Concentrati attuali di FVIII/FIX:risultati, costo/benefici, prospettive

Giancarlo Castaman

SODc Malattie Emorragiche e della Coagulazione, Dipartimento Oncologico,

AOU Careggi, Firenze

Available factor concentrates in Italy

HA

FVIII concentrates

pd-FVIII r-FVIII

9 5

HB

FIX Concentrates

pd-FIX r-FIX

6 1

Recommendations 2013

HA

FVIII concentrates

pd-FVIII r-FVIII

9 9

HB

FIX Concentrates

pd-FIX r-FIX

6 2

Update early 2017

HA

FVIII concentrates

pd-FVIII r-FVIII

10 12

HB

FIX Concentrates

pd-FIX r-FIX

6 4

2017-2018

New products: why?

• To decrease costs: more competitors

• To reduce and treat inhibitor development: modified/protected epitope sites

• To facilitate prophylaxis: long-acting molecules

• To improve hemostatic efficacy: modified molecules with enhanced activity

Nuovi concentrati FVIII/FIX

• Tradizionali

✓ Riproducono FVIII/FIX wild-type

✓ Modificazioni post-traslazionali

✓ Emivita lievemente più lunga

• Long-acting

✓ Modificazioni legate a binding altre proteine o sostanze chimico-fisiche (e.g. PEG)

✓ Emivita 1.5 – 1.7 (FVIII) e 3 -5 (FIX) volte più lunga

Turoctocog alfa (Novoeight, Novo Nordisk)

• B-domain truncated

• Expression in CHO cells

• Fully sulphated in Tyr 1680, crucial for binding to VWF and reported as reduced (1.5-9.6%) in other rFVIII1,2

• Purification process developed to optimize safety3 :

- detergent inactivation

- immunoaffinity chromatography

- anion exchange chromatography

- nanofiltration (20 nm)

• Half life: ~12 hours

A2A1 a2

C2C1A3a3

B

1 372

1639

a1

740 761

1648 2020 2173 2332

SulfoTyr718

SulfoTyr719

SulfoTyr723

SulfoTyr1664 SulfoTyr1680

SulfoTyr346

HC

LC

1. Nielsen et al. Haemophilia ,2012.

2. Kannicht et al. Trombosis Research, 2013.

3. Thim et al, Haemophilia 2010.

BAY 81-8973 (Kovaltry, Bayer)

• Full-length Factor VIII protein

• Uses same gene expression construct, primary amino acid sequence and cell line (BHK21) as marketed rFVIII Kogenate® Bayer (rFVIII-FS)

• Displays superior glycosylation (branching, sialylation capping)

• Improvements to drug substance manufacturing process e.g.

– Human HSP70 for improved rFVIII expression efficiency

– Elimination of human and animal derived materials from the fermentation and purification steps

– Nanofiltration

• Half-life 14 hours

rFVIII Single Chain (CSL627)

– Covalent linkage between heavy and light chain (prevents dissociation)

– Expressed as a single chain rFVIII (most B-domain and 4 amino acids

of adjacent A3 domain deleted - amino acids 765-1652 of full length

molecule)

• Very strong affinity to VWF

• T½ extension, 14.5 hrs

ME++

Klamroth et al 2016; Malhangu et al, 2016

Simoctocog alfa (Nuwik, Octapharma)

• B-domain deleted

• Expression in HEK (human embryonic kidney) cells

• Fully sulphated and preserved N-glycosylation

• Optimal VWF binding affinity

• Reduced immunogenic glycans

• Half life: 14 hours

Only 2 PUPs developed

inhibitors after ED 20

(1 high-titer inhibitor)

No. at risk

All inhibitors 66 59 50 40 37 29 27 25 24 22 13 2

High-titer

inhibitors

66 62 54 44 41 33 31 29 28 26 16 3

GENA-05: Incidenza cumulativa di sviluppo inibitori66 pazienti con ≥ 20 EDs nella interim analysis

Developed at a median

11.5 EDs (range: 6–24)

Developed at a median

10 EDs (range: 6–25)

12.8%(95% CI: 4.49–21.15)

(8/66)

High-titer

Peak inhibitor titer

All inhibitors median (range)

7.1 (0.8–822)

Peak inhibitor titer

High-titer inhibitors median (range)

66.9 (7–822.4)

20.8%(95% CI: 10.68–30.95)

(13/66)

All inhibitors

pdFVIII 26.7% (95% CI 18.3-35.1%)vs.

rFVIII 44.5% (95% CI 34.7-54.3%)

Studio SIPPET

Incidenza cumulativa

• Primo studio prospettico randomizzato controllato

• 303 PUPs arruolati in 24 paesi in 4 continenti

• 251 inclusi nell’analisi (125 pdFVIII e 126 rFVIII)

rFVIII vs. pdFVIII (50 ED)

• Inibitori: HR 1.87 (95% CI 1.18-2.97)• Inibitori alto titolo: HR 1.70 (95% CI 0.96-2.99)• No differenze tra le varie classi di ricombinanti

Peyvandi et al, 2016

BAX 801 (OBI-1): FVIII porcino ricombinante

• FVIII porcino ricombinante (rpFVIII), privo del dominio B, prodotto in cellule renali di criceto (BHK) e sottoposto a due inattivazioni virali (solvente/detergente e nanofiltrazione)

• Rispetto all’Hyate:C (purezza di ~1%), OBI-1 è puro >99% il che

consente di ridurre il rischio degli eventi avversi (trombocitopenia e reazioni allergiche) osservati durante trattamento con Hyate:C

•

• Il FVIII porcino è sufficientemente differente da essere significativamente meno cross-reattivo con gli anticorpi anti FVIII umano

• La possibilità di dosare i livelli di FVIII fornisce una misura surrogata obiettiva di efficacia e sicurezza emostatica

BAX 801 (OBI-1): studio di fase 2/3, risposta a 24 h (emofilia A acquisita)

85.7%

94%

73%

Bleed controlled

Bleed not controlled

12

28

24

20

16

8

4

0

Total OBIZUR first-line

OBIZUR second-line

Kruse-Jarres, R et al. Haemophilia (2015), 21, 162–170

Potential benefits of products with modified PK

(prolonged half-life and reduced clearance)

– Reduced infusion frequency

– Extended protection from bleeding

– Fewer bleeding episodes

– May avoid need for central venous access devices in children

– Attenuate and/or delay arthropathy ?

– Reduced total factor consumption ?

– Immunogenicity ?

Strategies for extended efficacy (half-life)

• Pegylation

rFVIII

• Protein fusion

– Fc Ig

– Albumin

rFIX

Extended half-life FVIII and FIX products

Molecule

name

Structure Availability Brand/Company

rFIXFc rFIX Fc fusion - Marketed in

USA/Canada/EU

- PUPs trial ongoing

Alprolix®/Biogen

Idec

Nonacog beta

pegol (N9-GP)

GlycoPEGylated FIX - Extension study NA/NovoNordisk

CSL-654 (rIX-FP) rFIX albumin fusion - Marketed in

USA/Canada//EU

- PUPs trial ongoing

Idelvion/CSL

Behring

rFVIIIFc rBDD-FVIII Fc fusion - Marketed in

USA/Canada/EU

- PUPs trial ongoing

Eloctate®/Biogen

Idec

Elocta®/ Sobi

BAY 94-9027 PEGylated BDD-FVIII

(60 KDa)

- Extension study NA/Bayer Healthcare

N8-GP GlycoPEGylated BDT-

FVIII

(40 KDa)

- Extension study

- PUPs trial ongoing

NA/NovoNordisk

BAX-855 PEGylated FVIII

(20 KDa)

- Extension study Adynovate/Baxter

BDD: B-Domain deleted; BDT: B-Domain truncated; NA: not applicable

N9-GP, Negrier et al 2011

Albumin-fusion rFIX, Santagostino et al 2012

rFIXFc, Shapiro et al 2012

Emivita FIX incrementata

di 3-5 volte

Possibili regimi di

profilassi con

somministrazione

ogni 7-14 giorni

B-LONG: Phase 3 Study of rFIXFc in PTPs

On demand (20–100 IU/kg as required)

1 - Weekly prophylaxis (50 IU/kg to start, PK driven dosing)

2 - Tailored prophylaxis (100 IU/kg q10d to start, PK driven interval)

Prophylaxis or on

demand

On demand

Current regimen

SC

RE

EN

ING

Powell et al NEJM 2013; 369: 2313-23

Med

ian

an

nu

alised

ble

ed

ing

rate

On-demand

(n=27)

Once weekly

prophylaxis

(n=63)

Tailored

prophylaxis

(n=29)

20

15

10

5

0

3.0

1.4

18

• 123 patients (> 12 yrs)

• t1/2: ~ 82 hours; IVR: 0.92

• Target trough: 1-3% or higher

• In the tailored prophylaxis arm 54% of

patients were treated every 14 days

• No inhibitors were detected (55 pts

with > 50 EDs)

• No cases of anaphylactic reactions or

thromboembolic events were reported

Peri-operative treatment (Surgical study)

rFIX Albumin Fusion ProteinProlong9-FP: Phase I and I/II PK study

17.4%

13.4%

7.4%

5.6%

10.2%

7.6%

3.9%

3.9%

6.0%

5.5%

2.5%

2.9%

Day 7

Day 10

Day 14

25 IU/kg rIX-FP (n=13) – Phase I/II

25 IU/kg rIX-FP (n=7) – Phase I

50 IU/kg rIX-FP (n=13) – Phase I

75 IU/kg rIX-FP (n=8) – Phase I

Santagostino E et al Blood 2012;1 20: 2405-11

Martinowitz U et al Thromb Res 2013; 131 (Suppl 2): S11-14

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

0 48 96 144 192 240 288 336

FIX

acti

vit

y (

IU/d

L)

Time (hours)

t1/2: 92 hours

rFVIIIFc, Powell et al 2012

N8-GP, Tiede et al 2012

BAY94-9027, Koyle et al 2014

BAX 855, Konkle et al 2015

Emivita FVIII incrementata 1.5 – 1.7

volte con somministrazione ogni 3-5 gg

A-LONG: Phase 3 Study of rFVIIIFc in PTPs

On demand (10–50 IU/kg as required)

Weekly prophylaxis (65 IU/kg)

Tailored prophylaxis (25-65 IU/kg every 3-5 days)

Prophylaxis or on

demand

On demand

Current regimen

SC

RE

EN

ING

Mahlangu J et al Blood 2014; 123: 317-25

Med

ian

an

nu

alised

ble

ed

ing

rate

On-demand

(n=23)

Once weekly

prophylaxis

(n=24)

Tailored

prophylaxis

(n=118)

20

15

10

5

0

3.6

1.6

33.6

• 165 patients (> 12 yrs)

• t1/2: 19.0 hours; IVR: 2.2

• Target trough: 1-3% or higher

• In the tailored prophylaxis arm the

median weekly dose was 78 IU/kg

• 30% of subjects achieved a 5-day

dosing interval

• No inhibitors were detected (110 pts

with > 50 EDs)

• 9 major procedures in 9 pts

Peri-operative treatment (Surgical study)

ASPIRE: Extension Study with rFVIIIFc in PTPs

Nolan B et al Haemophilia 2015;

A-LONG

165 enrolled

153 completed

Kids A-LONG

71 enrolled

67 completed

150 > 12 yrs in the

extension study

61 < 12 yrs in the

extension study

211 enrolled in the ASPIRE

▪ No inhibitor development

42 changed prophylaxis

regimen

All but 2 maintained twice

weekly prophylaxis

Heterogeneity in eliminationhalf-lives (simoctocog )

11 hrs

23 hrs

Half

-lif

e(h

)

Largely different trough levels and time below certain factor levelsPERSONALIZED PROPHYLAXIS

Eloctate/Alprolix - Dati di real-life dal Canada

• Dati raccolti nei primi 8 mesi dopo la loro disponibilità

• Sono stati riportati i dati di utilizzo dei 6 mesi precedenti e dei 6mesi successivi allo switch

• Dati raccolti da 139 soggetti con emofilia A e B in 15 centricanadesi

• 109 soggetti con emofilia A:

✓ 105 pazienti con emofilia A grave✓ 4 con emofilia A moderata

• 30 soggetti con emofilia B:

➢ 24 pazienti con emofilia B grave

➢ 6 con emofilia B moderata

Eloctate/Alprolix – Motivazioni per lo switch

• Miglioramento della qualità di vita 70%

• Miglioramento dell’aderenza alla terapia 16%

• Diminuzione numero episodi emorragici 8%

Minor numero di infusioni

Maggior protezione

Eloctate – Profilo di sicurezza

• Nessun sviluppo di inibitori dopo lo switch osservatoattraverso il programma CHESS (Canadian HemophiliaSafety Surveillance)

• 45 bambini con emofilia A grave hanno ridotto il numerodelle infusioni settimanali da una media di 3 a 2

Alprolix – Profilo di sicurezza

• Nessun sviluppo di inibitori dopo lo switch osservato attraverso il programma CHESS benché il periodo di osservazione sia stato breve

• 7 bambini con emofilia B grave hanno ridotto il numero delle infusioni settimanali da 2,5 a 1

Introduzione dei prodotti EHL nella pratica clinica

• Pazienti con meno di 50 EDs: non è consigliato lo switch, non essendo ben definita la loro tolleranza immunologica al FVIII/IX

• Pazienti con 50-150 EDs: si consiglia valutare attentamente la necessità dello switch. Nel caso si decida per lo switch si consiglia:

Commissione PK

• Pazienti con oltre 150 Eds: eseguire un dosaggio dell’inibitore e una PK di dose singola con il prodotto in uso (ultima somministrazione) e dopo un breve intervallo (1-2 settimane) e un adeguato wash out, una seconda PK con il nuovo concentrato (prima somministrazione) secondo lo schema del Vademecum PK.

• Qualora non fosse possibile rispettare questo schema, si consiglia di eseguire almeno il dosaggio dell’inibitore e la seconda PK, prima di iniziare il trattamento con il nuovo concentrato.

Commissione PK

Conclusioni

• Larga offerta di concentrati «tradizionali» di elevata efficacia e

sicurezza nei PTP; dati ancora preliminari per PUPs

• Personalizzazione del trattamento, in particolare con EHL;

ruolo in PUPs e ITI ancora preliminare

• Più elevata protezione, soprattutto in emofilia B

• Convenienza/Aderenza migliorate ?

• Possibilità di ridurre/attenuare le disabilità a lungo termine (?)

• Costi (?)

Developed at a median

11.5 EDs (range: 6–24)

12.8%(95% CI: 4.49–21.15)

(8/66)

High-titer

Peak inhibitor titer

High-titer inhibitors median (range)

66.9 (7–822)

No. at risk

High-titer

inhibitors

66 62 54 44 41 33 31 29 28 26 16 3

Low-titer

inhibitors

66 59 50 40 37 29 27 25 24 22 13 2

8.4%(CI 95% 1.28–15.59)

(5/66)

Low-titer

Developed at a median

8 ED (range: 6–25)

Peak inhibitor titer

Low-titer inhibitorsmedian (range)

2.3 (0.8–4.3) 80% (4 of 5)

low-titer inhibitors

were transient

GENA-05: Incidenza cumulativa di sviluppo inibitori66 pazienti con ≥ 20 EDs nella interim analysis

Hemophilia treatment

2010 - 2020

Safe plasma-derived and recombinantconcentrates largely available

(in high-income countries)

EHL-Concentrates

Diffusion of prophylaxisHome Treatment

Minimal joint disease in patients onearly prophylaxis

Benefits and improved quality of life,even in adults

Life expectancy: >70 yrs (Italy, NL)