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Destaques sobre esclerose múltipla da 2015 Annual Neurology MeetingEsta atividade educativa é patrocinada por um subsídio educativo independente concedido pela Biogen.

Icahn School of Medicine at Mount Sinai

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Destaques sobre esclerose múltipla da 2015 Annual Neurology Meeting

http///www.medscape.org/clinicalupdate/perspectives-ms

Esta atividade destina-se a neurologistas, clínicos gerais e outros médicos envolvidos no tratamento de pessoas com esclerose múltipla (EM).

O objetivo desta atividade é analisar a relevância clínica de novos dados sobre o diagnóstico e tratamento da EM.

Após a conclusão desta atividade os participantes estarão aptos a:

• Analisar dados decisivos de estudos recentes sobre EM• Discutir como esses resultados podem ser aplicados à prática clínica para melhorar o tratamento de pacientes com EM

Informações sobre o corpo docente e declaraçõesComo uma organização acreditada pela ACCME, a Medscape, LLC, exige que todos os indivíduos que tenham controle sobre o conteúdo de uma atividade educativa declarem todas as relações financeiras relevantes com qualquer interesse comercial. A ACCME define “relações financeiras relevantes” como relações financeiras de qualquer montante, que tenham ocorrido nos 12 meses anteriores, incluindo as relações financeiras de um cônjuge ou parceiro de fato, que possam criar um conflito de interesses.

A Medscape, LLC, incentiva os Autores a identificarem os produtos sob investigação ou as utilizações fora das indicações de produtos regulados pela Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA), na primeira referência e no local adequado no conteúdo.

Michelle T. Fabian, MDProfessora Assistente de Neurologia, Faculdade de Medicina Icahn no Hospital Mount Sinai, New York, New York

Michelle T. Fabian, MD, não informou relações financeiras relevantes.

A Dra. Fabian pretende discutir o uso fora da indicação terapêutica de fármacos, dispositivos mecânicos, biológicos ou diagnósticos aprovados pela FDA para uso nos Estados Unidos.

A Dra. Fabian pretende discutir o uso experimental de fármacos, dispositivos mecânicos, biológicos ou diagnósticos não aprovados pela FDA para utilização nos Estados Unidos.

Comitê diretivoPresidente: Stephen Krieger, MDProfessor Associado de Neurologia; Diretor do Programa de Residência em Neurologia, New York, New York

Declaração: o Dr. Stephen Krieger, MD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes: Atuou como conselheiro ou consultor para: Acorda Therapeutics; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec Inc.; EMD Serono, Inc.; Genentech, Inc.; Genzyme Corporation; Questcor Pharmaceuticals, Inc.; Teva Neuroscience, Inc.

Mathias Buttmann, MDEspecialista em Neurologia, Chefe do Ambulatório de Esclerose Múltipla, Vice-Presidente to Grupo de Pesquisa Clínica em Esclerose Múltipla, Departamento de Neurologia, Universidade de Würzburg, Würzburg, AlemanhaMathias Buttmann, MD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes:Atuou como conselheiro ou consultor para: Teva Neuroscience, Inc.Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: EMD Serono, Inc.; Novartis Pharmaceuticals CorporationRecebeu honorários de palestrante de: Biogen Idec Inc.Recebeu auxílio para viagem para congressos de: Genzyme Corporation; Bayer HealthCare Pharmaceuticals

Patricia K. Coyle, MDProfessora, Departamento de Neurologia; Vice-Presidente para Assuntos Clínicos; Diretora, Multiple Sclerosis Comprehensive Care Center, Stony Brook University Medical Center, Stony Brook, New York

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Declaração: Patricia K. Coyle, MD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes: Atuou como conselheiro ou consultor para: AbbVie Inc.; Accordant; Acorda Therapeutics; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen; EMD Serono, Inc.; Genentech, Inc.; Genzyme Corporation; Mylan Laboratories Inc.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Roche; Sanofi; Teva Pharmaceuticals USA

Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: Actelion Pharmaceuticals, Ltd; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Opexa Therapeutics, Inc.

Gavin Giovannoni, MBBCh, PhDProfessor, Barts and The London School of Medicine and Dentistry, Londres, Reino UnidoGavin Giovannoni, MBBCh, PhD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes:Atuou como conselheiro ou consultor para: Canbex Therapeutics; GW Pharmaceuticals; EMD Serono, Inc.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Genzyme Corporation; Sanofi; FivePrime Therapeutics; Ironwood Pharmaceuticals, Inc.; Synthon BV; Vertex Pharmaceuticals IncorporatedServiu como membro de comitê diretivo para: AbbVie Inc.; Biogen Idec Inc.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Teva Neuroscience, Inc.; Roche

Óscar Fernández, PhDDiretor, Unidade de Neurociências Clínicas, Hospital Regional Universitário, Málaga, EspanhaOscar Fernandez, PhD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes:Atuou como conselheiro ou consultor para: Actelion Pharmaceuticals, Ltd; Allergan, Inc.; Almirall Prodesfarma, S.A.; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec Inc.; EMD Serono, Inc.; Genzyme Corporation; Roche; Teva Neuroscience, Inc.Serviu como palestrante ou membro de comitê de palestrantes para: Actelion Pharmaceuticals, Ltd; Allergan, Inc.; Almirall Prodesfarma, S.A.; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec Inc.; EMD Serono, Inc.; Genzyme Corporation; Roche; Teva Neuroscience, Inc.Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: Actelion Pharmaceuticals, Ltd; Allergan, Inc.; Almirall Prodesfarma, S.A.; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec Inc.; EMD Serono, Inc.; Genzyme Corporation; Roche; Teva Neuroscience, Inc.

Claire S. Riley, MDProfessora Assistente de Neurologia, Columbia University Medical Center, New York, New YorkClaire S. Riley, MD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes:Atuou como conselheiro ou consultor para: Biogen Idec Inc.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Teva Neuroscience, Inc. Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: Biogen Idec Inc.

Ron Schaumburg, MADiretor Científico, Medscape, LLCDeclaração: Ron Schaumburg, MA, declarou ausência de relações financeiras relevantes.

Revisor CMENafeez Zawahir, MDDiretor Clínico de CME, Medscape, LLC Declaração: Nafeez Zawahir, MD, declarou ausência de relações financeiras relevantes.Revisor externoIlana Katz-Sand, MD Professora Adjunta de Neurologia, Faculdade de Medicina Icahn no Hospital Mount Sinai Declaração: Ilana Katz-Sand, MD, declarou ausência de relações financeiras relevantes.

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O congresso anual de 2015 da Academia Americana de Neurologia incluiu dezenas de apresentações científicas sobre todos os aspectos da esclerose múltipla (EM), inclusive estudos de ciência básica, relatos de terapias em investigação e resultados de ensaios de fase 3 e estudos de pós-comercialização. Este resumo concentra-se nas aplicações clínicas de novos dados e em algumas das opções de tratamento emergentes mais promissoras. Também discutiremos um novo modelo topográfico que redefine o conceito da EM como um único processo patológico.

Ensaios de fase 3Daclizumabe: o ensaio DECIDE[1]

O daclizumabe fabricado por processo de alto rendimento (DAC HYP) é um anticorpo monoclonal humanizado contra CD25 que produz modulação reversível da sinalização de interleucina-2. O ensaio DECIDE foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por medicamento ativo que comparou o DAC HYP 150 mg por via subcutânea a cada 4 semanas contra o interferon (IFN) beta-1a 30 mcg por via intramuscular uma vez por semana por 96 a 144 semanas. Neste estudo, 1,841 pacientes foram distribuídos aleatoriamente 1:1 para receber DAC HYP ou IFN beta-1a. O desfecho primário foi a taxa anualizada de recaídas (ARR).

Comparado ao IFN beta-1a, o tratamento com DAC HYP resultou em redução de 45% na ARR (P <0,0001) e redução de 41% na porcentagem de pacientes com recaída (P <0,0001). Houve uma redução de 54% no número de lesões novas/em expansão com hipersinal em T2 na semana 96 (P <0,0001), e redução de 16% no risco de progressão confirmada da incapacidade em 3 meses (P =0,158). O risco de piora clinicamente significante do impacto físico da EM (piora de 7,5 pontos no domínio físico da Multiple Sclerosis Impact Scale-29) foi reduzido em 24% nos pacientes tratados com DAC HYP em comparação aos tratados com IFN beta-1a- (P =0,0176). Infecções, eventos cutâneos e eventos hepáticos foram mais comuns no grupo DAC HYP do que no grupo IFN beta-1a.[1]

Comentário: o DAC HYP é um imunomodulador que bloqueia CD25, produzindo redução da sinalização de interleucina-2, redução da produção de leucócitos e aumento das células reguladoras natural killer. No ensaio de fase 3 DECIDE, o DAC HYP foi superior ao IFN beta-1a (30 mcg uma vez por semana), com uma redução estatisticamente significante na ARR e na nova atividade de doença nas imagens por ressonância magnética (RM). Em geral, o perfil de segurança do DAC HYP foi aceitável, embora os pacientes do grupo DAC HYP tenham apresentado mais infecções, reações cutâneas e alterações das enzimas hepáticas. O DAC HYP parece ser um tratamento eficaz e relativamente seguro para a EM.

Fingolimode: o ensaio INFORMS[2]

O fingolimode, um modulador oral dos receptores de esfingosina-1-fosfato que bloqueia o efluxo de linfócitos a partir dos gânglios linfáticos, foi analisado em estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de pacientes com EM primária progressiva (EMPP). Um novo desfecho primário composto, baseado na alteração da pontuação EDSS (Expanded Disability Status Scale), no teste de caminhada cronometrada de 25 pés (T25FW) ou teste dos nove pinos nos buracos (9‐Hole Peg Test) a partir da linha de base, foi utilizado para avaliar o tempo até a progressão confirmada da incapacidade em 3 meses. Os desfechos secundários mais importantes foram a progressão da incapacidade avaliada pelo EDSS e alteração percentual no volume cerebral.

No ensaio INFORMS, 970 pacientes foram randomizados para receber fingolimode ou placebo. Nem o desfecho primário composto (redução de risco = 5,05%; P =0,544) nem o desfecho de EDSS (redução de risco = 11,95%; P =0,218) foi alcançado. Não houve diferença na alteração percentual de volume cerebral entre os grupos fingolimode e placebo. Houve menos lesões captantes de gadolínio e menos novas lesões em T2 no grupo de fingolimode, embora o índice de atividade de doença na RM tenha sido baixo em toda a amostra, o que é compatível com uma coorte de EMPP. Os resultados de segurança com o fingolimode foram semelhantes aos observados em ensaios anteriores de EM. O fingolimode não retardou a progressão da doença significativamente em pacientes com EMPP.

Comentário: Embora baseado em fundamentos científicos razoáveis, o ensaio INFORMS não foi capaz de demonstrar benefício com fingolimode em pacientes com EMPP. Como seria de se esperar, houve menos atividade nova em imagens por RM nos pacientes do grupo que recebeu fingolimode. O resultado talvez mais surpreendente é que não houve alteração na taxa de atrofia cerebral entre os dois grupos. Embora o ensaio INFORMS não tenha sido bem-sucedido, foi o primeiro ensaio a utilizar um novo desfecho composto de progressão sustentada em 3 meses, o qual foi alcançado por 80% da população em estudo ao final do ensaio. No passado, os estudos sobre EM progressiva nem sempre utilizaram medidas sensíveis o suficiente para detectar progressão da doença e ensaios futuros podem ser influenciados por este delineamento.

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MD1003: biotina em altas doses na EM progressiva[3]

A biotina é uma vitamina envolvida em passos críticos do metabolismo energético e da síntese de ácidos gordos. Entre outras ações, a biotina ativa a acetil-CoA carboxilase, uma possível enzima limitadora da velocidade da síntese de mielina. Utilizando esta hipótese e tomando como base os dados de um ensaio piloto em regime aberto com 23 pessoas, MD1003, uma formulação de biotina em alta dose (300 mg/dia), foi estudada em ensaio de fase 3 de pacientes diagnosticados com EM secundária progressiva ou EMSP. Neste ensaio em ocultação simples, 154 pacientes foram randomizados para receber ou MD1003 ou placebo (2:1). Houve 12 desistências do tratamento no grupo MD1003 e 8 no grupo placebo. Todas as análises foram realizadas pelo princípio da intenção de tratar (ITT), e todos os pacientes randomizados foram analisados de acordo com o grupo de tratamento ao qual foram atribuídos. O desfecho primário do estudo foi definido como a porcentagem de pacientes que apresentaram melhora após 9 meses, com confirmação da melhora aos 12 meses. Definiu-se a melhora como redução na pontuação EDSS (no mínimo 1 ponto caso o EDSS basal fosse 5,5 ou inferior e no mínimo 0,5 pontos caso o EDSS basal fosse de 6 ou superior) ou melhora não inferior a 20% no T25FW. A comparação de cada desfecho foi a melhor pontuação EDSS e T25FW obtida nas consultas de triagem e randomização.

O desfecho primário foi alcançado (P =0,0051) pela população ITT, sendo que 12,6% dos pacientes no grupo MD1003 apresentaram melhora na pontuação EDSS ou T25FW aos 9 meses com confirmação da melhora aos 12 meses, contra nenhum dos pacientes no grupo placebo. O desfecho primário foi apoiado por análises secundárias que demonstraram evidências de redução do risco de progressão da doença. A pontuação EDSS média entre os meses 0 e 12 diminuiu no grupo MD1003 e aumentou no grupo placebo (-0,03 x +0,13; P =0,015). No grupo MD1003, somente 4% dos pacientes apresentaram progressão da pontuação EDSS aos 9 meses e confirmada aos 12 meses, contra 13% no grupo placebo, embora este resultado não tenha atingido significância estatística (P =0,07).

O MD1003 foi bem tolerado. A incidência global de eventos adversos foi semelhante nos 2 grupos. Um paciente no grupo de tratamento ativo cometeu suicídio; este evento foi considerado sem relação com o medicamento do estudo.

Comentário: Este estudo de biotina em altas doses foi o primeiro ensaio de fase 3 bem-sucedido na EM progressiva até hoje. Embora o desfecho primário do ensaio tenha sido alcançado, a alteração média real nos parâmetros analisados foi muito pequena. Além disso, o desfecho secundário, redução do risco de progressão da doença, não apresentou significância estatística entre os grupos, embora o estudo não tivesse o poder estatístico necessário. Os eventos adversos não foram mais comuns no grupo MD1003 do que no grupo placebo. Embora este ensaio proporcione evidências iniciais a favor do MD1003, é necessário realizar um estudo maior para compreendermos realmente se a biotina é um tratamento eficaz na EM progressiva.

Neuroproteção e reparação na neurite ópticaAnti-LINGO-1: o ensaio RENEW[4]

Foi demonstrado que o antagonismo da função da LINGO-1 (“leucine-rich repeat and immunoglobulin domain-containing neurite outgrowth inhibitor receptor-interacting protein-1”, proteína 1 de interação com o receptor do inibidor de crescimento de neuritos contendo região de repetição rica em leucinas e domínio imunoglobulina), uma glicoproteína de membrana específica do sistema nervoso central (SNC), melhora a remielinização do SNC e a proteção neuroaxonal em modelos pré-clínicos de doenças desmielinizantes.

O RENEW foi um ensaio de fase 2 randomizado, duplo-cego e controlado por placebo do anti-LINGO-1, um anticorpo monoclonal humano que age como antagonista da LINGO-1, em pacientes com primeiro episódio de neurite óptica aguda (NOA) unilateral. Os pacientes foram randomizados (1:1) para receber placebo ou 100 mg/kg de anti-LINGO-1 uma vez a cada 4 semanas (total de 6 doses). O seguimento estendeu-se até 12 semanas após a última dose.

Os resultados do RENEW demonstraram melhor recuperação das latências nos desfecho primário (potencial evocado visual com estimulação de campo completo) nos pacientes que receberam anti-LINGO-1 em comparação ao grupo placebo. Os participantes analisados segundo o protocolo apresentaram melhora de 34% (7,55 ms) na latência de condução do nervo óptico na semana 24 em comparação ao grupo placebo (P =0,05). Na última visita do estudo (semana 32), foi observada recuperação adicional da latência, com uma melhora estatisticamente significante de 41% (9,13 ms) em comparação ao grupo placebo (P =0,01). Não houve efeito nos desfechos secundários principais (alteração da espessura das camadas da retina ou função visual). A análise da camada de células ganglionares da retina demonstrou que havia ocorrido adelgaçamento considerável antes da administração do tratamento.

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Comentário: Os tratamentos atuais para a EM são eficazes em reduzir a nova atividade inflamatória. Porém, até o momento, não há terapias conhecidas para EM que atuem na reparação dos neurônios quando já ocorreu atividade inflamatória. O anticorpo monoclonal anti-LINGO-1 é o primeiro tratamento do tipo que promove reparação da mielina. Ao final do estudo, os pacientes no grupo anti-LINGO-1 apresentaram condução de potenciais evocados visuais com estimulação de campo completo mais rápida do que os pacientes no grupo placebo, embora não tenha ocorrido melhora da acuidade visual. Há duas perguntas que precisam ser respondidas em ensaios futuros a respeito deste medicamento: (1) este efeito é reprodutível em outras áreas do sistema nervoso? (2) este efeito significa melhora funcional em pacientes com EM?

Fenitoína na NOA[5]

O bloqueio parcial dos canais de sódio dependentes de voltagem pela fenitoína possui ação neuroprotetora em modelos experimentais de desmielinização inflamatória. Este ensaio clínico de fase 2 avaliou se o bloqueio dos canais de sódio pela fenitoína pode ser neuroprotetor na NOA. O estudo incluiu 86 pacientes com NOA randomizados não mais que 2 semanas após o surgimento dos sintomas para receber fenitoína (4 mg/kg/dia) ou placebo por 3 meses. A espessura da camada de fibras nervosas da retina (CFNR) e o volume macular foram medidos no início do estudo e após 6 meses. Também foram avaliadas a função visual, imagens do nervo óptico e potenciais evocados visuais. O desfecho primário foi a espessura da CFNR no olho afetado após 6 meses, ajustada pela espessura basal da CFNR no olho contralateral.

Em 81 dos 86 pacientes acompanhados até o final do estudo, uma comparação por análise de intenção de tratamento demonstrou que a espessura média ajustada da CFNR no olho afetado após 6 meses foi 7,15 mcm maior no grupo de tratamento ativo (n=39) do que no grupo placebo (n=42; P =0,02), um efeito protetor de 30%. O volume macular ajustado foi 0,20 mm3 maior no grupo de tratamento ativo (P =0,005), o que representa um efeito protetor de 34%. Geralmente, a recuperação da visão foi boa, sem diferença significante nos desfechos visuais entre os grupos de tratamento.

Comentário: Este estudo, liderado pelo Dr. Raju Kapoor do National Hospital for Neurology and Neurosurgery em Londres, Reino Unido, pode ter amplas repercussões, pois constatou que a administração de fenitoína, um medicamento muito conhecido e relativamente seguro, aparentemente teve um efeito neuroprotetor no período diretamente após a neurite óptica. Embora haja boa recuperação após a maioria dos episódios de recaída, a perda permanente de axônios é uma consequência preocupante. O resultado da espessura da CFNR significativamente maior no grupo que recebeu fenitoína é intrigante e favorece a capacidade do medicamento de preservar a integridade dos axônios. Como no caso do anti-LINGO-1, são necessários estudos adicionais para esclarecer se este efeito é generalizável a outras áreas do sistema nervoso e se é capaz de levar à preservação da função neurológica.

Estudos de extensão/mundo realAlentuzumabe: atualização do estudo de extensão CARE-MS II[6]

No ensaio CARE-MS II, o alentuzumabe apresentou benefício superior ao do IFN beta-1a subcutâneo, inclusive melhores resultados nos exames de RM ao longo de 2 anos em pacientes com esclerose múltipla recorrente-remitente (EMRR) que apresentaram recaída enquanto recebiam terapia prévia. No estudo de extensão, os pacientes tratados com alentuzumabe podiam receber retratamento conforme necessário mais de 1 ano após o curso de tratamento anterior. Foram realizados exames de RM basais e uma vez ao ano posteriormente. No total, 393 pacientes tratados com alentuzumabe no ensaio CARE-MS II (92,9%) entraram no estudo de extensão; havia dados disponíveis até 4 anos após o tratamento inicial. Ao longo de 4 anos, 67,7% dos pacientes receberam somente os 2 cursos iniciais de tratamento, 24,2% receberam 1 curso adicional e 7,4% receberam 2 cursos adicionais. A porcentagem de pacientes livres de lesões com realce de gadolínio foi de 86,5% no 3º ano e 89,1% no 4º ano; 69,0% dos pacientes estavam livres de lesões em T2 novas/em expansão no 3º ano, e 70,3% no 4º ano; 87,5% estavam livres de novas lesões em T1 no 3º ano, e 86,3% no 4º ano. A maioria dos pacientes estavam livres de atividade detectável nos exames de RM nos anos 3 (68,4%) e 4 (69,9%).

Comentário: Os resultados deste estudo reforçam o uso de alentuzumabe como um tratamento eficaz para a EM. Uma maioria significativa dos pacientes permaneceram livres de atividade nova detectável nos exames de RM no terceiro e quarto anos após o início do tratamento.

Teriflunomida: estudo de extensão de 12 anos[7]

A teriflunomida é um imunomodulador oral administrado uma vez ao dia para tratamento da EMRR. No estudo central de fase 2, pacientes com EMRR foram distribuídos aleatoriamente (1:1:1) para receber teriflunomida 14 mg, teriflunomida 7 mg ou placebo. Após completarem as 36 semanas do estudo central, os pacientes estavam aptos a entrarem no estudo aberto de extensão a longo prazo. Neste estudo, os pacientes ou continuavam a terapia com teriflunomida ou, se anteriormente tratados com placebo, foram redistribuídos (1:1) para receber teriflunomida 14 mg or 7 mg.

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Dos 179 pacientes originalmente randomizados para receber teriflunomida ou placebo, 147 entraram no estudo de extensão. Incluindo os tratamentos no estudo central e no estudo de extensão, a exposição total à teriflunomida foi de mais de 990 pacientes-ano nos dois grupos. Durante o estudo original, a ARR permaneceu baixa nos dois grupos, e a porcentagem de pacientes livres de recaída durante o estudo de extensão foi maior no grupo de 14 mg (51,5%) do que no grupo de 7 mg (39,5%). Os pacientes tiveram aumentos mínimos nas pontuações EDSS após até 528 semanas de tratamento no estudo de extensão. Não foram identificados eventos adversos novos ou inesperados após o tratamento com teriflunomida a longo prazo, e os perfis de segurança e tolerabilidade foram compatíveis com os encontrados em outros estudos clínicos.

Comentário: Os pacientes incluídos no estudo de extensão evoluíram bem, tanto no grupo de 7 mg como no grupo de 14 mg. Embora os estudos de extensão sejam sempre limitados pelo fato de que os pacientes com melhor controle da doença são mais propensos a continuarem o uso do medicamento do estudo, este ensaio proporciona evidências favoráveis ao uso de teriflunomida a longo prazo como terapia modificadora da doença. As taxas de recaída permaneceram baixas nos dois grupos de tratamentos, que foram acompanhados por até 12 anos, e os pacientes nos dois grupos apresentaram progressão mínima, semelhante à observada nos ensaios de fase 3.

NEDA-4: Uma análise post hoc do ensaio TRANSFORMS[8]

Em uma análise post hoc do ensaio de 1 ano duplo-cego, randomizado, de fase 3 TRANSFORMS (fingolimode 0,5 mg uma vez ao dia (n=431) x IFN beta-1a 30 mcg uma vez por semana (n=435)), os pesquisadores do estudo expandiram o conceito de “nenhuma evidência de atividade da doença” (NEDA) ao analisar indivíduos que alcançaram NEDA-4, definida como a ausência de recaídas confirmadas, ausência de lesões em T2 novas ou em expansão, ausência de progressão confirmada da incapacidade em 6 meses -- os 3 indicadores tradicionais de NEDA -- e um quarto indicador, a perda de volume cerebral. Havia dados disponíveis para 425 pacientes tratados com fingolimode e 418 tratados com IFN. Uma parcela significativamente maior dos pacientes tratados com fingolimode (27,9%) obteve o status NEDA-4 do que pacientes tratados com IFN (16,7%). Os pacientes tratados com fingolimode tiveram duas vezes mais chances de obter o status NEDA-4 ao longo de 1 ano em comparação com os pacientes tratados com IFN beta-1a.

Comentário: Nos anos vindouros, haverá mais pesquisa e mais interesse nos desfechos baseados em NEDA e na sua relação com o sucesso global das terapias modificadoras da doença em curto e longo prazo. Esta análise post hoc constatou que a NEDA-4 ocorreu com frequência quase duas vezes maior no grupo que recebeu fingolimode. Porém, é igualmente notável que, mesmo com um período de análise tão curto, pequenos números de pacientes nos dois grupos de tratamento atingiram o status NEDA-4; isso ressalta que o uso de um indicador composto de atividade de doença é mais sensível do que os parâmetros clínicos tradicionais.

Estudo de índice de anticorpos anti-vírus JC (JCV)[9]

Há vários fatores de risco conhecido para o desenvolvimento de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao uso de natalizumabe, inclusive a presença de anticorpos anti-JCV; uso prévio de imunossupressores; e duração do tratamento com natalizumabe, principalmente por mais de 2 anos. Em análises prévias de 71 pacientes com LMP tratados com natalizumabe e 2,522 patients sem LMP, o índice de anticorpos anti-JCV diferenciou o risco de LMP em pacientes positivos para anticorpos anti-JCV que não tinham histórico de uso de imunossupressores.

Esta análise envolveu dados de estudos clínicos e fontes de informação pós-comercialização atuais em março de 2014. Havia dados disponíveis para 101 pacientes com LMP tratados com natalizumabe, com amostras séricas/plasmáticas coletadas 6 meses antes do diagnóstico de LMP, e para 8,112 pacientes sem LMP portadores de anticorpos anti-JCV , inclusive 68 pacientes com LMP sem imunossupressão e 6,745 pacientes sem LMP sem imunossupressão. O índice de anticorpos anti-JCV foi significativamente maior nos 68 pacientes com LMP sem imunossupressão do que nos 6,745 pacientes sem LMP nem imunossupressão (P <0,0001). Em pacientes sem imunossupressão com um índice de anticorpos anti-JCV igual ou inferior aos limites de 0,9 a 1,5, o risco de LMP foi de aproximadamente 0,1 a 0,2 por 1,000 pacientes durante os 2 primeiros anos de tratamento com natalizumabe; de 0,5 a 1,1 por 1,000 pacientes dos meses 25 a 48, e de 0,6 a 1,4 dos meses 49 a 72. Para pacientes sem imunossupressão com um índice superior a 1,5, o risco de LMP foi de aproximadamente 1,2 por 1,000 pacientes durante os 2 primeiros anos de tratamento com natalizumabe, 8,8 por 1,000 pacientes dos meses 25 a 48 e 10,1 por 1,000 pacientes dos meses 49 a 72.

Comentário: Este estudo proporciona uma importante atualização a respeito do índice de anticorpos anti-JCV em pacientes portadores do vírus JCV. Como já foi observado, este índice parece ser mais útil quando empregado em pacientes sem histórico de imunossupressão. Pacientes com um índice JCV inferior a 1,5 apresentaram um risco baixo de LMP ao longo de todo o estudo, ao contrário dos pacientes com um índice elevado, cujo risco aumentou consideravelmente com o passar do tempo. Embora os dados permaneçam limitados, este estudo é compatível com os resultados de estudos anteriores ao sugerir que o índice de anticorpos anti-JCV pode ser um fator diferenciador do risco de LMP em pacientes portadores de anticorpos anti-JCV sem histórico de imunossupressão.

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Fumarato de dimetila (DMF) em não respondedores ao IFN[10]

Este estudo foi realizado para avaliar a eficácia do DMF de liberação retardada ao longo de 2 anos em pacientes com EMRR considerados não respondedores ao tratamento prévio com IFN beta, usando uma análise post hoc de dados integrados dos estudos de fase 3 DEFINE e CONFIRM.

No total, 475 pacientes atendiam aos critérios para serem considerados não respondedores ao IFN beta, inclusive 162 no grupo placebo e 156 no grupo de DMF duas vezes ao dia. Em 2 anos, o número médio de lesões em T2 novas/em expansão e o número médio de lesões captantes de gadolínio nestes pacientes foram reduzidos significativamente pelo uso de DMF duas vezes ao dia (razão de índices (intervalo de confiança de 95% (CI)): 0,15 (0,08-0,28), P <0,0001; e 0,06 (0,02-0,20), P <0,0001, respectivamente), e a ARR foi reduzida significativamente pelo uso de DMF duas vezes ao dia (0,570 (IC 95% 0,388-0,836); P =0,004) relativamente ao placebo. A magnitude do efeito foi semelhante à observada nas populações gerais dos estudos DEFINE e CONFIRM.

Comentário: Este estudo examinou um subconjunto de não respondedores ao IFN dos ensaios DEFINE e CONFIRM. Nestes ensaios, pacientes que não haviam respondido ao tratamento com IFN previamente responderam bem ao DMF, assim como todos os participantes do ensaio. Embora isso não evidencie de maneira alguma a superioridade do DMF em relação ao IFN, sugere que o DMF pode ser uma opção de tratamento eficaz para pacientes que tiveram um evento tipo “breakthrough” apesar da terapia com IFN.

“Doutor, posso parar de tomar o remédio?”: Suspensão da terapia medicamentosa em pacientes com EM estável[11]

Há uma escassez de dados a respeito da evolução da EM após a suspensão da terapia modificadora do curso da doença. Para este estudo, os pesquisadores usaram o Multiple Sclerosis dataBase (MSBase), uma base de dados global observacional de EM com mais de 30.000 pacientes. Foram incluídos pacientes que, no momento da suspensão da terapia modificadora do curso da doença, tinham 40 anos de idade ou mais; não haviam tido recaída nem alteração da pontuação EDSS por, no mínimo, 5 anos; estavam em uso contínuo de terapia modificadora do curso da doença há no mínimo 3 anos; e haviam sido acompanhados por, no mínimo, 3 anos após a suspensão da terapia modificadora do curso da doença. Os desfechos primários para prever o reinício da terapia modificadora do curso da doença foram primeira recaída e progressão confirmada da incapacidade em 3 meses.

Para este estudo, 42 centros em 15 países identificaram 182 pacientes. A terapia modificadora do curso da doença foi interrompida pelos seguintes motivos: ausência de melhora (9%), percepção de progressão da doença (10%), intolerância (8%), eventos adversos (6%) e motivos desconhecidos (66%). Durante o período pós-interrupção do tratamento (mediana, 4,2 anos; intervalo, 3-14,7 anos), 24,2% dos pacientes sofreram recaída, 32% apresentaram progressão confirmada da incapacidade em 3 meses e 10,6% sofreram ambos. Em 77 dos 182 patients (42%), a terapia modificadora do curso da doença foi reiniciada mais de 3 meses após a suspensão da terapia modificadora do curso da doença original. O tempo mediano decorrido até o reinício da terapia modificadora do curso da doença foi de 22 meses. Os pesquisadores concluíram que, em sua coorte de pacientes com EM que interromperam a terapia modificadora do curso da doença, ocorreu um alto índice de reinício de tais terapias. Os preditores de índice elevado de reinício da terapia foram idade mais jovem e pontuação EDSS mais baixa. O reinício da terapia modificadora do curso da doença foi associado a menores índices de progressão da incapacidade.

Comentário: Dr Kister e colaboradores começaram a explorar o problema da interrupção da terapia modificadora do curso da doença neste estudo interessante de pacientes que interromperam a terapia após um período relativamente longo de estabilidade da doença. É interessante notar que, nos anos após a interrupção da terapia modificadora do curso da doença, houve uma porcentagem elevada de pacientes com recaída ou progressão da doença, apesar de bom controle da doença nos 5 anos anteriores. As limitações deste estudo incluem o fato de que os pesquisadores foram incapazes de identificar o motivo da interrupção da terapia modificadora do curso da doença em 66% dos casos. Não obstante, a questão levantada por este estudo é extremamente importante e também complexa, e muitas pesquisas precisam ser realizadas até que haja evidências disponíveis para orientar a decisão do médico de interromper uma terapia modificadora do curso da doença.

EpidemiologiaO modelo topográfico da EM[12]

Processos tanto inflamatórios (doença recorrente) como neurodegenerativos (doença progressiva) contribuem para o curso da doença na EM, mas nem a relação entre esses processos nem o espectro de heterogeneidade são plenamente caracterizados pela tipologia atual de categorias de curso clínico. Há incertezas diagnósticas e prognósticas inerentes à aplicação destas categorias a pacientes individuais. Um modelo conceptualmente lúcido e biologicamente substanciado poderia usar essas categorias para abranger a mistura de fatores envolvidos no curso da EM.

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Um novo modelo de EM proposto por Stephen Krieger contém 5 fatores: distribuição topográfica das lesões e as recaídas que elas provocam, frequência de recaídas, gravidade das recaídas, recuperação após cada recaída e velocidade da progressão (Figura). Este modelo proporciona uma representação visual da inter-relação entre os fatores mediante uso de animações tridimensionais. O SNC é representado como uma piscina com uma parte rasa e uma parte funda. A medula espinhal e os nervos ópticos ocupam a parte rasa, a fossa posterior é o meio e os hemisférios cerebrais compõem a parte funda; cada parte conta com uma quantidade maior de reserva funcional. As lesões da EM sobem como picos topográficos emanando do fundo da piscina. A superfície da água é o limiar clínico: lesões abaixo da superfície são clinicamente silenciosas, e as lesões que ultrapassam a superfície causam recaídas clínicas. A progressão é representada pelo nível da água, que diminui lentamente, representando a depleção da capacidade funcional. Assim, como a recrudescência dos sintomas no fenômeno de Uhthoff, a progressão clínica surge na forma de recaídas/lesões prévias, gradualmente revelando acima da superfície a topografia das lesões subjacentes.

Figura. Um novo modelo topográfico para a esclerose múltipla (EM)

Este modelo representa o curso da doença de uma forma clinicamente matizada, que complementa as categorias atuais de curso clínico. Expressas de maneira matemática, as repercussões para o prognóstico e para a previsão do curso da doença podem ser testadas empiricamente, e inclusive aplicadas a conjuntos de dados de ensaios clínicos. Esta nova conceitualização do curso da doença pode ter implicações para a pesquisa tanto laboratorial como clínica da EM.

Comentário: O Dr. Stephen Krieger criou um modelo do curso da doença EM que é único ao incorporar todos os componentes clinicamente importantes -- clínicos e subclínicos, inflamatórios e degenerativos -- em um arquétipo unificado. Assim, este modelo único ajuda a explicar o curso da EM em cada paciente, em contrapartida ao paradigma atual de diferentes categorias de curso clínico. Com desenvolvimento adicional, este modelo pode ajudar a avançar a nossa compreensão retrospectiva do curso da doença em um indivíduo, mas também pode dar-nos a capacidade de traçar prognósticos com mais exatidão, algo que falta na prática.

O Projeto GEMS[13]

Pesquisas sobre a prevenção da EM exigem identificação precoce e compreensão da incidência da doença em populações de alto risco. O projeto GEMS foi iniciado em 2011 com o objetivo de detecção precoce em parentes de primeiro grau de portadores de MS. Cada participante submete-se à coleta de saliva para exames de genotipagem e preenche questionários on-line detalhados sobre parâmetros demográficos e fatores de risco. Para cada participante, foi calculado uma pontuação ponderada de risco genético e ambiental que incluía 64 variantes genéticas e outros fatores, inclusive sexo, mononucleose infecciosa e tabagismo.

Ao utilizar as associações de pacientes e as redes sociais, os pesquisadores GEMS conseguiram recrutar mais de 2,600 parentes de primeiro grau em todo o território dos Estados Unidos. Em uma análise dos 1,696 participantes iniciais (1,583 assintomáticos e 113 com EM), a duração média ± DP do seguimento foi de 2,1 ± 0,8 anos. Dos participantes, 27% daqueles com EM e 25% dos assintomáticos apresentavam histórico de mononucleose infecciosa (P =0,39); esses índices são o dobro dos observados na população em geral. Entre os participantes com EM, havia um número significativamente maior de fumantes do que no grupo de pacientes assintomáticos (P =0,0096). Dos 1,583 participantes assintomáticos iniciais, 4 desenvolveram EM após a inclusão no estudo, uma incidência estimada (123 casos por 100.000 parentes de primeiro grau por ano) 30 vezes maior que a incidência de EM esporádica nos Estados Unidos.

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O estudo GEMS salienta o papel da comunicação eletrônica para o recrutamento rápido e em larga escala de parentes de primeiro grau e fornece a primeira estimativa da incidência de EM nesta população de alto risco, a qual servirá como uma base essencial para o desenvolvimento de um estudo prospectivo de familiares com alto risco.

Comentário: Durante as últimas décadas, os pesquisadores tentaram criar ferramentas para prever o risco de um indivíduo desenvolver EM. Com o projeto GEMS, este grupo deu um salto nessa direção. No total, 1,600 pessoas assintomáticas com parentes de primeiro grau portadores de EM foram analisadas neste estudo. Os pesquisadores avaliaram riscos genéticos e ambientais conhecidos e estratificaram os pacientes em sete grupos de acordo com a pontuação. Nesta coorte, 4 pacientes, todos no estrato de risco mais elevado e incluindo o paciente com a maior pontuação do estudo, desenvolveram EM durante o breve período de seguimento. A identificação de pacientes com maior risco de EM pode criar oportunidades para intervenção antes que a doença se torne clinicamente aparente.

Estudo dos Veteranos[14]

Poucos estudos populacionais de coorte avaliaram a progressão da incapacidade em pacientes com EM, e a maioria dos estudos realizados apresenta viés em favor de indivíduos de ascendência europeia. Na coorte populacional de EM da era da Guerra do Golfo (N=2,691), a progressão da doença foi avaliada utilizando-se a Kurtzke Disability Status Scale (DSS). A coorte deste estudo compreendeu casos incidentes nas forças armadas dos EUA entre 1990 e 2007, com incapacidade neurológica avaliada no momento do diagnóstico e do exame mais recente. Raça, etnia, sexo, local geográfico, histórico de serviço em algum cenário de guerra e variáveis clínicas foram obtidos a partir de bancos de dados dos pacientes. Foi avaliado o tempo decorrido entre o surgimento da doença e o DSS 6 (uso de bengala) e DSS 7 (limitado à cadeira de rodas).

Ao longo de um período de seguimento médio de 8 anos a partir do surgimento da doença, etnia negra e sexo masculino foram preditores independentes e significantes da progressão para DSS 6 e DSS 7. Doença progressiva e sintomas motores ou múltiplos sintomas no momento do início da doença também foram preditores significantes de progressão para DSS 6 e DSS 7. O uso de terapia modificadora do curso da doença foi um fator protetor contra a progressão para DSS 6. Atuação em cenários de guerra e local geográfico no momento da incorporação ao contingente não foram preditores de progressão neurológica.

Comentário: Nesta grande coorte de veteranos das forças armadas dos EUA que desenvolveram EM entre 1990 e 1997, indivíduos negros e homens apresentaram maior risco de progressão, o que sugere necessidade de estratégias de tratamento precoce e agressivo nestes pacientes. As terapias modificadoras do curso da doença aparentaram reduzir o risco de progressão. É interessante notar que servir na guerra não pareceu aumentar o risco de progressão. Isso reforça resultados anteriores que indicam que o estresse pode não ter um efeito direto sobre o prognóstico da EM.

O microbioma e a EM[15]

Sabe-se que a vasta coleção de organismos que habitam o intestino humano, conhecida como microbioma, influencia a resposta imune e modula a suscetibilidade a doenças crônicas. Estudos recentes associaram a disbiose intestinal à doença de Crohn, à diabetes tipo 1, à obesidade e ao autismo. Modelos animais sugerem que o microbioma pode desempenhar importante papel na EM. O MS Microbiome Consortium é uma colaboração multidisciplinar entre 2 centros de pesquisa translacional em EM (Mount Sinai Medical Center, New York e Universidade da Califórnia, San Francisco (UCSF)), um programa de ciência básica/experimental orientada ao microbioma e um núcleo de sequenciamento e bioinformática. As variáveis rastreadas incluem parâmetros demográficos, índice de massa corporal, história clínica, evolução clínica e fenótipo da EM, terapia e dieta. O MS Microbiome Consortium implementou com sucesso protocolos aprovados por comitês de ética em pesquisa para o recrutamento de pacientes com EM e controles e para o processamento e análise de amostras de sangue e fezes destes indivíduos.

Os resultados iniciais demonstraram diferenças significantes de gênero entre os microbiomas de pacientes tratados com acetato de glatirâmer e os microbiomas de indivíduos não tratados. Em mulheres, constatou-se enriquecimento significativo de espécies da família das Enterobacteriaceae em comparação a controles do mesmo sexo. Também foram observadas diferenças geográficas. O que é notável, a transferência de micróbios intestinais de um paciente com EM para camundongos isentos de germes ocasionou desenvolvimento de encefalomielite autoimune experimental mais grave do que a transferência de micróbios de um indivíduo controle. As diferenças observadas entre casos e controles sugerem um efeito biológico e merecem ser investigadas mais a fundo, assim como os efeitos dos fatores geográficos, demográficos e dietéticos. Os micróbios intestinais de pacientes com EM são capazes de modular a resposta imune em camundongos.

Comentário: O microbioma é uma área relativamente recente de pesquisa no campo da EM. Este esforço colaborativo de grande escala envolve múltiplas linhas de pesquisa. Os resultados mais intrigantes obtidos por este projeto até hoje parecem envolver a maior gravidade da encefalomielite autoimune experimental em camundongos isentos de germes após transferência dos micróbios intestinais de um paciente com EM para estes animais. Pesquisas sobre o microbioma humano têm o potencial de resultar em descobertas importantes para a nossa compreensão da patogênese da EM e possíveis estratégias de tratamento.

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Associação entre café e EM[16]

O consumo de cafeína encontra-se associado a menor chance de desenvolver doença de Parkinson ou doença de Alzheimer, mas estudos anteriores sobre o consumo de cafeína e o risco de EM produziram resultados inconclusivos. Uma equipe de pesquisa liderada por Ellen Mowry utilizou dois estudos populacionais do tipo caso-controle, um realizado na Suécia e um no norte da Califórnia, para verificar se existe associação entre o consumo de café antes do surgimento da doença e o risco de desenvolver EM. Na coorte sueca, o consumo de, no mínimo, 6 xícaras de café por dia durante o ano de referência foi associado a uma razão de chances ajustada de 0,67 para desenvolvimento de EM (IC 95% 0,47-0,95). No estudo realizado no norte da Califórnia, entre indivíduos que haviam consumido 4 ou mais xícaras de café por dia anteriormente ao ano de referência, a razão de chances para desenvolvimento de EM também foi 0,67 (IC 95% 0,47-0,95).

Comentário: Sabe-se pouco a respeito dos fatores de risco dietéticos ou ambientais que possam contribuir para o risco de EM ou alterá-lo. Este estudo, realizado em duas diferentes coortes de pacientes, encontrou uma associação entre o consumo elevado de café e uma redução moderada do risco de desenvolver EM. É importante ressaltar que o resultado do estudo só atingiu significância estatística para os níveis mais altos de consumo de café: na coorte dos Estados Unidos, isso correspondeu a mais de 6 xícaras por dia. Além disso, não foi encontrada associação alguma para outras fontes de cafeína. Os autores postularam que o café pode exercer um efeito imunomodulador direto, embora seja possível que essa associação seja devida a outros fatores impossíveis de medir.

Referências1. Kappos L, Krzysztof, Selmaj, Arnold D, et al. Daclizumab HYP versus interferon beta-1a in relapsing-remitting multiple sclerosis:

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2. Lublin FD. Oral fingolimod versus placebo in patients with primary progressive multiple sclerosis (PPMS): results of the INFORMS phase III trial. Paper presented at: American Academy of Neurology 67th Annual Meeting 2015; April 18-25, 2015; Washington, DC. Emerging Science Program, abstract 006.

3. Tourbah A, Lebrun Frenay C, Gilles, E, et al. Effect of MD1003 (high doses of biotin) in progressive multiple sclerosis: results of a pivotal phase III randomized, double-blind placebo-controlled study. Neurology. 2015;84:002. http://www.neurology.org/content/84/14_Supplement/PL2.002. Accessed May 24, 2015.

4. Freeman S, Vanopdenbosch L, Butkueven, H, et al. Safety and tolerability of anti-LINGO-1 monoclonal antibody BIIB033 in acute optic neuritis: the RENEW trial. Neurology. 2015;84:203. http://www.neurology.org/content/84/14_Supplement/P7.203. Accessed May 24, 2015.

5. Kapoor R, Raftopoulos R, Hickman S, et al. Phenytoin is neuroprotective in acute optic neuritis: results of a phase 2 randomized controlled trial (abstract). Paper presented at: American Academy of Neurology 67th Annual Meeting; April 18-25, 2015; Washington, DC. http://www.aan.com/PressRoom/Home/GetDigitalAsset/11573. Accessed May 24, 2015.

6. Traboullsee A, Coles A, Cohen J, et al. Durable effect of alemtuzumab on MRI outcomes in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis who relapsed on prior therapy: 4-year follow-up of CARE-MS II. Neurology. 2015;84:249. http://www.neurology.org/content/84/14_Supplement/P7.249. Accessed May 24, 2015.

7. Kremenchutzky M, Freedman M, Bar-Or A, et al. 12-Year clinical efficacy and safety data for teriflunomide: results from a phase 2 extension study. Neurology. 2015;84:223. http://www.neurology.org/content/84/14_Supplement/P7.223. Accessed May 24, 2015.

8. Montalban X. Effect of fingolimod versus interferon-beta1a on no evidence of disease activity or worsening (NEDA-4) in the TRANSFORMS study. Paper presented at: American Academy of Neurology 67th Annual Meeting; April 18-25, 2015; Washington, DC. Poster P3.246.

9. Kuesters G, Plavina T, Lee S. Anti-JC virus (JCV) antibody index differentiates risk of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) in natalizumab-treated multiple sclerosis (MS) patients with no prior immunosuppressant (IS) use: an updated analysisBottom of Form. Neurology. 2015;84:31. http://www.neurology.org/content/84/14_Supplement/P4.031. Accessed May 25, 2015.

http://www.abstracts2view.com/aan/view.php?nu=AAN15L1_S4.003&terms=


http://www.abstracts2view.com/aan/view.php?nu=AAN15L1_PL2.002&terms=

http://www.abstracts2view.com/aan/view.php?nu=AAN15L1_PL2.002&terms=

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10. Fernandez O, Giovannoni G, Fox R, et al. Efficacy of delayed-release dimethyl fumarate for relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) in “non-responders” to prior treatment with interferon beta. Neurology. 2015;84:239. http://www.neurology.org/content/84/14_Supplement/P3.239. Accessed May 25, 2015.

11. Kister I, Spelman T, Duquette P, et al. “Doctor, can I stop my medicine?” analysis of disease course after stopping disease-modifying therapy in stable MS patients. Neurology. 2015;84:192. http://www.neurology.org/content/84/14_Supplement/P5.192.short. Accessed May 25, 2015.

12. Krieger S. The topographical model of multiple sclerosis: a new visualization of disease course. Neurology. 2015;84:13. http://www.neurology.org/content/84/14_Supplement/P4.013. Accessed May 25, 2015.

13. Xia Z, Chibnik L, De Jager P. Genes and Environment in Multiple Sclerosis (GEMS) study: leveraging electronic communication to enable a prospective study of individuals at risk of multiple sclerosis. Neurology. 2015;84:007. http://www.neurology.org/content/84/14_Supplement/S38.007. Accessed May 26, 2015.

14. Wallin M, Culpepper W, Kurtze J. Risk factors for disease progression in a diverse US population-based multiple sclerosis cohort. Neurology. 2015;84:003. http://www.neurology.org/content/84/14_Supplement/S45.003. Accessed May 26, 2015.

15. Katz Sand I, Baranzini S, Knight R, et al. The MS Microbiome Consortium (MSMC): an academic multi-disciplinary collaborative effort to elucidate the role of the gut microbiota in MS. Neurology. 2015;84:205. http://www.neurology.org/content/84/14_Supplement/P2.205. Accessed May 26, 2015.

16. Mowry E, Hedstrom A, Gianfrancesco M, et al. Greater consumption of coffee is associated with reduced odds of multiple sclerosis. Neurology. 2015;84:004. http://www.neurology.org/content/84/14_Supplement/S45.004.short. Accessed May 26, 2015.

AbreviaturasARR = taxa anualizada de recaídas

CARE-MS I = An Extension Protocol for Multiple Sclerosis Patients Who Participated in Genzyme-Sponsored Studies of Alemtuzumab

CFNR = camada de fibras nervosas da retina

CONFIRM = Placebo-Controlled Phase 3 Study of Oral BG-12 or Glatiramer in Multiple Sclerosis

DAC HYP = daclizumabe fabricado por processo de alto rendimento

DECIDE = Efficacy and Safety of Oral BG00012 in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis trial

DMF = fumarato de dimetila

DMT = terapia modificadora do curso da doença

DSS = Disability Status Scale

EDSS = Expanded Disability Status Scale

EM = esclerose múltipla

EMPP = EM primária progressiva

EMRR = esclerose múltipla remitente-recorrente

GEMS = Genes and Environment in Multiple Sclerosis Project

IC = intervalo de confiança














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IFN = interferona

INFORMS = FTY720 in Patients With Primary Progressive Multiple Sclerosis trial

ITT = intenção de tratamento

JVC = vírus JC

LINGO-1 = proteína 1 de interação com o receptor do inibidor de crescimento de neuritos contendo região de repetição rica em leucinas e domínio imunoglobulina

LMP = leucoencefalopatia multifocal progressiva

MSBase = Multiple Sclerosis dataBase

NEDA = nenhuma evidência de atividade de doença

NOA = neurite óptica aguda

RM = ressonância magnética

SNC = sistema nervoso central

T25FW = teste de caminhada cronometrada de 25 pés

TRANSFORMS = Oral Fingolimod or Intramuscular Interferon for Relapsing Multiple Sclerosis Study

UCSF = Universidade da Califórnia, San Francisco

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A atividade educativa apresentada acima pode envolver cenários simulados baseados em casos. Os pacientes apresentados nestes cenários são fictícios e nenhuma associação com um paciente real é pretendida ou deve ser inferida.

O material apresentado aqui não necessariamente reflete as opiniões da Medscape, LLC, ou das empresas que apoiam o programa educacional no site medscape.org. Estes materiais podem discutir produtos terapêuticos que não foram aprovados pela Food and Drug Administration dos EUA e utilizações fora das indicações de medicamentos de produtos aprovados. Um profissional de cuidados de saúde qualificado deve ser consultado antes de usar qualquer produto terapêutico discutido. Os leitores devem verificar todas as informações e dados antes de tratar os pacientes ou empregar quaisquer terapias descritas nesta atividade educacional.

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