromissione
Pseudomonas aeruginosa
Responsabile del 10-20% circa delle infezioni ospedaliere.Infezioni respiratorie o sovrainfezioni (bronchiti croniche e bronchiectasie). Nella fibrosi cistica, ceppi produttori di un glicocalice di alginato, difficili da eradicare e causano elevata morbilità e mortalità.
Govan and Deretic, 1996:Finch et al., 1998; Hartman and Wise 1998; Costerton et al., 1999 Hutchinson and Govan, 1999; Greenberg 2000; Oliver et. al., 2000; Hentzer et al., 2001;
Pseudomonas aeruginosa
Negli ustionati gravi P aeruginosa contamina superfici esposte e disseminazione sistemica.La setticemia, (pazienti ematooncologici, immunodepressi, chirurgici e nel neonati prematuri)Endocarditi (tossicodipendenti, manovre chirurgiche). Le infezioni urinarie complicate (cateterizzazione) infezioni endooculari, del sistema nervoso centrale, delle articolazioni e del tessuto osseo (manovre invasive chirurgiche).Otite esterna (nuotatori, paziente diabetico).
Pseudomonas aeruginosa APPROCCIO TERAPEUTICO
Vie urinarie o comunitarie, monoterapia con fluorochinoloni o cefalosporine di terza generazione come ceftazidime, ceftriaxone, cefoperazone. Sistemiche, nosocomiali Monoterapia sconsigliata, (-lat+amg)
L’esecuzione dell'antibiogramma è obbligatorio Evolve molto frequentemente verso una multiresistenza nel confronti di medicamenti inizialmente attivi.
http://www.dpb-it.com
Problematiche di resistenza agli antibiotici in
P.aeruginosaRefrattario: PEN, AMP, co-clav, sxt, rif, tet, caf, MLS.
Diffusione di cloni multiresistenti all’interno di centri
Murray et al., 1999; Westbrock et al., 1999; Jalal et al.,2000;Ciofu et al., 2001.
Antibiogramma ceppo: Pseudomonas aeruginosa
Antibiotici saggiati
Antibiotici con attività equivalente in vitro
Categoria Valori dell’alone (in mm)
Valori soglia (in mm)
Valori della MIC
(in g/ml)
Valori soglia (in g/ml)
R/ I/S R I S R S carbenicillina ticarcillina ≤13 14-16 ≥17 ≥512 ≤128 pip ≤17 - ≥18 ≥128 ≤64 Piperacillina/ tazobactam Tim clav ≤17 - ≥18 ≥128 ≤64 cefotaxime Ceftizoxime, ceftriaxone ≤14 15-22 ≥23 ≥64 ≤8 ceftazidime Cefoperazone Cefsulodin ≤14 15-18 ≥18 ≥32 ≤8 cefepime ≤14 15-18 ≥18 ≥32 ≤8 aztreonam ≤15 16-21 ≥22 ≥32 ≤8 imipenem meropenem ≤13 14-15 ≥16 ≥16 ≤4 gentamicina Tobramicina, netilmicina ≤12 13-14 ≥15 ≥8 ≤4 amikacina ≤14 15-16 ≥17 ≥32 ≤16 norfloxacina Enoxacina, ofloxacina ≤12 13-16 ≥17 ≥16 ≤4 ciprofloxacina levofloxacina ≤15 16-20 ≥21 ≥4 ≤1 colist Trimetop/sulfamet. ≤10 11-13 ≥14 ≥8 ≤2
NOTE S, sensibile; I, intermedio; R, resistente Resistenze intrinseche: penicillina G, ampicillina, amoxicillina, amoxicillina-clavulanato, ampicillina-sulbactam, cefalosporine di I e II generazione, cefotaxime, cetriaxone, cefixime, cefpodoxime, glicopeptidi, acido fusidico, macrolidi, ketolidi, clindamicina, linezolid, streptogramine (quinupristina/dalfopristina), mupirocina, acido nalidixico, trimetoprim-sulfametoxazolo, rifampicina, tetracicline, cloramfenicolo, nitrofurantoina. Sconsigliata la ter momo Ceppo in probabile evoluzione verso la resistenza a questo antibiotico. Controlli di qualità eseguiti periodicamente con i ceppi: E. coli ATCC25922, and ATCC 35218 per la combinazione tra un -lattamico e l’inibitore suicida, P.
aeruginosa ATCC 27853
Problematiche di resistenza agli antibiotici in
P.aeruginosaCefalosporinasi cromosomiche inducibiliTEM-1 resistenza alle penicilline antipseudomonasPSE 1-4 -lattamasi plasmidicheAdenil transferasi (resistenza all'amikacina)Impermeabilità (resistenza a tutti gli aminoglicosidi)CarbapenemasiMutazione nella porina OprD (imipenem-resistenza)Resistenza alla ciprofloxacina (gyrA, parC)Eflusso attivo (fluorochinoloni)
Murray et al., 1999; Westbrock et al., 1999; Jalal et al.,2000;Ciofu et al., 2001.
CLINICAL EXPERIENCEFAILURES ARE THE RULE WHEN
SEVERE INFECTIONS(endocarditis, septicemia, meningitis, HAP)
sustained by
ESßL-PRODUCING ENTEROBACTERIA: K.pneumoniae, E.coli, Citrobacter,
Enterobacter
Multi-R S.pneumoniae MET-R S.aureusMulti-R P.aeruginosa ßL-refractory
Legionellaare treated with an
IN VITRO INACTIVE DRUG Mandell et al., PPID, 2002
Uso degli antibiotici diffusione della resistenza
Un paziente ospedalizzato può veicolare un ceppo nosocomiale per oltre 6 mesi dalla dimissione
L’incidenza di ceppi resistenti è altamente variabile anche nell’ambito di uno stesso comprensorio (MRSA)
Scanvic et al, 2001; Marchese, 2004
P. aeruginosamanifestazioni cliniche
Complicanze infettive delle ustioni, delle ferite cutanee e di impianti protesici profondiInfezioni ossee o articolariInfezioni oculari/auricolariInfezioni basse vie respiratorie (pz. Intubati, immunodepressi, fibrosi cistica)
Problematiche di resistenza in P.aeruginosa
Cefalosporinasi cromosomiche inducibiliTEM-1 resistenza alle penicilline antipseudomonasPSE 1-4 -lattamasi plasmidicheCarbapenemasi (VIM e IMP isolate anche in ItaliaAdenil transferasi (resistenza all'amikacina)Impermeabilità (resistenza a tutti gli aminoglicosidi)Mutazione nella porina OprD (imipenem-resistenza)Resistenza alla ciprofloxacina
Studio AISAR Terapia intensiva
Condotto nel 199913 Laboratori di Microbiologia
GE, NO, VA, MI, BO, PD, AN, ROME
NA, TA, PA, CT, SS
patogeni isolati prevalentemente da sangue, BAS, BAL
periodi di raccolta: gennaio-febbraio; maggio-giugno; novembre-dicembre
Saggio di sensibilità secondo metodiche di routine
Ceppi di controllo (P.aeruginosa; S.aureus; E.coli) Nicoletti and Schito, GIMMOC, 2001
Incidenza di Resistenza (%) in 807 P.aeruginosaad antibiotici selezionati isolati in terapia
intensiva
Antibiotico % R
Pip-Tazo 39.6
Aztreonam 36.2
Cefotaxime 56.4
Ceftazidime 43.6
Cefepime 27.3
Imipenem 22.3
Tobramicina 34.3
Amikacina 21.1
Ciprofloxacina 28.6
Nicoletti and Schito, GIMMOC, 2001
P. aeruginosa
Resistenza fenotipica a causa del
biofilm
Fibrosi cistica
Il biofilm protegge i germi dagli Ab e dalle altre difese dell’ospiteL’alginato previene il legame con Ab e blocca l’opsonizzazioneL’alginato promuove l’adesione alle cellule epitelialiAll’interno del biofilm è promossa la sintesi di sideroforiPiù il biofilm è vecchio più difficilmente l’infezione è eradicabile
• adesione (pili o glicocalice) a recettori sul muco o sulle cellule
• produzione di slime che circonda i batteri e li protegge da macrofagi alveolari e PMN
• il biofilm induce una continua risposta infiammatoria Ac (Ag-Ac), C e PMN
• PMN rilasciano elastasi e radicali O2 distruzione graduale epitelio respiratorio
Formazione di biofilm sulla superficie dell’epitelio respiratorio
Acinetobacter
bacilli G- non fermentanti
Non sporigeni, aerobi stretti, ossidasi negativi
Habitat: suolo, acqua, ambienti umidi
A.baumanii + frequente
B.25% della popolazione sana porta a livello della cute qs microorganismo senza avere problemi
Infezioni rare, ma gravi nei pz con compromissione generale
Acinetobacter
Epidemie in strutture sanitarie difficili da bloccare:
Sopravvivono bene nell’ambiente Tendono ad acquisire resistenza facilmente
Rimangono sulla cute del personale sanitario (portatore sano) resistono su vestiari, lenzuola, lavandini, maniglie
porte, umidificatori, ventilatori
Acinetobacter
Manifestazioni cliniche:
polmonitebatteriemieMeningiti
endocarditiInfezioni peritoneali
Infezioni urinarie
Da infezioni lievi a fatali
Acinetobacter
Il principale problema correlato al trattamento delle infezioni è la
resistenza
Può essere resistente a tutti gli antibiotici per G-
Weekly December 2, 2005 / 54(47);1201-1205
Severe Clostridium difficile--Associated Disease in Populations Previously at Low Risk --- Four States, 2005
Clostridium difficile is a spore-forming, gram-positive bacillus that produces exotoxins that are pathogenic to humans. C. difficile--associated disease (CDAD) ranges in severity from mild diarrhea to fulminant colitis and death. Antimicrobial use is the primary risk factor for development of CDAD because it disrupts normal bowel flora and promotes C. difficile overgrowth. C. difficile typically has affected older or severely ill patients who are hospital inpatients or residents of long-term--care facilities. Recently, however, both the frequency and severity of health-care--associated CDAD has increased; from 2000 to 2001, the rate of U.S. hospital discharge diagnoses of
C.difficile: AN OLD PATHOGEN POSINGNEW THREATS
Bartlett & Perl NEJM, 2005
Clostridium difficile is a Gram-positive spore-forming bacteriumand the leading cause of
nosocomial infectious diarrhea Some patients remain asymptomatic
whereas illness ranging from mild diarrhea to fulminant colitis
develops in others Only 1 to 5% of affected patients
have severe disease leading to colectomy, intensive care, or death
The most important risk factor
for C. difficile–associated diarrhea is
prior antibiotic use
The best-described C. difficile virulence factors are
toxins A and B, encoded by the genes
tcdA and tcdBToxins A (Enterotoxin) and B (Cytotoxin) are
glucosyltransferases that inhibit members of the family of GTPases
causing the shutdown of signal transduction cascades and leading to:
depolymerization of the cytoskeleton and loss of cell polarity
Loss of cytoskeletal structure results in cell rounding and accounts for
the MORBID host reactions to Clostridium difficile.
The expression of tcdA and tcdB
is down-regulated by the tcdC gene
Partial deletions of tcdC lead to
increased production of toxin A and toxin B
A separate binary toxin has also (BUT RARELY)
been described in C. difficileTwo chromosomal genes (cdtA and cdtB),
separate from the chromosomal pathogenicity locus,
encode this toxin The cdtB gene mediates cell-surface binding
and intracellular translocation whereas cdtA disrupts the assembly of actins
filament through ribosylation of adenosine diphosphate
causing cell death
Certain C.difficile strains have the propensity to
cause OUTBREAKSThese outbreak-associated isolates
ARE RESISTANT TO ANTIBIOTICS(Historically
CLINDAMYCIN,aminopenicillins,cephalosporins)
The use of these drugsprovides the strains, in the gut,
with a SELECTIVE ADVANTAGEover those that are NOT RESISTANT
Johnson et al., NEJM, 1999
Recent reports (2002-2005) suggest that
the rate and severity
of Clostridium difficile–associated disease
in HOSPITALS in the United States, Canada, UK, the Netherlands
have increased (by 26%-30%) and that the phenomenon
may be associated with the emergence of a
new strain of C. difficile with -increased virulence -increased resistance
or both Morris et al., Arch. Surg. 2002; McDonald et al., NEJM, 2005;Loo et al., NEJM,
2005;Pepin et al., CID, 2005; MMWR, Dec. 2005;
Severe Clostridium difficile-associated disease in populations previously at low risk--four states, 2005
Centers for Disease Control and Prevention (CDC)
Hypervirulent strains which induce more severe disease
in populations at high risk
ALSO CAUSE NOW more frequent, severe disease
in populations previously at low risk: healthy persons
with little or no exposure tohealth-care settings
or antimicrobial use MMWR, Dec, 2005
Characteristics of the NEWEPIDEMIC C.difficile
A single dominant strain circulates in the USA, Canadian, UK, Dutch and Belgian HospitalsIt sustains simultaneous outbreaks of SEVERE diarrhea with high morbility and mortality
(5-7fold the usual expected figures)All strains possess: toxins A and B the BINARY toxin a deletion in the tcdC increasing the levels of A/B toxins over 20-fold
Characteristics of the NEWEPIDEMIC C.difficile
REA* type: BIRybotype**: 027Toxinotype°: IIIPFGE°°: NAP 1
* Restriction endonuclease analysis with HindIII** PCR amplification of 16S-23S rRNA intragenic spacer region° PCR and restriction in the Pa locus°° Restriction and pulsed-field electrophoresis
Characteristics of the NEWEPIDEMIC C.difficile
• Contrary to previously circulating strains (up to 2001) the new organism
is totally resistant to the C-8-methoxy fluoroquinolones (Gatifloxacin and Moxifloxacin)
• May be SUSCEPTIBLE to Clindamycin
Characteristics of the NEWEPIDEMIC C.difficile
An OUTBREAK occurred in Georgia after a change in the Hospital formulary
from Levofloxacin to GatifloxacinThe outbreak resolved after a switch
BACK to LEVOFLOXACINSimilarly in Pennsylvania the
outbreak started after MOXIFLOXACIN replaced Levofloxacin
Gaynes et al., CID, 2004; McDonal et al, NEJM, 2005
The INCREASED IMPORTANCE of GATIFLOXACIN AND MOXIFLOXACIN
as a RISK FACTOR for the development of
SEVERE C.difficile-associated disease
might be due to their ENHANCED ANTIANAEROBIC ACTIVITY
leading to greater alteration of the GUT FLORA
COMBINED WITHRESISTANCE of the epidemic strain
TO FLUOROQUINOLONES
In all studiesFLUOROQUINOLONES were the class of antibiotics
MOST PRONE TOINDUCE CDAD
Muto et al., 2005; McDonald et al., 2005; Loo et al., 2005.
This fact represents A MAJOR CHANGE
in the epidemiology of hospital-acquired CDAD which
WAShistorically associated with
the use ofClindamycin
Cephalosporins Aminopenicillins
CONTROL OF CDAD
The emergence of the newFQ-resistant, more virulent epidemic C.difficile strain
dictates special consideration for -EARLY DIAGNOSIS
-TREATMENT-INFECTION CONTROL MEASURES
-ANTIBIOTIC USE
ETIOLOGY OF DIARRHEA
Since C. difficile causes only 20% of cases
of antibiotic-associated diarrhea a specific test
is needed to diagnose this organism.
Fordtran, PROC BUMC, 2006
CONTROL OF CDADEARLY DIAGNOSIS
The detection of C. difficile toxins in stools can be made by a cytotoxicity assay
that, while LENGTHY, is considered the gold standard (high sensitivity and specificity)
Several rapid tests that take just a few hourshave been developed
(immuno-enzymatic assays)While relatively less sensitive
they are useful in every day practice and in emergency situations
for the rapid screening of patients during spreading of the disease in hospitals.
CONTROL OF CDAD: TREATMENT
SHORTER COURSES OF ANTIBIOTICS
(10 days)
VANCOMYCINTEICOPLANIN
METRONIDAZOLEThe standard treatment,
with metronidazole or vancomycin,
fails to work in up to 25% of patients with the fulminant form of colitis.
CONTROL OF CDAD: hygenic measures
LIMIT TRANSMISSION of C.difficile spores:
SINGLE ROOMSSHORTENED HOSPITALIZATION
CONTACT PRECAUTIONS: GLOVES AND GOWNS, AD HOC PATIENT-
CARE EQUIPMENT; ENVIRONMENTAL CLEANING WITH BLEACH, HAND WASHING
WITH SOAP NOT ALCOHOL
McDonald, NEJM, 2005
CONTROL OF CDAD:RESTRICTION OF DRUGS IMPLICATED AS
RISK FACTORS
Because Fluoroquinolones have become A MAINSTAY
in the treatment of several common infections
A LARGE-SCALE RESTRICTIONseems quite difficult to implement
HOWEVERIF the epidemic strain continues to spread
and to cause increased MORBIDITY AND MORTALITYit will be
IMPORTANT TO RECONSIDER the APPROPRIATENESS
of their PRESENT INDICATIONS
“FLUOROQUINOLONEShave become
one of the MOST PRESCRIBEDCLASSES OF DRUGS
FUTURE GUIDELINESFOR THE USE OF THESE ANTIBIOTICS
NEED TO TAKE INTO CONSIDERATION
THE RISK OF INDUCING SEVERE CDAD”