demencijegyrus.hiim.hr/images/gyrus10/gyrus10_web verzija_part3.pdfkliničke slike, radilo se o...

epilepsija | poreMeĆaji poKreTa | DEMENCIJE | HorMoni i ponaŠanje

212 | gyrus vol 3 no 4 | posebno izdanje

DemencijeFilip ĐerKea

jan HoMolaKb

luKa TurKaljC

MarTa dugonjiĆd

janja ŠuŠnjare

ana vrbanoviĆF

sveuČiliŠTe u zagrebu, MediCinsKi FaKulTeT

SADRŽAJ: 1. PREGLED I EPIDEMIOLOGIJA2. ALZHEIMEROVA DEMENCIJA3. GENETIKA DEMENCIJA4. LIJEČENJE DEMENCIJA

sažetak: Demencije su kronični, globalni, obično ireverzibilni gubitak kognicije. Dijagnoza se temelji na kliničkoj slici, laboratorijski testovi i slikovni pregledi koriste se za identifikaciju uzroka koje je moguće liječiti. Terapija je suportivna. Inhibitori kolinesteraze mogu ponekad povremeno popraviti kognitivne funkcije. Demencija može nastati u bilo kojoj dobi, ali prvenstveno zahvaća starije (oko 5% onih između 65 i 74 te 40% onih >85 godina). Postoji nekoliko podijela: Alzheimerova i ne–Alzheimerova, kortikalna i subkortikalna, ireverziblna i potencijalno reverzibilna te česta odnosno rijetka. Demencije mogu biti i neurodegenerativni poremećaji koji su posljedica nekog drugog stanja. Ovo stanje globalno oštećuje kogniciju. Često je gubitak epizodičkog pamćenja prvi znak. Premda su simptomi trajni, moguće ih je podijeliti na izražene u ranoj, srednjoj ili kasnoj fazi bolesti. Promjene ličnosti i poremećaji ponašanja mogu se razviti u ranoj ili kasnoj fazi bolesti. Motorni i drugi fokalni neurološki deficiti nastaju u različitoj fazi bolesti, ovis-no o vrsti demencije; mogu nastati rano kod vaskularne demencije te kasno u Alzheimerovoj bolesti. Učestalost pojave epileptičkih napada je nešto veća u svim fazama bolesti. Psihoza - halucinacije, deluzije ili paranoja - nastaju u oko 10% bolesnika s demencijom, premda veći postotak takve smetnje ima samo privremeno. Tijekom posljednjih tridesetak godina značajno je obogaćeno znanje o molekularnoj etiologiji nasljednih oblika neurodegenerativnih bolesti, a otkrića gena koji uzrokuju ove bolesti pridonose ne samo boljem razumijevanju patofizioloških mehanizama bolesti, već i razvoju terapija koje modificiraju tijek bolesti, no značenje nekih do danas otkrivenih mutacija gena, koje se vezuju uz razvoj ili podložnost neurodegenerativnim bolestima, nije objašnjeno, kao što nije ni učinak mnogih mutiranih proteina u patofiziologiji bolesti. Ne postoji “tipična demencija”, već svakog dementnog bolesnika treba promatrati individualno te u odnosu na njegovu osobnost prije nastanka demencije.

reCenzenT: doC. dr. sC. Marina boban

a0000-0001-9408-9488b0000-0003-1508-3243C0000-0003-3231-834xd0000-0002-4999-2317e0000-0002-6989-5995F0000-0003-3441-6701

PsihijatrijaGenetika

Farmakologija

Demencije

Genetika

Neuroznanost


gyrus vol 3 no 4 | posebno izdanje | 213

Pregled i epidemiologijaDemencija jest sindrom obilježen progresivnim padom kogni-tivnih sposobnosti. Uzroci demencija su raznoliki, pri čemu neki dovode do demencija koje su potencijalno reverzibilne ukoliko se konkretan uzrok na vrijeme ukloni (primjerice depresija, metabolički, infektivni, i upalni poremećaji pa sve do tumora mozga). U ovom tekstu pretežno ćemo se baviti neurodegenerativnim uzrocima demencije koji su u pravilu ireverzibilni.

Iako se pretežito pojavljuje u starijoj populaciji, demencija nije dio normalnog procesa starenja.35 Premda je kognitivno propadanje u starijoj životnoj dobi opaženo već davno tije-kom povijesti ljudskog roda, tek je relativno nedavno ono pri-pisano specifičnom patološkom procesu. Početkom prošlog stoljeća (1906. g.), njemački je patolog i neurolog Alois Alz-heimer opisao slučaj progresivnog intelektualnog propadanja 51-godišnje bolesnice. Te je simptome Alzheimer povezao sa specifičnim histološkim promjenama u mozgu, tzv. senilnim plakovima i neurofibrilarnim vretenima. Taj je sindrom, pre-ma autoru, nazvan Alzheimerovom bolešću (morbus Alzhe-imer). Ipak, sve do kraja 60-ih godina XX. stoljeća nije joj se pridavala veća važnost. Čak je i Ivo Glavan u svojem udž-beniku neurologije enciklopedijskog formata, izdanom 1963. godine, Alzheimerovoj bolesti posvetio tek fusnotu. Tek se 70-ih godina prošlog stoljeća Alzheimerova bolest postupno usvaja kao klinički entitet od golemom medicinskog i druš-tvenog značaja.

Samo naziv demencija dolazi od latinskog dementia, što u do- slovnom prijevodu znači “bezumnost, ludilo”. Taj je termin, demencija, prvi uporabio Celsus oko 10-e godine n.e., no vrlo vjerovatno u drugom kontekstu. Prema rasploživom opisu kliničke slike, radilo se o maniji. Demencije su danas od iznimne medicinske i opće društvene važnosti. Samo u SAD-u broj oboljelih od Alzheimerove bo-lesti (AB) se procjenjuje na više od 5 milijuna, od čega je oko 200 tisuća mlađih od 65 godina. Ukupan broj dementnih 2010. godine osoba je procijenjen na oko 35 milijuna, a prevalencija pokazuje trend porasta. Podvostručenje broja oboljelih oče-kuje se svakih 20 godina.

Demencije se pojavljuju pretežito sporadično i u starijim dobnim skupinama. Smatra se da 5-7% osoba ≥ 60 godina boluje od nekog oblika demencije. Alzheimerova bolest jest najučestaliji uzrok demencije, a slijedi ga vaskularni kognitivni poremećaj (vaskularna demencija).

alzheimerova bolest

Alzheimerova bolest najčešća je progresivna degenerativna bolest središnjeg živčanog sustava. Uzrok još uvijek nije po-znat, ali postoje dokazi o kompleksnoj etiologiji s genetskim i okolišnim faktorima. Smatra se da familijarni tip bolesti, koji čini manje od 1% dijagnosticiranih slučajeva, uzrokuju au-tosomno dominantne mutacije gena za amiloidni prekursorni protein (APP), presenilin 1 i presenilin 2. Patološki nalaz Alz-heimerove bolesti jest kortikalna atrofija koja je najizraženija u hipokampalnom području te mikroskopski znakovi: izvan-

staničnim senilnim plakovima sastavljenih od beta-amiloida, presenilina 1 i 2, ubikvitina i drugih proteina te unutarstanič-nim nakupinama neurofibrilarnih vlakana (hiperfosforilirani tau-protein i ubikvitin). Čimbenici koji povećavaju rizik za nastanak Alzheimerove bolesti su brojni uključujući arterijsku hipertenziju, diabetes mellitus, pušenje, prekomjerni unosa zasićenih masti i kalorija te drugi.

Ipak, dokazano je da postoje i potencijalno zaštitni čimbenici koji odgađaju nastanak bolesti ili smanjuju njenu težinu, pri-mjerice viša razina edukacije, intelektualna aktivnost, prehra-na bogata nezasićenim masnim kiselinama, fizička aktivnost i umjerena konzmacija alkohola.1

Dominantan simptom u ranoj bolesti jest gubitak kratkotraj-nog pamćenja. S vremenom se pojavljuju i drugi simptomi, a smrt najčešće nastupa 5 do 10 godina nakon postavljanja dijagnoze.2

demeNcija s lewyjevim tjelešcima

Demencija s Lewyjevim tjelešcima (DLB) drugi je najčešći uzrok neurodegenerativnih demencija starijih osoba, a jedino se Alzheimerova bolest nalazi prije po učestalosti. Bolest je dobila naziv prema neurologu Lewyju koji je opisao ova tje-lešca u osoba mozgu osoba umrlih od Parkinsonove bolesti. DLB i Parkinsonova bolest s demencijom (PDD) mogu se zajedno svrstati pod okriljem demencije s Lewyjevim tjeleš-cima zbog sličnosti u patologiji, kliničkoj slici i načinu lije-čenja bolesti.4 Prema internacionalnom konsenzusu, DLB je dijagnosticirana kada kognitivno oštećenje nastupi ranije nego parkinsonizam ili počne unutar godine dana od pojave par-kinsonizma dok je PDD dijagnosticirana kada parkinsonizam nastupi najmanje godinu dana prije kognitivnog oštećenja.6

Vodeće kliničke karakteristike DLB-a su kognitivna oštećenja, periodične vizualne halucinacije, i parkinsonizam.7 Karakteri-stične fluktuacije u kognitivnom oštećenju, koje mogu varirati u minutama, satima ili danima, povezane su sa čestim pro-mjenama pažnje i pozornosti.8 Postojane vizualne halucinacije najčešće su neuropsihijatrijske značajke DLB-a, značajne su i dijagnostički jer pomažu u razlikovanju od epizodičnih per-ceptivnih smetnji koje se povremeno pojavljuju u demencijama drugačije etiologije. Popratni elementi DLB uključuju stalne padove i kratkotrajne gubitke svijesti. U zadnje vrijeme, smet-nje tijekom spavanja također se ubrajaju u simptome DLB kao i pospanost tokom dana i nemir noću.5 Glavni uzrok DLB nije još otkriven, iako je bila proučavana genetska povezanost s PARK1 genom.9

Prilikom skrbi za pacijenta s DLB ili PDD, preporučljivo je naprije ispisati listu kognitivnih, psihijatrijskih i motoričkih nedostataka, potom pitati pacijenta i/ili njegovatelja da pre-poznaju simptome koje smatraju najvećom preprekom kako bi odredili prioritete simptomatskog liječenja.10 Rivastigmin (inhibitor kolinesteraze) lijek je izbora u liječenju DLB-a. Re-lativno je efektan i siguran u ublažavanju neuropsihijatrijskih i kognitivnih simptoma, ali zbog nuspojava poput apatije, anksioznosti, manjka pažnje, deluzija, poremećaja spavanja,



postoji potreba za razvojem novih lijekova.5 Naposljetku, pa-žnje vrijedna istraživanja trebala bi se usmjeriti na pronalazak pouzdanih LB biomarkera za što raniju dijagnozu bolesti s Lewyjevim tjelešcima.

froNtotemPoralNa lobarNa deGeNeraija

Frontotemporalna lobarna degeneracija (FTLD) klinički je i pa-tološki heterogeni sindrom karakteriziran progresivnim smet-njama ponašanja i oštećenjem govora povezanim s propadnjem frontalnih i prednjih temporalnih režnjeva. FTLD jest najčešći uzrok demencije u mlađih osoba (engl. early-onset dementia), pri čemu se većina slučajeva pojavljuje između 45. i 65. godine života.36 Postoje brojni klasifikacijski sustavi koji se temelje na kombinaciji kliničkih i patoloških nalaza.11 Najvažnija klinička stanja koja obuhvaća frontotemporalna lobarna degeneracija su frontotemporalna demencija (FTD) ili frontalna varijanta FTLD-a , primarna progresivna afazija i prozopagnozija (po Neary kriterijima). FTLD se djelomično preklapa s atipičnim parkinsoničkim sindromima (progresivna supranuklearna para-liza i kortikobazalna degeneracija) pri čemu se u pacijenata osim motoričkih razvijaju i kognitivni poremećaji.36

1) Frontotemporalna demencijaFrontotemporalna demencija po učestalosti je četvrta demencija (nakon Alzheimerove bolesti, demencije s Lewyjevim tjelešcima i vaskularne demencije). Obično nastupa u ranijoj dobi nego ostale demencije, a u 30 – 60% slučajeva pokazuje familijarno pojavljivanje.12 Frontotemporalna demencija obuhvaća široki spektar kognitivnih poremećaja koji se u literaturi najčešće di-jele u dvije osnovne skupine: bihevioralnu frontotemporalnu demenciju i primarnu progresivnu afaziju.

1.1 bihevioralna frontotemporalna demencija: Bihevioralna frontotemporalna demencija manifestira se promjenom pona-šanja i osobnosti, gubitkom socijalnog kontakta uz često impu-lzivno ponašanje. Revidirani kriteriji za dijagnozu bihevioralne varijante frontotemporalne demencije iz 2011. godine pokazali su osjetljivost od 85% i specifičnost od 95%, a dijagnoza se po-stavlja na temelju minimalno tri pozitivna nalaza od maksimal-no šest.13 Promjene ponašanja najčešće prethode strukturalnim promjenama. Nalaz MR pokazuje umjerenu frontotemporalnu atrofiju, a funkcionalni testovi (PET, SPECT) obostranu hipo-perfuziju i hipometabolizam frontalnih i temporalnih regija.12, 14

1.2 primarna progresivna afazija:Dijagnoza primarne progresivne afazije osniva se na pozi-tivnom nalazu tri glavna kriterija: nedavno nastali poremećaj govora koji nije posljedica posljedica nekog drugog poreme-ćaja, poremećaj korištenja jezika najizraženiji je neurokognitiv-ni deficit u početnom stadiju bolesti te neurodegenerativna i progresivna narav bolesti.15 Na temelju specifičnih jezičnih pogrješaka, primarnu progresivnu afaziju možemo podijeliti na progresivnu nefluentnu afaziju (PNFA) semantičku demenciju (SD) i logopeničnu progresivnu afazija (LPA). (v. Tablicu 1.)15 Atrofija povezana s hipometabolizmom i hipoperfuzijom pri-marno zahvaća lijevi frontalni operkulum, premotorna i suple-mentarna motorna područja te prednju inzulu u PNFA.

2) Frontotemporalna demencija s parkinsonizmom (FTDP-17) Simptomi bolesti najčešće se javljaju u dobi iz-među 40 i 60 godina. Uz poremećaje govora i ekstrapiramid-

Tablica 1. Podjela primarne progresivne afazije i glavni simptomi svake skupine.

ne simptome karakteristične su sporo progresivne promjene ponašanja poput dezinhibicije, gubitak inicijative, zanemari-vanje higijene, opsesivno-kompulzivno ponašanje i halucina-cije. Na temelju predominantnih simptoma bolest se dijeli na fenotip s predominantnom demencijom i fenotip s predomi-nantnim Parkinson plus sindromom.

Uz atrofiju frontalnog i temporalnog režnja MR pokazuje i proširenje ventrikularnog sustava. PET-scan nalaz karak-teristično pokazuje smanjeno iskorištavanje fluoro-L dope.2 Patološki nalaz karakteriziran je intraneuralnim hiperfosfori-liranim tau inkluzijama u hipokampusu, frontotemporalnom području i bazalnim ganglijima što je povezano s mutacijama MAPT (uz mikrotubule povezani tau-protein) gena na kro-mosomu 17.16,12

3) FTLD preklapajući sindromi: demencija u progresivnoj supranklearnoj paralizi i kortikobazalnoj degeneraciji

PROGRESIVNA NEFLUENTNA AFAZIJA

SEMANTIČKA DEMENCIJA

LOGOPENIČNA PROGRESIVNA AFAZIJA

Gramatičke pogrješke Mucanje Govorna apraksija Anomična afazijja Fonemična parafazija

Gubitak dugotrajnog pamćenja u početku bolesti Zamjenjivanje naziva, semantička parafizija Smanjena verbalna tečnost

Poteškoće u pronalaženju prave riječi česte pauze u govoru nemogućnost ponavljanja rečenica ili fraza u krajnjim stadijima, javljaju se problemi pri čitanju i pisanju, gutanju i mutizam

Ove dvije rijetke bolesti pripadaju u skupinu parkinson plus sindroma. Primarno su motorički poremećaji, a neki pacijenti pokazuju preklapanje kliničke slike s karakteristikama FTLD-a.14

Progresivna supranuklearna paraliza (PSP) ili Steele-Ric-hardson-Olszewskijev sindrom, rijetka je neurodegenerativna bolest koja dovodi do gubitka voljnih pokreta očiju, bradikine-zije, pseudobulbarne paralize, mišićne rigidnosti s progresiv-nom aksijalnom distonijom i demencije.

Kortikobazalna degeneracija (CBD) rijetka je bolest koja se pojavljuje sporadično u srednjoj i starijoj životnoj dobi. Bolest karakteriziraju simptomi parkinsonizma, unilateralno distonič-ko držanje udova, kortikalni osjetilni simptomi (astereognozija, neglect, anosmija), apraksija, disfazija, mioklonizmi, akatizija, sindrom nemirnih nogu i demencija.

Pacijenti s PSP i CBD često pokazuju bihevioralne promjene slične onima u bihevioralnoj frontotemporalnoj demenciji ili je-zične smetnje koje podsjećaju na progresivnu nefluentnu afaziju. U nekih pacijenata bolest počinje kognitivnim promjenama, a tek kasnije uslijede simptomi poremećaja pokreta pa je u ranom stadiju bolesti moguće pogrešno dijagnosticirati bihevioralnu



frontotemporalnu demenciju ili progresivnu nefluentnu afaziju.12

vaskularNa demeNcija (vaskularNi koGNitivNi Poremećaj)Vaskularna demencija (VaD) je heterogeni sindrom u čijoj se pozadini skriva cerebrovaskularna bolest koja se manifestira kao demencija.20 Pojam vaskularnog kognitivnog oštećenja (engl. vascular cognitive impairement, VCI) uveden je kako bi doprinio boljem opisu kognitivnih promjena koje nastupaju kao posljedica vaskularnih čimbenika.20 U 50% slučajeva de-mencije uočeno je preklapanje neuropatologije AB-a (amiloidni plakovi i neurofibrilarni snopići) sa cerebrovaskularnim lezija-ma.19 U većini slučajeva, teško je učiniti granicu između VaD-a i AB-a oštro vidljivom.18 Glavne uloge krvnih žila u zdravlju mozga – opskrba kisikom, hranjivim tvarima i trofička signali-zacija – teško su narušene u vaskularnoj demenciji. VaD mogu prouzročiti: ateroskleroza cerebralnih arterija, bolest malih krvnih žila mozga, kao i subkortikalna ishemijska vaskularna bolest u područjima opskrbe arterija koje prodiru u periven-trikularnu sivu tvar. Ruptura aterosklerotičnog plaka vodi do lokalne tromboze uzrokujući moždani udar, odnosno ishemi-ju. Kognitivna disfunkcija najčešće je povezana sa suptilnijim vaskularnim promjenama koje dominantno pogađaju duboku bijelu tvar. Putovi duboke bijele tvari posebno su ranjivi ukoliko nastupi vaskularna insuficijencija.20 U nekim je studijama izne-seno da broj i veličina lezija bijele moždane tvari mogu biti rani pokazatelji vaskularne demencije.21 Promjene do kojih dovodi moždani udar ovise o samoj njegovoj lokaciji.18

Primjerice, tipičan simptom VaD-a je oštećenje egzekutivnih funkcija, koja se manifestira u obliku smanjene pažnje, poteš-koća u provođenju složenim zadacima, neorganiziranih misli, ponašanja ili emocija. Kakogod, ovo se prvenstveno odnosi na pacijente kod kojih je pogođena subkortikalna bijela tvar (naj-češće zahvećeno u VaD-u) te pacijente s lezijama frontalnog režnja. Znakovi parkinsonizma, usporenost te pogotovo pore-mećaji u održavanju uspravnog stava tijela mogu biti prije vasku-larnog nego neurodegenerativnog podrijetla. U tim slučajevima, metode slikovnog prikaza mozga mogu pomoći u razlikovanju vaskularnih od neurodegenerativnih promjena.19 Sve više do-kaza upućuje na to da rizik od oboljevanja od VaD-a može biti reduciran preventivnim mjerama: stroge kontrole krvnog tlaka smanjuju rizik od oštećenja bijele tvari i sprječavaju pad kogni-tivnih funkcija. Tjelesna i mentalna aktivnost, prehrana bogata antioksidansima i višestruko nezasićenim masnim kiselinama snizuju rizik za demenciju.18 Nadalje, što se tiče simptomatske terapije, specifični farmakoterapijski testovi s donepezilom, ga-lantaminom i memantinom, dali su konzistentna, iako skromna kognitivna poboljšanja, međutim veća funcionalna i globalna dobrobit je izostala.21 Do ovog trenutka, nijedan lijek nije pri-hvaćen kao tretman za vaskularnu demenciju18, stoga prevencija i nefarmakološke mjere preostaju kao jedina opcija.

PseudodemeNcija

Pojam „pseudodemencija” (PDEM) uvodi Kiloh 1961. godine, a do danas nije precizno definiran. Pseudodemencija označava kognitivne poremećaje u psihijatrijskim bolestima, prvenstve-no depresiji u starijih osoba, koji su nalik demenciji. Jedna od glavnih razlika u odnosu na pravu demenciju jest reverzibilnost kognitivnog oštećenja.

Kao što sâm naziv nagovještava, pseudodemencija je kliničko stanje koje se manifestira u obliku razvijene demencije, ali u stvari je drugačijeg uzroka. Sastoji se od dviju komponenti: de-mentne komponente kao kombinacije raznolikih kognitivnih deficita, te pseudo-komponente koja obilježava u biti nedo-statak neurodegenerativne demencije. Teško je uočiti razliku između PDEM-a i demencije praćene sekundarnim velikim de-presivnim poremećajem. Složenost u odnosu između depresije i demencije proizlazi iz činjenica da se kognitivno oštećenje može pojaviti u depresiji kao i pojava depresivnih simptoma u demenciji.23 Kod starijih osoba ova je bolest najčešće poslje-dica upravo depresije, no nije nužno da se depresija prezentira poput demencije već demencija može koegzistirati s depresi-jom.24

U istraživanju kognitivnih razlika između depresije i demenci-je, pamćenje je najviše procjenjivano. Depresija se manifestira s nekoliko različitih memorijskih deficita, najčešće kod zada-taka prisjećanja. Memorijski deficit izaženiji je u depresivnih pacijenata u odnosu na zdrave osobe, ali ipak manje izražen u odnosu na osobe oboljele od demencije. Neka istraživanja tvrde da stariji pacijenti s depresijom imaju izraženije deficite izvršnih funkcija, ali manje nego pacijenti s Alzheimerovom bolesti (AB). Rezultati tih istraživanja istaknuli su ključne ne-podudarnosti između depresivnih i dementnih pacijenata. U remisiji, pacijenti oboljeli od velikog depresivnog poremećaja (MDD) pokazali su poboljšanja u područjima vizualnog učenja, prostorne memorije, psihomotorne brzine te izvršnih funkcija dok u dementnih pacijenata nije bilo poboljšanja. Nadalje, za- daci verbalne tečnosti prepoznati su kao osjetljivi indikatori općeg kognitivnog oštećenja, gdje depresivni pacijenti postižu značajno bolje rezultate od dementnih pacijenata.23

Dijagnoza pseudodemencije zna biti osobito komplicirana, no postoji nekoliko pragmatičnih smjernica za razlikovanje prave demencije od PDEM-a. Prvo, pacijenti koji su prethodno bo-lovali od depresije sada mogu razviti PDEM. Drugo, pacijenti sa pseudodemencijom skloni su se žaliti na svoj memorijski deficit, za razliku od nesposobnosti prepoznavanja vlastitog stanja (anozognozija) kod prave demencije.24 Naposljetku, daljnja istraživanja trebaju biti provedena kako bi se ubuduće lakše moglo razlučiti pravu demenciju od depresije te pristupiti odgovarajućem liječenju.



rizičNi čimbeNici

Genetički i okolišni čimbenici igraju ulogu u nastanku Alzhe-imerove bolesti. Dob je najvažniji rizični čimbenik i učestalost bolesti raste sa starenjem. Bolest se rijetko javlja prije pedesete godine života, iako su prijavljeni rijetki slučajevi pojave bolesti u dvadesetim i tridesetim godinama. U populaciji starijoj od 65 prevalencija bolesti je 1-2% 10-15% u starijih od 75, a u starijih od 85 raste sve do 35-50%. Osim dobi, najviše dokaza postoji za tri skupine čimbenika koji povećavaju rizik za AB: genetičke, vaskularne i psihosocijalne.

Vaskularni čimbeniciVaskularni čimbenici su oni koji povećavaju rizik za vaskularne bolesti (primjerice pušenje) ili bolesti koje zahvaćaju krvne žile (primjerice dijabetes). Kardiovaskularne i cerebrovaskularne bolesti poput srčanog zatajenja, fibrilacije atrija, periferne ar-terijske bolesti, hipertenzije i moždanog udara povezane su s višim rizikom za pojavu AB-a. Ova veza može se objasniti zajedničkim rizičnim čimbenicima (pušenje, dijabetes), ali i izravnim učincima kardiovaskularnih bolesti na mozak, po-put hipoperfuzije i mikroembola. Od kardiovaskularnih bole-sti najveći rizik za pojavu demencije nosi periferna arterijska bolest, sugerirajući važnost aterosklerotskih lezija u nastanku demencije. Hipertenzija u srednjoj životnoj dobi, posebice ne-kontrolirana, utječe na pojavu bolesti, dok umjerena antihiper-tenzivna terapija pokazuje protektivan učinak). Nadalje, klinički asimptomatska ishemijska moždana oštećenja poput lakunarnih infarkta značajno povećavaju rizik demencije uključujući AB (klinički moždani udar uzrok je demencije koja se po definiciji naziva vaskularnom demencijom).

Pušenje značajno povećava rizik razvoja AB-a posebice u osoba koje nemaju APO-E4 alel. Broj popušenih cigareta korelira sa zahvaćenošću mozga amiloidom. Uzrok ove povezanosti vjerojatno leži u činjenici da pušenje oštećuje krvne žile, ali i u neurotoksinima iz duhanskog dima koji pridonose razvo-ju bolesti. Osobe koje konzumiraju veće količine alkohola u srednjoj životnoj dobi, posebice nositelji APO-E4 alela, imaju više od tri puta veći rizik razvoja demencije kasnije u životu. S druge strane, umjereno i blago konzumiranje alkoholnih pića čak snižava rizik pojave te bolesti. Ipak, potvrđeno je da već blago konzumiranje alkohola uzrokuje određeni stupanj atrofije mozga.

Pretilost ili viši BMI (eng. body mass index) su faktori rizika za AB koji imaju različite učinke ovisno o životnoj dobi. Osobe koje su pretile u pedesetim godinama života imaju povećan rizik za razvoj AB-a dvadeset do dvadeset i pet godina kasnije. Zanimljivo je da pretilost u starijih ima protektivan učinak te da značajno mršavljenje u starijoj životnoj dobi povećava rizik pojave AB-a.

Rizik za pojavu AB-a i drugih demencija veći je u osoba s dijabetesom tipa 2, ali i u onih s intolerancijom glukoze (pre-dijabetes). Mehanizam kojim dijabetes pridonosi pojavi bolesti nije samo mikrovaskularno oštećenje, već i direktan toksičan učinak povišene razine glukoze i inzulina na živčane stanice.

Alzheimerova demencija

Hiperkolesterolemija u srednjoj životnoj dobi povećava rizik pojave AB-a dvadesetak godina kasnije. Važno je napomenuti da nositelji APO-E4 alela imaju više razine kolesterola u serumu u odnosu na nenositelje. S druge strane, snižavanje razine kole-sterola u starijoj životnoj dobi može biti znak skorašnje pojave bolesti, vjerojatno zbog promjene životnih navika i prehrane u supkliničkoj fazi bolesti. Statini imaju upitnu vrijednost u prevenciji AB-a.

Način prehrane također može utjecati na pojavu AB-a. Smatra se da mediteranska dijeta (veći unos voća, povrća, žitarica i ne-zasićenih masnih kiseline, umjereni unos ribe, jaja, crvenog vina, te manji unos zasićenih masnih kiselina i prerađenog crvenog mesa) smanjuje vjerojatnost pojave bolesti, budući da djeluje povoljno na krvne žile, te smanjuje upalu i oksidativni stres. Suprotan učinak ima prehrana bogata kolesterolom i zasićenim masnim kiselinama.

Psihosocijalni čimbeniciMentalna i tjelesna aktivnost tijekom života smanjuje rizik za pojavu AB-a. Aktivnosti poput čitanja, socijalnih i kulturnih aktivnosti, vrtlarenja, gledanja određenih televizijskih programa, plesa, ili sviranja glazbenog instrumenta imaju povoljan učinak. Kompleksna mentalna aktivnost tijekom života povezana je s manjom atrofijom hipokampusa. Slabije obrazovane osobe u rizičnijoj su skupini. Nadalje, osobe sa slabijim socijalnim interakcijama također imaju veći rizik pojave bolesti, uklju-čujući starije osobe s rjeđim i nezadovoljavajućim socijalnim kontaktima s rodbinom i prijateljima.

Istraživanja su pokazala da redovita tjelesna aktivnost, posebno u APO-E4 nositelja, ima povoljan učinak na razvoj bolesti (to znači da pospješuje razvoj bolesti), vjerojatno smanjujući rizik za vaskularne bolesti i dijabetes, te povećavajući moždanu perfuziju i neurogenezu. Čak i blaga redovita tjelesna aktivnost poput hodanja u osoba srednje dobi može odgoditi pojavu demencije u kasnijoj životnoj dobi. 1, 30, 38

Slika 1. Usporedba zdravog mozga (lijevo) i mozga zahvaćenog AD-om (desno). Uočljivo je proširenje ventrikula i atrofija cerebralnog korteksa. Promjene su najuočljivije u području hipokampusa.

Izvor: https://en.wikipedia.org/wiki/Alzheimer%27s_disease#/media/

PatoloGija

Makroskopska patologijaNa mozgu zahvaćenom Alzheimerovom bolešću (AB) može se opisati nekoliko učestalih makroskopskih patoloških prom-jena. Najuočljivije su kortikalna atrofija i proširenje sulkusa te povećanje volumena lateralnih komora (Slika 1). Ipak, važno je



Slika 2. Temporalni korteks mozga zahvaćenog AD-om (modifici- rano Bielschowski bojenje, povećanje 40x). Crvena strelica prikazuje označava neurofibrilarnu inkluziju, crna strelica amiloidni plak.

Izvor: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2918894/figure/F1/

odmah napomenuti da niti jedna od tih promjena nije specifična za AB, budući da se bilo koja od tih promjena može naći i na mozgu starijih osoba koje nisu imale kognitivnih poteškoća. To znači da patolog ne može postaviti dijagnozu AB-a samo na temelju vanjskog izgleda mozga, iako može posumnjati na nju uočavanjem tih tipičnih promjena. Atrofija moždanog tkiva u AB-u zahvaća primarno sivu tvar, odnosno korteks. Patološki proces je selektivan u pogledu regija koje zahvaća, pa je tako primarno zahvaćen frontotemporalni asocijativni korteks, iako mogu biti zahvaćena i ostala područja. Hipokampalna formacija je karakteristično izraženo smanjenog volumena. Zanimljivo je da su primarna motorička, osjetna i vizualna područja korteksa obično nezahvaćena. Ostala područja sive moždane tvari poput subkortikalnih jezgara, malog mozga i moždanog debla najčešće ne pokazuju promjene.

Kao posljedica atrofije dolazi i do kompenzatornog simetričnog proširena lateralnih ventrikula, proces poznat pod nazivom hi-

Slika 3. Uloga amiloida u nastanku Alzheimerove bolesti

drocephalus ex vacuo. Temporalni rogovi su posebice zahvaćeni budući da su smješteni uz hipokampus koji najizraženije atrofira. Upravo selektivna atrofija hipokampusa i proširenje priležećeg temporalnog roga upućuje na dijagnozu AB-a, iako, ponavljamo, nije dijagnostički nalaz.

Mikroskopska patologijaDa bismo postavili definitivnu dijagnozu, potrebno je posegnuti za histološkim pregledom moždanog tkiva. Dvije su glavne mikroskopske karakteristike u AB-u: neurofibrilani vrtlozi i neuritički (senilni) plakovi (Slika 2. i 3.). Neurofibrilarni vrtlozi su smješteni intracelularno, a neuritički plakovi ekstracelularno. I mikroskopski nalazi se, kao i u slučaju makroskopskih, poja-vljuju i u starijih osoba koje nisu imale kognitivnih poteškoća. Dijagnoza stoga ovisi o tome koliko je pojedina regija mozga zahvaćena tim promjenama.

Neurofibrilarne inkluzije smatraju se ključnim patohistološkim nalazom u AB-u, bez kojeg nije moguće postaviti dijagnozu. Glavni sastojak vrtloga jest hiperfosforilirani tau protein. Ul-trastukturno, vrtlozi su građeni od abnormalnih vlakana, koja obično okružuju jezgru piramidnih neurona i pružaju se pre-ma apikalnom dendritu. Neurofibrilrni vrtlozi najizraženije zahvaćaju sloj II entorinalnog korteksa, CA1 i subikulum hi-pokampusa, amigdale te duboke slojeve (III, V, VI) neokorteksa. Stupanj zahvaćenosti mozga korelira s težinom kliničke slike i trajanjem bolesti. Ipak, važno je uočiti da ova histološka značajka nije specifična za AB, već se pojavljuje i u drugim bolestima u kojima dolazi do nakupljanja tau proteina, tzv. tau-patijama.

Neuritički plakovi druga su važna histološka karakteristika AB-a. Jezgra plaka sastavljena je od akumuliranog Aβ peptida, oko



kojeg se nalaze distrofični neuritički izdanci (aksoni ili dendriti). Oko plaka je moguće naći i mikroglijalnu stanicu ili reaktivni astrocit čija uloga nije još razjašnjena. Do taloženja amiloida dolazi i u stjenkama krvnih žila čime u izraženijim slučajevima postaju sklonije rupturi. 25, 26

PatofizioloGija

Dvije su osnovne hipoteze koje objašnjavaju nastanak Alzheim-erove bolesti, iako postoji i niz drugih poput deficita acetilko-lina, disfunkcije mitohondrija, oksidativnog stresa, vaskularnog oštećenja, inzulinske rezistencije itd.

Amiloidna hipotezaOsnovna ideja amiloidne hipoteze jest da pretjerana produkcija i smanjeno odstranjivanje abnormalnih proteina dovodi do nji-hova nakupljanja u izvanstaničnom prostoru u obliku amiloid-nih plakova koji imaju toksičan učinak na neurone. Osnovnu sastavnicu amiloidnih plakova čini skupina β-amiloidnih (Aβ) peptida. Oni nastaju proteolitičkim cijepanjem veće prekursor-ske molekule, amiloid prekursorskog proteina (APP). Amiloid prekursorski protein jest transmembranski glikoprotein slabo poznate funkcije prisutan u različitim vrstama neurona te u ne-neuronalnim stanicama. Obrada APP-a složen je proces kojim upravljaju tri vrste enzima: α -, β- i γ- sekretaze. Aktivnost α

-sekretaze sprječava stvaranje netopljivog amiloida koji se agre-giraju i formiraju plakove. α-sekretaza stoga ima preventivnu ulogu u razvoju AB-a, a povećanje njene aktivnosti poten-cijalna je terapijska opcija. S druge strane obrada APP-a β- i γ- sekretazom dovodi do nastanka Aβ peptida. Najvažniji su Aβ40 i Aβ42. Potonji je neurotoksičniji i sklon agregaciji u plakove. Pojačano stvaranje Aβ peptida ili povećan omjer stvaranja Aβ42 u odnosu na Aβ40 dovodi do njihove agregacije u izvanstaničnom prostoru i stvaranja toksičnih amiloidnih plakova (Slika 4., 5. i 6.).

Slika 4. Temporalni korteks s histološkim karakteristikama AD-a (modi-ficirano Bielschowski bojenje, povećanje 400x). Dva neuritička plaka smještena između neurofibrilarne petlje. Izvor: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2918894/figure/F4 Slika 4. Amiloid prekur-sorski protein (APP) transmembranski je protein nepoznate funkcije.

Slika 5. Amiloid prekursorski protein (APP) transmembranski je protein nepoznate funkcije. Izvor: http://emedicine.medscape.com/article/1134817-overview#a4

Slika 6. Cijepanje APP-a na Aβ peptide obavljaju enzimi sekretaze Izvor: http://emedicine.medscape.com/article/1134817-overview#a4

Tau hipotezaTau jest mikrotubulima asocirani protein (MAP) koji se veže za mikrotubule i stabilizira ih igrajući tako važnu ulogu u in- traak-sonalnom transportu. Enzimi fosforilaze i kinaze reguliraju dodavanje i oduzimanje fosfata na tau. Poremećaj u aktivnosti ovih enzima, pretjerana aktivnosti kinaze ili smanjena aktivnost fosforilaze, dovodi do abnormalne fosforilacije tau proteina. Hiperfosforilirani tau gubi afinitet za mikrotubule, otpušta se od njih te se postupno nakupljanjem agregata abnormalnog taua unutar piramidnih neurona formiraju neurofibrilarne vrt-loge. Poremećaj tau proteina dovodi do raspadanja mikrotu-bula, a posljedično i do oštećenja aksonskog prijenosa i sinapsi (Slika 7.). Smatra se da i nakupljanje amiloida i poremećaj tau proteina pridonose patogenezi AB-a. Nakupljanje amiloida pokreće poremećaj tau proteina. Postoji mogućnost da je AB primarno bolest sinapsi, budući da upravo gubitak sinapsi na-jbolje korelira sa stupnjem kognitivnog deficita. Do gubitka sinapsi dolazi i tijekom normalnog starenja, a β-amiloid koji je toksičan za sinapse može ubrzati taj proces. 28, 29

kliNička slika

AB je obilježen postupnim napredovanjem kognitivnog deficita i sposobnosti samostalnog obavljanja svakodnevnih poslova, pri čemu osoba postaje sve ovisnija o pomoći drugih. Brzina progresije prema težim stadijima bolesti je vrlo varijabilna.

Slika 7. Aβ peptidi se nakupljaju u izvanstaničnom prostoru stvarajući amiloidne plakove. Izvor: http://emedicine.medscape.com/article/1134817-overview#a4



Srednje teška bolestOštećenje pamćenja je sve izraženije. Pacijenti nisu u stanju upamti nove informacije pa se stoga obično opisuju kao da

„žive u prošlosti“. Često više ne prepoznaju ni svoje bližnje (poremećaj prepoznavanja - agnozija). Srednje teški bolesnici još mogu samostalno obavljati jednostavnije kućanske poslove. Pojavljuju se psihotični simptomi poput halucinacija te deluzija, npr. osoba može misliti da ju netko potkrada. Nestaje sposobnost kontrole nagona pa pacijenti mogu primjerice skidati odjeću u neprimjerenim okolnostima. Javlja se anksioznost, nemir i agresivnost.

Teška bolestU najtežoj fazi bolesti osoba je prikovana uz postelju i pot-puno ovisna o pomoći drugih. Pacijent spava više nego obično i gubi na tjelesnoj težini. Moguće su poteškoće i sa jednostavnim motoričkim funkcijama poput žvakanja i gutanja. Kogni-tivne funkcije su gotovo u potpunosti izgubljene, a verbalne mogućnosti svedene na izgovaranje jednostavnih fraza ili riječi. Često je prisutna inkontinencija. AB obično dovodi do smrti za 4 (kod muškaraca) odnosno za 6 godina (kod žena), najčešće od po-sljedica kardiovaskularnih, infektivnih ili respiratornih bolesti.40

dijaGNoza

Dijagnoza AB-a zasniva se na iscrpnim autoanamnestičkim i dominantno heteroanamnestičkim podacima o pojavi prvih simptoma, napredovanju bolesti i gubitku kognitivnih i funk-cionalnih sposobnosti. Za postavljanje dijagnoze AB-a potrebno je postupno odstupanje od prethodne razine socijalnog i radnog funkcioniranja.

U neurokognitivnom ispitivanju obično se primjenjuju Mini-Mental State Examination (MMSE) i Clock Drawing Test (CDT). Neurološki status može biti uredan tijekom većine vremena tra- janja bolesti. Ipak, često se javljaju ekstrapiramidalni simptomi poput bradikinezije i rigora, dok se akinetički tremor rijetko viđa. Posturalna nestabilnost dovodi do učestalih padova. Mio-klonus i epilepsija češći su nego u općoj populaciji. Potrebno je isključiti hipotireozu, nedostatak vitamina B12 i depresiju jer mogu pridonositi kliničkoj slici AB-a. Uloga slikovnih metoda u

Slika 8. Poremećaj tau proteina u AB-u dovodi do stvaranja neurofibrilarnih inkluzija i dezintegracije mikrotubula. Izvor: https://en.wikipedia.org/wiki/Alzheimer%27s_disease#/media/File:TANGLES_HIGH.jpg

Mild cognitive impairment (MCI)MCI jest kognitivni poremećaj u kojemu su kognitivne prom-jene izraženije u odnosu na one koje nastaju u normalnom starenju, ali ne i izražene kao u demenciji. Najvažniji klinički simptom MCI-a jest gubitak recentne memorije. Ipak, prom-jene u ovom stadiju su suptilne i može biti teško razlikovati od promjena tijekom normalnog starenja. Budući da većina osoba u ovom stadiju tijekom vremena razvije pravu demen-ciju, iznimno je bitno postaviti dijagnozu već u ovoj fazi (vidi niže). 31, 39

Blaga bolestDominantan simptom u ranoj fazi bolesti jest oštećenje epizodičkog pamćenja. Osoba postaje nesposobna zapamtiti svježe informacije. Simptomi se obično opisuju kao učestalo ponavljanje istih pitanja ili izjava, gubljenje osobnih stvari ili zaboravljanje imena poznatih osoba. Unatoč tome, dugoročno pamćenje i implicitna memorija su u velikoj mjeri očuvani. U manjeg broja pacijenata dominantan simptom u ovoj fazi može biti afazija ili vizuokonstruktivni deficit. Osim oštećenja epizodičke memorije pojavljuje se i deficit egzekutivnih funkcija Osoba ima problema s planiranjem i organizacijom aktivnosti, kritičkim mišljenjem i obavljanjem složenijih zadataka. Primjer-ice, može imati problema u vođenju kućnog budžeta i potreb-no je više vremena da se obave uobičajene dnevne aktivnosti. Moguće su i teškoće u snalaženju u poznatom okruženju i pri upravljanju vozilima te je nužna pažljiva evaluacija pri izdavanju vozačke dozvole. Javljaju se poremećaji govora (disfazija, af-azija), a problemi se opisuju se kao teškoće u pronalaženju riječi, otezanje u govoru ili cirkumlokucija (naširoko objašnjavanje nečega što se može jasnije reći ukratko). Mogu se uočiti i blage promjene osobnosti i ponašanja poput pasivnosti ili apatije. U dijela pacijenata prisutni su depresivni simptomi, dok se psihotični fenomeni pojavljuju kasnije s napredovanjem bolesti. Bolesnici često nisu svjesni svoje bolesti (anozognozija). U ovoj fazi bolesti pacijenti su samostalni te trebaju pomoć samo u složenijim aktivnostima. Napredovanje bolesti je obično polako pa može proći nekoliko godina od početka prvih simptoma do traženja medicinske pomoći.



dijagnosticiranju AB-a jest prvenstveno u isključivanju ostalih, potencijalno reverzibilnih uzroka demencije poput hidroce-falusa ili subduralnog hematoma. U tu svrhu najčešće se koristi MR koji u slučaju AB-a pokazuje znakove cerebralne atrofije, atrofije hipokampalnih formacija i proširenja ventrikulskog sustava.

Za prikaz funkcije mozga u AB-u većinom se koristi pozitrons- ka emisijska tomografija (PET) koja prikazuje hipometabolizam obostrano u temporoparijetalnom području. Korist PET-a leži prvenstveno u u diferencijaciji AB-a od drugih demencija, prim-jerice frontotemporalne demencije i u postavljanju dijagnoze u ranim fazama bolesti. Ispitivanje proteina iz cerebrospinalnog likvora (CSL) može pridonijeti dijagnozi AB-a. Sniženi Aβ42 te povišeni ukupni tau i fosforilirani tau u cerebrospinalnom likvoru karakterističan su nalaz u AB-u. Korisni su prvenstveno u razlikovanju AB-a od normalnog starenja i ostalih demencija. Danas se ulažu veliki napori kako bi se omogućilo postavljanje dijagnoze u ranim fazama bolesti, čak i prije pojave simptoma. Ulogu u tome zauzimaju brojne slikovne tehnike poput osli-kavanja β-amiloida PET tehnikom, SPECT-a, funkcionalnog MRI-a te biomarkeri iz CSL-a. Identifikacija pacijenata u asimp-tomatskoj fazi bolesti omogućila bi, s pojavom odgovarajućih lijekova, sprječavanje napredovanja bolesti i kognitivne dete-rioracije. 43

Neurodegenerativne bolesti odlikuju nasljedne i sporadične forme bolesti, monogensko i poligensko nasljeđivanje, genetička heterogenost, penetrantnost ovisna o dobi, varijabilna klinička slika, dakle cijeli spektar ispoljavanja koja ih zasigurno svrstavaju među najzagonetnije bolesti u medicini. Sve veći broj ljudi obolijeva od neurodegenerativnih bolesti, s obzirom na produljenje životnog vijeka, pa u razvijenom svijetu do 2 % stanovništva oboli u određenom vremenu.33 S obzirom na visoku učestalost neurodegenerativnih bolesti koje značajno pridonose ukupnom ljudskom morbiditetu i mortalitetu, po-sljednjih su desetljeća veliki napori uloženi u identifikaciju gena podložnosti za navedene bolesti. Nekoliko je strategija

Genetika demencijabilo primjenjivano u istraživanju među kojima su funkcionalne studije gena kandidata, genomski probir vezanosti (engl. linkage genome screen) s kartiranjem gena kandidata te cjelogenomske studije asocijacija (engl. Genome-Wide Association Studies; GWAS) uz pomoć tehnologije mikročipova.34

Linkage studije prate povezanost između genetičkog markera i bolesnog fenotipa što ukazuje na prisutnost lokusa za bolest u regiji markera. Potom valja identificirati točne gene u određenoj regiji koji utječu na predispoziciju za razvoj bolesti. Prednost ovih studija jest što regije podložnosti mogu biti detektirane prije saznanja o funkciji određenih gena. S druge pak strane ove dugotrajne i skupe studije nemaju snagu otkriti lokuse s

Slika 9. MR slika mozga pacijenta zahvaćenog umjerenom Alzheimerovom bolesti. Uočljiva je hipokampalna atrofija, izraženije desno.

Tablica 2. Pretrage koje je potrebno učiniti pri sumnji na Alzheimerovu bolest (prvenstveno služe isključivanju drugih uzroka bolesti koji se mogu otkloniti).

Tablica 3. Testovi za dijagnostiku demencija



blagim utjecajem na predispoziciju za bolest. Drugačiji pris-tup istraživanju daju asocijacijske studije koje traže povezanost između rizičnog čimbenika i bolesti, pri čemu genetička aso-cijacija postoji ako su određeni aleli/genotipovi/haplotipovi učestaliji u bolesnika negoli u zdravih osoba. Pozitivna asocijaci-ja može biti posljedica stvarne uključenosti gena u patogenezu bolesti, ali je moguće i da se ispitivani alel nalazi u neravnoteži

Bolesti

PD AD FTLD-ALS

Aut

osom

no d

omin

antn

o

SNCA LRRK2 UCHL1 GIGYF2

Omi/HTRA2 EIF4G1

APP PSEN-1 PSEN2

C9orf72 SOD1 MAPT PGRN

TARDBP OPTN ANG

CHMP2B SQSTM1

FUS VCP

Aut

osom

no re

cesi

vno

PARK2 PINK1

ATP13A2 PLA2G6 FBX07 DJ-1

OPTN

Slika 10.. Geni versus okoliš - spektar gena u odnosu na okoliš. “Čiste” gen-etske demencije poput Huntingtonove bolesti leže na jednom kraju spektra, dok stečeni oblici demencija poput kronične traumatske encefalopatije leže na drugom kraju spektra. AB, FTD i DLB uzrokovane su kombinacijom genetskih i okoličnih čimbenika

Slika 11. Primjeri izvođenja CDT-a, jednog od najčešćih kognitivnih

screening testova. Izvor: http://link.springer.com/chapter/10.1007/978-1-4471-2452-8_5

vezanosti (engl. linkage disequilibrium; LD) s nekim drugim genom koji uzrokuje bolest.34

Od budućih studija također se očekuje da daju odgovore i na pitanja vezana uz gen-gen i gen-okoliš interakcije koja nesum-njivo predstavljaju značajne čimbenike u etiopatogenezi multi-faktorskih neurodegenerativnih bolesti.34

Do danas ne postoji lijek za AB koji liječi samu bolest. Terapija jest i dalje u osnovi usmjerena na ublažavanje simptoma, kogni-tivnu rehabilitaciju i modifikaciji rizičnih čimbenika (npr. kon-trola arterijskog tlaka i glikemije). Liječenje se sastoji od dvije osnovne skupine lijekova: kolinomimetika i antagonista NMDA receptora memantina. Lijekovi izbora u ranijim stadijima bolesti su kolimomimetici koji pojačavaju povoljan učinak acetilkolina na kognitivne funkcije. Lijek izbora u kasnijim stadijima bolesti jest memantin koji sprječava štetan učinak viška glutamata na neurone. Osim ovih lijekova primjenjuju se i mnogi drugi za sekundarne simptome poput antidepresiva, antipsihotika, an-tiparkinsonika, antiepileptika i beta-blokatora.

Liječenje demencijakoliNomimetici

Kao jedan od mogućih uzroka demencija smatra se gubitak kolinergičnih neurona pa je upravo zato velika pozornost posvećena kolinomimetičkim lijekovima kao jednoj od vrsta terapija. U liječenju Alzheimerove bolesti ključni su neizravni kolinomimetici. Oni inhibiraju kolinesterazu, enzim koji hi-drolizira acetilkolin. Inhibirajući enzim povećava se koncen-tracija acetilkolina, a samim time i njegov učinak na središnji živčani sustav.

Najznačajniji kolimomimetici u terapiji Alzheimerove bolesti su donepezil, rivastigmin i galantamin. Ovi lijekovi imaju um-jeren učinak na poboljšanje kognitivnih funkcija u pacijenata



te usporavaju kognitivnu deterioraciju. Unatoč tome, nemaju učinka na degeneraciju kolinergičkih neurona koji s vremenom i dalje napreduje. Takrin (tetrahidroaminoakridin) je bio prvi lijek koji je pokazao određeni učinak u Alzheimerovoj bolesti. Zbog hepatotoksičnosti danas je zamijenjen novim lijekovima. Donepezil i rivastigmin se primjenjuju oralno dospijevaju u središnji živčani sustav i mnogo su manje toksični od takrina. Rivastigmin se koristi u liječenju blage do umjereno teške Alzheimerove bolesti te blage do umjereno teške demencije u bolesnika s Parkinsonovom bolešću. Iako je selektivniji, moguće su nuspojave poput omaglice, mučnine, gubitka teka, zbunjenosti, agitacije, somnolencije itd. Donepezil se najčešće koristi u liječenju svih stadija, no ipak prva linija obrane u blagog do srednje teškoj Alzheimerovoj bolesti. Najčešće nuspojave su mučnina, povraćanje, grčevi i insomnija.41

Slika 12. Promjene metaboličke aktivnosti mozga prikazane PET-om u MCI-ju i AB-u. Crvenim je prikazano aktivnije, a plavim slabije aktivno područje. Izvor: http://www.berkeley.edu/news/media/releases/2009/07/14_alzheimers.shtml

metamaNtiN

Memantin jest antagonist glutamatnih NMDA receptora. Povoljan učinak posljedica je sprječavanja štetnog učinka patološki povećane koncentracije glutamata u izvanstaničnoj tekućinu u AB-u, tzv. glutamatna ekscitotosičnost.Najučinkovitiji je i primjenjuje se u srednje teškoj i teškoj bolesti. Uzima se oralno, a moguća je i primjena u kombinaciji s inhiborima kolinesteraze. Neke od najučestalijih nuspojava su vrtoglavica, glavobolja i konfuzija.42

PreveNcija demeNcije

Pošto zasad još uvijek nije otkriven lijek protiv demencije, znanstvenici se usmjeravaju prema prevenciji nastanka bolesti. Kao jedni od dobrih načina pokazali su se uporaba estrogena i aspirina. Estrogen je ženski spolni hormon koji se počeo koristiti u prevenciji Alzheimerove bolesti. Znanstvenici su dokazali da je veoma neuroprotektivan in vitro i in vivo. On spriječava progrediranje amiloid prekursorskog proteina u β-amiloid i reducira tau hiprefosforilaciju. Unatoč tome, još se moraju provesti detaljnija istraživanja. Aspirin se kao nester-oidni protuupalni lijek također pokazao korisnim u prevenciji Alzheimerove bolesti. Kod starijih osoba koristi se kao lijek protiv zgrušavanja krvi. Omogućujući tako bolju prokrvljenost, znanstvenici smatraju da sudjeluje u boljoj oksigenaciji mozga ostvarujući protektivni učinak. Osim toga ima i antiinflaman-torno djelovanje te tako može ublažiti nastajanje ateroskleroze; dapače, smatra se da je i sama upala krvnih žila jedan od uzroka smanjene opskrbe kisikom.

summary: Dementia is chronic, global, usually irreversible deterioration of cognition. Diagnosis is clinical; laboratory and imaging tests are usually used to identify treatable causes. Treatment is supportive. Cholinesterase inhibitors can sometimes temporarily improve cognitive function. Dementia may occur at any age but affects primarily the elderly. It accounts for more than half of nursing home admissions. Dementias can be classified in several ways: Alzheimer or non-Alzheimer type; cortical or subcortical; irreversible or potentially reversible; common or rare. Dementia impairs cognition globally. Onset is gradual, although family members may suddenly notice deficits (eg, when function becomes impaired). Often, loss of short-term memory is the first sign. At first, early symptoms may be indistinguishable from those of age-associated memory impairment or mild cognitive impairment. Although symptoms of dementia exist in a continuum, they can be divided into early, intermediate, and late. Personality changes and behavioral disturbances may develop early or late. Motor and other focal neurologic deficits occur at different stages, depending on the type of dementia; they occur early in vascular dementia and late in Alzheimer disease. Incidence of seizures is somewhat increased during all stages. Psychosis — hallucinations, delusions, or paranoia — occurs in about 10% of patients with dementia, although a higher percentage may experi-ence these symptoms temporarily. The ongoing research on molecular abnormalities in neurodegenerative processeses provide us a better insight on mechansms of the diseases. This expanding body of knowledge might be harnessed for development of novel therapeutic strategies in future.



liTeraTura:1. Mayeux r, sTern y. epideMiology oF alzHeiMer disease. Cold spring Harb perspeCT Med. 2012;2(8). doi:10.1101/CsHperspeCT.a006239. 2. brinar v, eT al. neurologija za MediCinare. MediCinsKa naKlada; 2009. 3. KosaKa K. leWy body disease and deMenTia WiTH leWy bodies. proC jpn aCad ser b pHys biol sCi. 2014;90(8):301-306. HTTp://WWW.pubMedCenTral.niH. gov/arTiClerender.FCgi?arTid=4275567&Tool=pMCenTrez&renderType=absTraCT. 4. CroMarTy ra, elder gj, graziadio s, eT al. neuropHysiologiCal bioMarKers For leWy body deMenTias. Clin neuropHysiol. june 2015. doi:10.1016/j. ClinpH.2015.06.020. 5. MCKeiTH i. deMenTia WiTH leWy bodies. dialogues Clin neurosCi. 2004;6(3):333-341. HTTp://WWW.pubMedCenTral.niH.gov/arTiClerender.FCgi?arTid=31 81810&Tool=pMCenTrez&renderType=absTraCT. 6. donagHy pC, MCKeiTH ig. THe CliniCal CHaraCTerisTiCs oF deMenTia WiTH leWy bodies and a ConsideraTion oF prodroMal diagnosis. alzHeiMers res THer. 2014;6(4):46. doi:10.1186/alzrT274. 7. MCKeiTH ig, galasKo d, KosaKa K, eT al. Consensus guidelines For THe CliniCal and paTHologiC diagnosis oF deMenTia WiTH leWy bodies (dlb): reporT oF THe ConsorTiuM on dlb inTernaTional WorKsHop. neurology. 1996;47(5):1113-1124. doi:10.1212/Wnl.47.5.1113. 8. Mega Ms, MasTerMan dl, benson dF, eT al. deMenTia WiTH leWy bodies: reliabiliTy and validiTy oF CliniCal and paTHologiC CriTeria. neurology. 1996;47(6):1403-1409. HTTp://WWW.nCbi.nlM.niH.gov/pubMed/8960718. 9. bogaerTs v, engelborgHs s, KuMar-singH s, eT al. a novel loCus For deMenTia WiTH leWy bodies: a CliniCally and geneTiCally HeTerogeneous disorder. brain. 2007;130(pT 9):2277-2291. doi:10.1093/brain/aWM167. 10. barber r, paniKKar a, MCKeiTH ig. deMenTia WiTH leWy bodies: diagnosis and ManageMenT. inT j geriaTr psyCHiaTry. 2001;16 suppl 1:s12-s18. HTTp:// WWW.nCbi.nlM.niH.gov/pubMed/11748785. 11. MaCKenzie ira, neuMann M, baborie a, eT al. a HarMonized ClassiFiCaTion sysTeM For FTld-Tdp paTHology. aCTa neuropaTHol. 2011;122(1):111-113. doi:10.1007/s00401-011-0845-8. 12. brinar v, eT al. neurologija za MediCinare. MediCinsKa naKlada; 2009. 13. rasCovsKy K, Hodges jr, KnopMan d, eT al. sensiTiviTy oF revised diagnosTiC CriTeria For THe beHavioural varianT oF FronToTeMporal deMenTia. brain. 2011;134(pT 9):2456-2477. doi:10.1093/brain/aWr179. 14. rabinoviCi gd, Miller bl. FronToTeMporal lobar degeneraTion: epideMiology, paTHopHysiology, diagnosis and ManageMenT. Cns drugs. 2010;24(5):375-398. doi:10.2165/11533100-000000000-00000. 15. MesulaM M-M, WieneKe C, THoMpson C, rogalsKi e, WeinTraub s. quanTiTaTive ClassiFiCaTion oF priMary progressive apHasia aT early and Mild iMpairMenT sTages. brain. 2012;135(pT 5):1537-1553. doi:10.1093/brain/aWs080. 16. WszoleK zK, Tsuboi y, gHeTTi b, piCKering-broWn s, baba y, CHesHire Wp. FronToTeMporal deMenTia and parKinsonisM linKed To CHroMosoMe 17 (FTdp-17). orpHaneT j rare dis. 2006;1:30. doi:10.1186/1750-1172-1-30. 17. barKer r, asHby el, WellingTon d, eT al. paTHopHysiology oF WHiTe MaTTer perFusion in alzHeiMer’s disease and vasCular deMenTia. brain. 2014;137(pT 5):1524-1532. doi:10.1093/brain/aWu040. 18. KorCzyn ad, vaKHapova v, grinberg lT. vasCular deMenTia. j neurol sCi. 2012;322(1-2):2-10. doi:10.1016/j.jns.2012.03.027. 19. iadeCola C. THe paTHobiology oF vasCular deMenTia. neuron. 2013;80(4):844-866. doi:10.1016/j.neuron.2013.10.008. 20. raMos ar, dib si, WrigHT Cb. vasCular deMenTia. Curr Transl geriaTr exp geronTol rep. 2013;2(3):188-195. HTTp://WWW.pubMedCenTral.niH.gov/ arTiClerender.FCgi?arTid=4513364&Tool=pMCenTrez&renderType=absTraCT. 21. goreliCK pb, sCuTeri a, blaCK se, eT al. vasCular ConTribuTions To CogniTive iMpairMenT and deMenTia: a sTaTeMenT For HealTHCare proFessionals FroM THe aMeriCan HearT assoCiaTion/aMeriCan sTroKe assoCiaTion. sTroKe. 2011;42(9):2672-2713. doi:10.1161/sTr.0b013e3182299496. 22. banga a, gyurMey T, MaTusKey d, Connor dF, Kaplan rF, sTeFFens dC. laTe-liFe onseT bipolar disorder presenTing as a Case oF pseudo-deMenTia: a Case disCussion and revieW oF liTeraTure. yale j biol Med. 2013;86(2):235-244. HTTp://WWW.pubMedCenTral.niH.gov/arTiClerender.FCgi?arTid=3670442&T ool=pMCenTrez&renderType=absTraCT. 23. Kang H, zHao F, you l, eT al. pseudo-deMenTia: a neuropsyCHologiCal revieW. ann indian aCad neurol. 2014;17(2):147-154. doi:10.4103/0972- 2327.132613. 24. arie T. pseudodeMenTia. br Med j (Clin res ed). 1983;286(6374):1301-1302. HTTp://WWW.pubMedCenTral.niH.gov/arTiClerender.FCgi?arTid=1547645&Too l=pMCenTrez&renderType=absTraCT. 25. daniel p. perl, Md. neuropaTHology oF alzHeiMers disease. MT sinai j Med. 2010 jan-Feb; 77(1): 32–42. 26. ryan T. MoTT, Md, CHrisTine M. HuleTTe, MdT. neuropaTHology oF alzHeiMers disease. neuroiMag Clin n aM 15 (2005) 755 – 765 27. Kandel eT al. prinCiples oF neural sCienCe, FiFTH ediTion. MCgraW- Hill 2013 28. Henry W. querFurTH, M.d., pH.d., and FranK M. laFerla, pH.d. MeCHanisMs oF disease, alzHeiMers disease. n engl j Med 2010; 362:329-344 29. liCHTenTHaler sF. alpHa-seCreTase Cleavage oF THe aMyloid preCursor proTein: proTeolysis regulaTed by signaling paTHWays and proTein TraFFiCKing. Curr alzHeiMer res. 2012 Feb;9(2):165-77. 30. jana povova eT al. epideMiologiCal oF and risK FaCTors For alzHeiMer‘s disease: a revieW. bioMed pap Med FaC univ palaCKy oloMouC CzeCH repub. 2012 jun; 156(2):108–114. 31. raWan TaraWneH i david M. HolTzMan. THe CliniCal probleM oF syMpToMaTiC alzHeiMer disease and Mild CogniTive iMpairMenT. Cold spring Harb perspeCT Med 2012;2:a006148 32. ŠiMiĆ g, neurobiologija deMenCije – ČlanaK s osobnog Weba: HTTp://deMenTia.HiiM.Hr/neuro.HTM 33. Hardy j, orr H. THe geneTiCs oF neurodegeneraTive diseases. j neuroCHeM 2006;97:1690-9. 34. i. gaŠparoviĆ, n. sTarČeviĆ-ČizMareviĆ, o. perKoviĆ eT al.: geneTiKa neurodegeneraTivniH bolesTi; MediCina FluMinensis 2013, vol. 49, no. 2, p. 144-156 35. sCoTT K, barreTT a.: deMenTia syndroMes: evaluaTion and TreaMTenT. experT rev neuroTHer. 2007 apr; 7(4): 407–422. 36. salTeMan re, MaTTHeWs br: FronToTeMporal lobar degeneraTion: epideMiology, paTHology, diagnosis and ManageMenT. Cns drugs. 2012 oCT 1;26(10):841-70. 37. MCKeiTH i. deMenTia WiTH leWy bodies. dialogues Clin neurosCi. 2004 sep; 6(3): 333–341. 38. CHengxuan q., KivipeplTo M., von sTrauss e. epideMiology oF alzHeiMers diease: oCCurenCe, deTerMinanTs and sTraTegies ToWard inTervenTion . dialogues Clin neurosCi. 2009 jun; 11(2): 111–128. 39. HTTp://eMediCine.MedsCape.CoM/arTiCle/1136393-overvieW 40. HTTp://eMediCine.MedsCape.CoM/arTiCle/1134817-overvieW 41. HTTp://eMediCine.MedsCape.CoM/arTiCle/1134817-TreaTMenT#d10 42. HTTp://WWW.MedsCape.CoM/vieWarTiCle/748581_4 43. HTTp://eMediCine.MedsCape.CoM/arTiCle/1134817-WorKup



DODATAK: MINI-MENTAL STATE EXAMINATION

demencijegyrus.hiim.hr/images/gyrus10/gyrus10_web verzija_part3.pdfkliničke slike, radilo se o...

Documents