XXIV poglavlje

Demencije

Demencija se definiše kao stečeni i perzistentni poremećaj intelektualnih

funkcija sa deficitom u najmanje tri od sledećih intelektualnih funkcija: (1) pamćenje,

(2) jezik, (3) vidnoprostorne sposobnosti, (4) ličnost i ponašanje i konačno, (5) druge

kognitivne sposobnosti (abstraktno mišljenje, računanje, prosuđivanje, planiranje).

Ključno je da kognitivne promene moraju biti stečene i dovoljno izražene da remete

socijalni i profesionalni život bolesnika. Da bi se dobili što je moguće tačniji podaci

neophodno je uzeti detaljne anamnestičke podatke ne samo od bolesnika, već i od

osoba bliskih bolesniku (heteroanamneza).

Demencija nije jedinstven entitet, tj. postoje različiti tipove demencije (Tabela

69), ali najčešće forme, Alzheimerova bolest, demencija sa Lewyjevim telima,

frontotemporalna demencija, vaskularna demencija i demencija usled hidrocefalusa,

čine skoro 99% svih sindroma demencije sa neurološkom etiologijom.

Pamćenje i vrste pamćenja

Pamćenje je kognitivna funkcija koja omogućava zadržavanje određene

informacije i njeno prizivanje, tj. ponovno stavljanje na raspolaganje svesti. Ovako

definisano, pamćenje je upravo ona funkcija koja čini mogućim proces učenja.

Klinički razlikujemo tri vrste, odnosno tri nivoa pamćenja:

(a) neposredno upamćivanje (radna memorija) se odnosi na količinu

informacija koje pojedinac može da zadrži u svesti, bez aktivnog napora upamćivanja.

Na primer, normalna osoba može da neposredno pamti, tj. zadrži u svojoj radnoj

memoriji 7 brojki. To slikovito znači da većina osoba može da čuje sedmocifreni

telefonski broj, priđe telefonu i taj broj okrene bez bilo kakvog napora upamćivanja.

Preko 7 cifara bi već zahtevalo aktivno upamćivanje. Ovaj tip pamćenja je poremećen

kod izolovanih, fokalnih lezija gornjih delova frontalne kore.

(b) Kratkoročno pamćenje obuhvata zadržavanje i mogućnost prisećanja

specifičnih informacija (događaji, reči, brojevi) nakon perioda od nekoliko minuta do

nekoliko sati. Ispitujemo ge jednostavnim pitanjima tipa: "Sa kim ste jutros

razgovarali?" ili "Šta ste doručkovali?" Pored toga, od bolesnika zahtevamo da

1

zapamti tri neutralne i međusobno nevezane reči (npr. lopta, sto, zastava) i tražimo da

ih ponovi nakon nekoliko minuta (npr. 5 minuta). Za ovaj tip pamćenja je potrebna

adekvatna funkcija medijalnog temporalnog režnja, posebno hipokampusa i

parahipokampalnih struktura.

(c) Dugoročno pamćenja se odnosi na stare, dugo poznate informacije

(uspomene iz škole, prva učiteljica, detalji vezani za zavičaj, imena osoba značajnih u

periodu detinjstva i dr.). Pretpostavlja se da se ovaj tip pamćenja difuzno zadržava

("skladišti") u strukturama neokorteksa i za njegovo oštećenje su potrebne difuzne

lezije neokortikalnih struktura.

Dijagnotički postupak u sindromu demencije

U susretu sa bolesnikom kod koga se sumnja na stečeno kognitivno

osiromašenje neophodno je postaviti pitanja o brzini razvoja demencije, o redosledu

pojavljivanja primećenih kognitivnih deficita i poremećaja ponašanja, oštećenju

socijalnih funkcija, opštem zdravlju i relevantnim bolestima (npr. moždani udar,

povreda glave, stanje ishranjenosti, upotreba nekih lekova i porodična anamneza). U

svakodnevnoj praksi se koristi kratki, orijentacioni i lako primenjlivi test, Mini Mental

Status Examination test (MMSE), koji nam pomaže da se orijentišemo da li postoji

kognitivno propadanje. Ovaj test ispituje orijentaciju u vremenu, prostoru, pamćenje,

serijsko oduzimanje, ispitivanje govora (razumevanje i izvršavanje verbalnih i pisanih

zahteva, ponavljanje rečenice, pisanje) i precrtavanje. Njegov maksimalni skor je 30:

ukoliko je MMSE skor 24, to znači normalno funkcionisanje, a kada je < 24

ukazuje na kognitivno oštećenje i sugeriše postojanje demencije.

Detaljno neuropsihološko testiranje se obavlja samo u slučajevima kada treba

da se postavi dijagnoza demencije u veoma ranoj fazi bolesti, u bolesnika mlađih od

65 godina, u atipičnim slučajevima, kada je depresija veoma izražena ili kada treba da

se prati efekat terapije.

U neurološkom pregledu pažnja se usmerava na fokalne neurološke ispade,

nevoljne pokrete, pseudobulbarne znake i dezinhibicione znake. Dezinhibicioni

fenomeni ili tzv. primitivni refleksi (refleks pućenja, refleks žvakanje, palmomentalni

refleks, refleks hvatanja i dr.) odraz su difuznih oštećenja kortikalnih regiona, pre

svega frontalnih režnjeva. Različite forme demencija prate i poremećaji motornih

funkcija, obično opšta usporenost pokreta, parkinsoni položaj tela, postojanje

2

rigiditeta, ispoljavanje nevoljnih pokreta (mioklonus, tremor, horeja), oštećenje

piramidnog puta sa znakom Babinskog i dr.

Retki slučajevi demencija su reverzibilni (tzv. reverzibilne demencije nasuprot

ireverzibilnim demencijama), tj. izlečivi (10%-15%).

Kod bolesnika sa demencijom neophodno je isključiti postojanje bolesti štitne

žlezde, deficit vitamina B12, tumor mozga, trovanja lekovima ili toksičnim

materijama, hronične infekcije mozga (test na sifilis) i depresiju, koja per se može da

bude pogrešno dijagnostikovana kao demencija (tzv. pseudodemencija).

Pregledi KT-om ili NMR-om nisu ni specifični, ni senzitivni za postavljanje

dijagnoze demencije, ali nam pomažu da isključimo primarne ili sekundarne

neoplazme CNS-a, multinfarktna stanja, difuznu bolest bele mase, vaskularne

malformacije, normotenzivni i druge forme hidrocefalusa.

Osnovni principi klasifikacije demencija

Klasifikacija demencija zasnovana na etiologiji razlikuje 4 osnovne grupe:

degenerativne, vaskularne, infektivne demencije i demencije izazvane metaboličkim

bolestima (Tabela 69). Neprimetni ("šunjajući") početak i postepeno napredovanje

tipično karakteriše degenerativnu etiologiju, dok nagli ili vremenski jasnije definisani

početak ukazuje na postojanje udruženog neurološkog poremećaja (moždani udar,

tumor, primena lekova).

Dugo korišćena podela na senilne (one koje počinju posle 65. godine života) i

presenilne demencije (one koje počinju pre 65. godine života) je prevaziđena jer su

patološka ispitivanja pokazala da ovakva podela nema smisla, obzirom da su

patološke promene iste i da se radi samo o starosnom dijapazonu ispoljavanja istih

poremećaja.

Degenerativne demencije

Alzheimerova bolest

Gotovo kao anegdota zvuči podatak da je Alois Alzheimer bolest koja će

kasnije po njemu dobiti ime i od koje pati 5%-10% svih osoba starijih od 65 godina,

klinički i patološki opisao 1906. godine analizom samo jedne bolesnice stare 51

3

godinu (Slika 127). Alzheimerova bolest definisana je kao kliničko-patološki entitet

koji počinje poremećajima pamćenja, a praćen je razvojem progresivne demencije u

sledećih nekoliko godina (Tabela 70).

Epidemiologija Alzheimerove bolesti

Alzheimerova bolest (AB) je najčešći tip demencije (60%-80% svih

demencija). Pre 65. godine života, prevalencija obolelih od AB je 1%, ali već oko

65. godine dostiže približno 5%. Njena učestalost se posle 60. godine života

udvostručava svakih 5 godina, tako da je prisutna kod oko 40% osoba starijih od 85

godina. Očito, starost je glavni faktor rizika za AB (Tabela 71).

Pored starosti, u AB su izuzetno značajni genetički uticaji. Osoba koja ima

srodnika prvog stepena obolelog od AB i sama će biti u 4 puta većem riziku od svojih

vršnjaka da oboli od ove i inače česte bolesti. Ipak, pozitivna porodična anamneza se

dobija kod samo 10-20% obolelih od AB, što ukazuje da je ogromna većina klinički

sporadična. Ipak, u 5% bolesnika AB se nasleđuje kao monogenski, autozomno-

dominantni poremećaj (Tabela 72), sa mutacijama u genima na hromozomima 1, 14 i

21. Proteini koje kodiraju geni na hromozomima 1 i 14 nazvani su simbolično

presenilinima (PS), obzirom da demencija u ovakvim naslednim formama počinje

ranije (ranije presenilna demencija; Tabela 72).

Nasuprot genima čije mutacije uzrokuju AB, normalni polimorfizam gena koji

kodira za apolipoprotein E (APOE) značajno utiče na rizik od buduće pojave ove

bolesti. Apolipoprotein E je protein koji učestvuje u transportu holesterola i u

normalnoj populaciji postoje tri alela: 2, 3 i 4. Osobe koje imaju jedan APOE-4

(heterozigoti za APOE-4) su u 2-3 puta, a homozigoti sa obe kopije APOE-4 alela u

čak 5 puta većem riziku da će oboleti od AB u odnosu na osobe bez APOE-4 alela.

Uz to, kod osoba sa jednim ili oba APOE-4 alela, AB počinje ranije. Međutim, od

AB obolevaju i osobe bez ovog alela, dok čak i homozigotne osobe za APOE-4 alel

mogu biti bez ikakvih znakova demencije do duboke starosti. Prema tome, APOE-4

ne izaziva AB, već se radi o genu podložnosti (susceptibilnosti) da se ova bolest javi.

Patologija i patofiziologija Alzheimerove bolesti

4

Mozak bolesnika sa AB je upadljivo atrofičan (Slika 128). U mikroskopskom

nalazu dominira gubitak neurona, posebno u frontalnom, parijetalnom i temporalnom

režnju (Tabela 73), ali postoji mišljenje da je kritična patološka promena, posebno na

početku bolesti, gubitak sinapsi. Dva ključna neuropatološka nalaza u AB su (a)

neuritični (senilni, amiloidni) plakovi i (b) neurofibrilarna klubad.

Neuritični (senilni) plakovi (Slika 128) su ovalne mikroskopske lezije u

vanćelijskom prostoru mozga, sa strukturom koju čini centralno proteinsko jezgro

uglavnom sastavljeno od fibrilarnog proteina, -amilioidnog peptida (A), koje je

okruženo distrofičkim nervnim završecima. Sam A nastaje razgradnjom široko

rasprostranjenog i mnogo većeg transmembranskog proteina, amiloidnog

prekursorskog proteina (APP). Sekvenca A se upravo nalazi u okviru

transmembranskog dela APP-a (Slika 129). Razgradnja APP-a se odigrava

delovanjem sekretaza, grupe proteaznih enzima. Razgradnja putem -sekretaze "seče"

protein baš unutar sekvence A, pa se tada ovaj peptid ne oslobađa. Međutim, kada je

u pitanju -sekretaza, na koju se nadovezuje delovanje nekoliko -sekretaza, oslobađa

se upravo sekvenca A, koja može da ima 40 ("kratka" forma) ili 42 aminokiseline

("duga" forma). A, a posebno "duga" forma, ima sklonost da stvara oligomere sa

drugim peptidima i da inicira nagomilavanje amiloida u formi opisanih vanćelijskih

plakova. Prema hipotezi amiloidne kaskade pretpostavlja se da svako stanje koje bi

uzrokovalo povećano oslobađanje, posebno "duge" forme A (na primer, poremećaj

ravnoteže delovanja - i -sekretaze u korist -sekretaznog puta razgardnje APP-a)

može da predisponira ka stvaranju amiloidnih depozita. Nagomilani A može da

ošteti tkivo mozga na više načina, uključujući direktnu neurotoksičnost, apoptozu,

oksidativni stres i drugo. Mutacije navedene na Tabeli 4 svoje dejstvo takođe

ostvaruju putem poremećaja u opisanoj amiloidnoj kaskadi, tj. tako što povećavaju

oslobađanje A, a posebno njegove "duge" forme sa 42 aminokiseline.

Neurofibrilarna klubad (Slika 128) su, suprotno, lokalizovana unutar samih

neuronima i čine ih parni helikalni filamenti hiperfosforilisanog tau proteina. Ona se

prvo javljaju u strukturama hipokampusa, a svoje patofiziološko delovanje ostvaruju

remećenjem citoskeleta neurona, sa posledičnom neurodegeneracijom i smrću

neurona.

Navedene promene uzrokuju ozbiljne poremećaje u različitim

neurotransmiterskim sistemima mozga (acetilholin, norepinefrin, dopamin, serotonin,

glutamat, peptidni transmiteri i dr.). Sa farmakološke tačke gledišta posebno je važno

5

smanjenje aktivnosti holin acetiltransferaze (i do 90%), enzima sinteze acetilholina, u

kori mozga i hipokampusu. Ovaj enzim se nalazi u holinergičkim neuronima i opisani

pad njegove aktivnosti posledica je izumiranja holinergičkih neurona u bazoseptalnim

jedrima, a posebno nucleusu basalisu – Meynert, koji se projektuju ka kori mozga gde

oslobađaju acetilholin. Utvrđeno je da težina kognitivnog oštećenja, posebno u

domenu pamćenja, korelira sa gubitkom neurona u Meynertovom jedru i sa padom

aktivnosti holin acetiltransferaze u kori mozga. To je bila osnova terapijskih pokušaja

da se kognitivni poremećaji poprave primenom inhibitora acetilholin esteraze, enzima

razgradnje acetilholina. Njihovom primenom bi se povećalo i produžilo delovanje

nedostajućeg acetilholina u sinaptičkim prostorima kore obolelih od AB.

Klinička slika Alzheimerove bolesti

Bolest počinje neprimetno, "šunjajuće" i potom napreduje do neizbežne smrti

u proseku nakon 8-10 godina. Iz didaktičkih razloga kliničke poremećaje ćemo

podeliti u tri osnovne grupe: (a) kognitivni, (b) psihijatrijski i (c) poremećaji ličnosti,

mada se tokom bolesti oni prepliću.

(a) Prve žalbe bolesnika se gotovo po pravilu odnose na poremećaj pamćenja,

posebno za skorašnje događaje (skori razgovor, susret koji se odigrao prethodnih

dana, šta je doručkovao), dok je sećanje na starije događaje ili doživljaje očuvano,

mada sa napredovanjem AB i ono biva oštećeno. Bolesnik zaboravlja dogovore, a sam

se žali da ne može da se seti imena. Verbalna komunikacija i fluentnost govora su

rano smanjene, bolesnik ima teškoće u pronalaženju reči, a vremenom govor postaje

afazičan i u završnim fazama AB bolesnik je mutističan. Oštećenje vidnoprostorne

orijentacije ogleda se u zaturanju predmeta ili još drastičnije, u nesnalaženju u

prostoru u kome se kreće decenijama: bolesnik se izgubi pri rutinskom odlasku u

prodavnicu u najbližem susedstvu, ne prepozna stanicu u prevozu na kojoj godinama

silazi i nastavlja vožnju, u sopstvenom stanu nakon noćnog odlaska u toalet nije u

stanju da se vrati u spavaću sobu i dr. Postepeno, kognitivni problemi počinju da

narušavaju organizaciju svakodnevnih životnih i radnih aktivnosti (npr. upravljanje

motornim vozilom, kućni poslovi sa tipičnim zaboravljanjem da se električni aparati

isključe, problemi u kupovini i finansijskim transakcijama zbog oštećenog računanja).

U srednjem stadijumu AB razvijaju se kortikalni poremećaji: apraksija (teškoće sa

oblačenjem, ličnom higijenom, upotrebom aparata ili alata, uzimanjem obroka),

6

afazija i agnozija (neprepoznavanje bliskih osoba, pa čak i supružnika i dece). Kako

AB napreduje ispoljavaju se poremećaji apstraktnog mišljenja, otežano je ili

onemogućeno rešavanje problema ili donošenje odluka, tako da relativno brzo

bolesniku postaje potrebno svakodnevno nadgledanje i pomoć u obavljanju i

elementarnih svakodnevnih životnih aktivnosti.

(b) Depresija sa nesanicom (do 50% obolelih od AB), apatija i anksioznost

mogu rano da se ispolje i nisu u korelaciji sa težinom kognitivnog osiromašenja. Od

sumanutih ideja koje su obično paranoidno strukturisane (potkradanje, neverstvo) i

uglavnom vidnih halucinacija pati svaki peti bolesnik. Pojedini bolesnici ispoljavaju

fenomen "stranca u kući", uz čvrsto uverenje da neke nepoznate osobe žive i kreću se

u njihovom stanu. Povremeno likove sa televizijskih ekrana doživljavaju kao stvarne i

raspravljaju se sa njima. Retki bolesnici ne prepoznaju sopstveni lik u ogledalu.

(c) Poremećaji ponašanja obolelih od AB su tradicionalno opisivani kao

groteskno, pojačano ispoljavanje nekih premorbidnih osobina (tvrdičluk, agresivnost,

sakupljanje nepotrebnih predmeta i dr.), ali se radi o znatno težoj dimenziji

poremećaja, koja je, uz psihijatrijske probleme, često odlučujuća kod smeštanja

bolesnika u specijalizovane ustanove. Bolesnici često poremete dnevno-noćni ritam

spavanja, što je iscrpljujuće za ukućane, imaju potrebe da lutaju (tzv. "noćna lutanja"),

mogu da budu apatični ili, suprotno, dezinhibisanog ponašanja (uključujući seksualnu

dezinhibisanost), sa agitacijom kao najtežim stanjem koje se, na žalost, javlja kod

70% bolesnika u kasnijim fazama AB. Oni tada ispoljavaju snažan psihomotorni

nemir, tumaraju bez predaha, fizički i/ili verbalno napadaju osobe u okolini i dr.

U poslednjem stadijumu bolesti bolesnici su najčešće vezani za krevet u

generalizovanom rigoru, mutistični su i inkotinentni. Takođe se javljaju mioklonički

trzajevi i generalizovani epileptički napadi. Smrt nastupa usled infekcija i sepse,

neishranjenosti, poremećaja rada srca ili embolije pluća.

Postavljanje dijagnoze Alzheimerove bolesti

Prvo pravilo je da je AB klinička dijagnoza! Ne postoji ni jedan pojedinačni

simptom ili znak u kliničkoj slici koji je specifičan za AB, već se mora analizirati

celina anamnestičkih i kliničkih podataka (Tabela 70).

Drugo pravilo je da ne postoji ni jedan laboratorijski, neurofiziološki ili

radiološki test ili metod kojim se dijagnoza AB može sa sigurnošću postaviti, pa je

7

njihova uloga prvenstveno u isključivanju drugih diferencijalno dijagnostičkih

mogućnosti.

Terapija Alzheimerove bolesti

Uvreženo je mišljenje čak i među lekarima da je AB poremećaj u kome nema

terapijskih mogućnosti i da se sem nege ovim bolesnicima nema šta ponuditi. To

međutim, nije tačno. Teorijski, terapiju AB možemo podeliti u dve osnovne grupe: (a)

neuroprotektivna terapija, sa korišćenjem prvenstveno antioksidativnih lekova, i (b)

simptomatska terapija, kojom pokušavamo da kontrolišemo kognitivne, ali i

psihijatrijske smetnje i poremećaje ponašanja.

-Tokoferol (vitamin E) i selegilin (inhibitor MAO-B) izgleda da odlažu

razvoj kasnijih faza AB, verovatno svojim antioksidativnim delovanjem.

Obzirom na već opisanu ulogu holinergičkog sistema, uvedena je terapija

inhibitorima holinesteraze, sa idejom da se smanji razgradnja acetilholina i produži

njegovo delovanje u nivou holinergičkih sinapsi kore mozga. Ovi inhibitori

(donepezil, rivastigmin, galantamin) u slučajevima blage do umerene AB uzrokuju

umerene, ali merljive pozitivne efekte na kognitivne funkcije, poremećaje ponašanja i

funkcionalno stanje bolesnika. Inhibitori holinesteraze ne zaustavljaju napredovanje

bolesti (radi se samo o simptomatskoj terapiji), ali odlažu neophodnost

institucionalizacije bolesnika i verovatno smanjuju smrtnost.

Antagonist N-methyl–D-aspartatnih (NMDA) glutamatnih receptora,

memantin, preporučen je za lečenje umerene do teške forme AB.

U lečenju depresije koriste se antidepresivi bez ili sa malim antiholinergičkim

efektima, dok se psihotropni lekovi (antipsihotici, anksiolitici i antikonvulzivna

sredstva) koriste u terapiji psihoza i stanja agitiranosti.

Demencija sa Lewyjevim telima (DLT)

Lewyjeva tela (Slika 130), intraneuronske ovalne inkluzije, tradicionalno se

vezuju za Parkinsonovu bolest, kada su dominantno lokalizovane u neuronima jedara

moždanog stabla koja su podvrgnuta neurodegenerativnom procesu, a posebno

substantie nigre. Međutim, Lewyjeva tela su identifikovana i u jednoj grupi bolesnika

sa demencijom, ali je njihova distribucija tada bila znatno šira i difuzno je zahvatala

8

koru i subkortikalne strukture mozga. Ovaj entitet nazvan je demencija sa Lewyjevim

telima (DLT; u literaturi se još koriste i bolest difuznih Lewyjevih tela ili bolest

kortikalnih Lewyjevih tela.

DLT obično počinje posle 60.-65. godine života i karakteriše se uporednom

pojavom kognitivnih i bihejvioralnih poremećaja, sa jedne, i parkinsonizma, sa druge

strane. Obe navedene dimenzije poremećaja ne moraju da se jave istovremeno, ali se

sugeriše da je za dijagnozu DLT potrebno da se uporedno ispolje unutar jedne godine,

uz zapažanje da su kognitivni poremećaji izraženiji od ekstrapiramidnih. Izraženi

poremećaji pamćenja ne moraju da budu prisutni u početnim fazama bolesti. Bolesnici

su apatični, bradifrenični, ispoljavaju teškoće u tzv. frontalnim funkcijama

(razumevanje složenih naloga, rešavanje problema, usmeravanje pažnje i dr.). Česta je

prostorna dezorijentacija, neprepoznavanje ili lažno prepoznavanje osoba, a relativno

karakterističan znak je znak verbalnog bloka, kada bolesnik stane usred rečenice jer je

izgubio misaoni tok. Međutim, ključna karakteristika opisanih mentalnih problema je

njihova fluktuacija: periode lucidnosti, tj. gotovo normalne kognicije i pažnje,

smenjuju periodi konfuznosti i/ili teške pospanosti.

Druga karakteristika su rane, zastrašujuće, uglavnom vidne halucinacije,

pretežno dobro formiranih insekata, malih životinja i ljudi. Depresija i sumanute ideje

su česte, ali je agresivno ponašanje i agitiranost retka i javlja se samo u kasnim

fazama bolesti. Često su prisutni ponovljeni, neobjašnjivi padovi.

Inhibitori acetilholin esteraze koriste se u kontroli kognitivnih, ali i

neuropsihijatrijskih poremećaja (halucinacije) u DLT. Ovi bolesnici imaju neobičnu

preosetljivost prema klasičnoj neuroleptičkoj terapiji, sa izraženim neželjenim

reakcijama i pri uobičajenim dozama. Stoga se u lečenju psihoza i agitacije u okviru

DLT preporučuje kvetiapin, klozapin i olanzapin (tzv. atipični neuroleptici).

Frontotemporalne demencije

Frontotemporalne demencije (FTD) obuhvataju do 10% svih demencija sa

početkom pre 65. godine života. FTD su klinički heterogen entitet i uključuju staru

dijagnozu Pickove bolest kao subkategoriju ove grupe. Pickovu bolest prati lobarna

atrofija temporalnih i/ili frontalnih režnjeva, koja može da bude asimetrična i da

zahvata i bazalne ganglije. Mikroskopski nalazi uključuju gliozu, gubitak neurona i/ili

postojanje baloniranih neurona sa citoplazmatskim inkluzijama poznatim kao Pickova

9

telašća. Abnormalni tau proteini su glavna strukturna komponenta ovih inkluzionih

tela. Klinički u Pickovoj bolesti postoji spora progresivna demencija uz čestu

bulimiju, poremećaje ličnosti, poremećaje govora (po tipu afazije ili po tipu

specifičnih poremećaja govora sa prisilnim ponavljanjem koje povremeno zadobija

formu eholalije ili osiromašenja govora sve do mutizma), emocionalnu dezinhibiciju,

razdražljivost, često besciljno lutanje i ponekad ekstrapiramidne znake. U ranim

fazama bolesti poremećaji ponašanja su izraženiji u odnosu na poremećaje pamćenja!

U frontotemporalnim demencijama van okvira Pickove bolesti, u kliničkoj

slici, sve do krajnjih stadijuma bolesti, dominiraju poremećaji ponašanja (apatija, rani

gubitak uvida u sopstveno ponašanje, emocionalna "zaravnjenost", inertnost,

dezinhibicija, stereotipno ponašanje) u odnosu na pamćenje i druge kognitivne ispade,

tako da ovi bolesnici imaju glavne probleme u socijalnom okruženju. Jedna od

korisnih kliničkih maksima je da, za razliku od većine drugih tipova demencije, FTD

prijavljuju ukućani i članovi porodice, dok bolesnik ne shvata njihovu brigu. Česti su

nekontrolisano uzimanje hrane i povećanje telesne težine, uočljiv gubitak brige o

sopstvenoj higijeni i izgledu, perseverativnost i stereotipno ponašanje, aspontanitet ili

"škrtost" u govoru, odnosno, suprotno, potreba/pritisak da neprekidno priča obično

stereotipne sadržaje, lascivne i neadekvatne šale, mentalna rigidnost i neuvažavanje

očiglednih činjenica, nemogućnost da se duže usredsredi na neku aktivnost,

ekstrapiramidni znaci i dr. Neuroradiološke metode (KT i NMR) obično pokazuju

frontalnu ili fronto-temporalnu atrofiju mozga.

Ne postoji specifična terapija za FTD, ali u ovoj grupi nije preporučljiva

primena inhibitora holinesteraza.

Vaskularna demencija

Demencija i intelektualno osiromašenje mogu biti posledica oštećenja

moždanog tkiva uzrokovanog bilo ishemičkim ili hemoragičkim moždanim udarom

(MU), odnosno vaskularnom bolešću mozga u najširem smislu (vaskularna

demencija) (Tabela 74). Vaskularna demencija (VaD) je drugi najčešći uzrok

demencije uopšte. Faktori rizika za razvoj VaD uključuju uznapredovalu starost

bolesnika, šećernu bolest, anamnezu o prethodnim moždanim udarima, kao i veličinu

i lokalizaciju moždanog oštećenja.

10

Vaskularna demencija je klinički heterogen sindrom što otežava postavljanje

jedinstvenih kriterijuma za njenu dijagnozu. Iako se većina VaD razvija nakon

klinički prepoznatog MU, kod nekih bolesnika tu vezu nije moguće postaviti na

osnovu kliničkih manifestacija, obzirom da se infarktne zone mozga konstatuju tek

radiološkim (KT i NMR) pregledom, a bez ikakvih kliničkih ispoljavanja (tzv. "nemi

infarkti").

Velike ishemičke lezije uzrokuju VaD, posebno ako su lokalizovane u

frontalnim, temporalnim ili parijetalnim regionima. Pored ovih razloga, kortikalna

VaD može biti uzrokovano akumulacijom oštećenja u slučajevima multiplih, manjih,

obostranih supratentorijalnih infarkta (tzv. multiinfarktna demencija; MID). Naime,

teorija praga podrazumeva da je neophodno da se ošteti određena količina tkiva

mozga (50-100 cm3) iznad koje se manifestuje kognitivno osiromašenje, odnosno

demencija. Kod ovih bolesnika u anamnezi postoje podaci o višestrukim iznenadnim

neurološkim deficitima i naglom početku kortikalnog sindroma usled ponavljanih

aterotrombotičkih ili kardioemboličkih MU. Ponavljani MU rezultiraju u tzv.

stepenestoj progresiji bolesti (nagla pogoršanja sa fazama platoa između). Prisutni su

fokalni neurološki deficiti (hemipareza, hemisenzorni simptomi, afazija,

hemianopsija, pseudobulbarna paraliza i dr.). KT ili NMR pokazuju multiple infarktne

zone (Slika 131). Međutim, pored multiinfarktnih stanja, VaD može da se nadoveže i

na pojedinačne, strateški lokalizovane infarkte (hipokampus, medijalni talamus, jedro

kaudatusa i desni parijetalni režanj).

VaD je često povezana sa multiplim lakunarnim infarktima (status lacunaris)

i/ili lezijama bele mase (tzv. leukoarajoza). Uzrok ovih promena je bolest malih

krvnih sudova mozga (mikroangiopatija). Periventrikularne lezije bele mase se

otkrivaju KT-om, ali još uspečnije NMR-om, kada se na T2 sekvencama vide kao

zone povećanog signala (hiperintenziteta), posebno oko frontalnih i okcipitalnih

rogova lateralnih komora, ali često i u frontalnoj beloj masi, centrumu semiovale i

bazalnim ganglijama (Slika 132). Težina navedenih lezija bele mase varira od malih

fokalnih lezija do velikih, konfluentnih zona poremećanog denziteta u beloj masi,

obično oko rogova moždanih komora (leukoarajoza ili ishemička bolest subkortikalne

bele mase; Slika 132). Ovaj poremećaj je najverovatnije rezultat hronične ishemije

kao posledice okluzivne bolesti malih penetratnih moždanih arterija i arteriola.

Demencija tada najčešće počinje veoma podmuklo i ima sporu progresiju.

Subkortikalni sindrom izazvan oštećenjem duboke bele mase se karakteriše

11

poremećajima hoda (hod malim koracima ili "marche á petits pas"), ekstrapiramidnim

znacima, pseudobulbarnim znacima, izolovanim piramidnim znacima, depresijom i

emocionalnom labilnošću, "frontalnim" ponašanjem, apatijom i ograničenim

interesovanjima, teškoćama da se pređe sa jedne ideje ili plana na drugi,

poremećajima pažnje i persevaracijama i blagim poremećajem pamćenja. Euforija,

bezrazložna veselost ili, suprotno, agresivno ponašanje, se često viđaju. U

uznapredovalim stanjima, česti su urinarna inkotinencija i dizartrija.

Lečenje VaD treba da bude usredsređeno na (a) prevenciju novih vaskulnih

poremećaja (npr. sekundarna prevencija aspirinom, antikoagulantnim sredstvima i

dr.) i (b) adekvatno zbronjavanje postojećih faktora rizika za cerebrovaskularnu bolest

(hipertenzija, bolesti srca, šećerna bolest, povišeni serumski lipidi). Izvestan

simptomatski efekat možemo, kao kod AB, očekivati od primene inhibitora

holinesteraza i glutamatnih antagonista (memantin).

Infektivne demencije

Prionske bolesti (spongiformne encefalopatije)

Prionske bolesti su retka, nažalost fatalna prenosiva neurodegenerativna

oboljenja često praćena brzim razvojem demencije kao najupečatljivijim kliničkim

ispoljavanjem (Tabela 75). One se karakterišu sličnim histopatološkim nalazom koji

uključuje spongiformnu degeneraciju (otuda: spongiformne encefalopatije), gubitak

neurona mozga i proliferaciju astrocita. Prenosivi patogen je proteinska, infektivna

partikula nazvana prion (kovanica od engl. proteinaceous and infectious). Gen na

hromozomu 20 kodira za prionski protein (PrP).

U prionskim bolestima se odigrava posttranslaciona konverzija normalnog

celularnog prionskog proteina (PrPc) u abnormalnu izoformu, koja je prvi put opisana

kod ovaca sa bolešću scrapie (otuda: PrPSc). U tom procesu (PrPc PrPSc) se menja

prostorna konfuguracija proteina i PrPSc zauzima nerastvorljivu strukturu -nabrane

ploče koja pospešuje polimerizaciju proteina u amiloidne fibrile. Prema tome, PrPc i

PrPSc imaju identičnu sekvencu aminokiselina, ali je sadržaj strukture -nabrane

ploče povećan u PrPSc. Šta je suština procesa? PrPSc, nastao spontano ili usled

mutacija u genu koji kodira za prionski protein, ima sposobnost da se veže za

normalni PrPc u ćeliji i da kod njega izazove identične konformacione promene, tj. da

12

ga prevede u PrPSc. Jednom rečju, abnormalna forma, PrPSc, koristi normalni

membranski prionski protein domaćina, PrPc, kao osnovu za svoju sopstvenu

replikaciju, čime se proces eksponencijalno ubrzava (Slika 133). Povećanje sadržaja

strukture -nabrane ploče je praćeno smanjenom mogućnošću razgradnje tog proteina,

njegovom smanjenom rastvorljivošću u vodi i povećanom sklonošću da polimerizuje,

tj. stvara agregate sa drugim proteinima. Unutarćelijsko nagomilavanje agregata

PrPSc uzrokuje vakuolizaciju neurona, njihovu degeneraciju i smrt.

Creutzfeldt-Jacobova bolest (CJB) je najčešća u grupi prionskih bolesti čoveka

(godišnja incidenca je jedan oboleli na milion stanovnika). CJB je fatalna

transmisivna bolest CNS-a sa rapidno progresivnim razvojem demencije u kojoj su u

različitom stepenu degenerativnim procesom zahvaćene kora mozga, bazalne ganglije,

mali mozak, moždano stablo i kičmena moždina. Dijagnoza se obično postavlja

između 50. i 70. godine života, podjednako u muškaraca i žena. Infektivni agens je

prisutan u tkivu mozga i kičmene moždine, likvoru, oku, plućima, limfnim

čvorovima, bubrezima, jetri i slezini, ali ne i u drugim telesnim tečnostima. Opisano je

retko akcidentalno prenošenje sa čoveka na čoveka (transplantacija korneje,

implantacija kortikalnih elektroda, ekstrakt hipofize, intravenski imunoglobulini).

Uobičajena mehanička i hemijska sredstva (rutinski autoklav, formalin) ne

predstavljaju zaštitu, pa se sugeriše da se sa bolesnicima od CJB postupa sa istim

merama zaštite i opreza kao kod bolesnika sa serumskim hepatitisom.

Kliničke karakteristike dovoljne za dijagnozu sporadične CJB su rapidno

progresivna demencija (poremećaji pamćenja, afazija do teške demencije) sa

mioklonusom (multifokalni trzajevi pojedinih delova tela), piramidni znaci, periodični

strmi talasi na EEG-u (u 2/3 slučajeva tipični periodični šiljak-talas kompleksi; Slika

98), te ekstrapiramidni i cerebelarni poremećaji. Retke forme CJB mogu da počnu sa

psihijatrijskim problemima kao što su anksioznost, euforija, depresija, apatija,

sumanute ideje sa halucinacijama. Brzi progresivni razvoj bolesti za nekoliko meseci

dovodi do teškog stanja akinetskog mutizma ili kome i do neizbežne smrti obično

unutar 6-12 meseci od početka bolesti.

Kod 15%-20% bolesnika CJB se nasleđuje po autozomno-dominantnom tipu

usled mutacija u genu koji kodira za prionski protein na hromozomu 20. Pretpostavlja

se da navedene mutacije pokreću konverziju PrPc u PrPSc. Za razliku od velike

većine sporadičnih, bolesnici sa naslednom formom CJB su mlađi na početku bolesti,

bolest ima duži tok, a retko se nalaze periodična EEG pražnjenja.

13

Ne postoji specifična dijagnostička metoda koja za života omogućava

postavljanje dijagnoze CJB, ali dijagnozu potkrepljuje povišen nivo proteina 14-3-3 u

likvoru bolesnika (povišen i u nekim drugim bolestima tipa herpes simplex

encefalitisa), kao i hiperintenzivni signali u bazalnim ganglijama na NMR-u.

Definitivna dijagnoza se postavlja nalazom klasičnih histopatoloških promena i

imunodetekcijom PrPSc u moždanom tkivu nakon autopsije.

Nova varijanta CJD, koja se vezuje za ”bolest ludih krava” i pretpostavlja da

se prenosi na čoveka korišćenjem mesa inficiranih životinja, počinje u mlađem

životnom dobu (pre 40. godine, a prosečno oko 30. godine), ima produžen tok i u

poređenju sa klasičnom formom CJB, obično izostaju periodični EEG kompleksi, dok

protein 14-3-3 nije povišen u likvoru. Bolesnici sa ovom formom najčešće ispoljavaju

psihijatrijske manifestacije (anksioznost, depresiju, nesanicu, apatiju), cerebelarnu

simptomatologiju, nevoljne pokrete (mioklonus, horeja, distonija) i demenciju.

Pojedini bolesnici imaju parestezije ili bolne poremećaje senzibiliteta.

Ne postoji specifično lečenje CJB.

Blagi kognitivni poremećaj

Obzirom da većina demencija sporo napreduje, može se pretpostaviti da kod

osoba koje npr. razviju AB, postoji prelazni period blagih kognitivnih poremećaja koji

postepeno evoluiraju ka punoj kliničkoj slici demencije. Postavljen je koncept blagog

kognitivnog poremećaja (BKP) kao stanja u kome je osoba blago kognitivno

osiromašena u poređenju sa svojim vršnjacima, ali ti poremećaji i nedostaci nisu

dovoljni da bi se ispunili kriterijumi za demenciju. Upravo su osobe sa BKP one koje

imaju veći rizik od razvoja demencije u nekoliko sledećih godina. Naime, 10%-15%

osoba sa BKP godišnje razvija demenciju ( 80% u sledećih 6 godina) u poređenju sa

samo 1%-2% u normalnoj grupi vršnjaka. Treba međutim, naglasiti da postoje osobe

sa BKP čiji se kognitivni poremećaji ne konvertuju tokom vremena u demenciju.

Zašto je važan koncept BKP? Ukoliko bi postojala terapija koja usporava (ili

zaustavlja) patološki proces u osnovi demencije (tzv. protektivna terapija), upravo bi

tranzicioni period BKP bio optimalna faza za njenu primenu.

14

Tabela 69. Klasifikacija demencija prema etiologiji

Neurodegenerativne demencije

A. Primarne ("čiste") degenerativne demencije

Alzheimerova bolestDemencija sa Lewyievim telima Frontotemporalna demencija i dr.

B. "Demencija plus” sindromi (demencija u sklopu drugih degenerativnih

bolesti)

Parkinsonova bolestProgresivna supranuklearna paralizaKortikobazalna degeneracijaHuntingtonova bolest i dr.

Vaskularna demencija

Multinfarktna demencijaDemencija sa subkortikalnom ishemijskom vaskulnom bolešćuInfektivne demencije

NeuroluesAIDS demencija kompleks Sporadična i nova varijantna forma Jakob-Creutzfeldtove bolestiProgresivna multifokalna leukoencefalopatijaMetaboličke i endokrine demencije

Nedostatak vitamina (B1, B12, folna kiselina), bolesti štitne žlezde, poremećaj metabolizma kalcijuma, insuficijencija jetre i bubrega

Normotenzivni hidrocefalus

Tumori mozga

15

Tabela 70. Kriterijumi za dijagnozu Alzheimerove bolesti (prema DSM-IV)

Postepen početak i kontinuiran pad kognitivnih funkcija sa prethodno viših nivoa, što uzrokuje i poremećaj u socijalnom i profesionalnom funkcionisanju bolesnika

Poremećaj pamćenja za skorije događaje i najmanje jedno od sledećih: poremećaj jezičkih funkcija problemi sa nalaženjem reči poremećaj praksije poremećaj vizuelnog procesiranja vizuelna agnozija konstruktivni poremećaji poremećaji egzekutivnih funkcija, uključujući abstraktno mišljenje i

koncentraciju Kognitivni defekti nisu posledica drugih psihijatrijskih, neuroloških ili

sistemskih bolesti Kognitivni poremećaj se ne ispoljava isključivo u sklopu delirijuma

16

Tabela 71. Glavni faktori rizika za Alzheimerovu bolest

Starost Genetski uticaji Status polimorfizma apolipoproteina E Ženski pol Manjak obrazovanja Trauma glave Vaskularni faktori rizika (povišeni holesterol, hipertenzija, koronarna bolest,

šećerna bolest tip II, insulinska rezistencija...)

17

Tabela 72. Osnovne genetički lokusi u etiopatogenezi Alzheimerove bolesti (AB)

Hromozom Gen % obolelih od AB Početak (godine)21 APP 1 45-6014 PS-1 1-5 30-601 PS-2 1 50-6519 APOE 50-60 60+AB = Alzheimerova bolest; APP = amiloidni prekursorski protein; PS-1 = presenilin-1; PS-2 = presenilin-2; APOE = apolipoprotein E

18

Tabela 73. Osnovne patološke promene u Alzheimerovoj bolesti

A. Gubitak ćelija i sinapsi

B. Neuritični (senilni) plakovi

C. Neurofibrilarna klubad

Navedene premene se neizostavno javljaju u

neokorteksu, posebno asocijacionim predelima

hipokampusu, uključujući entorinalnu koru

kompleksu amigdala

nucleusu basalisu - Meynert

Navedene premene se ponekad javljaju i u

medijalnom jedru talamusa

dorzalnom tegmentumu

locusu coeruleusu

paramedijalnoj retikularnoj areji

lateralnom jedru hipotalamusa

19

Tabela 74. Tipovi vaskularnih kognitivnih poremećaja

Post-apoplektiformna demencija (demencija nakon moždanog udara)

Vaskularne demencije

Multi-infarktna demencija (kortikalna)

Subkortikalna ishemička vaskularna demencija (Binswangerova bolest

i status lacunaris)

Demencija izazvana pojedinačnim, strateški lociranim infarktima

Hipoperfuziona demencija

Demencija kao posledica specifičnih arteriopatija mozga

Mešovita demencija (vaskularna demencija i Alzheimerova bolest)

Vaskularni blagi kognitivni poremećaj (ne ispunjava formalne kriterijume za

demenciju)

20

Tabela 75. Prionske bolesti čoveka

Creutzfeldt-Jacobova bolest-sporadična formaCreutzfeldt-Jacobova bolest-familijarna formaCreutzfeldt-Jacobova bolest-nova varijantaFatalna familijarna insomnijaGerstman-Straussller-Scheinkerova bolestKuru

21

Naslovi slika

Slika 127. Portret Aloisa Alzheimera i njegove bolesnice stare 51 godinu

Slika 128. Prikaz mozga (a) normalne osobe i (b) izražena atrofija mozga obolelog od

Alzheimerove bolesti. Osnovne promene patološke promene obuhvataju (c)

ekstracelularne neuritične (amiloidne, senilne) plakove i (d) intracelularnu

neurofibrilarnu klubad.

Slika 129. Shematski prikaz hipoteze "amiloidne kaskade". Amiloidni prekursorski

protein (APP) se primarno razgrađuje dejstvom -sekretaze, koja protein "seče"

unutar same transmembranske sekvence -amiloidnog peptida (A), pa se u ovom

procesu ne oslobađa A, već solubilni APP (sAPP). Međutim, u manjem stepenu se

dejstvom -sekretaze, a potom -sekretaza, "isecaju" upravo fragmenti A, koji se u

normalnim uslovima oslobađaju samo u manjim količinama. U Alzheimerovoj bolesti

iz različitih razloga, uključujući genetičke, nastupa predominacija -/-sekretaznog

puta, sa povećanim oslobađanjem A. Ovaj peptid, posebno duža forma sa 42

aminokiseline, u prisustvu jona Zn++ i Cu++ stvara oligomere i potom fibrile sa

konačnim stvaranjem neuritičnih (senilnih, amiloidnih) ploča.

Slika 130. Prikaz eozinofilne, intracitoplazmatske inkluzije – Lewyjevog tela

Slika 131. Kompjuterizovana tomografija mozga bolesnika sa vaskularnom

demencijom koja je posledica multiplih lakunarnih infarkta u tkivu mozga

Slika 132. Magnetna rezonanca mozga bolesnika sa vaskularnom demencijom usled

difuznih promena u beloj masi (leukoarajoza)

Slika 133. Shematski prikaz eksponencijalne propacije PrPSc u kontaktu sa PrPc (vidi

objašnjenje u tekstu)

22

Slika 127

23

Slika 128

24

a

b

c

d

Slika 130

25

Slika 131

26

Slika 132

27

Slika 130

+

+PrPc

28

PrPSc

29

Slika 129

intracelularno

ekstracelularno

plazma membrana

-sekretaza

-sekretaza

-sekretaza

APP

solubilni APP (sAPP)

-amiloid(A)

manje

više

sAPP

A

Senilni plakGubitak neuronaZapaljenje

Oksidativni stresApoptozaJonski disbalans

Fibrilizacija A

Slika 3

30