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UniversitUniversitàà degli Studi degli Studi ““Magna Magna GrGrææciacia”” di Catanzarodi Catanzaro

FacoltFacoltàà di Farmaciadi Farmacia

Corso diCorso di

Analisi dei Medicinali IIAnalisi dei Medicinali IIA.A. 2007/2008A.A. 2007/2008

Francesco OrtusoFrancesco Ortuso

F.F. Ortuso Ortuso -- Analisi dei Medicinali IIAnalisi dei Medicinali II

Esame sistematico di una sostanza organica

� Isolamento della sostanza da una miscela

� Determinazione di costanti fisiche dello stato impuro

� Purificazione della sostanza

� Determinazione di costanti fisiche dello stato puro

� Esame organolettico

� Analisi qualitativa

� Prove di solubilità

� Saggi di riconoscimento di carattere generale

� Ricerca sistematica dei gruppi funzionali

� Preparazione dei derivati e loro caratterizzazione

� Esame dei dati

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Isolamento della sostanza da una miscela

Procedura nota anche con il termine di SMISTAMENTO.

Utilizzeremo il metodo StaudingerStaudinger che prevede l’esecuzione sistematica di procedure che sfruttano le diverse proprietà fisiche (es. solubilità, volatilità) consentendo l’isolamento dei componenti la miscela.

Solubilità: Similia similibus solvuntur

Lo studio dei solventi e della solubilizzazioneconsente lo smistamento razionale di miscele contenenti composti che abbiano diverse caratteristiche chimico-fisiche.

Il grado ed il tipo di solubilità si basa sulla somiglianza chimica tra soluto e solvente.

Termodinamicamente la solubilizzazione è un processo esotermico ovvero accompagnato da una diminuzione dell’energia libera del sistema (∆G < 0).


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La solubilità è la capacità di due o più sostanze di formare spontaneamente, l’una con l’altra, senza reazioni chimiche, un composto molecolare omogeneo, oppure una dispersione colloidale.

Lo stato fisico della soluzione o dispersione può essere gassoso, liquido, solido (cristallino o

amorfo).

Le tre fasi gas-liquido-solido, danno luogo a 9 classi di soluzioni binarie. Quelle che prevalgono sono: solido in liquido, liquido in liquido, gas in liquido.


Solubilità

La capacità di ogni sistema nel formare una soluzione ha dei limiti definiti che trovano espressione concreta nella regola delle fasi di GIBBS:

V = C + P – F

dove V è il numero dei componenti variabili (varianza) in un sistema di C componenti dotato di P parametri variabili (es. Pressione e Temperatura) con F fasi.

A temperatura e pressione costanti (P=2) l’espressione è semplificata in:

VO = C - F, dove VO = V - 2

Espressione di Solubilità


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� In tal modo, per due componenti e 2 fasi (solido-liquido, liquido-liquido, solido-solido), a T costante e sotto la pressione della loro tensione di vapore, VO è uguale a zero e la composizione non può variare.

� La misura quantitativa di solubilità corrisponde ad un numero, che indica la quantità di sostanza (soluto) contenuta, nella soluzione satura, in una quantità unitaria dell’altro componente (solvente).

� Si misura in: % p/p (gsoluto/100 gsolvente)

% p/V (gsoluto/100 mlsolvente)

Espressione di Solubilità

La densità consente l’interconversione tra le misure e da esse può essere ricavata: d = p/V


� Temperatura

� Purezza del soluto e del solvente

� Natura chimica della sostanza

� Polarità

� Legame idrogeno

� Variazione del P.M. in una serie omologa

� Punto di fusione

� Isomeria strutturale

Fattori influenti sulla Solubilità


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� La solubilità aumenta con l’aumentare della T (D).

� Si hanno piccole variazioni (C).

� Nessuna variazione.

� Diminuzione (E).

� La curva di solubilità può

mostrare: un massimo (A)

un minimo (B).

Fattori influenti sulla Solubilità: Temperatura


L’importanza che un’ impurezza assume in una misura di solubilità

è funzione:

� della quantità presente,

� del numero di impurezze,

� dell’affinità che essa possiede per il soluto o per il solvente.

Fattori influenti sulla Solubilità: Purezza

Esempio: Solubilità di Ac. Succinico in acetone

Da 7 g/100g passa a:

6.2 in CH3COCH3 con 5% di cloroformio

9.2 in CH3COCH3 con 5% di metanolo

8.0 in CH3COCH3 con 5% di etanolo

7.5 in CH3COCH3 con 5% di propanolo


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La costituzione chimica di un composto è basilare perchépermette di prevedere il solvente più adatto per quel composto.

La relazione tra solubilità e struttura chimica permette di purificare e smistare le varie sostanze organiche in miscele, sfruttando le differenti relazioni di solubilità dei componenti la miscela in vari solventi.

Il rapporto solubilità-costituzione chimica si basa sull’esistenza di interazioni inter- ed intramolecolari(elettrostatiche, legami H, vdW) fra la molecola di soluto e quelli presenti nella molecola di solvente.

Fattori influenti sulla Solubilità: Natura chimica della sostanza


Due particelle dotate di carica di segno opposto tenderanno ad attrarsi stabilendo un’interazione la cui forza è espressa dalla legge di Coulomb:

dove F è la forza dell’interazione, εεεε è la costante dielettrica del mezzo in cui si trovano le due cariche, q rappresenta il valore assoluto delle cariche, r è la loro distanza.

Dalla equazione si nota che la forza dell’interazione è inversamente proporzionale alla costante dielettrica.

Fattori influenti sulla Solubilità: Polarità

2r

qq ba

F××=

ε


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I composti organici dotati di legame ionico del tipo NaCl sono i sali formati dalle ammine; i sali di basi organiche ed i sali di ossonio.

Un legame di tipo covalente eteropolare è presente in parecchi composti.

In tali composti la nuvola elettronica tende maggiormente distribuita verso l’elemento più elettronegativo tra i due atomi.

Questo tipo di legame assume un parziale carattere ionico, tanto piùspiccato quanto più è elevata la differenza di elettronegatività tra i due elementi. Questo tipo di carattere ionico implica l’esistenza nella molecola, di un momento dipolare dato da:

µ = q x l

Dove q è la carica ed l la distanza interatomica




Non sempre però la ε è

direttamente proporzionale alla solubilità:

Es.: NaCl in acqua (ε = 80.0) è molto solubile,

in benzene (ε = 2.28) è scarsamente solubile.

in HCN (ε = 114) non è solubile!!!!

Occorre sempre considerare gli eventuali

prodotti della solubilizzazione:

NaCl + HCN NaCN + HCl


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Un atomo di H può essere attratto da due atomi diversi anzichéda uno soltanto. Il legame si stabilisce tra l’H e due atomi elettronegativi. L’importanza del legame H nella solubilità èmanifestata dalla possibilità che la sostanza abbia di formare con il solvente quegli stessi legami H che prima si formavano tra due molecole di soluto.

Esistono due tipi di legame idrogeno:

Fattori influenti sulla Solubilità: Legame Idrogeno

OH

OOH

O

H H

O

H H

OH

O

OH

Intermolecolare Intramolecolare


Si norma i legami idrogeno intramolecolari diminuiscono la solubilitàin solventi polari (es. acqua) mentre quelli intermolecolari, nelle medesime condizioni l’aumentano.

L’acido p-idrossibenzoico

Solub. 1g/100cc

L’acido salicilico

Solub. 0.21g/100cc

L’acido acetilsalicilico

Solub. 0.33g/100cc

O HO

O H

O HO

O H

O HO

O H

O H

O O H

OH

OOH

O

H H

O

H H

Fattori influenti sulla Solubilità: Legame Idrogeno

O

OH

O

H

OH

O

OH

COOH

OCOCH3

acido acetilsalicilicoacido salicilicoF.F. Ortuso Ortuso -- Analisi dei Medicinali IIAnalisi dei Medicinali II

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✔ In riferimento sempre alla solubilità in H2O, il crescere del P.M. diminuisce la solubilità, rispetto a composti omologhi inferiori, in quanto l’aumento del P.M. aumenta le forze intermolecolari dei solidi (di solito di natura idrofobica).

✔ Esempio: 3-cloro-propanolo P.M. = 94.54 sol.in H2O = 50 g/100 cc

3-bromo-propanolo P.M. = 139.00

sol.in H2O = 16.6 g/100 cc

Fattori influenti sulla Solubilità: Peso molecolare in serie omologhe


Il processo di fusione porta alla stessa separazione di molecoleche si ha facendo una soluzione.

In una serie omologa si è già visto che la solubilità diminuisce con il crescere del P.M.: questo è vero però solo quando il P.M. cresce con l’aumentare del punto di fusione.

Vi sono delle eccezioni: ad esempio negli acidi bicarbossilici si ha una andamento alterno passando da un composto con un numero pari di atomi di carbonio al suo omologo superiore, a numero dispari di atomi di C: ciò dipende dalla struttura altamente simmetrica posseduta dalla serie a numero pari. La simmetria determina un maggiore ordine nell’impachettamento delle molecole nel reticolo cristallino e il punto di fusione sarànotevolmente alto. La serie dispari di tali acidi ha una solubilitàmaggiore della serie pari.

Fattori influenti sulla Solubilità: Punto di fusione


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0.240.2410610699AzelaicoAzelaico

5510310377PimelicoPimelico

6464979755GlutaricoGlutarico

73.573.513513533MalonicoMalonico

0.10.11331331010SebaicoSebaico

0.160.1614014088SubericoSuberico

2.02.015315366AdipicoAdipico

6.86.818518544SuccinicoSuccinico

9.59.518918922OssalicoOssalico

Sol acqua Sol acqua g/100ccg/100cc

P.f. in P.f. in °°CCN. atomi CN. atomi CNome chimicoNome chimico


Fattori influenti sulla Solubilità: Punto di fusione

Prendendo in considerazione più isomeri aventi la stessa formula grezza risulterà più solubile in H2O l’isomero ramificato. Questo perché le ramificazioni riducono le forze intermolecolari diminuendo l’attrazione tra le varie molecole. Inoltre la solubilità in un solvente polare aumenta mano a mano che il gruppo polare si sposta al centro della molecola.

Es. alcoli a 5 atomi di Carbonio

1) 2-metil butan 2-olo -> solub 12.5 g/100cc H2O



4) n-pentanolo -> solub 2.36 g/100cc H2O

Fattori influenti sulla Solubilità: Isomeria strutturale

H3C C

CH3

Et

OH

H3CHC CH(CH3)2

OH

EtHC CH2OH

CH3


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Per purificare una sostanza o per smistare una miscela di sostanze organiche si ricorre alle relazioni di solubilità.

Si possono suddividere le sostanze organiche in base alla solubilità in H2O e in etere etilico.

L’ H2O è il solvente in grado di solubilizzare i composti ionici e quelle sostanze che possono trasformarsi in ioni tramite una reazione acido-base.

Possono essere solubilizzate in H2O anche le sostanze capaci di contrarre legami idrogeno con il solvente.

Tali sostanze possiedono gruppi quali: -OH, -NH2 e =NH.

Criteri per la scelta del solvente


Per le molecole organiche polari, costituite da una catena di atomi di carbonio (carattere idrofobico) e da un gruppo polare (carattere idrofilo), si verrà a creare un limite di solubilità dipendente dalle dimensioni della porzione apolare.

Questo limite di solubilità è pari a:

4 atomi di C / 1 gruppo polare (molecole a struttura lineare)

5 atomi di C / 1 gruppo polare (molecole a struttura ramificata)

Il radicale fenilico è assimilabile ad un radicale n-butilico; infatti la solubilità in H2O dell’n-butanolo (9 g/100 cc) e del fenolo (7 g/100 cc) è quasi identica.



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In etere etilico, solvente a bassissima costante dielettrica

(ε = 2,28), si solubilizzano sostanze apolari e quelle con un carattere polare non troppo accentuato.

Tali sostanze potrebbero anche essere solubilizzatedall’H2O.

A tale riguardo l’acido acetico puo’ essere considerato un esempio.



✔ Utilizzando solventi quali acqua ed etere, puo’verificarsi che una determinata la sostanza sia:

1. Solubile in entrambi i solventi.

2. Solubile in H2O, insolubile in etere

3. Insolubile in entrambi i solventi

4. Solubile in etere, insolubile in H2O



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1. Solubile in entrambi i solventi.

La sostanza non ha carattere ionico. Per essere solubile in H2O, deve avere un gruppo polare ed un rapporto tra catena apolare e gruppi polari inferiore a 5:1.

2. Solubile in H20, insolubile in etere

Si tratta di un composto ionico oppure di una sostanza dotata di piùdi un gruppo polare ed in cui il rapporto catena apolare/gruppi polari è inferiore a 5:1.

3. Insolubile in entrambi i solventi

Sono solubili quei composti che hanno elevati punto di fusione eP.M. (amido, cellulosa, polimeri).

4. Solubile in etere , insolubile in H2O

Caso più frequente che non fornisce informazioni utili.



✔ Si ricorre a prove di solubilità in soluzioni acquose di NaHCO3, Na2CO3, NaOH o HCl e H2SO4 per stabilire la natura acida o basica della sostanza.

✔ Le prove di solubilità si basano sulla constatazione che un acido debole è spostato dal suo sale quando si trova in presenza di un acido più forte.

Criteri per la scelta del solvente:Modificazione del pH


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Soluzioni acquose con NaHCO3L’acido carbonico è un acido bibasico, i cui equilibri di dissociazione e le rispettive costanti di dissociazione sono:

Quindi, usando NaHCO3, si scioglieranno nella sua soluzione acquosa tutti quei composti acidi con costante di dissociazione maggiore di quella dell’ H2CO3, cioè con Ka > 4.3 x 10-7.

H2CO3 H+ + HCO3- Ka1 = 4,3 10-7

HCO3- H+ + CO3

= Ka2 = 4,0 10-11



Soluzione satura di NaHCO3Perché una sostanza acida HX si sciolga in una soluzione di bicarbonato, deve avvenire la seguente reazione:

HX + NaHCO3 -> NaX + H2O + CO2

I composti organici solubili in soluzione satura di bicarbonato sono:

✔ acidi carbossilici alifatici

✔ acidi carbossilici aromatici

✔ acidi solfonici



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Soluzioni acquose di Na2CO3Gli acidi più deboli dell’ H2CO3 che hanno una costante di dissociazione compresa tra 10-7 e 10-11 si scioglieranno in Na2CO3 2N. Perché una sostanza acida HX si sciolga in una soluzione di Na2CO3 deve avvenire la seguente reazione:

HX + Na2CO3 -> NaX + NaHCO3

I composti organici solubili in questa soluzione sono:

✔ acidi carbossilici alifatici deboli

✔ acidi carbossilici aromatici deboli

✔ fenoli forti.



Soluzioni acquose con NaOH

Gli acidi molto deboli con una costante di dissociazione Ka < 10-11 si scioglieranno in NaOH 2N.

I composti organici solubili in soluzione di NaOHsono:

✔ fenoli semplici

✔ tiofenoli

✔ immidi

✔ solfonammidi

✔ acidi idrossammici

✔ nitroderivati I e II.



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Soluzioni acquose con HCl 2N

Si tratta di sostanze basiche insolubili in H2O e quindi sono solubili in HCl 2N, in questa soluzione acida sono solubili tutte le sostanze che hanno un doppietto elettronico non condiviso:

R'

NR

R''

HClR N

R'

R''

H

Cl



Soluzioni acquose di H2SO4 conc. In acido solforico conc. sono solubili gli eteri alifatici per formazione di

sali di ossonio:

Gli eteri misti che possono essere solfonati, e gli idrocarburi alifatici insaturi, per formazione di esteri solforici, che sono capaci di formare un legame H e quindi sciogliersi nell’eccesso di H2SO4.

R

O

R'

H2SO4 R

O

R'H HSO4

RHC

HC R'

H2SO4R CH2 CH R'

OSO3H



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Il processo di estrazione con solventi è impiegato per l’isolamento di sostanze da soluzioni o da miscugli solidi, quando gli altri composti siano poco solubili nel solvente usato.

La distribuzione di una sostanza tra due solventi tra loro immiscibili nei quali essa sia solubile è regolata dalla legge di ripartizione o di distribuzione di Henry:

CA / CB = K

dove CA e CB rappresentano la concentrazione della sostanza nel solvente A e B, K è il coefficiente di ripartizione, pressione e temperatura sono considerati costanti.

Estrazione


I composti organici, solubili in solventi apolari, vengono con questi estratti da soluzioni acquose, diminuendo la loro solubilità in H2O, quando è necessario, mediante saturazione con un elettrolita come il NaCl.

In un processo di estrazione, dato un certo volume di solvente, si può operare una sola estrazione o farne ripetute con piccoli volumi (approccio più efficace!).

Estrazione


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Ammettiamo che un volume di V ml della soluzione acquosa contenente Wo g di composto organico disciolto venga ripetutamente estratto con nuove porzioni da S ml di un solvente organico immiscibile con H2O.

Se W1 è la quantità del soluto che resta nella soluzione acquosa dopo la prima estrazione, la concentrazione del composto espressa in g/ml sarà nella fase acquosa W1/V e nella fase immiscibile con H2O sarà (Wo -W1 )/S.

EstrazioneDimostrazione sulle aliquote di solvente


Dalla legge di Henry si ottiene


KC

C

B

A = K

SWWV

W

=− )( 10

1

SKV

KVWW

KVW

KVS

WKVS

W

KVW

KVWSWKVWSWKVWKVW

WW

SWKVK

WW

S

V

W

+=→+=→+=

+⋅=→⋅=−

−⋅=→=

−⋅

01011

0

110110

10

1

10

1

1

)()(


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Dopo la seconda estrazione, effettuata nelle medesime condizioni, nel volume V della soluzione iniziale rimarràun quantitativo W2:

SKV

KV

SKV

KVWW

SKV

KVWW oWsostituend

++= →

+= 0212

1

2

02

+=

SKV

KVWW



Ripetendo il processo estrattivo per n volte avremo:

Mentre se avessimo effettuato una singola estrazione ma con un volume pari a nS avremmo avuto:

n

n SKV

KVWW

+= 0

nSKV

KVWW

+= 0

'1


Pare evidente che Pare evidente che WWnn sia minore di sia minore di WW’’11

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Imbuto separatore

Nell’imbuto separatore viene posta la miscela in un dato solvente, ad esempio l’acqua, e un solvente organico immiscibile con essa (CHCl3 o etere). Si dibatte violentemente e si lascia stratificare. Se il solvente aggiunto ha una densità minore dell’H2O (etere), esso costituirà la fase superiore delle due che si sono stratificate; nel caso in cui il solvente aggiunto abbia densitàmaggiore dell’ H2O (CHCl3), esso costituirà la fase inferiore.

Strumenti per Estrazione


Apparecchio di Soxhlet

Tale apparecchio serve per estrarre un solido ed è costituito da un pallone, dall’estrattore munito di sifone e da un refrigerante. In A si pone la sostanza in un ditale di carta da filtro o di vetro poroso, quindi si riscalda il pallone in cui è presente il solvente prescelto per l’estrazione; i vapori raggiungono, attraverso il raccordo B, il refrigerante C in cui si condensano e ricadono quindi in A, venendo a contatto con la sostanza da estrarre. Quando il livello del solvente avràraggiunto l’altezza del sifone S, tutto il liquido sifonerà nel pallone. In tal modo il solvente puro continuerà ad evaporare e l’operazione si ripeterà fino a quando si ottiene l’estrazione completa.

Strumenti per Estrazione


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