COAGULOPATIAS ADQUIRIDAS EN EL PACIENTE CRITICO

El presente artículo es una actualización al mes de diciembre del 2006 del Capítulo del Dr. Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires

(2001)

CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN

Los trastornos de coagulación y el sangrado excesivo representan uno de los mayores problemas hallados en los pacientes críticos. Aunque la mayoría de estos pacientes no tiene anormalidades intrínsecas de la hemostasia, las características de la enfermedad de base o diversas terapéuticas pueden producir problemas de sangrado clínicamente significativos. Es importante el reconocimiento temprano de estas anormalidades, ya que su tratamiento adecuado permite reducir la morbimortalidad y los costos implícitos en el tratamiento.

En el presente Capítulo se adoptará la clasificación propuesta por Parker (Tabla 1), para el análisis de los problemas de coagulación asociados con sangrado en los pacientes críticos.

Tabla 1. Patología de la coagulación en los pacientes críticosCoagulopatías por consumo Coagulación intravascular diseminada aguda y crónica Síndrome urémico hemolítico Púrpura trombocitopénica trombótica Fibrinogenolisis y fibrinólisis primariaCoagulopatías por deficiencia de factores Enfermedades hepáticas Deficit nutricional de vitamina KAnormalidades plaquetarias Cuantitativas Por destrucción mecánica: síndrome urémico hemolítico púrpura trombocitopénica trombótica inducida por drogas Inmunológicas: púrpura trombocitopénica idiopática inducida por drogas Cualitativas Uremia Acción de drogasIatrogénicas Transfusión masiva Empleo de anticoagulantes

COAGULOPATÍAS POR CONSUMO

Estos desordenes se caracterizan por el consumo anormal de factores de coagulación, y en ocasiones plaquetas, con el consiguiente sangrado producido como consecuencia de tal consumo. El ejemplo clásico de este tipo de desorden es la coagulación intravascular diseminada, entidad en la cual se consumen factores de coagulación, plaquetas y eritrocitos. Otros ejemplos de procesos de consumo en los cuales sólo algunos elementos son consumidos incluyen el síndrome urémico hemolítico (consumo de plaquetas y glóbulos rojos); la púrpura trombocitopénica trombótica (consumo de plaquetas), y la fibrinogenolisis o fibrinólisis primaria (consumo de fibrinógeno o fibrina).

COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA

Definición. La coagulación intravascular diseminada (CID) es un síndrome caracterizado por el aumento de la actividad de los mecanismos hemostáticos normales, de carácter progresivo, desencadenado por variados estímulos y que tiene como consecuencia la deposición de fibrina en la microcirculación. Este hecho se acompaña de la activación secundaria del sistema fibrinolítico. Como resultado de tales procesos, varios factores de la coagulación son consumidos y degradados, y ello determina que sus niveles disminuyan. Los factores que experimentan la depleción más intensa son el fibrinógeno, las plaquetas y los factores V y XIII. Su disminución puede generar una diátesis hemorrágica, denominada coagulopatía por consumo.

El término CID es adecuado si se acepta que el concepto coagulación expresa ambas posibilidades: hemorragia y trombosis. Si bien la hemorragia es obvia y en ocasiones grave, habitualmente es fácil de compensar; mientras que la trombosis de los pequeños y grandes vasos, con entorpecimiento del flujo sanguíneo, isquemia y daño orgánico, es la que lleva a la morbimortalidad de estos pacientes. Esta última complicación es difícil de detener o revertir.

Bick considera que los criterios mínimos para definir una CID incluyen: “Un desorden trombohemorrágico sistémico producido en asociación con situaciones clínicas bien definidas, y en el cual existen evidencias de laboratorio de 1) activación procoagulante, 2) activación fibrinolítica, 3) consumo de inhibidores y 4) evidencia bioquímica de daño o fallo orgánico”.

La CID no es una enfermedad en sí misma, sino una complicación de otros procesos patológicos, y ha sido definida por McKay como un mecanismo intermediario de enfermedad. En la actualidad se la considera como una manifestación del síndrome de falla pluriparenquimatosa.

Clasificación etiológica. Como ya se indicó, la CID puede ser desencadenada por variados estímulos y aparecer como un mecanismo intermediario de enfermedad en distintas afecciones. En la Tabla 2 se indica la clasificación de factores etiológicos descripta por Bick.

Tabla 2. Entidades clínicas que pueden asociarse con coagulación intravascular diseminada

Coagulación intravascular fulminante Coagulación intravascular de bajo grado

Accidentes obstétricos Hemólisis intravascular Enfermedades cardiovasculares Embolia de líquido amniótico Reacciones transfusionales Enfermedades autoinmunes Abruptio placentae Hemólisis mínima Enfermedad vascular renal Feto muerto y retenido Transfusión masiva Desordenes hematológicos Eclampsia Sepsis Desordenes inflamatorios Aborto Gram (-): endotoxinaEnfermedades metastásicas Gram (+): mucopolisacáridoLeucemia Viremias Promielocítica aguda (M-3) HIV, hepatitis, CMV Mielomonocítica aguda (M-4) QuemadurasTrauma y necrosis de tejidos Enfermedad hepática agudaDispositivos protésicos Desordenes vasculares Shunt de LeVeen, balón aórtico Síndrome de aplastamiento

Fisiopatología. El síndrome de CID es el resultado de la formación de trombina en la sangre circulante, como consecuencia de un desequilibrio entre la activación y la inhibición del sistema de coagulación, y de una alteración del clearance de productos de degradación de la coagulación. El proceso determina la formación, localización y persistencia de depósitos de fibrina intravasculares.

El análisis fisiopatológico de la CID se puede realizar a través del estudio de los siguientes fenómenos:

a.- Activación del sistema de coagulación y rol de las citoquinas,

b.- Rol de los mecanismos celulares,

c.- Activación del mecanismo fibrinolítico y

d.- Rol de los inhibidores de la coagulación.

Activación del sistema de coagulación y rol de las citoquinas. Durante muchos años se admitió que en los pacientes con CID de origen séptico, la endotoxina activaría la coagulación a través del factor de contacto o factor XII. En la actualidad, sin embargo, se ha establecido que la endotoxina induciría la activación del sistema de coagulación a través de la liberación del factor tisular. En efecto, varios estudios in vitro han establecido que tanto los monocitos como las células endoteliales al ser expuestos a las endotoxinas pueden generar suficiente factor tisular como para catalizar la formación de trombina.

El factor tisular expresado en la superficie celular, se une al factor VIIa y el complejo resultante puede activar rápidamente tanto al factor IX como al X, conduciendo a la formación de trombina. Los resultados experimentales indican que la respuesta procoagulante inicial a la endotoxina es mediada exclusivamente por la vía extrínseca de la coagulación. Estudios

detallados de las respuestas biológicas a la inyección de endotoxinas muestran que la liberación de varias citoquinas tales como el TNFα y la IL-1 producen una respuesta procoagulante idéntica a la observada luego de la sepsis experimental en animales. Al presente, se admite que la IL-6 sería la citoquina con mayor capacidad para incrementar la liberación o expresión celular del factor tisular.

Participación celular en la CID. En relación a los mecanismos de activación de la coagulación en respuesta a las endotoxinas, existen ciertas evidencias favoreciendo el rol de los monocitos in vitro. En la sepsis meningocócica, se han aislado monocitos con elevada actividad de factor tisular.

El rol de las plaquetas en la coagulopatía de la sepsis está mal definido. La CID está en cierto modo asociada con trombocitopenia debido al aumento del consumo y en los casos de infección generalizada con reducción de la síntesis, lo que sugiere que las plaquetas se depositan junto con la fibrina.

Las células endoteliales probablemente desempeñen un rol importante en la CID. Las endotoxinas y sus mediadores, TNFα e IL-1, inducen la síntesis del factor tisular en el endotelio incubado in vitro, aunque la generación del mismo es más lenta que en los monocitos. Dada la gran superficie del endotelio vascular, aun la expresión mínima del factor tisular puede ser de importancia clínica. En adición, las células endoteliales generan durante la endotoxemia moléculas de adhesión que unen a los neutrófilos y a los monocitos y por tanto aumentan las reacciones procoagulantes locales. En general, estos cambios desvían el equilibrio a nivel endotelial hacia la coagulación, agravado por el hecho de que se produce una subregulación de los inhibidores y de la fibrinolisis luego de la endotoxemia o de la exposición a citoquinas.

El mecanismo fibrinolítico. La vía de la fibrinolisis es activada en el inicio de la CID inducida por la sepsis; sin embargo, en el momento de máxima activación de la coagulación, el proceso de fibrinolisis es inhibido. Este imbalance entre la generación excesiva de fibrina y la inadecuada degradación de la misma produce trombosis vascular y eventual isquemia e injuria tisular.

El periodo de inhibición de la fibrinolisis que se produce en la etapa ulterior al inicio de la sepsis está inducido por la activación del PAI-1. La evidencia de esta inhibición incluye el aumento de los niveles de PAI-1, la disminución de los niveles de PAP, y la aparición de complejos de tPA-PAI-1. Este aumento en la actividad del PAI-1 es producido por el TNFα. El aumento de la producción de PAI-1 se origina en las plaquetas, células endoteliales y polimorfonucleares. La inhibición de la liberación de TNF en ciertos modelos de sepsis atenúa el aumento de la actividad del PAI-1. Aunque los niveles de PAI-1 pueden ser normales en la sepsis moderada, generalmente están muy elevados en el shock séptico y son altamente predictivos de una mala evolución.

Rol de los inhibidores de la coagulación. Como ya se adelantó en otro capítulo, existen diversos sistemas inhibidores para prevenir la actividad procoagulante excesiva, incluyendo la antitrombina III, las proteínas C y S y la trombomodulina, y el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI).

La exposición a endotoxinas inhibe la síntesis de los glicosaminoglicanos a partir de las células endoteliales, y como estos productos son necesarios para la acción de la antitrombina, la consecuencia es una influencia negativa sobre el potencial de la ATIII para inhibir las proteasas de la coagulación.

Con respecto a la actividad de las proteínas C y S, se ha comprobado que durante la sepsis se produce un aumento de la concentración de la proteína de unión C4b, la cual inhibe a la proteína S por unión a su forma libre. Además, el TNFα subregula in vitro la síntesis de trombomodulina por las células endoteliales, siendo esta proteína fundamental para la acción de las proteínas C y S.

El tercer inhibidor mayor del sistema de coagulación está formado por la proteína de las células endoteliales denominada TFPI. Esta proteína es un inhibidor potente pero lento del complejo FVIIa-factor tisular. No se ha establecido con exactitud el comportamiento del mismo durante la sepsis y la CID.

Los mecanismos fisiológicos descriptos conducen a una vía final común, que es la presencia en la circulación sistémica de trombina y plasmina. Cuando la trombina circula sistémicamente, los fibrinopéptidos A y B son clivados a partir del fibrinógeno, y dejan libres los monómeros de fibrina. Los monómeros de fibrina se polimerizan en fibrina (coágulo) en la circulación, produciendo trombosis micro y macrovascular, e interfiriendo con el flujo sanguíneo, desencadenando isquemia periférica y daño orgánico. El depósito de fibrina se asocia con atrapamiento plaquetario y la consecuente trombocitopenia.

El otro elemento que circula libre en esta circunstancia es la plasmina, la cual produce un clivaje del carboxilo terminal del fibrinógeno, produciendo productos de degradación de fibrina y de fibrinógeno (PDF), los llamados fragmentos X, Y, D y E. La plasmina también libera péptidos específicos, los B-β 15-42 y otros relacionados, que sirven como marcadores diagnósticos. Los PDF se combinan con los monómeros de fibrina circulantes antes de la polimerización, y los monómeros de fibrina se solubilizan. Estos complejos de PDF y monómeros de fibrina se denominan complejos solubles, los cuales forman la base de las llamadas reacciones de paracoagulación: el test de gelación del etanol y el test de sulfato de protamina.

Los PDF circulantes interfieren con la polimerización de los monómeros de fibrina; esto bloquea la hemostasia normal y conduce a la producción de hemorragias. Los fragmentos D y E, por su parte, tienen una alta afinidad por las membranas plaquetarias e inducen un profundo defecto funcional de las plaquetas.

La plasmina, a diferencia de la trombina, es una enzima proteolítica global y tiene igual afinidad por el fibrinógeno y por la fibrina. La plasmina biodegrada a los factores V, VIII:C, IX y XI y a otras proteínas plasmáticas. A medida que la plasmina degrada a la fibrina polimerizada, se producen productos de degradación específicos de la fibrina, uno de los cuales es el D-dímero, que es utilizado como test diagnóstico. La plasmina también activa al complemento y al sistema de cininas, lo cual conduce a un aumento de la permeabilidad vascular, con la consiguiente hipovolemia y shock.

En la medida en que la trombina se encuentra libre en la circulación, la consecuencia principal es la trombosis con deposición de fibrina en la microcirculación y en ocasiones en los grandes vasos. Concomitantemente, la plasmina también circula libremente y es responsable primaria de la hemorragia observada en la CID. Los conceptos fisiopatológicos precedentes justifican porque los pacientes con CID presentan a la vez trombosis y hemorragia (Fig. 1).

Enfermedad de base

Activación de los mecanismos hemostáticos

TROMBINA

Formación de Inhibición de la Consumo de factores Activación de los receptores fibrina fibrinolisis hemostáticos de proteasas

Reducción de Reducción de factores Cambios en la secreción factores anticoagulantes coagulantes, plaquetas celular

Trombosis Elevación de Tendencia hemorrágica Pérdida capilar microvascular PDF, dimero-D

Fallo orgánico Hemorragia Edema

Fig. 1.- Mecanismos de producción de fallo orgánico y hemorragia en la CID.

Interacción entre inflamación y coagulación. Una vez activadas, las vías de la inflamación y de la coagulación interaccionan entre ellas para amplificar más aún la respuesta. Mientras que las citoquinas y los mediadores proinflamatorios pueden inducir coagulación, la trombina y posiblemente el FXa y también el complejo FT/VIIa pueden interactuar con los receptores de proteasas en las superficies celulares para promover una mayor activación e inflamación adicional. Los receptores de proteasas activados sobreregulan a las moléculas de adhesión y desencadenan la producción de quemoquinas que activan a los neutrófilos y monocitos, cuyos productos pueden producir en forma directa injuria tisular. Este ciclo de eventos tipifica el daño patogénico de la isquemia reperfusión. La concomitante perturbación subendotelial recluta macrófagos que pueden continuar con la activación de la inflamación. Cuando este proceso se generaliza, escapa a los mecanismos locales de contrarespuesta y resulta en una respuesta inflamatoria sistémica, CID y eventualmente falla multiorgánica.

Anatomía patológica. Las lesiones encontradas en la autopsia de los pacientes fallecidos con CID son de dos tipos, unas dependen de la etiología y otras están en relación con el shock y los fenómenos de CID.

Las primeras son muy variadas e inespecíficas, de acuerdo con el proceso o enfermedad causal.

Las lesiones dependientes del síndrome de CID son, en esencia, hemorragias y trombosis distribuidas irregularmente por diversos órganos.

Analizando en su conjunto los hallazgos morfológicos, se puede afirmar que la alteración más constante es una trombosis difusa a nivel de la microcirculación. El predominio y la mayor gravedad que alcanza en ciertos órganos están en relación con uno o varios factores, aun mal conocidos, pero no guarda una relación de dependencia con la etiología. La ausencia de estas microtrombosis no excluye el diagnóstico de CID, ya que la fibrinólisis reactiva puede eliminar los trombos de la microcirculación.

Evolución biológica. La CID evoluciona, según Raby, en tres períodos bien definidos:

Primer período. De duración variable, se caracteriza por la instalación de una hipercoagulabilidad de intensidad progresiva asociada a estasis vascular.

Esta hipercoagulabilidad revela generalmente una hiperactividad tromboplástica del sistema intrínseco o extrínseco, pero puede también ser causada por un aumento puro de la adhesividad plaquetaria.

En las formas agudas de CID, el período de hipercoagulabilidad en general es muy corto y pasa inadvertido, en cambio en las formas crónicas se puede prolongar y el potencial coagulante puede presentar variaciones cíclicas de su actividad.

Segundo período. Tiene una exteriorización clínica típica: la aparición del síndrome hemorrágico. Desde el punto de vista biológico, este período se caracteriza por la persistencia de una fuerte actividad tromboplástica, que no se hace evidente en las pruebas de laboratorio por el consumo de sustratos del sistema de coagulación a nivel de las microtrombosis diseminadas en la circulación capilar.

Tercer período. El síndrome hemorrágico se intensifica, puesto que al consumo de factores del segundo período se agrega la fibrinólisis reaccional inducida por los numerosos depósitos de fibrina diseminados en el curso de las etapas anteriores. La mayor parte de las hemorragias cataclísmicas provocadas por una proteólisis sobreaguda responden a la fibrinólisis secundaria del tercer período de la CID.

Cuadro clínico. Tres tipos de hallazgos han sido descriptos en la CID:

1. Cuadro hemorrágico. Las hemorragias pueden ser localizadas, o más frecuentemente, difusas, cutáneas, mucosas o viscerales, espontáneas o provocadas, de intensidad variable entre un sangrado ligero y pérdidas masivas que conducen a un estado de shock. En este aspecto son dignas de destacar las hemorragias ginecológicas en pacientes que desarrollan CID como complicación de un proceso obstétrico. La tendencia a sangrar se origina en la depleción de factores de coagulación, en el efecto inhibitorio de los productos de degradación de la fibrina sobre la polimerización de los monómeros, en la fibrinólisis secundaria y en el efecto dilucional de la sangre transfundida.

2. Shock. El colapso puede depender de la hemorragia profusa provocada por la CID o ser independiente de ella. Habitualmente no responde al tratamiento sintomático bien conducido, y se asocia con acidosis persistente, insuficiencia renal e hipoxemia refractaria.

3. Fenómenos viscerales. Están relacionados con el órgano o sistema involucrado. A continuación se analizarán las distintas manifestaciones que puede ocasionar la CID en este sentido.

Piel y mucosas. Es frecuente la existencia de un síndrome hemorrágico cutáneo de extensión variable, constituido habitualmente por una púrpura petequial, a la que se asocian equimosis de distinto tamaño, de bordes bien delimitados y de distribución irregular, que afectan fundamentalmente la cara y los miembros. Es frecuente el sangrado de los puntos lesionales (canalizaciones, sitios de inyecciones). Otros enfermos presentan grandes hematomas por infartos isquémicos como consecuencia de la obstrucción de vasos mayores, que alcanzan una gran extensión en el curso de horas. En la sepsis se ha descripto la presencia de lesiones necróticas, denominadas ectima gangrenoso, que se asocian invariablemente con signos bioquímicos de CID (Fig. 2 y 3).

Fig. 2.- Lesiones trombóticas distales en paciente Fig. 3.- Ectima gangrenoso en sepsis por con CID secundaria a sepsis sistémica. Pseudomonas aeruginosa.

Aparato respiratorio. Blaisdell y Hardaway han tratado de atribuir la insuficiencia respiratoria grave de los estados de shock a un episodio de CID, admitiendo que ésta representaría un agente patogénico común en el desarrollo del Síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA).

Se ha atribuido a la CID un cuadro clínico denominado hemorragia pulmonar aguda. Se caracteriza por el comienzo brusco de disnea, taquipnea, hemóptisis, rales y un infiltrado difuso en la radiografía de tórax. La necropsia revela hemorragia y edema pulmonar extenso. Este proceso es interpretado como de origen séptico, y si no se instituye una terapéutica anticoagulante

precoz, el cuadro es progresivo y el paciente fallece en insuficiencia respiratoria, con grave hemorragia pulmonar.

En los últimos años se ha insistido en la frecuencia de los fenómenos trombóticos y tromboembólicos, particularmente tromboembolismo pulmonar, en la etapa de salida de la CID. Se atribuyen a un fenómeno de rebote o de hipercoagulabilidad secundaria, en la fase de resolución del proceso de consumo de factores.

Riñón. La deposición de fibrina a nivel glomerular es importante en la génesis de la insuficiencia renal aguda (IRA) isquémica, en la cual se han demostrado coágulos intravasculares con técnicas de inmunofluorescencia y de microscopía electrónica.

La CID confiere a la insuficiencia renal aguda una gravedad inmediata, y aumenta la mortalidad precoz dentro de las 48 horas iniciales. Esta se vincula con un estado de shock irreversible o un cuadro hemorrágico grave, asociado a trastornos importantes de la hemostasia. La CID aumenta asimismo la mortalidad secundaria. Por otra parte, la asociación de CID con insuficiencia renal se acompaña de un alargamiento de la duración media de la anuria al doble de lo habitual. Una comprobación similar se puede hacer respecto de la duración de la hiperazoemia, que se prolonga en un 50% con respecto a la de la IRA sin coagulopatía. Se constata, además, un número mayor de portadores de secuelas en pacientes con CID. La complicación más grave es la necrosis cortical bilateral, caracterizada por infarto de la corteza de ambos riñones, con la subsecuente insuficiencia renal grave.

Aparato digestivo. Una manifestación frecuente de la CID es el desarrollo de infartos parcelares de la mucosa del tracto gastrointestinal. La mucosa se necrosa en forma focal a causa de la oclusión de los pequeños vasos por plaquetas y fibrina. La lesión es generalmente hemorrágica y se manifiesta por pérdida de sangre según el sitio de aquélla (hematemesis, melena, enterorragia).

Ocasionalmente, la lesión de la mucosa alcanza proporciones extremas y genera el cuadro denominado enterocolitis seudomembranosa. La CID ha sido involucrada como mecanismo causal en algunas oportunidades.

La necrosis celular hepática es un hallazgo frecuente en portadores de coagulopatía de consumo. En algunas instancias, la necrosis se distribuye alrededor del espacio porta, mientras que en otras es totalmente irregular. Se debe tener en cuenta que en la cirrosis hepática y en la insuficiencia hepática aguda se ha mencionado la presencia de CID. La instalación de un síndrome de ictericia, hiperlipemia y anemia hemolítica, tal como el descrito por Zieve, puede tener su origen en la CID. Se han referido casos aislados de trombosis de las venas suprahepáticas en pacientes con CID.

Sistema nervioso central. En los afectados por CID grave son frecuentes las convulsiones, los signos neurológicos focales o el coma. Estos signos pueden aparecer en el estadio terminal de la enfermedad o presentarse como una manifestación temprana, seguida por una recuperación completa.

Las modificaciones patológicas en el tejido cerebral que acompañan a estos síntomas son trombos de plaquetas y fibrina en arteriolas y capilares, generalmente rodeados por hemorragias perivasculares de sangre fresca.

Sistema endocrino. Las lesiones de las cápsulas suprarrenales ocupan un lugar destacado por su frecuencia e importancia en la CID. En la septicemia meningocócica, la necrosis aguda hemorrágica de estas glándulas produce el síndrome de Waterhouse-Friderischen. No se ha esclarecido aún la relación entre esta lesión glandular y el estado de shock grave y refractario que desarrollan los pacientes.

El síndrome de Simmonds-Sheehan o panhipopituitarismo ha sido también vinculado a un episodio de CID con compromiso selectivo de la anterohipófisis.

Corazón. La endocarditis trombótica no bacteriana fue atribuida a un proceso de CID. Las válvulas más afectadas son la mitral y la aórtica, que presentan vegetaciones friables compuestas de fibrina, plaquetas y eritrocitos.

Se han descripto varios casos de hemopericardio por CID, algunos de ellos con evolución fatal por taponamiento cardíaco.

Laboratorio. Teniendo presente la compleja fisiopatología descripta previamente, es obvio que los hallazgos de laboratorio de la CID pueden ser muy variables, complejos y difíciles de interpretar, excepto que dicha fisiopatología se comprenda claramente y se ordenen los tests apropiados.

Los exámenes de investigación inicial para la CID incluyen el tiempo de protrombina, el tiempo parcial de tromboplastina activada, el tiempo de trombina, el dosaje de fibrinógeno y el recuento de plaquetas. Estos exámenes, especialmente cuando se utilizan en combinación, son diagnósticos para la CID en más del 75 % de los casos. En adición, un extendido de sangre periférica puede mostrar deformaciones en los eritrocitos, tales como células fragmentadas, esquistocitos y células en raqueta, y pueden tener valor en la evaluación diagnóstica inicial. Sin embargo, la CID completa puede existir con exámenes basales prácticamente normales. En estos casos, se deben considerar otros test para confirmar el diagnóstico. En este sentido, el dosaje de D-dímero es particularmente útil en la CID.

En la Tabla 3 se indica una propuesta metodológica simple para evaluar a los pacientes con sospecha de coagulación intravascular diseminada.

Tabla 3. Tests diagnósticos en la coagulación intravascular diseminadaExamen Resultado

Basal Recuento plaquetario Tiempo de protrombina aPTT Fibrinógeno

< 100 x 109/L > 3 seg. prolongado Prolongado < 150 mg/dl

Confirmación D-dímero Antitrombina III PDF

Aumentado Disminuida Aumentados

Hemograma. En el 50% de los pacientes con CID se detectan esquistocitos y fragmentos de glóbulos rojos en el hemograma periférico. Muchos pacientes con CID aguda presentan una reticulocitosis y leucocitosis moderada, con desviación a la izquierda

Recuento de plaquetas. La anormalidad más habitualmente observada en la CID es la plaquetopenia, por lo cual un recuento plaquetario menor de 100.000 debe alertar en este sentido. La vida media de las plaquetas es muy corta, y el recuento plaquetario puede bajar de 100.000 a menos de 10.000 en pocas horas. Después de un adecuado tratamiento con heparina, puede ser necesario un período de dos a tres días antes que las plaquetas retornen a su nivel.

En la fibrinólisis primaria, el recuento plaquetario es normal, y éste constituye un elemento de diagnóstico diferencial de mucho valor.

Tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT). El aPTT puede estar prolongado en la CID fulminante por varias razones, incluyendo la biodegradación inducida por plasmina de los factores V, VIII, IX y XI. El aPTT también puede estar prolongado por la existencia de una hipofibrinogenemia o por la presencia de productos de degradación del fibrinógeno circulantes. Sin embargo, tal prolongación solo se constata en el 50% de los casos y un aPTT normal no descarta una CID.

Tiempo de protrombina. El tiempo de protrombina puede ser anormal en la CID por varias razones, pero también puede ser normal, perdiendo en este caso utilidad. El mismo depende en última instancia de la conversión de fibrinógeno en fibrina y en la CID existe habitualmente una hipofibrinogenemia con PDF que interfieren con la polimerización de los monómeros de fibrina. Por otra parte, la lisis inducida por plasmina de los factores V y IX puede prolongar el tiempo de protrombina. El tiempo de protrombina está prolongado en alrededor del 75% de los pacientes con CID y en el 25% restante el mismo es normal o está acortado.

Tiempo de trombina. Es el tiempo necesario para que se coagule el plasma citratado en presencia de trombina. La prolongación del tiempo de trombina se produce en tres circunstancias: a) cuando existen PDF circulantes, b) cuando disminuye considerablemente el fibrinógeno, y c) cuando existe heparina circulante. En la CID, a causa de los bajos niveles de fibrinógeno y de la presencia de PDF, el tiempo de trombina generalmente se encuentra prolongado. Una observación útil es la de la lisis del coágulo formado en esta circunstancia. Si el coágulo no se disuelve en 10

minutos, es improbable que exista una fibrinólisis clínicamente significativa. Si el coágulo se comienza a lisar en este tiempo, en cambio, es indicio de que existe una cantidad significativa de plasmina circulante.

Dosaje de fibrinógeno. Los niveles de fibrinógeno plasmático pueden ser normales (entre 200 y 400 mg %) o bajos en la CID. Aparecen muy disminuidos en casos de abruptio placentae, donde la CID y la fibrinólisis secundaria son rápidas y graves. En la meningococemia y en la sepsis por gérmenes Gram negativos, el nivel tiende a estar dentro del rango normal, ya que el incremento en la síntesis de fibrinógeno causado por la infección se equilibra con el decremento causado por el consumo. En la CID de los procesos obstétricos, el fibrinógeno puede ser normal, como consecuencia de la tasa habitualmente elevada durante el embarazo.

Dosaje de factores de coagulación. El dosaje de los factores de coagulación provee muy escasa información en los pacientes con CID. En la mayoría de los pacientes con CID fulminante, existen factores de coagulación activados en la circulación. Las técnicas de determinación habituales resultan no interpretables en estas circunstancias.

Dosaje de antitrombina. La AT-III es un inhibidor efectivo de las serinoproteasas. La determinación de AT-III es un test importante para el diagnóstico y el monitoraje de la terapéutica de la CID. Durante el período de activación de la CID, existe un acoplamiento irreversible de ciertos factores de coagulación activados circulantes con la AT-III, produciendo un decremento considerable de la actividad de AT-III funcional. Es característico el descenso de la AT-III en los pacientes con sepsis y con shock séptico, siendo ello indicativo de la activación de los factores de coagulación. Es necesario realizar un test que evalúe la actividad funcional de la AT-III, no siendo recomendable en estos casos utilizar los ensayos inmunológicos que pueden dar resultados bajos o normales en la CID.

Tiempo de lisis de euglobulinas. El tiempo de lisis de euglobulinas es un test que brinda escasa información útil para evaluar el sistema fibrinolítico en los desordenes clínicos, en particular la CID, y debe ser abandonado.

Productos de degradación del fibrinógeno (PDF). Los PDF están elevados en el 85 al 100% de los pacientes con CID. Estos productos sólo son diagnósticos de la degradación del fibrinógeno o de la fibrina por acción de la plasmina, y sólo indican la presencia de esta última. El test de sulfato de protamina y el test de gelación del etanol para la detección de los monómeros solubles, habitualmente son positivos. Al igual que los PDF, no son diagnósticos, ya que tanto los PDF como los monómeros solubles pueden existir en otras situaciones clínicas, incluyendo mujeres tomando contraceptivos, pacientes con embolismo pulmonar, infarto de miocardio, enfermedades renales o eventos tromboembólicos.

Dosaje de dímero D. El dímero D es un neoantígeno formado cuando la trombina inicia la transición del fibrinógeno a fibrina y se activa el factor XIII para estabilizar a la fibrina formada. Este neoantígeno se forma como resultado de la digestión por la plasmina de la fibrina en formación. El dímero D es, por ende, específico de la degradación de la fibrina, mientras que los PDF, los fragmentos X, Y, D y E, pueden ser derivados tanto del fibrinógeno como de la fibrina.

Al momento actual se utiliza un test de ELISA para el dosaje cuantitativo del dímero D. De los exámenes comunes utilizados en la evaluación de pacientes con CID, el dosaje del dímero D parece ser el más sensible y específico para confirmar esta patología.

Utilizando una batería de exámenes en pacientes con un cuadro clínico apropiado, la exactitud de cada uno de ellos para establecer el diagnóstico de CID es, en orden decreciente: dímero D (anormal en el 93%), nivel de ATIII (anormal en el 89%), nivel de fibrinopéptido A (anormal en el 88%), y titulación de PDF (anormal en el 75%).

En resumen, un nivel elevado de dímero D, de productos de degradación de fibrinógeno-fibrina y un nivel bajo de ATIII, en conjunción con plaquetopenia y un test de paracoagulación positivo, son las determinaciones de laboratorio más exactas para confirmar un diagnóstico de CID en el contexto clínico adecuado y para monitorizar los resultados de la terapéutica. Yu y colaboradores determinaron la sensibilidad, especificidad y eficacia diagnóstica para los tests utilizados en forma rutinaria para el diagnóstico de CID. Sus resultados indican que una combinación de PDF y dímero D tiene la mayor eficacia diagnóstica (95%), sensibilidad (91%) y especificidad (91%), sugiriendo que el mejor panel diagnóstico es la asociación de PDF y dímero D.

Los laboratorios de investigación pueden recurrir al empleo de marcadores moleculares para el diagnóstico diferencial de la coagulación intravascular diseminada, de la fibrinólisis primaria y de la púrpura trombocitopénica trombótica, pero los exámenes requeridos no son aplicables en la práctica clínica.

Para facilitar el diagnóstico de CID en la clínica, la subcomisión de CID de la Scientific and Standardization Committee of the Internacional Society of Trombosis and Haemostasis (ISTH) ha propuesto un sistema de escore basado en la combinación de varios exámenes de laboratorio (Tabla 4). Una de las ventajas de este sistema es que utiliza exámenes de laboratorio simples, ampliamente disponibles en los laboratorios de rutina. Basado en estudios retrospectivos, fue elegido un punto de corte de 5; esto es, un escore de ≥5 es compatible con el diagnóstico de CID evidente. Recientemente, Bakhtiari y col. han convalidado los resultados en un estudio prospectivo en pacientes en terapia intensiva. Angstwurm y col., por su parte, evaluando un total de 797 pacientes admitidos a una UTI, comprobaron que un aumento en el escore para CID se asociaba con un aumento en el riesgo de muerte, especialmente en pacientes con infecciones graves.

Tabla 4. Sistema de escore para el diagnóstico de coagulación intravascular diseminada.

1. Evaluación del riesgo: tiene el paciente un trastorno de base conocido como asociado con CID evidente?

Si sí, proceder; si no, no utilizar este algoritmo.

2. Solicitar exámenes globales de coagulación: recuento de plaquetas, tiempo de protrombina, fibrinógeno, monómeros de fibrina solubles, productos de degradación de la fibrina o dímero-D.

Puntaje 0 1 2 3Plaquetas, valor/nL >100 ≥50 <50Dímero D µg/mL ≤1,0 1,0-5,0 >5,0Fibrinógeno, g/L > 1,0 ≤1,0Protrombina % >70 40-70 <40

Si el escore es ≥5, compatible con CID declarada, repetir el escore diariamente

Si el escore es <5, sugestivo, pero no afirmativo de ausencia de CID, repetir cada dos o tres días

En los últimos años, distintos autores se han ocupado de validar diversos escores destinados a reconocer la presencia de CID, en particular en pacientes con sepsis, y de establecer su valor predictivo en cuanto al desarrollo de fallos orgánicos o muerte. Los autores japoneses (Gando y col.), por su parte, describieron un nuevo escore (JAAM system), comparable al descrito anteriormente y que sería adecuado para el reconocimiento precoz de pacientes con CID.

Mortalidad. La CID es un proceso con elevada mortalidad. Dos tercios de los pacientes mueren en el hospital. De estos, las dos terceras partes presentan hemorragia masiva o trombosis, en particular en el pulmón, sistema nervioso central o aparato digestivo. En muchos de estos casos, sin embargo, la muerte no es atribuible directamente a la CID, sino a otros factores tales como insuficiencia respiratoria, hipotensión prolongada, sepsis e insuficiencia renal o hepática.

Los pacientes que sobreviven habitualmente tienen, en el momento del diagnóstico, hemorragias de menor intensidad, resolución más simple del proceso de base y pruebas de laboratorio menos anormales.

Tratamiento. El tratamiento de la CID debe ser individualizado, en base a la patología que la condiciona, la edad del paciente, el estado hemodinámico, el sitio y la severidad de las hemorragias, el sitio y la severidad de las trombosis y otros factores clínicos pertinentes. En la Tabla 5, modificada de Bick, se indica una secuencia adecuada para el tratamiento de los pacientes con CID.

Tabla 5. Terapéutica secuencial recomendada para la coagulación intravascular diseminadaIndividualizar la terapéutica Detener el proceso de coagulación intravascular Sitio(s) y severidad de la hemorragia Heparina cálcica subcutánea Sitio(s) y severidad de la trombosis Heparina intravenosa Estado de la enfermedad precipitante Agentes antiplaquetarios (?) Estado hemodinámico Aprotinina (?) Edad Reemplazo de factores si está indicado Otras consideraciones clínicas Concentrados de plaquetasTratar o remover el proceso desencadenante Glóbulos rojos lavados Evacuar el útero Concentrado de antitrombina III Antibióticos Plasma fresco congelado Reemplazo de volemia Complejo protrombínico Mantener la presión arterial Crioprecipitados Esteroides (?) Inhibir la fibrinogenolisis residual Terapéutica antineoplásica Acido epsilon amino caproico Otras terapéuticas específicas Acido tranexámico

La modalidad terapéutica principal en un paciente con CID fulminante es el tratamiento del proceso patológico responsable de la misma. En los procesos obstétricos es esencial evacuar el útero, en los procesos sépticos tratar la infección, en los procesos neoplásicos utilizar terapéutica antitumoral.

En los pacientes en shock es imprescindible restaurar y mantener la volemia sin demora, controlando en forma constante la presión arterial, la presión venosa central y la diuresis horaria. Se debe recordar que el shock, la estasis circulatoria y la acidosis pueden contribuir al mantenimiento de la CID. En presencia de shock hemorrágico, está indicado el empleo de glóbulos concentrados a fin de restaurar la volemia sin agravar la coagulopatía.

El segundo aspecto terapéutico está dirigido a tratar el proceso de coagulación intravascular, recordando que la trombosis, habitualmente de los pequeños vasos, es la causa principal de la morbimortalidad. La mayoría de los pacientes, excepto aquéllos que presentan CID secundaria a accidentes obstétricos o a falla hepática aguda, pueden requerir terapéutica anticoagulante para detener el proceso de coagulación.

No existe un acuerdo unánime respecto a la dosis de heparina a utilizar en pacientes con CID. La recomendación de ten Cate y colaboradores es el empleo de una dosis baja de heparina (300 a 500 U/hora IV) luego de una dosis de carga intravenosa de 5.000 U. Bick, por su parte, es partidario del empleo de heparina subcutánea en dosis de 80-100 U/kg cada cuatro a seis horas. Teniendo presente el riesgo potencial del tromboembolismo pulmonar en el período de rebote de la CID, la terapéutica heparínica debe mantenerse el tiempo necesario para cubrir tal período.

El principal inhibidor de la cascada de la coagulación es la AT-III. En pacientes con sepsis o shock con CID, la sustitución de AT-III produce una reducción en la generación de trombina. El aporte de AT-III reduce la actividad procoagulante y la generación de trombina, con lo cual se disminuye la deposición intravascular de fibrina. Los niveles de AT-III deben ser mantenidos por encima del 80% y la heparina debe ser adicionada en las dosis precitadas para

acelerar la actividad de la AT-III. Warren y colaboradores realizaron un estudio multicéntrico con el fin de evaluar la utilidad de la AT-III en pacientes con sepsis severa o shock séptico, concluyendo que su empleo no tiene efecto sobre la mortalidad a los 28 días, e incluso en los pacientes tratados en forma concomitante con heparina, se aumentaba el riesgo de sangrado. En este momento no es recomendable el reemplazo con AT-III en esta patología.

Recientemente se ha concluido un estudio multicéntrico utilizando la proteína C recombinante humana (aPC) en pacientes con sepsis grave. El grupo tratado presentó una reducción en el riesgo relativo de muerte del 19,4%, mientras que en aquellos con CID, la reducción del riesgo alcanzó al 38%. Los datos disponibles avalan el uso de la terapéutica con aPC en pacientes con sepsis grave y falla orgánica, con un APACHE de 25 o mayor.

No es necesaria la administración profiláctica de productos de la sangre para corregir la coagulopatía de laboratorio en pacientes que no están sangrando, y en los cuales la CID ha sido apropiadamente tratada revirtiendo la enfermedad de base.

Si el paciente continúa con hemorragia luego de un tratamiento adecuado de la causa desencadenante y del empleo de anticoagulantes, es probable que el motivo del sangrado sea una depleción de componentes de la coagulación. En estos casos, los componentes específicos en defecto y que se supone que contribuyen a la hemorragia deben ser aportados. La administración de ciertos componentes se asocia con riesgos potenciales en pacientes con CID en curso, y como regla general sólo se deben administrar concentrados y componentes libres de fibrinógeno, en especial si se constata una depresión severa de los niveles de AT-III. En efecto, en estos casos, el fibrinógeno administrado será degradado, aumentando los niveles circulantes de PDF y agravando el defecto hemostático. Si por el contrario, los niveles de AT-III, u otra modalidad específica de monitoraje demuestra que el proceso de CID se ha detenido, se puede administrar cualquier componente que se considere necesario. En general, los únicos componentes que se consideran seguros en un paciente con CID activa no controlada son los concentrados globulares, los concentrados de plaquetas y la antitrombina.

En aquellas circunstancias en que el sangrado continúa luego del tratamiento precedente, es necesario evaluar la posibilidad de inhibir el sistema fibrinolítico. Esta conducta solo es necesaria en el 3% de los casos. La terapéutica antifibrinolítica nunca debe ser utilizada en pacientes con CID activa, debido a que la plasmina es necesaria para remover los trombos de la circulación. La terapéutica antifibrinolítica solo debe utilizarse cuando se documenta por laboratorio la presencia de cantidades significativas de plasmina circulante, en ausencia de signos de CID activa. En estos raros casos se debe utilizar el ácido épsilon-aminocaproico en dosis inicial de 5-10 g IV seguido por 2-4 g/hora durante 24 horas o hasta que se detenga el sangrado.

MICROANGIOPATÍAS TROMBÓTICAS

El término microangiopatía trombótica (TMA) fue introducido por Symmers en 1952. El mismo define una lesión de la pared vascular, en particular de arteriolas y capilares, con tumefacción o desprendimiento de las células endoteliales desde la membrana basal, acumulación de un material inespecífico en el espacio subendotelial, trombosis plaquetaria intravascular y

obstrucción parcial o completa de la luz vascular. Esta lesión es común a varias enfermedades. Estos pacientes presentan en forma invariable anemia hemolítica y trombocitopenia, que reflejan el consumo y la disrupción de las plaquetas y eritrocitos en la microvasculatura. Los signos clínicos adicionales dependen de la diversa distribución de las lesiones microvasculares y de la consecuente disfunción orgánica. Dependiendo de la prevalencia de las lesiones en el riñón o el cerebro, se han distinguido dos entidades patológicas: el síndrome urémico hemolítico y la púrpura trombótica trombocitopénica.

SÍNDROME URÉMICO HEMOLÍTICO

Concepto. El síndrome urémico hemolítico (SUH) es una enfermedad de naturaleza no inmune caracterizada por la presencia de anemia hemolítica, trombocitopenia e insuficiencia renal, producido por la acumulación de trombos plaquetarios en la microcirculación del riñón.

Se trata especialmente de una enfermedad de los niños, pero los adolescentes y los adultos también la pueden sufrir. En estos últimos casos, se ha descripto asociada al embarazo y al puerperio, a la hipertensión arterial, a la infección por HIV y otros.

Etiología. Las causas productoras de síndrome urémico hemolítico se pueden agrupar en dos grandes categorías: a) aquellas asociadas con infección, usualmente por Escherichia coli, y b) aquellas sin un pródromo infeccioso (Tabla 6). El SUH relacionado con la infección por E.coli es habitual en el niño, mientras que las formas no infecciosas se presentan habitualmente en los adultos.

Tabla 6.- Etiología del síndrome urémico hemolítico. Infecciones Causas no infecciosas Diarrea asociada a E. coli Idiopática Diarrea asociada a Shigella Familiar Asociada a S. pneumoniae productor de neuramidinasa

Drogas Tumores

Infecciones por HIV Embarazo Otras Lupus sistémico

Transplante de órganos Esclerodermia Hipertensión maligna o acelerada

Varios agentes quimioterápicos, incluyendo la mitomicina, cisplatino, daunorubimicina, citosina arabinosa y gemcitabine, han sido implicados en un síndrome de microangiopatía trombótica designado como SUH asociado con la quimioterapia. Otras drogas capaces de producir este síndrome son la ciclosporina, tacrolimus, OKT3, la quinina, la ticlopidina y el clopidogrel.

En los últimos años se han descrito un número creciente de casos de SUH postrasplante. Puede aparecer por primera vez en pacientes que nunca experimentaron la enfermedad, o puede afectar a pacientes cuya causa primaria de insuficiencia renal terminal fue un SUH. El SUH de

novo postrasplante puede producirse en pacientes que reciben un trasplante renal o de otros órganos, como consecuencia del empleo de inhibidores de la calcineurina o de un rechazo humoral.

El SUH puede ocasionalmente desarrollarse como una complicación del embarazo. Algunas pacientes progresan a una variante grave de preeclampsia con severa trombocitopenia, anemia hemorrágica microangiopática, fallo renal y compromiso hepático. El SUH posparto se manifiesta dentro de los tres meses del parto en la mayoría de los casos. Su pronóstico es malo, con 50 a 60% de mortalidad, fallo renal residual e hipertensión arterial en las sobrevivientes.

En los últimos 20 años, aproximadamente 140 casos de SUH y púrpura trombótica trombocitopénica de tipo familiar se han descripto en 70 familias, con hallazgos predominantes de SUH en dos tercios de los pacientes. Se ha reconocido una forma autosómica recesiva y una forma dominante de herencia. En una minoría de casos se han descrito eventos precipitantes tales como embarazo, enfermedades virales o sepsis. Estudios recientes han documentado que el SUH familiar puede depender de anormalidades genéticas de proteínas involucradas en la regulación del sistema de complemento. Anormalidades genéticas similares se han hallado en casos esporádicos de SUH.

Una enfermedad rara pero potencialmente fatal que puede complicar la neumonía, o menos frecuentemente la meningitis causada por el Streptococcus pneumoniae es el SUH asociado a la neuraminidasa. El cuadro clínico habitualmente es grave, con Síndrome de dificultad respiratoria aguda, anuria, compromiso neurológico y coma.

Por último, existe un pequeño subgrupo en el cual la enfermedad es idiopática, sin ningún síntoma precedente ni factores precipitantes.

Patogenia. En los últimos años se ha comprobado que hasta el 90% de los niños con SUH asociado a diarrea, tienen ciertas evidencias de infección por una cepa de E. coli productora de verotoxina (VTEC) o Shiga-like toxin (SLT). El serotipo 0157:H7, caracterizado por no fermentar el sorbitol, fue reconocido en alrededor del 70% de los pacientes.

El microorganismo se trasmite a los humanos por los alimentos, animales o vegetales, y el agua, directamente de persona a persona, u ocasionalmente a traves de la exposición ocupacional. Luego de la ingestión, la E. coli se une a receptores específicos en la mucosa colónica, se multiplica y produce la muerte celular. Este proceso habitualmente se asocia con diarrea, y las cepas capaces de producir verotoxinas como la E.coli 0157:H7 pueden dañar la vasculatura de la mucosa y producir colitis hemorrágica. Una vez que la toxina accede a la circulación sistémica, el daño microvascular se puede extender a una serie de órganos, produciendo el cuadro clínico del SUH, o más raramente, el de la púrpura trombocitopénica trombótica. Se admite que la manifestación clínica en órganos específicos está determinada por una especificidad de los receptores a los cuales se une la verotoxina.

Los lipopolisacáridos bacterianos pueden actuar en forma sinérgica con las verotoxinas para iniciar la reacción inflamatoria en los órganos blanco, a través de la inducción de la producción local de mediadores inflamatorios tales como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) o la IL-8. En particular, la producción de TNF-α parece ser fundamental en la patogénesis de

la injuria vascular favoreciendo la adhesión de los neutrófilos a la pared vascular, con la subsecuente liberación de mediadores citotóxicos. Es interesante que la verotoxina y las endotoxinas bacterianas pueden inducir en forma sinérgica la producción de TNF-α en el riñón. Este hecho explica en parte el compromiso constante del riñón en el SUH asociado con las cepas VTEC.

A nivel de los vasos dañados del riñón se produce un aumento de la proteólisis del factor von Willebrand. Este fenómeno produce una activación plaquetaria, con la consiguiente propagación de la trombosis microvascular. Adicionalmente, una reducida biodisponibilidad de PGI2 y de factor inhibidor del factor tisular (TFPI) y de proteínas anticoagulantes inhibidoras, y alternativamente un aumento de la concentración del PAI-1, podrían contribuir al mantenimiento del proceso microangiopático mediante la disminución de la tromborresistencia endotelial.

Se debe tener en cuenta que las células endoteliales no son el único blanco para la toxina en el riñón, y varios tipos de células renales, tales como las de los túbulos proximal y distal, células mesangiales y células epiteliales del glomérulo, tienen receptores para dicha toxina y son dañadas por la misma in vitro. Estos hallazgos sugieren que la injuria renal en el SUH no es simplemente la consecuencia del compromiso vascular en el proceso microangiopático, sino que refleja, al menos en parte, un daño primario de las células parenquimatosas.

Epidemiología. En EE.UU., la incidencia global del SUH se estima en 2,1 casos por 100.000 personas por año, con un pico de incidencia en niños menores de cinco años de edad. Se estima que luego de la exposición a la E. coli 0157:H7, el 38 al 61% de las personas desarrollan colitis hemorrágica, pero solo el 2 al 7% de estos pacientes progresan a un SUH.

En Argentina y Uruguay, las infecciones por E. coli son endémicas y el SUH es una causa común de insuficiencia renal en niños, con una incidencia estimada de 10,5 por 100.000/año. En nuestro país se ha comprobado que el 48% de los niños presentan verotoxina libre, pero sólo en el 2% de los casos se comprueba una infección por E.coli 0157:H7, lo cual permite establecer que otros patógenos productores de esta misma toxina son una causa importante de SUH en la Argentina (serotipos O8, O25, O103, O112, O145, O171 y O174).

Cuadro clínico. La infección por E. coli es más común en los meses de verano. Habitualmente el SUH se produce 2 a 14 días después del comienzo de la diarrea, la cual es hemorrágica en el 70% de los casos. Se producen vómitos en el 30 al 60% de los casos y fiebre en sólo el 30%. Es habitual que exista leucocitosis con neutrofilia. Las complicaciones gastrointestinales más graves son gangrena, perforación e intususcepción intestinal. La infección por E.coli O157 se complica con SUH en el 3 al 7% de los casos esporádicos y en aproximadamente el 20% en las formas epidémicas. El síndrome completo se instala alrededor de los seis días después del inicio de la diarrea.

Los factores que se han asociado con un mayor riesgo de desarrollo de SUH luego de la infección por E.coli son: empleo de antibióticos y agentes para disminuir la motilidad intestinal, diarrea con sangre, fiebre, vómitos, leucocitosis, edad menor de cinco años y sexo femenino.

En adición al riñón, en el síndrome urémico hemolítico se pueden afectar el sistema nervioso central, corazón, pulmón, tracto gastrointestinal y páncreas. Las manifestaciones

neurológicas mayores incluyen convulsiones y coma, y se constatan en el 5 al 20% de los niños con SUH por E. coli. Manifestaciones menos frecuentes son accidentes cerebrovasculares trombóticos y ceguera cortical. Manifestaciones más raras son Síndrome de dificultad respiratoria aguda, pancreatitis, disfunción miocárdica, rabdomiolisis, úlceras necróticas de piel y parotiditis bilateral.

En el 50% de los adultos, se encuentran condiciones predisponentes que incluyen embarazo, enfermedad sistémica, hipertensión maligna, infección HIV, cáncer y tratamiento con drogas antineoplásicas. El curso es ocasionalmente crónico o recurrente, y los síntomas pueden simular los de la púrpura trombocitopénica trombótica.

La anemia puede ser lo suficientemente severa como para requerir la transfusión de sangre. La misma es debida a la hemólisis, lo cual se refleja por el hallazgo de eritrocitos crenados, aumento de los reticulocitos, aumento de la LDH, aumento de la bilirrubina y disminución de la haptoglobina. Las reacciones de Coombs son negativas, lo cual excluye la hemólisis mediada por proceso inmune. La trombocitopenia puede ser severa, con recuentos plaquetarios inferiores a 10.000, aunque en algunos pacientes el nivel de plaquetas puede ser normal. Los leucocitos están aumentados, reconociéndose que un recuento de >20 x 109/L se asocia con mal pronóstico. Los parámetros de coagulación son normales, pudiendo existir PDF circulantes. Es raro que exista sangrado evidente.

Pronóstico. El sexo masculino, la presencia de hipertensión, anuria prolongada o niveles de hemoglobina mayores de 10 g/L al inicio se asocian con mayor riesgo de secuela renal.

La severidad y la duración de la insuficiencia renal son los mayores predictores de la evolución a largo plazo. Sólo el 60% de los pacientes que requieren diálisis por más de ocho días tienen una función renal normal luego de 10 años. Los pacientes que requieren diálisis por más de 28 días nunca recobran una función renal normal.

Aunque la mortalidad en los niños en los países industrializados disminuye cuando se dispone de un servicio de diálisis adecuado, así como otros cuidados intensivos, la misma alcanza al 3 al 5% de los pacientes durante la fase aguda. La mortalidad durante la fase aguda es habitualmente consecuencia de complicaciones extrarrenales que aparecen tardíamente en el curso de la enfermedad, luego de la instalación de la insuficiencia renal. El compromiso del sistema nervioso central se asocia con un aumento de la mortalidad aguda.

En una revisión reciente que incluye 3.476 pacientes, Garg y col. concluyen que el SUH asociado con diarrea tiene una mortalidad del 12%, y el 25% de los sobrevivientes presentan secuelas renales a largo tiempo. La severidad de la enfermedad aguda, en particular la presencia de síntomas neurológicas y la necesidad de diálisis inicial, se asocia en forma significativa con un mal pronóstico a largo tiempo.

En forma colectiva, el SUH de origen no infeccioso tiene un mal pronóstico. Más del 50% de los casos progresan a la insuficiencia renal terminal o tienen daño cerebral irreversible, y el 25% fallece durante la fase aguda de la enfermedad.

Tratamiento. El cuidado de los niños con SUH se ajusta a las recomendaciones estándar para el tratamiento de pacientes pediátricos con insuficiencia renal aguda. Se debe minimizar la expansión del volumen fluido extracelular mediante la restricción del ingreso de sodio, y la hiperkalemia se debe prevenir restringiendo las fuentes de potasio. El reposo digestivo es fundamental, y el soporte nutricional se debe mantener por vía intravenosa.

La diálisis se debe iniciar cuando el paciente desarrolla oliguria o anuria por más de 72 horas. La diálisis peritoneal es habitualmente preferible a la hemodiálisis en los pacientes pediátricos.

Los antibióticos no son efectivos, excepto en los casos producidos por Shigella disenteriae, y pueden aumentar el riesgo de desarrollar SUH en niños con colitis hemorrágica asociada con la E. coli 0157:H7.

Los otros tratamientos propuestos, incluyendo el empleo de agentes antiplaquetarios o antitrombóticos, heparina, estreptoquinasa o gammaglobulina, no se han demostrado efectivos en los estudios más numerosos.

El empleo de infusión de plasma fresco o la realización de plasmaféresis parecería ser útil en los adultos y en todas las formas de SUH con compromiso neurológico. También se recomienda la terapia con plasma en las formas recurrentes y familiares. La dosis útil de plasma no ha sido establecida, pero Neild recomienda el empleo de un litro diario hasta que el recuento plaquetario haya retornado a lo normal y haya cesado la hemólisis.

El parto es la terapéutica de elección en el SUH asociado con el embarazo, y la terapia con reemplazo de plasma está recomendada en aquellas pacientes que continúan sintomáticas luego de 72 horas después del alumbramiento.

La administración de dosis elevadas de Vitamina E (1.000 mg/m2/día) es segura, y probablemente efectiva en la forma típica de SUH, por lo que correspondería evaluar tal eficacia en un ensayo controlado.

Se encuentran en evaluación una serie de agentes destinados a evitar la exposición orgánica a la verotoxina. El más promisorio es el Synsorb-PK, una resina compuesta de un carbohidrato sintético unida a un coloide de silica que se une a la verotoxina, aunque en un estudio reciente (Trachtman y col.) la droga no demostró ventajas sobre placebo. También se ha investigado una E.coli modificada por recombinación que expresa sobre su superficie un receptor que adsorbe y neutraliza la verotoxina con gran eficacia. La administración oral del Synsorb o de la E.coli recombinante puede captar en forma eficiente a la toxina desde el intestino.

El trasplante renal es una terapéutica efectiva y segura en niños que progresan a una falla renal terminal. En efecto, la evolución en estos casos es buena, con una recurrencia variable entre el 0 y el 10%, y una sobrevida del injerto a los 10 años mejor que en niños trasplantados por otra patología.

El trasplante renal, en cambio, no es una buena opción en pacientes con SUH no dependiente de infección por E. coli. En efecto, aproximadamente el 50% de los pacientes que se

han trasplantado presentan una recurrencia de la enfermedad en el injerto. La recurrencia ocurre en forma rápida, no existiendo tratamiento efectivo para la misma. El fallo del injerto se produce en más del 90% de los pacientes que experimentan una recurrencia, a pesar del empleo de plasmaferesis, altas dosis de prednisona y supresión de la ciclosporina. Los pacientes que presentan una recurrencia en un primer injerto no deben ser injertados nuevamente.

PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICA TROMBÓTICA

Concepto. La púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o Enfermedad de Moschcowitz se caracteriza por la agregación reversible de las plaquetas en la microcirculación, produciendo isquemia fluctuante en varios órganos. Esta isquemia, si se mantiene, produce infartos tisulares. La enfermedad es rara y se ha reportado una incidencia en adultos del 3,7 por millón. La mujeres son afectadas más frecuentemente que los hombres, con una relación hombre: mujer de 1:2.

El flujo sanguíneo al cerebro está comprometido en alrededor del 50 al 75% de los pacientes con PTT. Otros hallazgos característicos de la PTT son la presencia de trombocitopenia severa, hemólisis intravascular con fragmentación eritrocitaria y elevaciones extremas de la enzima LDH en sangre. La confirmación diagnóstica requiere la demostración histológica de la lesión característica, una oclusión hialina difusa de las arteriolas terminales y de los capilares.

Con el fin de acceder prontamente al tratamiento efectivo con plasmaferesis, en la actualidad se ha simplificado el diagnóstico de la PTT, utilizando tal término para describir la “anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia que ocurren en adultos sin una causa alternativa aparente, con o sin anormalidades neurológicas o renales, e independiente de la causa o condición asociada“ (George J.).

Patogenia. Aunque la etiología y la patogenia de la PTT no se conocen con exactitud, se admite que la misma podría tener muchos factores comunes con el Síndrome urémico hemolítico. En este aspecto, Neild considera que el término PTT debería reservarse para el grupo de adultos, generalmente mujeres, que tienen una forma crónica con recaídas, en la cual los hallazgos del síndrome urémico hemolítico se asocian con fiebre, compromiso del sistema nervioso central y de la piel. En este grupo existen una serie de anormalidades hematológicas que no se observan en los pacientes con SUH.

Parker, por su parte, considera que la PTT y el SUH representan diferentes extremos de un espectro del mismo proceso fisiopatológico. El proceso básico en ambas entidades es la deposición de fibrina en la microcirculación con la hemólisis microangiopática y plaquetopenia subsecuente. Los hallazgos clínicos mayores en cada síndrome están determinados por el lecho capilar que actúa como órgano blanco: el riñón en el SUH y el cerebro en la PTT.

El mayor progreso en el conocimiento de la fisiopatología de la PPT fue realizado recientemente con el descubrimiento de una proteasa que degrada el factor von Willebrand (vWF). La proteasa de clivaje del vWF se encuentra severamente deficitaria en los pacientes con PPT debido a la presencia de un autoanticuerpo inhibitorio. La proteasa fue secuenciada, y

caracterizada con el nombre ADAMTS-13 (A Disintegrin-like And Metalloproteasa with ThromboSpondin type 1 repeats). La falta adquirida o hereditaria de actividad de ADAMTS-13 puede ser una de muchas razones para la presencia de grandes multímeros del vWF en el plasma. Moake y colaboradores han postulado que estos multímeros producen agregación plaquetaria en la microvasculatura, generando las lesiones de la PPT. Esto explicaría la efectividad del reemplazo de plasma (aporte de ADAMTS-13) y de la plasmaferesis (remoción de los autoanticuerpos y de los multímeros del vWF) en el tratamiento de pacientes con PPT.

Cuadro clínico. La mayoría de los casos se producen entre los 10 y los 40 años de edad, con un pico de incidencia en la tercera década, estando afectadas especialmente las mujeres. La mayoría de los pacientes refieren síntomas inespecíficos antes del desarrollo de un síndrome completo, caracterizados por la presencia de dolor abdominal, nauseas, vómitos y debilidad generalizada. Aunque la PTT generalmente es descrita como una enfermedad aguda, un cuarto de los pacientes presentan síntomas por varias semanas antes del diagnóstico.

La tríada clínica clásica de la enfermedad incluye trombocitopenia severa con anemia hemolítica con múltiples esquistocitos en sangre periférica, en conjunción con signos de isquemia en el sistema nervioso central.

La fiebre aparece como un signo evidente en más del 50% de los casos. Las manifestaciones hemorrágicas, frecuentes, incluyen petequias, púrpura o equimosis y hemorragias retinianas. Ocasionalmente se producen hemorragias digestivas y genitourinarias.

Las manifestaciones neurológicas afectan al 50% de los pacientes y comprenden cualquier síntoma o signo: cefaleas, coma, alteraciones mentales, apraxias, afasia, convulsiones, disartria, etcétera. Estas manifestaciones son remitentes y están sujetas a cambios rápidos y frecuentes, pudiendo desaparecer en horas o días.

El compromiso renal se manifiesta en el 60% de los pacientes, e incluye proteinuria significativa, hematuria, cilindruria o azoemia. Otros síntomas y signos incluyen dolor abdominal, hepatomegalia, erupción cutánea y fenómeno de Reynaud. No es infrecuente que exista dolor torácico, insuficiencia cardiaca congestiva y arritmias cardiacas.

En la Tabla 7 se indican los hallazgos de laboratorio más frecuentes en la PTT. El grado de trombocitopenia en la PTT refleja la extensión del atrapamiento intravascular de plaquetas. Es frecuente observar recuentos plaquetarios de menos de 10.000/µL en los episodios agudos. Aunque los esquistocitos en sangre periférica son característicos, en ocasiones aparecen al cabo de varios días luego de la presentación clínica. La hemólisis es predominantemente intravascular, y asociada a la isquemia tisular produce el incremento significativo de los niveles de LDH.

Tabla 7. Hallazgos de laboratorio en la PTTAnemia EsquistocitosisTrombocitopenia ReticulocitosisHematuria ProteinuriaAzoemia Hiperbilirrubinemia indirectaLeucocitosis Prueba de Coombs negativaAumento de la LDH Disminución de la haptoglobina

Se reconocen en la actualidad varios tipos clínicos de PTT. La forma más común es el episodio agudo aislado de la enfermedad, en la cual no existen recaídas subsecuentes. Más de un tercio de los pacientes que sobreviven al episodio inicial de PTT presentan recaídas subsecuentes, y se definen como portadores de PTT intermitente. Un pequeño número de pacientes con PTT crónica no remitente no se recuperan totalmente del episodio inicial y presentan trombocitopenia persistente y hemólisis continua. La forma más rara es la PTT crónica con recaídas; se trata de un desorden congénito, habitualmente presente en la infancia, y se caracteriza por episodios frecuentes de trombocitopenia y hemólisis a intervalos predecibles, aproximadamente cada 21 a 30 días.

Ocasionalmente el episodio inicial o la recaída son precipitados por una causa identificable resultante en la PTT secundaria. La PTT secundaria se produce en asociación con el embarazo, empleo de drogas: ticlopidina, clopidogrel, contraceptivos orales, ciclosporina y quinina; desordenes autoinmunes tales como el lupus sistémico, infecciones, en particular por virus VIH y post trasplante de médula ósea.

Pronóstico. La púrpura trombocitopénica trombótica tenía hasta hace algunos años un curso progresivo y fatal, y la mayoría de los pacientes morían dentro de los tres meses del comienzo de la enfermedad. En contraste con estadísticas antiguas, la experiencia acumulada en los últimos años demuestra un significativo aumento de la supervivencia, en función de las nuevas opciones terapéuticas. No es posible, en definitiva, predecir con certeza el destino ni la duración de la enfermedad en un caso aislado, dada la presencia ocasional de formas crónicas, pero se admite que la sobrevida alcanza al 78 al 90%, y la frecuencia de remisión al 70%.

Todos los informes destacan el rol crítico del inicio temprano de la terapéutica, durante las primeras 72 horas, confirmando el hecho que un retardo en el inicio del intercambio de plasma es un factor pronóstico de mala evolución.

Tratamiento. En la Tabla 8 se indican las recomendaciones actuales para el tratamiento de la PTT.

Tabla 8. Tratamiento de la púrpura trombocitopénica trombótica

• Infusión inmediata de plasma fresco congelado (40 ml/kg/día)• Plasmaféresis con intercambio de plasma fresco (3-4 L/día), comenzando tan pronto como sea posible,

y no interrumpiendo hasta cuatro o cinco días después de la remisión completa• Transfusión de glóbulos rojos si es necesario• Transfusión de plaquetas sólo para las hemorragias intracerebrales u otras que comprometan la vidaPacientes refractarios• Intercambio de plasma diario con 3-4 L/día de criosupernadante (plasma libre de multímeros de factor

vWf)• Vincristina (<2 mg el día uno, luego 1 mg en días cuatro, siete y 10)• Esplenectomía• Azatioprina: Imuran, 100-150 mg día• Ciclosporina• Rituximab (anti CD20)

El Canadian Apheresis Group realizó un estudio prospectivo y randomizado comparando la plasmaféresis (45 a 60 mg/kg/día) con el aporte de plasma (15 ml/kg/día) en 102 pacientes con PPT, concluyendo que la plasmaféresis es más efectiva que el aporte de plasma. La respuesta nueve días y seis meses después de la entrada en el ensayo fue significativamente mayor en el grupo de plasmaféresis (49% y 78%) que en el grupo de aporte de plasma (25% y 48%). Se debe tener en cuenta que los pacientes en el grupo de plasmaféresis recibieron aproximadamente tres a cuatro veces mayor cantidad de plasma que los tratados con aporte de plasma exclusivamente. Otro estudio controlado realizado en Francia también demostró una mejor tasa de sobrevida y remisión completa con el empleo de plasmaféresis en comparación con el aporte exclusivamente de plasma.

La eficacia y superioridad de la plasmaféresis en el tratamiento de la PTT es probable que se deba a dos mecanismos distintos, de acuerdo a la fisiopatología del síndrome. Primero, la plasmaféresis puede remover componentes patogénicos presentes en el plasma de estos pacientes tales como los multímeros ultragrandes del vWF y autoanticuerpos dirigidos contra el ADAMTS-13, y segundo, la gran cantidad de plasma infundido durante la plasmaféresis puede compensar la deficiencia de proteasa.

En función de los estudios precedentes la plasmaféresis debe ser considerada como la terapéutica de elección en la púrpura trombocitopénica trombótica. La plasmaféresis debe instituirse dentro de las 24 horas de la presentación debido a que el retardo puede resultar en un mayor número de fracasos de tratamiento y aumento de la mortalidad.

Si no se dispone de plasmaféresis dentro de las 24 horas de la presentación, se debe iniciar terapéutica con plasma (al menos 25 ml/kg/día), debido a que éste es claramente superior a no realizar terapéutica.

Es necesario continuar con la realización de plasmaféresis hasta la remisión, definida por la normalización del estado neurológico, la presencia de un recuento plaquetario mayor de

150.000, el aumento del hematocrito y la normalización de la LDH, respectivamente. La duración de la terapéutica con plasmaféresis requerida para lograr la remisión es muy variable, oscilando entre tres y más de 90 procedimientos. Ningún parámetro clínico predice la duración requerida de plasmaféresis. La suspensión de la plasmaféresis se asocia con exacerbación de la enfermedad con una frecuencia del 18 al 86%, requiriendo la reasunción de plasmaféresis diaria.

Los pacientes que no logran una remisión completa luego de siete días de plasmaféresis se definen como portadores de enfermedad refractaria. En estos casos el tratamiento es problemático, y no existen recomendaciones terapéuticas basadas en la evidencia. Estos pacientes deben ser manejados por manipulación de la plasmaféresis, o el empleo de drogas tales como la vincristina, ciclosporina y recientemente, rituximab (anti CD20).

FIBRINÓLISIS PRIMARIA

Concepto y etiología. La fibrinólisis primaria es la condición en la cual el sistema fibrinolítico es activado en forma independiente de la activación de la coagulación. Este hecho se asocia con la degradación patológica del fibrinógeno y de la fibrina por la plasmina.

Las condiciones patológicas asociadas con activación anormal de la fibrinólisis incluyen: neoplasias metastásicas (próstata, sarcoma), enfermedades hepáticas o cirrosis, infecciones (endotoxemia, rickettsias), golpe de calor, necrosis tisular, cirugía con circulación extracorpórea, amiloidosis, picadura de víboras.

La revisión de las comunicaciones sobre esta patología revelan que en la mayoría de los casos se trata de una fibrinólisis secundaria a una coagulación intravascular diseminada. Las entidades clínicas más frecuentes en las cuales el intensivista se enfrenta a esta patología son en los pacientes portadores de neoplasias metastásicas, en hepatopatías crónicas y en pacientes sometidos a cirugía con circulación extracorpórea.

Cuadro clínico. Los pacientes con fibrinólisis primaria generalmente no presentan sangrado importante, pero están expuestos a un alto riesgo de hemorragia debida a hipofibrinogenemia. El recuento plaquetario habitualmente es normal pero puede estar ligeramente disminuido. Una trombocitopenia importante debe orientar el diagnóstico hacia la CID. El elemento diagnóstico de mayor importancia para diferenciar la fibrinolisis primaria de la secundaria es la ausencia de D-dímero, y el hallazgo de un acortamiento del tiempo de lisis de euglobulina en la fibrinólisis primaria. En presencia de hemorragia significativa, el diagnóstico diferencial se torna muy dificultoso.

Tratamiento. A diferencia de la CID, el tratamiento de elección de la fibrinólisis primaria es el empleo de agentes antifibrinolíticos: ácido épsilon amino caproico, EACA o ácido tranexámico. En presencia de severa hipofibrinogenemia (nivel de fibrinógeno <75-100 mg/dl) se impone la transfusión de crioprecipitados.

COAGULOPATÍAS POR DEFICIENCIA DE FACTORES

COAGULOPATÍA HEPÁTICA

Los trastornos hepáticos conducen a una alteración de la síntesis de los factores e inhibidores de la coagulación, a una modificación del clearance de los componentes circulantes del sistema de coagulación, y a un aumento del consumo de estos componentes. La síntesis alterada inicialmente conduce a una disminución de los factores dependientes de vitamina K (VII, II, X, IX), conjuntamente con la proteína C, seguido por todas las proteínas de la coagulación, con excepción del factor VIII:C, factor von Willebrand, t-PA, u-PA, y PAI-1, que son sintetizados en parte o totalmente fuera del hígado.

Concomitantemente existe un aumento de la actividad fibrinolítica. Aunque la fibrinólisis primaria inducida por altos niveles de t-PA debido a una alteración del clearance puede jugar cierto rol, el mecanismo más prominente es la fibrinólisis secundaria a la coagulación intravascular diseminada. La fibrinólisis primaria, sin embargo, desempeña un rol mayor en el trasplante ortotópico de hígado.

La coagulación intravascular y la coagulopatía de consumo son debidas a una alteración del clearance de las proteínas activadas de la coagulación y a la activación local por las células hepáticas necróticas. Adicionalmente, puede existir una alteración de la función plaquetaria. En muchos casos, los bajos niveles de fibrinógeno son consecuencia de una síntesis deficiente o de la presencia de una disfibrinogenemia.

Los sangrados espontáneos se producen sólo en los disturbios severos de la hemostasia. En la mayoría de los casos, las fuentes de sangrado local, como las várices esofágicas o gástricas y las úlceras, o los procedimientos médicos invasivos, son la causa inmediata del sangrado, y el desorden de coagulación contribuye a la severidad del proceso hemorrágico.

El tiempo de protrombina es el primero de los tests de evaluación global de la coagulación que se altera en las hepatopatías, pero en las formas graves también se pueden prolongar el aPTT y el tiempo de trombina. En ocasiones es dificultoso el diagnóstico diferencial entre la coagulopatía de la hepatopatía y la CID. Los marcadores más sensibles de la activación de la coagulación y el consumo consecuente son los niveles elevados de complejos trombina-antitrombina (TAT) y de dímero D.

Las indicaciones para la terapéutica de esta coagulopatía incluyen el tratamiento del sangrado evidente por una parte, y la prevención de episodios de sangrado, por otra. En presencia de sangrados localizados en el aparato digestivo, una serie de drogas y procedimientos invasivos pueden resolver el problema. Cuando es necesario el reemplazo de factores se recomienda el empleo de plasma fresco congelado.

Los concentrados de complejo protrombínico contienen los factores de coagulación II, VII, IX y X, pero su empleo puede producir complicaciones tromboembólicas fatales y CID, especialmente en enfermedades hepáticas, probablemente por su contenido en factores de coagulación activados. Sólo se recomienda su empleo cuando es necesario proceder a la

corrección de un defecto de coagulación y están contraindicados grandes volúmenes de plasma fresco congelado.

Los concentrados plaquetarios se deben administrar en casos de trombopenia o sospecha de disfunción plaquetaria. Si el recuento plaquetario es menor de 50 x 109/L, y el paciente está sangrando, se debe realizar terapéutica sustitutiva.

En presencia de CID evidente se ha propuesto el tratamiento con bajas dosis de heparina y sustitución de antitrombina.

COAGULOPATÍA POR DEFICIENCIA DE VITAMINA K

La deficiencia de vitamina K es una causa frecuente de alteración de los exámenes de coagulación y de coagulopatías clínicas en los pacientes críticos. Este desorden está caracterizado por la disminuida producción de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K (factores II, VII, IX, X), de los cuales el más común es el descenso del factor VII, debido a su corta vida media.

Aproximadamente el 15% de los pacientes en las UTI desarrollan evidencias clínicas o de laboratorio de falla hepática; a pesar de ello, las anormalidades en los test de coagulación o en la hemostasia se deben primariamente a la depleción de factores K dependientes. Por lo común, la prolongación del tiempo de protrombina y del tiempo parcial de tromboplastina no se asocian con manifestaciones clínicas.

Debido a que el humano no mantiene un depósito significativo de vitamina K, cualquier causa que interrumpa el aporte de esta vitamina con la dieta o a partir de la síntesis bacteriana en el intestino, puede resultar en la disminuida producción de los factores de coagulación K dependientes. Se admite en la actualidad que la vitamina K1 de la dieta es la que realmente mantiene los niveles necesarios de la misma. En adición, el recambio del factor VII se incrementa considerablemente en la enfermedad aguda y en el posoperatorio, acentuado los efectos del déficit precedente. Los pacientes desnutridos y debilitados y aquéllos con importante disfunción hepática son los que con más frecuencia presentan alteraciones de las pruebas de coagulación y eventualmente sangrado clínico.

En la deficiencia de vitamina K, el defecto hemostático resulta de la imposibilidad de producir la γ carboxilación de los factores II, VII, IX y X, debido a que este paso metabólico requiere de la vitamina K como cofactor. Los factores no carboxilados no son capaces de unirse al calcio iónico y son inactivos en la cascada de la coagulación. Debido a que el factor VII es el de vida media más corta, el tiempo de protrombina se prolonga primero y es el más sensible para detectar alteraciones de la función hepática y el estado de la vitamina K. En los casos severos, también se prolonga el tiempo parcial de tromboplastina debido a la depleción de los factores IX y X; una reducción marcada y aislada del fibrinógeno debido a una disminución de la síntesis es un signo ominoso y sugiere un daño hepático severo.

Rara vez los pacientes con estas alteraciones consultan por sangrado espontáneo, pero pueden experimentar un aumento del sangrado durante procedimientos invasivos o traumatismos, dependiendo la magnitud del mismo de la severidad de la coagulopatía. Son particularmente riesgosas las hemorragias del sistema nervioso central en pacientes que se encuentran en tratamiento con anticoagulantes orales que interfieren con la vitamina K y sufren traumatismos, aun banales.

En los pacientes que no presentan sangrado y demuestran una deficiencia de vitamina K, se debe administrar la vitamina. La vitamina K debe administrarse por vía parenteral, aunque existe un pequeño riesgo de anafilaxia cuando se administra por vía intravenosa. En caso de alteración severa de la coagulación, no es recomendable la vía intramuscular, pudiendo utilizarse la subcutánea. La respuesta a la vitamina K puede ser pobre en presencia de disfunción hepática; por lo tanto, la falla en responder a la vitamina K parenteral es una evidencia presuntiva de la presencia de una enfermedad hepática severa. En general, los pacientes críticos responden menos rápidamente y menos completamente a la vitamina K que los individuos normales.

Los pacientes que no responden al tratamiento con vitamina K, que demuestran un aumento en la prolongación de los tiempos de protrombina y de tromboplastina parcial, o que deben ser sometidos a un procedimiento invasivo, pueden ser tratados con plasma fresco congelado. Debido a la corta vida media del factor VII, no mayor de seis horas, generalmente es necesario el soporte agresivo con plasma fresco congelado (2 a 4 U cada seis a ocho horas) para obtener una corrección adecuada de las anormalidades de coagulación. Cuando el trastorno de coagulación es producido por la anticoagulación con warfarina, y existe sangrado activo o se planea una cirugía dentro de las seis horas, es preferible el empleo de concentrados de complejo protrombínico, que contiene todos los factores dependientes de la vitamina K.

TRASTORNOS PLAQUETARIOS

Los desórdenes plaquetarios se dividen en defectos cuantitativos y cualitativos. Los desordenes cualitativos o defectos de la función plaquetaria pueden ser convenientemente divididos en hereditarios y adquiridos. Los desordenes hereditarios son muy raros, e incluyen padecimientos como el síndrome de Bernard-Soulier, la tromboastenia de Glanzmann, ciertas enfermedades por trastornos del almacenamiento y severos defectos de los factores de coagulación que dificultan la adhesividad plaquetaria.

Los trastornos adquiridos de la función plaquetaria o trombocitopatías, responden a múltiples causas en los pacientes críticos. Probablemente la causa más común sea el empleo de drogas. Dentro de éstas, las más conocidas son los antiinflamatorios no esteroideos tales como el ácido salicílico y compuestos similares. Otros grupos de drogas que tienen efectos adversos sobre la función plaquetaria incluyen antibióticos, antidepresivos, anestésicos, diuréticos, antihistaminicos e inhibidores de la fosfodiesterasa. En los pacientes sépticos no sólo se encuentra una trombocitopenia, sino también una trombocitopatía, en parte producida por efecto de los antibióticos. Los pacientes que reciben múltiples transfusiones también tienen una trombocitopatía. Los enfermos con insuficiencia renal experimentan una trombocitopatía tóxica, reversible por la hemodiálisis.

Los defectos cuantitativos hacen referencia a la disminución del número de plaquetas, lo que constituye las trombocitopenias. Los recuentos plaquetarios <100 x 109/L generalmente se definen como trombocitopenia, pero la hemostasia no se compromete a este nivel, siempre que las plaquetas sean funcionantes. Valores por encima de 50 x 109/ L habitualmente no producen sangrado. Las hemorragias espontáneas sólo se producen con recuentos plaquetarios por debajo de 20 x 109/ L.

En un estudio reciente Stephan y colaboradores comprabaron que la trombocitopenia es una complicación frecuente en los pacientes en UTI. La misma se asocia con varios factores de riesgo, pero principalmente con la sepsis. La incidencia de trombocitopenia de menos de 100 x 109/L varía entre el 23 y el 41% en los pacientes críticos, mientras que la de menos de 50 x 109/L afecta al 10 al 16% de los mismos. Los autores citados comprobaron que la trombocitopenia por debajo de 50 x 109/L se asocia con un aumento de la mortalidad y con un exceso en el consumo de productos de la sangre.

En la Tabla 9 se indican las principales causas de trombocitopenia, y en la Fig. 4 se describe un algoritmo para la evaluación de pacientes con trombocitopenia.

Tabla 9.- Causas de trombocitopenia.

Disminución de la producción de plaquetas debido a la supresión o daño de la médula ósea o subproducción de trombopoyetinaInfecciones virales (rubéola, parotiditis, varicela, parvovirus, EBV, HIV, vacunación con vacunas de virus vivos atenuados)Drogas o toxinas (alcohol, quimioterapia, radiación)Deficiencias nutricionales (vitamina B12, ácido fólico)Desordenes congénitos o adquiridos de la hematopoyesis (aplasia o hipoplasia medular, síndromes mielodisplásicos o mieloproliferativos)Enfermedad hepáticaAumento de la destrucción plaquetaria debido a causas inmunes o no inmunesPúrpura trombocitopénica idiopática (PTI)PTI inducida por drogas (quinina, heparina, quinidina, ácido valproico)PTI asociada a infección (EBV, CMV, HIV)Destrucción aloinmune (postrasfusión, neonatal, postransplante)Coagulación intravascular diseminadaPúrpura trombocitopénica trombótica-síndrome urémico hemolíticoSíndrome antifosfolipídicoSíndrome HELLPDestrucción física (bypass cardiopulmonar, hemangiomas gigantes)Causas dilucionales o distributivasSíndrome de transfusión masivaSecuestro esplénicoTrombocitopenia espureaAglutinación dependiente de EDTAAnticoagulación insuficiente de la muestra de sangre

TrombocitopeniaRecuento plaquetario < 150.000/µL

Examinar el extendido

Grumos plaquetarios Pseudotrombocitopenia

No diagnóstico Búsqueda de elementos diagnósticos específicos en el extendido periférico

Trombocitopenia aislada Esquistocitos Esferocitos Sospecha de alteración Plaquetas gigantes medular primaria:

Si No Confirmar hemólisis: LDH, bilirrubina

Reciente Coombs directo Células rojas nucleadasMacrocitos

Si No Negativo Positivo Neutrófilos bilobuladosBlastos

Trombocitopenia Panel de CID Trombocitopenia por quimioterapia Examen de médula ósea hereditaria

Negativo PositivoEnfermedad medular primaria

PTI-Inducida por droga SHE-PPT CID Síndrome de Evans

Fig. 4.- Algoritmo para la evaluación de la trombocitopenia.

Pérdidas de plaquetas de la circulación: esto es debido a sangrado y a transfusión masiva con sangre de banco. La cirugía con bypass cardiopulmonar con hemodilución y destrucción plaquetaria en el aparato de circulación extracorpórea también puede ser una causa. Se debe prestar especial atención a la hemodilución durante la resucitación volumétrica de los pacientes.

Aumento de la destrucción plaquetaria: esto es habitual que se produzca en sangre periférica en la sepsis y otras infecciones, por CID o síndromes relacionados (SUH-PTT), medicaciones o púrpura idiopática por autoanticuerpos. Una forma muy riesgosa es la trombocitopenia inducida por heparina, debido a que se puede asociar con una forma arterial de trombosis. Por su importancia, se analiza en el capítulo de Farmacoterapéutica en coagulación y trombosis.

La esplenomegalia de cualquier causa puede resultar en el secuestro de elementos de la sangre y producción de citopenia. Los hallazgos cardinales del hiperesplenismo son a: esplenomegalia, b: reducción de los niveles de uno o más de los elementos de la sangre en la circulación asociados con aumento de los precursores; y c: corrección de la citopenia luego de la esplenectomía. La trombocitopenia es habitualmente de severidad moderada y rara vez es menor de 40.000/µL. En la mayoría de los casos, no es necesario el tratamiento específico de la trombocitopenia.

Alteración de la producción de plaquetas en la médula ósea: la misma puede ser debida a drogas, exposición a tóxicos, infiltración de la médula ósea o en conjunción con enfermedades

infecciosas. En estos pacientes no sólo se produce un descenso de plaquetas, sino también de glóbulos rojos y blancos. En la biopsia de médula, la falta de megacariocitos facilita el diagnóstico. En las otras formas de trombocitopenia la médula ósea en general es hiperactiva, con un exceso de megacariocitos y precursores de las otras líneas celulares.

En la Tabla 10 se citan los hallazgos clínicos característicos que diferencian los desordenes hemostáticos primarios (trombocitopenia, defectos de función plaquetaria, y enfermedad de von Willebrand) de los desordenes de coagulación. Tres de estos hallazgos son particularmente útiles. Primero, las petequias son características de los desordenes hemostáticos primarios, y excepcionales en los trastornos de coagulación. Segundo, la hemartrosis es un hallazgo característico de los trastornos de coagulación, y por ultimo, en el sitio de lesión, un sangrado excesivo inmediato sugiere un desorden primario de la hemostasia, mientras que el sangrado retardado sugiere un desorden de la coagulación.

Tabla 10.- Hallazgos clínicos característicos que diferencian los desordenes hemostáticos primarios de los desordenes de coagulación

Desorden hemostático primario Desorden de coagulaciónTrastorno prototípico Trombocitopenia, defecto de función

plaquetaria, Enfermedad de VW

Hemofilia

Sangrado Inmediato RetardadoPetequias Si NoHemartrosis No SiHematomas intramusculares Infrecuentes ComunesEpistaxis Común InfrecuenteMenorragia Común Infrecuente

El recuento plaquetario es importante para descartar la trombocitopenia en pacientes con petequias y púrpura, sangrado de las membranas mucosas y otros hallazgos sugerentes. Los métodos usuales para evaluar la función plaquetaria son el tiempo de sangría, la agregación plaquetaria y la lumiagregación.

El examen del extendido de sangre periférica para establecer el número y la morfología plaquetaria es crítico, debido a que se pueden obtener muchos datos de la evaluación de la morfología plaquetaria. Si se documenta un número normal de plaquetas en presencia de una historia sugestiva, el diagnóstico diferencial se debe establecer entre un defecto vascular y una alteración de la función plaquetaria, ambos sin embargo producen una prolongación del tiempo de sangría. En este caso es conveniente recurrir a una evaluación de la agregación plaquetaria, y si es posible, a una prueba de lumiagregación. Esta última ha aportado una nueva dimensión a la evaluación de la función plaquetaria, permitiendo observar en forma simultánea la reacción de liberación plaquetaria y la agregación plaquetaria.

Los pacientes con trombocitopenia o disfunción plaquetaria pueden presentar morbilidad y mortalidad por una hemorragia quirúrgica severa. El recuento plaquetario al cual es probable que los pacientes quirúrgicos y las pacientes obstétricas experimenten un aumento del sangrado es

desconocido. En los pacientes no quirúrgicos, el sangrado espontaneo es infrecuente con recuentos plaquetarios superiores a 20 x 109/L, y algunos estudios sugieren una baja incidencia de complicaciones en pacientes quirúrgicos con plaquetopenia. La realización de una paracentesis o de una toracocentesis no se asocia con aumento del sangrado en pacientes con recuentos plaquetarios entre 50-100 x 109/ L.

Una serie de condiciones clínicas coexistentes influencian el valor del recuento plaquetario al cual se puede predecir la ocurrencia de un sangrado quirúrgico, y así se comprueba que la probabilidad de una trombocitopenia con significación clínica aumenta en proporción al número de unidades de sangre transfundidas. En un estudio de 39 pacientes transfundidos masivamente, se encontró un recuento plaquetario menor de 50 x 109/L en el 75% de aquéllos que recibieron 20 o más unidades de glóbulos rojos, y en ninguno de aquéllos que recibieron menos de 20 unidades. El consumo de plaquetas, así como la simple dilución, puede producir sangrado microvascular, caracterizado por sangrado difuso en las heridas operatorias, mucosas, sitios de inserción de cánulas o tubo endotraqueal.

En presencia de plaquetopenia marcada y sangrado activo, se debe recurrir al reemplazo de plaquetas. Las recomendaciones para el empleo de plaquetas brindadas por la American Society of Anesthesiologists establecen:

1. La transfusión profiláctica de plaquetas es inefectiva y rara vez está indicada cuando la trombocitopenia es producida por un aumento de la destrucción plaquetaria (Ej: púrpura trombocitopénica idiopática);

2. La transfusión de plaquetas rara vez está indicada en pacientes quirúrgicos con trombocitopenia debida a una disminución de la producción de plaquetas, cuando el recuento es mayor de 100 x 109/l, y habitualmente está indicada cuando el recuento es menor de 50 x 109/L. En los pacientes con recuentos entre 50 y 100 x 109/L, la administración de plaquetas dependerá del riesgo de sangrado;

3. Los pacientes quirúrgicos y las pacientes obstétricas con sangrado microvascular habitualmente requieren transfusión de plaquetas si el recuento plaquetario es menor de 50 x 109/L, y rara vez requieren terapéutica si el mismo es mayor de 100 x 109/L. Con valores intermedios, la determinación se deberá basar en el riesgo de un sangrado más significativo;

4. La transfusión de plaquetas puede estar indicada a pesar de un recuento aparentemente adecuado, si se conoce la presencia de una disfunción plaquetaria y existe sangrado microvascular. Para evitar una hemorragia significativa, el sangrado de las membranas mucosas considerable hace necesario el empleo de transfusión de plaquetas independientemente del recuento plaquetario.

A las recomendaciones precedentes se puede agregar otro grupo de pacientes, que es el de aquellos que presentan sangrado activo con un recuento plaquetario < 100 x 109/L y hemorragia retiniana o intracerebral, o luego de bypass cardiopulmonar o de transfusión masiva (> de un reemplazo de volemia en las últimas 24 horas).

Los concentrados de plaquetas (Pc) se obtienen habitualmente por centrifugación y separación a partir de la sangre de donantes individuales, y se transfunden en forma de un pool que contiene de 5 a 10 donaciones. La FDA requiere la recolección de un mínimo de 3 x 1010

plaquetas para que un producto sea considerado un Pc de donante individual, debiendo contener un volumen suficiente de plasma como para mantener un pH mayor de 6 durante cinco días de almacenamiento. En la actualidad, es recomendable el empleo de plaquetas obtenidas de un donante único por plaquetoféresis (SDP). La FDA requiere la colección de un mínimo de 3 x 1011

plaquetas para que un producto sea considerado como una unidad SDP. Este producto, contenido en un volumen de 200 a 400 ml, corresponde aproximadamente a seis concentrados de plaquetas, y ofrece las ventajas de la exposición a un donante único, pudiendo éste ser seleccionado en función de la compatibilidad inmunológica. Las SDP preparadas por aféresis se consideran leucoreducidas cuando contienen menos de 5 x 106 glóbulos glancos por unidad.

El número de plaquetas a transfundir puede ser calculado de acuerdo a una fórmula preestablecida que se indica a continuación, tomando en consideración el incremento deseado, el atrapamiento esplénico (30%) y el volumen de sangre del organismo.

Dosis de plaquetas = Incremento (10 9 /l) x volumen de sangre total

0,7

Por lo tanto, se requerirán cuatro unidades de Pc obtenidas de sangre total o una unidad de Pc obtenida por aféresis, para lograr un aumento del recuento plaquetario de alrededor de 40 x 109/l en un adulto de peso normal.

Determinando el recuento plaquetario antes y una hora después de una transfusión, y tomando en consideración la superficie corporal y el número de plaquetas transfundidas, se puede determinar la efectividad de la transfusión, a través del denominado Incremento correcto del recuento (CCI), según la fórmula:

CCI = Plaquetas después – plaquetas antes de la transfusión (10 9 /l) x superficie corporal (m 2 )

Número de plaquetas transfundidas x 1011

Se considera que un individuo es refractario a la transfusión de plaquetas cuando el incremento obtenido es menor de 30.000/µl.

COAGULOPATÍAS IATROGÉNICAS

Los desordenes iatrogénicos son el resultado de una intervención médica. El ejemplo más claro de esto en el tema en análisis es la sobredosis de anticoagulación con heparina o warfarina. Tal sobredosis puede ser consecuencia de la administración concurrente de otra droga que aumenta la acción del anticoagulante, a través de un efecto sobre el clearance o el metabolismo. También se pueden producir coagulopatías clínicamente significativas por activación medicamentosa de la fibrinólisis, o a través del lavado de factores de coagulación y plaquetas en el curso de un tratamiento con múltiples transfusiones.

COAGULOPATIA EN LA TRANSFUSION MASIVA

El término “transfusión masiva“ ha sido acuñado para la situación clínica en la cual se administran grandes volúmenes de productos fraccionados de la sangre para mantener la oxigenación tisular y la hemostasia. Específicamente, la transfusión masiva puede ser definida como el reemplazo de un volumen de sangre en 24 horas o el reemplazo del 50% de la volemia en tres horas. En el contexto clínico agudo, es conveniente una definición más práctica de transfusión masiva. Esta definición incluye una historia de transfusión de cuatro o más concentrados de glóbulos rojos dentro de una hora cuando se espera que la necesidad de transfusión continúe. Este tipo de resucitación generalmente se asocia con el desarrollo de una coagulopatía por múltiples causas.

Existen varios mecanismos que participan de la génesis de la coagulopatía en la transfusión masiva. Estos incluyen hemodilución, hipotermia, administración de productos fraccionados de la sangre, acidosis y coagulación intravasuclar diseminada (CID).

Muchos pacientes traumatizados requieren una voluminosa resucitación como resultado de la pérdida de sangre. La resucitación inicial involucra la administración de soluciones cristaloides que reemplazan el volumen intravascular con fluidos acelulares desprovistos de proteínas de la coagulación y de plaquetas. Esto conduce a una deficiencia de estos componentes necesarios para la hemostasia. Las soluciones coloidales no sólo tienen las mismas propiedades en cuanto a la hemodilución que los cristaloides, sino que también producen una coagulopatía como resultado de la afectación de la función plaquetaria, en particular los dextranos de alto peso molecular.

Las reacciones asociadas con la cascada de coagulación dependen de una activación enzimática que opera en forma eficiente a temperaturas por encima de 35°C. La hipotermia, definida por una temperatura por debajo de 35°C, no sólo retarda el proceso enzimático de la coagulación, sino que también reduce la síntesis de factores de coagulación, afecta la función plaquetaria y la fibrinolisis. Wolberg y col. hallaron que entre 33°C y 37°C, el aumento del sangrado resulta primariamente de un defecto de la adhesión plaquetaria, mientras que a temperaturas por debajo de 33°C, tanto la disfunción plaquetaria como la actividad enzimática disminuida contribuyen a la coagulopatía.

A partir del año 1980, la resucitación se lleva a cabo con soluciones de glóbulos rojos (concentrados globulares) que contienen pequeñas cantidades de plasma y plaquetas. Estos productos pueden producir coagulopatía a través de varios mecanismos. Primero, el citrato, que es un aditivo común en los concentrados globulares y en el plasma fresco congelado, utilizado para unirse al calcio y actuar como anticoagulante, produce una hipocalcemia transitoria durante la transfusión. Esto habitualmente no es un problema si se utilizan pocas unidades. En un paciente que requiere una transfusión masiva, sin embargo, el citrato se une al calcio y produce hipocalcemia que puede alterar no sólo la hemodinamia sino también la hemostasia. Segundo, el almacenamiento de los glóbulos rojos se asocia con cambios químicos que incluyen un descenso del pH hasta 6,3 y un aumento del potasio. Tercero, la administración de grandes volúmenes de glóbulos rojos sin plasma ni plaquetas puede producir una coagulopatía dilucional luego del reemplazo de 0,5 a 1,5 volúmenes de sangre. Ello se asocia con la necesidad de la administración subsecuente de plasma fresco o plaquetas para mantener una hemostasia próxima a lo normal.

El shock hemorrágico que se desarrolla en los pacientes traumatizados produce anoxia tisular, metabolismo anaerobio y eventualmente acidosis láctica. Varios estudios han demostrado una correlación entre el desarrollo de hipoperfusión y anormalidades de la coagulación. El rol exacto que desempeña la acidosis en el desarrollo de coagulopatía es poco claro, habiéndose reportado resultados poco consistentes en cuanto a la disminución de los productos de la coagulación en un medio ácido.

La coagulación intravascular diseminada es un problema sistémico producido por la activación masiva de los productos de la coagulación y se caracteriza por la generación exagerada de trombina y fibrina con el consumo de plaquetas y factores de coagulación. Algunos estudios recientes sugieren que el consumo de factores de coagulación y plaquetas puede ser más importante que la hemodilución en la transfusión masiva. Por otra parte, el consumo de factores de coagulación y de plaquetas en el contexto de la transfusión masiva contribuye a los efectos de la hemodilución, haciendo que la coagulopatía sea más grave.

La coagulopatía asociada con la transfusión masiva se caracteriza clínicamente por la presencia de sangrado microvascular o de las mucosas, heridas y sitios de punción. Al presente, no existe un test rápido y simple que permita al clínico evaluar al paciente con transfusión masiva. Los tests disponibles cuantifican factores específicos de la coagulación en un intento de medir la función hemostática. Aunque imperfectos, estos exámenes constituyen la única herramienta disponible para el diagnóstico de un desorden de la coagulación. Los tests de coagulación rutinario subestiman el grado de coagulopatía en un paciente hipotérmico, debido a que habitualmente se realizan a 37°C, no a la temperatura del paciente. Cuando el tiempo de protrombina y el aPTT son realizados a bajas temperaturas, muestran una significativa prolongación.

A partir de la publicación de Miller sobre los defectos de coagulación asociados con la transfusión masiva de sangre, la trombocitopenia resultante de la hemodilución se ha considerado como la anormalidad hemostática más importante asociada con esta situación. Sin embargo, la simple hemodilución y la resultante trombocitopenia no son suficientes para explicar la coagulopatía asociada con la transfusión masiva.

Existen controversias respecto al uso adecuado de los tests de coagulación para guiar el reemplazo de productos de la sangre en estas circunstancias. El tiempo de protrombina y el aPTT se encuentran elevados cuando los niveles de factores V, VIII y IX son menos del 50% de los valores normales. Las prolongaciones moderadas de estos tiempos son pobres predictores de sangrado en los pacientes con transfusión masiva. Solo las prolongaciones extremas del tiempo de protrombina y del aPTT probablemente sean significativas como para guiar el manejo clínico.

En el contexto de una coagulopatía en un paciente con transfusión masiva, se debe prestar particular atención a los cambios dinámicos en la regulación de la temperatura, el control del estado ácido base, los efectos de la hemodilución, la administración de productos de la sangre y la presencia de CID. El fracaso en normalizar estos parámetros puede resultar en la activación masiva de la cascada de coagulación, seguida por el consumo de los factores de coagulación y el desarrollo de hemorragia incontrolable. A ello se agrega que los pacientes traumatizados con lesión cerebral, hepática o pulmonar pueden desarrollar una coagulopatía aun cuando los factores anteriores esten controlados. La liberación de tromboplastina tisular secundaria a la ruptura de la barrera hematoencefálica o a la presencia de contusiones pulmonares, puede activar la coagulación y desencadenar una CID.

Desde el punto de vista quirúrgico, la aproximación inicial óptima es obtener el control del sangrado y de la contaminación más que obtener una reparación definitiva de las injurias, concepto contenido en la denominación de “control del daño“.

Con respecto al reemplazo de componentes de la sangre, no existe una estrategia universalmente aceptada. Cada práctica tiene ventajas y desventajas. No existen evidencias que la transfusión profiláctica de plasma fresco congelado o plaquetas luego de la administración de un cierto número de unidades de glóbulos rojos o una determinada cantidad de cristaloides prevenga la coagulopatía o impida el sangrado. Por ello, no existe consenso sobre la relación ideal de transfusión de concentrados globulares, plasma fresco congelado o plaquetas. Por otra parte, los exámenes de laboratorio tampoco contribuyen a resolver esta disyuntiva.

Se puede requerir la administración de plasma fresco congelado, crioprecipitados o plaquetas para mantener la hemostasia a medida que se aumenta la transfusión de glóbulos rojos concentrados, cristaloides y/o coloides. El plasma fresco congelado debe ser administrado en dosis de 5 a 20 ml/kg para aumentar los niveles de factores y mantenerlos por encima de un valor critico. Algunos han sugerido que en pacientes traumatizados con hemorragia exanguinante, el plasma fresco debe ser administrado con la primera unidad de glóbulos rojos para prevenir en forma efectiva la coagulopatía dilucional. Los crioprecipitados, que consisten en fibrinógeno, factor VIII, factor XIII y factor von Willebrand, deben ser administrados luego, seguidos por la administración de plaquetas. En ocasiones los exámenes de laboratorio (TP o aPTT > 1,5 veces lo normal, recuento plaquetario < 50.000, o concentración de fibrinógeno < 1 g/L) pueden ayudar a guiar el tratamiento.

Cuando se desarrolla trombocitopenia durante la transfusión masiva, la administración de plaquetas debe quedar reservada para los pacientes que muestran sangrado microvascular y un recuento de plaquetas por debajo de 50 x 109/L. La transfusión también puede ser necesaria en pacientes con recuentos intermedios (50-100 x 109/L) si existe la posibilidad de un sangrado mayor o en sitios de riesgo: retina o sistema nervioso central.

En los últimos años se ha recomendado el empleo del factor VII recombinante para el tratamiento de la hemorragia que sigue a la transfusión masiva. Un estudio controlado mostró que el rFVIIa disminuyó significativamente la necesidad de transfusión de glóbulos rojos concentrados en pacientes con trauma mayor, sin aumentar la incidencia de fallo orgánico. El Israeli Multidisciplinary rFVIIa Task Force estableció guías para el uso del rFVIIa en pacientes con sangrado no controlable en trauma. Recomienda que las condiciones previas óptimas para este tratamiento incluyan un fibrinógeno ≥ 0,5 g/L, un recuento plaquetario ≥ 50.000 y un pH ≥ 7,2.

SOBREDOSIS DE ANTICOAGULANTES

La sobredosis de anticoagulantes puede ser una causa de sangrado o de alteración de los exámenes de coagulación en los pacientes críticos.

Los anticoagulantes orales son antagonistas de la vitamina K que alteran la coagulación de un modo idéntico a lo que lo hace la deficiencia de la vitamina. La coagulopatía producida por la administración de estas drogas puede ser causada por una dosis excesiva de las mismas, por la reducción de la ingesta de vitamina K mientras se mantiene una dosis estable del anticoagulante, o por cambios en otras terapéuticas farmacológicas que pueden alterar el efecto anticoagulante de la warfarina o similar (ver Cap. Farmacoterapéutica en coagulación y trombosis). En adición a ello, el retiro de medicaciones que reducen los efectos de la warfarina resulta, en última instancia, en una excesiva anticoagulación si la dosis de warfarina no es apropiadamente ajustada.

El manejo de los pacientes con sobredosis de warfarina que no están sangrado consiste simplemente en suspender la administración de la misma mientras se recupera el tiempo de protrombina. Si se requiere una corrección rápida, pueden ser administrados plasma fresco congelado o vitamina K. Si se administra vitamina K, generalmente es difícil recuperar a posteriori los niveles de anticoagulación. En caso de ser necesaria una corrección rápida y efectiva de los niveles de coagulación para la realización de una intervención quirúrgica, se aconseja el reemplazo con complejo protrombínico (Protromplex).

Algunos rodenticidas son antagonistas de la vitamina K con alta afinidad por la enzima γ-carboxilasa, y el tratamiento de las sobredosis con uno de estos agentes generalmente requiere la administración prolongada o de dosis relativamente elevadas de la vitamina (10 a 25 mg/día durante siete a 10 días).

La heparina ejerce su efecto anticoagulante aumentando la afinidad de la antitrombina por la trombina. La sobredosis de heparina en los pacientes sin sangrado activo se trata con la suspensión de la droga. La vida media de la heparina es dosis dependiente: una hora a una dosis de 100 U/kg, dos horas a 400 U/kg, y cinco horas a 800 U/kg. Si se requiere una corrección rápida de la sobredosis de heparina, se debe administrar sulfato de protamina. Como regla general, 1 mg de protamina neutraliza 100 U de heparina. La droga debe administrarse por bolo intravenoso lento durante ocho a 10 minutos y puede ser necesario repetir la dosis. La sobredosis, o la administración muy rápida de la protamina, puede producir hipotensión o una reacción anafilactoidea.

Las heparinas de bajo peso molecular inhiben la coagulación primariamente a través de una actividad anti-Xa. El tiempo parcial de tromboplastina activado no es tan sensible a la actividad anticoagulante de estos compuestos, y por lo tanto no es un buen indicador de una sobredosis con heparinas de bajo peso molecular. Si se sospecha esta situación, se debe realizar una investigación especial de anti-Xa. El efecto anticoagulante de los preparados de heparina de bajo peso molecular puede ser corregido sólo parcialmente por la protamina, y la vida media de estas heparinas es más larga que la de la heparina no fraccionada.

BIBLIOGRAFÍA

Alford S., Hunt B., Rose P.: Guidelines on the diagnosis and management of the thrombotic microangiopathic haemolytic anaemias. Br J Haematol 120:556-2003

American Society of Anesthesiologists Task Force on Blood Component Therapy: Practice guidelines for blood component therapy. Anesthesiology 84:732-1996

Andreoli S.: The pathophysiology of the hemolytic uremic syndrome. Curr Opinion Nephr and Hypert 8:459-1999

Angstwurm M., Dempfle C., Spannagl M.: New disseminated intravacular coagulation score: A useful tool to predict mortality in comparison with Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II and Logistic Organ Dysfunction Scores. Crit Care Med 34:314-2006

Bakhtiari K., Meijers J., de Jonge E.: Prospective validation of the International Society of Thrombosis and Haemostasis scoring system for disseminated intravascular coagulation. Crit Care Med 32:2416-2004

Bell W., Braine H., Ness P.: Improved survival in thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome. Clinical experience in 108 patients. N Engl J Med 325:398-1991

Bernard G., Vincent J., Laterre P.: Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 344:699-2001

Bick R.: Disseminated intravascular coagulation: objective criteria for diagnosis and management. Med Clin North Amer 78:511-1994

Bick R.: Platelet function defects associated with hemorrhage or thrombosis. Med Clin North Amer 78:577-1994

Bick R., Strauss J., Frenkel E.: Thrombosis and hemorrhage in oncology patients. Hemat Oncol Clin North Amer 10:875-1996

Bick R.: Disseminated intravascular coagulation: pathophysiological mechanisms and manifestations. Sem Thromb and Hemost 24:3-1998

Bredbacka S., Blomback M., Pelzer H.: Laboratory methods for detecting disseminated intravascular coagulation: new aspects. Acta Anaesthesiol Scand 37:125-1993

Carey J., Rodgers G.: Disseminated intravascular coagulation: clinical and laboratory aspects. Am J Hematol 59:65-1998

Clark W., Rock G., Burskard N.: Therapeutic plasma exchange: an update from the Canadian Apheresis Group. Ann Intern Med 131:453-1999

Colman R., Minna J., Robboy S.: Disseminated intravascular coagulation: a problem in critical care medicine. Heart and Lung 3:789-1974

Cornu P., Soria J.: Coagulation intravasculaire disseminee aigue en milieu obstetrical. Sem Hop Paris 49:1419-1973

Drews R., Weinberger S.: Thrombocytopenic disorders in critically ill patients. Am J Respir Crit Care Med 162:347-2000

Esmon C.: Possible involvement of cytokines in diffuse intravascular coagulation and thrombosis. Bailliere’s Clin Haemat 7:453-1994

Feinstein D.: Diagnosis and management of disseminated intravascular coagulation: the role of heparin therapy. Blood 60:284-1982

Fontana S., Kremer Hovinga J., Sutdt J.: Plasma therapy in thrombotic thrombocytopenic purpura: review of the literature and the Bern experience in a subgroup of patients with severe acquired ADAMTS-13 deficiency. Sem Hematology 41:48-2004

Gabriel D.: The use of antithrombin III in the treatment of DIC. Sem Hematology 31:Suppl1:60-1994

Galanakis D.: Dysfibrinogenemia: a current perspective. Clin Laboratory Med 4:395-1984

Gando S., Nanzaki S., Kemmotsu O.: Disseminated intravascular coagulation and sustained systemic inflammatory response syndrome predict organ dysfunctions after trauma. Ann Surg 229:121-1999

Gando S., Iba T., Eguchi Y.: A multicenter, prospective validation of disseminated intravascular coagulation diagnostic criteria for critically ill patients: Comparing current criteria. Crit Care Med 34:625-2006

Garg A., Suri R., Barrowman N.: Long-term renal prognosis of diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome. JAMA 290:1360-2003

Gelinas J., Stoddart L., Snyder E.: Thrombocytopenia and critical care medicine. J Intensive Care Med 16:1-2001

George J.: Thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 354:1927-2006

Grainick H.: Intravascular coagulation. Postgraduate Med 62:68-1977

Humphries J.: Transfusión therapy in acquired coagulopathies. Hemat Oncol Clin North Amer 8:1181-1994

Kinasewitz G., Zein J., Lee G.: Prognostic value of a simple evolving disseminated intravascular coagulation score in patients with severe sepsis. Crit Care Med 33:2214-2005

Kottke-Marchant K.: Laboratory diagnosis of hemorrhagic and thrombotic disorders. Hemat Oncol Clin North Amer 8:809-1994

Lara P., Coe T., Zhou H.: Improved survival with plasma exchange in patients with TTP-HUS. Amer J Med 1076:573-1999

Lerner R.: The defibrination syndrome. Med Clin North Amer 60:871-1976

Levi M., ten Cate H.: Disseminated intravascular coagulation. N Engl J Med 341:586-1999

Mammen E.: Coagulation defects in liver disease. Med Clin North Amer 78:545-1994

Mammen E.: Platelet function in the critically ill. 8th European Congress of Intensive Care Medicine (Athenes). I. Main Lectures, Moduzzi Edit. Milán, 1995

Mammen E.: Antithrombin: its physiologic importance and role in DIC. Sem Thromb and Hemost 24:19-1998

Martinowitz U., Michaelson M.: Guidelines for the use of recombinant activated factor VII (rFVIIa) in uncontrolled bleeding: a report by the Israeli Muldicisciplinary rFVIIa Task Force. J Thromb Haemost 3:640-2005

Michelson A.: How platelets work: platelet function and dysfunction. J Thromb and Thrombolysis 16:7-2003

Moake J., Chow T.: Thrombotic thrombocytopenic purpura: understanding a disease no longer rare. Am J Med Sci 316:105-1998

Moake J.: Thrombotic microangiopathies. N Engl J Med 347:589-2002

Nabhan C., Kwaan H.: Current concepts in the diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenic purpura. Hematol Oncol Clin N Am 17:177-2003

Neild G.: Hemolytic uremic syndrome/thrombotic thrombocytopenic púrpura: Pathophysiology and treatment. Kidney Int 53, Suppl.64:S45-1998

Nimah M., Brilli R.: Coagulation dysfunction in sepsis and multiple organ system failure. Crit Care Clin 19:441-2003

Noris M., Remuzzi G.: Hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol 16:1035-2005

Owen C., Bowie E.: Chronic intravascular coagulation syndromes: a summary. Mayo Clin Proc 49:673-1974

Parker R.: Etiology and treatment of acquired coagulopathies in the critically ill adult and child. Crit Care Clin 13:591-1997

Pene F., Claessens Y., Mira J.: Severe thrombotic microangiopathy in critically ill patients. En Vincent J.: 2003 Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine. Springer, Berlin 2003

Penner J.: Managing the hemorrhagic complications of heparin therapy. Hemat Oncol Clin N Am 7:1281-1993

Porcelijn L., Borne A.: Immune-mediated thrombocytopenias: basic and immunological aspects. Bailliere’s Clin Haemat 11:331-1998

Rapaport S.: Blood coagulation and its alterations in hemorrhagic and thrombotic disorders. Western J Med 158:153-1993

Remuzzi G., Ruggenenti P.: The hemolytic uremic syndrome. Kidney Int 53: Suppl66:S54-1998

Repetto H.: Epidemic hemolytic uremic syndrome in children. Kidney Int 52:1708-1997

Riewald M., Riess H.: Treatment options for clinically recognized disseminated intravascular coagulation. Sem Thromb and Hemost 24:53-1998

Rintels P., Kenney R., Crowley J.: Therapeutic support of the patient with thrombocytopenia. Hemat Oncol Clin North Amer 8:1131-1994

Ruggenenti P., Noris M., Remuzzi G.: Thrombotic microangiopathy, hemolytic uremic syndrome, and thrombotic thrombocytopenic purpura. Kidney Int 60:831-2001

Ruggenenti P., Aros C., Remuzzi G.: Thrombotic microangiopathies in the ICU: many questions, some answers. En Ronco C., Bellomo R., La Greca G.: Blood purification in intensive care. Karger, Basel 2001

Rubin R., Colman R.: Disseminated intravascular coagulation: approach to treatment. Drugs 44:963-1992

Sekhon S., Roy V.: Thrombocytopenia in adults: a practical approach to evaluation and management. Southern Med J 99:491-2006

Sheridan D., Card R.: Use of desmopressin acetate to reduce blood transfusion requirements during cardiac surgery in patients with acetylsalicylic acid induced platelet dysfunction. CJS 37:33-1994

Sherman L., Wessler S.: Therapeutic problems of Disseminated Intravascular Coagulation. Arch Intern Med 132:446-1973

Staudinger T., Locker G., Frass M.: Management of acquired coagulation disorders in emergency and intensive care medicine. Semin Thrombosis and Hemost 22:93-1996

Stephan F., Hollande J., Richard O.: Thrombocytopenia in a Surgical ICU. Chest 115:1363-1999

Stephan F., Montblanc J., Cheffi A.: Thrombocytopenia in critically ill surgical patients: a case control study evaluationg attributable mortality and transfusion requirements. Crit Care 3:151-1999

Taylor F., Toh C., Hoots W.: Towards definition, clinical and laboratory criteria, and a scoring system for disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost 86:1327-2001

ten Cate H., Brandjes D., Wolters H.: Disseminated intravascular coagulation: Pathophysiology, diagnosis, and treatment. New Horizons 1:312-1993

Toh C., Downey C.: Back to the future: testing in disseminated intravascular coagulation. Blood Coagul Fibrinolysis 16:535-2005

Vinazzer H.: Antithrombin III in shock and DIC. Clin Appl Thrombosis/Hemostasis 1:62-1995

Voves C., Wuillemin W., Zeerleder S.: International Society on Thrombosis and Haemostasis score for overt disseminated intravascular coagulation predicts organ dysfunction and fatality in sepsis patients. Blood Coagul Fibrinolysis 17:445-2006

Warren B., Eid A., Singer P.: High-dose antithrombin III in severe sepsis: a randomized controlled trial. JAMA 286:1869-2001

Wells P., Holbrook A., Crowther R.: Interactions of warfarin with drugs and food. Ann Intern Med 121:676-1994

Wiesel M.: Coagulation intravasculaire disseminee et fibrinolyse. J Med Strasbourg 12:437-1981

Winters J., Pineda A.: New directions in plasma exchange. Current Opinion in Hematology 10:424-2003

Zijlstra J.: Hemolytic uremicy syndrome/Thombotic thrombocytopenic purpura in the ICU. En: Vincent J.: Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine, Springer, Berlín, 1999

Yarranton H., Machin S.: An update on the pathogenesis and management of acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. Curr Opin neurol 16:367-2003

Yu M., Nardella A., Pechet L.: Screening tests of disseminated intravascular coagulation: guidelines for rapid and specific laboratory diagnosis. Crit Care Med 28:1777-2000