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Sistemas compartimentales

Modelización de Sistemas Biológicos (por Computadora)

FIUNER

Organización

• Parte I

– Introducción: concepto de modelo

– Etapas de la modelización

– Modelos Poblacionales

– Modelos Compartimentales

– Modelos por Analogías

– Modelos por Autómatas Celulares

– Modelos en Epidemiología

Objetivos

• Repasar las bases de la modelización.

• Distinguir las características de la Modelización Compartimental

• Aplicar las etapas implicadas en el proceso de modelización.

• Aprender a modelizar sistemas biológicos de diferentes naturalezas.

• Analizar algunos ejemplos de modelos biológicos.

Repaso

Clasificación de modelos De acuerdo a la estrategia

de resolución del sistema • Poblacionales

• Compartimentales

• Analogías

• Autómatas – Determinísticos

– Probabilísticos

»Agentes

Modelos en Epidemiología

Repaso

Cuándo usar la estrategia de Modelización Compartimental: – El sistema puede ser subdividido en un conjunto

acotado de subsistemas (variables endógenas)

– El sistema es estable

– Existe una ley de cierre o conservación

Repaso

Definición alternativa de Modelo

• Modelo: una descripción de un sistema

– Sistema: cualq. colección interrelacionada de objetos • Objeto: unidad elemental sobre la que se pueden hacer

observaciones, pero cuya estructura interna no se conoce o es ignorada (caja negra)

– Descripción: es una señal que puede ser decodificada o interpretada por los humanos.

J.W. Haefner: “Modeling Biological Systems”, Springer, NY, 2005

Compartimental: Concepto

• Es posible subdividir conceptualmente el sistema en un número acotado de subsistemas (compartimentos). Coincidente con la definición de objeto anterior

• Es posible determinar un conjunto de

propiedades cuantificables (señales) mediante las que interactúan los subsistemas Coincidente con la definición de descripción anterior

El concepto de sistema compartimental tiene aplicación en una gran

variedad de campos

Definiciones Compartimento...

• 1948: Sheppard estudia problemas de cinética química y define compartimento como: “volumen fijo de material homogéneo”.

• Posteriormente: “Cantidad de algún material que actúa cinéticamente” – mezclado – en reacción química – por transporte de material entre dos regiones – por decaimiento radiactivo – …

Compartimento definición actual

Región o volumen cuya

distribución de

sustancia o energía es

uniforme y que además actúa cinéticamente…

Definiciones Compartimento...

I. Cantidad de un material en un espacio físico.

II. Diferentes sustancias en un mismo espacio físico.

x1

x2

x3

Compartimento: características

• Diferentes compartimentos pueden ser diferentes sustancias, energías, materiales, etc.

• El transporte de flujo de uno a otro significa una transformación que no necesita estar acompañada de otro volumen, es decir, esta transformación puede ocurrir en un mismo espacio físico.

• Existe una ley de conservación de alguna cantidad (masa, energía o cualquier otra entidad física).

Ejemplos

tejido sangre

laguna bosque

Farmacología Ecología

Otros: Cinética de

Reacciones Químicas,

Economía,

Física Nuclear, etc

x1 x2

Observación

• El problema de cinética de poblaciones parece estar en desacuerdo con nuestra definición anterior, por eso es que se trata por separado.

No es homogéneo

No hay conservación

Disparador: Difusión

• La difusión es un proceso por el cual diversas partículas materiales se esparcen de forma homogénea en un medio.

• Existe balance de masa pero hay aumento de entropía del sistema conjunto, siendo un proceso físico irreversible.

• Normalmente los procesos de difusión están sujetos a la Ley de Fick.

Difusión: Ley de Fick

• En honor del médico alemán Adolf Eugen Fick (1829-1901).

• Estudió la difusión y osmosis de un gas a través de una membrana.

• En 1855 derivó sus leyes de la difusión.

Difusión: Ley de Fick

• El paso aleatorio de las moléculas se lleva a cabo desde las regiones con mayor concentración hacia las de menor concentración.

• El flujo de sustancia irá en el sentido opuesto del gradiente de concentración (en las soluciones el disolvente se mueve en el

sentido del gradiente).

Difusión: casos

• Libre.

• Por membrana: –Biológica.

–Artificial.

Membranas biológicas: células y epitelios

• Una membrana permeable puede permitir el paso selectivo de partículas o gases.

• La difusión es frecuente como forma de transporte entre las células.

Ley de Fick

• Ley de Fick (para flujos pequeños): q número efectivo de

partículas que atraviesan en la unidad de tiempo un área A perpendicular a la dirección en la que tiene lugar la difusión

siendo D el coeficiente de difusión de la especie de

concentración c y dx es el espesor de la membrana.

dx

dcDA

dt

dq

Ley de Fick en compartimentos

• Si suponemos volúmenes constantes y distribución homogénea (y el resto de las condiciones anteriores):

iijjji

j

j

i

ii qkqkv

q

v

q

dx

DA

dx

dcDA

dt

dq

k

q i

q j

k ij

ji

Vi Vj

qi

qj

Enfoque Intuitivo

• La diferencia entre lo que sale y lo que entra al compartimento (por unidad de tiempo) es la tasa de cambio

Balance de Masa

• Lo que hizo al análisis compartimental particularmente atractivo en ciencias físicas o biológicas es su “intuitiva razonabilidad”.

k

q i q j

k ij

ji

Modelo físico

diagramático

jjiiiji qkqk

dx

dcDA

dt

dq

Difusión: modelo matemático

ioiijjjioii xkxk

dt

dx

k

x i x j

k ij

ji

oi

io

oj

jo

jojjiiijoj

jxkxk

dt

dx

Enfoque Analítico...

• El modelo matemático al que arriban los modelos compartimentales son normalmente representados mediante sistemas de ecuaciones diferenciales ordinarias de primer orden.

0,021

0,2022122

0,1012111

)();,...,,,(

)();,...,,,(

)();,...,,,(

NNNNN

N

N

qtqqqqtfdt

dq

qtqqqqtfdt

dq

qtqqqqtfdt

dq

Enfoque Analítico...

• La construcción del modelo matemático se

lleva a cabo en base a las relaciones entre las variables, que se obtienen a partir de resultados experimentales, de simplificaciones de estas relaciones o de suposiciones.

Parámetros

Etapas de la modelización

Sistema real

Modelo Físico (MF)

Modelo Conceptual (MC)

Modelo Matemático (MM)

Resolución o Simulación

Datos del sistema real

Datos de la simulación

??

Entendim., generalización,

predicción, control,

medición…

diseño

experimental

integración

numérica

MC MF: sistemas catenarios

• Los compartimentos están conectados en serie y cada compartimento intercambia exclusivamente con el precedente y con el siguiente

k x i x j

k ij

ji

oi

io

oj

jo

MC MF: sistemas mamilares

• Un compartimento central (madre) está rodeado por compartimentos periféricos (hijos) que intercambian exclusivamente con el compartimento central

MC MF: otras topologías

• Existe la posibilidad de diseñar topologías arbitrarias que se ajusten al problema bajo estudio…

MF MM: ley de conservación

• Los sistemas compartimentales son sistemas

en los cuales la ley básica que los gobierna

es la de la conservación de una cantidad: masa, energía o cualquier otra entidad física.

MF MM: ecuaciones • Los modelos compartimentales son

normalmente representados mediante sistemas de ecuaciones diferenciales ordinarias de primer orden.

• Por convención se asume que las constantes son no negativas

• Generan sistemas estables

0,021

0,2022122

0,1012111

)();,...,,,(

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NNNNN

N

N

qtqqqqtfdt

dq

qtqqqqtfdt

dq

qtqqqqtfdt

dq

Resolución o Simulación La resolución puede abordarse de distintas formas:

1. Utilizando autovalores y autovectores: Casos de entradas puntuales (b(t)=0, en t=0) ...

2. Utilizando la transformada de Laplace: Cuando las entradas b(t) son variables en el tiempo...

3. Utilizando métodos de simulación numérica: Cuando los procedimientos 1 y 2 son difíciles de utilizar o se

prefiere la simulación numérica.

4. Aplicación de fórmulas que dan la solución directa:

Obtenidas por algunos de los métodos anteriores, a sistemas que cumplen

determinadas condiciones.

0,021

0,2022122

0,1012111

)();,...,,,(

)();,...,,,(

)();,...,,,(

NNNNN

N

N

qtqqqqtfdt

dq

qtqqqqtfdt

dq

qtqqqqtfdt

dq

Resolución por autovalores y autovectores

• El MM (lineal) con el que estamos tratando:

puede re-escribirse en forma matricial.

0,02211

0,202222221212

0,101112121111

)();(,...,

)();(,...,

)();(,...,

NNNNNNNNN

NN

NN

qtqtbqkqkqkdt

dq

qtqtbqkqkqkdt

dq

qtqtbqkqkqkdt

dq

• Como:

q'(t) = K q(t) + B(t)

• donde: – K es la matriz (N x N) de los coeficientes de

trasferencia {kij}, que los consideramos constantes.

– q(t)= {q1, q2, ...,qN}T es el vector columna que indica la variable en cada compartimento en función de t.

– B(t)= {b1(t), b2(t), ..., bN(t)}T es el vector columna que indica las incorporaciones desde el exterior y las salidas al exterior desde cada compartimento.

Resolución por autovalores y autovectores

Ej.1: Sistema catenario elemental

2 b1Q a 21

1 a 02

( Q ) ( )

( ) ( ) t q a t q a dt

dq

t q a t dt

dq

2 02 1 21

2

1 21 1

1

b

> >


• Supongamos que:

– b1 =0,

– q1(0)=b1,

– q2(0)=0.

• entonces:

( )

2102

1212

11

)( )(

2102

21

aa

eebatq

ebtq

tata

ta

( )

( ) ( ) t q a t q a dt

dq

t q a dt

dq

2 02 1 21

2

1 21 1

1

+ ( Q ) t b

( Q ) t

(a) Los elementos no diagonales son

no negativos.

(b) Los elementos de la diagonal principal

son negativos.

(c) La suma de cualquier columna,

sea la j-ésima, es el número no positivo -a0j.

Matríz Compartimental


2 4 6 8 10

0.2

0.4

0.6

0.8

1

q 1 (t)

q 2 (t)

(para b1=1 y a21 > a02)

2 b 1 (t) a 21

1 a 02

> >

Si existiera a12??

n

jn

jii

ji

tk

j

n

jn

kk

ekbtq

j

1

,1

1

11

)(

)(

k n k n-1

n-1 n

Ej. I: Sistema catenario elemental

1 b 1 (t)

Ej.2: Difusión por Membrana

Consideraciones:

• El volumen de cada compartimento permanece constante.

• Cualquier sustancia que ingresa a un compartimento se distribuye instantáneamente (homogeneidad).

Lejos del punto de saturación

• La cantidad de materia que egresa por unidad de tiempo es proporcional a la cantidad total en el compartimiento (conservación).

Ej.2: consideraciones

• La membrana porosa ofrece resistencia al pasaje de fluido.

• No hay reacción entre los elementos de cada compartimento.

• El transporte es pasivo en la dirección inversa al gradiente de concentración.

Fenómenos de difusión por membrana

Transporte

de nutrientes Transporte de

oxígeno Transporte

de fármacos Transporte de

desechos

Ej. 2: Difusión por membrana: Intercambio de gases inertes en

mamíferos – Absorción y eliminación de N2 por parte de los

distintos tejidos del organismo a través de los pulmones y la circulación.

(Rosen, Cap. 5, pp. 255)

Y(t) = A(1 - e-kt)

Intercambio de gases inertes en mamíferos

• La medición experimental de la eliminación de N2, respirando O2 puro, puede expresarse según:

Y(t) = A(1 - e-kt) (1)

donde:

• Y(t) es la cantidad de N2 eliminado hasta el tiempo t,

• A es la cantidad total -?- de N2 contenida por el cuerpo en t=0,

• t=0 es el instante en que comienza la inspiración de O2 puro.

Y(t) = A(1 - e-kt)


• Las suposiciones implícitas en la expresión de este modelo, se ponen en evidencia en la ecuación diferencial, de la cual es solución la expresión (1),

dY/dt = -k.Y, Y(0) = 0 donde k es una constante de velocidad

de eliminación del nitrógeno. • Esto implica un sistema cerrado de dos

compartimentos con transporte en un solo sentido.

N disuelto 2

Atmósfera

k


• Podría proponerse que la curva es la superposición de dos procesos:

1. La eliminación del nitrógeno de los tejidos acuosos donde el LEC es más abundante.

2. La eliminación del tejido adiposo y de otros componentes del cuerpo.

• Esto implicaría la utilización de un sistema cerrado tri-compartimental como modelo.


• Esto abre dos posibles MF:

Z

(tejido adiposo)

X

(LEC)

Y

(medio ambiente)

k2 k1

Z

(tejido adiposo)

X

(LEC)

Y

(medio ambiente)

k3

k4


• Y sus correspondientes MM:

Z

(tejido adiposo)

X

(LEC)

Y

(medio ambiente)

k2 k1

Z

(tejido adiposo)

X

(LEC)

Y

(medio ambiente)

k3

k4

MODELO CATENARIO MODELO MAMILAR

dY/dt = k1 X

dY/dt = k3 Z + k4 X

dX/dt = k2 Z - k1 X dX/dt = -k4 X

dZ/dt = -k2 Z dZ/dt = -k3 Z Condiciones Iniciales

X(0)=Xo Z(0)=Zo

Y(0)=0 Xo+Zo=A

Condiciones Iniciales

X(0)=Xo Z(0)=Zo

Y(0)=0 Xo+Zo=A


• Las soluciones Y(t), la variable en estudio, para cada uno de los sistemas son ambas de la forma:

Y = A + B e-λ1t + C e-λ

2t (2)

donde los λi es combinación lineal de las constantes ki (constantes de velocidad de 1er orden entre los compartimentos).


Y = A + B e-λ1t + C e-λ

2t (2)

Z

(tejido adiposo)

X

(LEC)

Y

(medio ambiente)

k2 k1

Z

(tejido adiposo)

X

(LEC)

Y

(medio ambiente)

k3

k4

MODELO CATENARIO MODELO MAMILAR

B=k2/(k1-k2) Z0-X0

B= -X0

C=k1/(k2-k1) Z0 C= -Z0

Cetáceos k2↓↓

Ej.3: Incorporación de plomo

Ambiente

3

Huesos

x 3 (t)

2

Tejidos superf

x 2 (t)

1

Sangre

x 1 (t)

a 13

a 31

a 21

a 12

I L m g/ dia Alimetos, aire, agua.

a 41 Orina a 42 Pelos. Ropas.

4

Exterior

( ) ( ) ( ) ( )

( ) ( ) ( )

( ) ( )txatxadt

dx

txaatxadt

dx

Itxatxatxaaadt

dxL

313131

3

212421212

31321213121411


Ambiente

3

Huesos

x 3

(t)

2

Tejidos

x 2

(t)

1

Sangre

x 1

(t)

a 13

a 31

a 21

a 12

I L

m g/ dia Alimetos, aire, agua.

a 41

Orina a 42

Pelos. Ropas.

4

Exterior


100 200 300 400

500

1000

1500

2000

x 1

(t)

x 2

(t)

x 3

(t)

Ambiente

3 Huesos

x 3 (t)

2 Tejidos

x 2 (t)

1 Sangre

x 1 (t)

a 13

a 31

a 21

a 12

I L m g/ dia Alimetos, aire, agua.

a 41 Orina a 42 Pelos. Ropas.

4 Exterior

Ej. 4: Regulación de la Glucosa en Sangre

Ej. 4: Regulación de la glucosa en sangre

k3(Gs-Gn)

k2(Gs-Gn)

Gs<Gn

Gs>Gn

n

n

Regulación de Glucosa en Sangre

Otros ejemplos...

• Competencia de Gases

• Anestesia por inhalación

• Isótopos trazadores

• Transporte de O2 en Microcirculación

• …………………..

Bibliografía

• “Modeling Biological Systems”, J.W. Haefner, Springer, NY, 2005

• “Physiological Control Systems”, Michael C. Khoo, IEEE Press, 2000.

• "Foundations of Mathematical Biology", Rosen, Vol II.

• "Introducción a la Bioingenieria", Marcombo-Boixareu Editores, 1988.

• "Modelling with Diferencial Equations", Burghes-Borrie.

• "Computer Modelling of Complex Biological Systems", S. Sitharama Iyengar, CRC Press.

• "Modelling and Control in Biomedical Systems", Cobelli-Mariani, 1988.

• "Matemáticas para Biólogos", Hadeler

• "Farmacocinética Clínica", John G. Wagner, Ed. Reverté, S.A., 1983.

• "Drugs and Pharmaceutical Sciences", Gibaldi

• "An introduction to Mathematical Modelling", Bender.

• "Elementos de Biomatematica", Engel, Sec Gral de la OEA., Programa Regional de Desarrollo Científico, 1979.

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