TIMER

Estado actual de las coagulopatias congénitas

Mª José Paloma Complejo Hopitalario de Navarra

TIMER

• ANALITICA: APTT 107” / r 3.71. TP 127%, Fib. 245 mg/dL, plaquetas 401 x 103 µLFVIII 1.3%. FIX 56%, FXI 63%, FXII 70%. FVWCoR 63%, FvWAg 69%

CASO CLINICO

• Niño de 14 meses, remitido desde otro centro para estudio por APTT alargado.

• Anamnesis: Equimosis frecuentes. No camina todavía.

• AP: - 6 meses hematoma costal tras traumatismo

- A los 12 meses: Aumento de volumen muslo e inflamación rodilla izda.

5 días antes vacuna. Dx: artritis reactiva postvacunal en rodilla izda .• AF: 5 hermanos asintomáticos. Tío materno con problemas hemorrágicos .

HEMOFILIA A MODERADA

Srivastava A. WFH. Haemophilia 2012; 1-47

http://www.msssi.gob.es/profesionales/saludPublica/medicinaTransfusional/publicaciones/docs/Hemofilia_GuiaTerapeutica.pdf

TIMERHEMOFILIA

Gravedad Nivel de Factor Episodios hemorrágicosGrave

Moderado

Leve

< 1% (<1UI/dL)

1-5% (1-5UI/dL)

>5% (>5 UI/dL)

Hemorragias articulares o musculares espontáneas

Ocasionalmente hemorragias espontáneas, sangrado prolongado tras pequeño traumatismo o cirugía.

Sangrado espontáneo raro. Hemorragia grave tras traumatismos mayores o cirugía

Localización hemorragia Frecuencia aproximada Hemartrosis(rodilla, tobillos, y codos)MusculoSNCOtras

70-80%

10-20%<5%5-10%

PRINCIPIOS BASICOS DEL TTO• 1er objetivo: PREVENIR• Ante la sospecha: TRATAR• Dx yTto rápido• Tto domiciliario• Analgesia (paracetamol, inh Cox2)

TIMER3 semanas despues …

• Cálculo de dosis:- Por cada UI de FVIII/Kg, ↑ FVIII 2%- Por cada UI de FIX/Kg, ↑ FIX un 1%- La vida media del FVIII es de 8-12 horas y la del FIX, de 18-24 horas.

Dosis inicial FVIII (UI) = (Nivel deseado- Nivel basal) x Kg de peso x 0.5

Dosis inicial FIX (UI) = (Nivel deseado- Nivel basal) x Kg de peso

Acude a urgencias con hemartros de rodilla izda.

TIMER

Tipo de hemorragia Hemofilia A Hemofilia B*Nivel deseado Dosis(UI/Kg) Nivel deseado Dosis

(UI/Kg)Duración(días)

ArticularAdultosNiños

40-50%80-100%

20-2540-50

40-50%80-100%

40-5080-100

1-2, puede ser más si la respuesta es inadecuada

Muscular(excepto psoas)

50% 25 50 501-2, puede ser más si la respuesta es inadecuada

Musculo psoasInicialMantenimiento

80-100%>50%

40-5025**

80-100%>50%

80-10050***

1-23-5, a veces más como

profilaxis durante fisioterapia

SCN/cabezaInicialMantenimiento

80-100%>50%

40-5025**

80-100%>50%

80-10050***

1-78-21

Cuello y gargantaInicialMantenimiento

80-100%>50%

40-5025**

80-100%>50%

80-10050***

1-78-14

GastrointestinalInicialMantenimiento

80-100%50%

40-5025**

80-100%50%

80-10050***

7-14

Renal 50% 25 50% 50 3-5Laceración profunda 50-100% 25-50 50-100% 50-100 5-7

TRATAMIENTO DE LOS EPISODIOS HEMORRÁGICOS

TIMERResultados nueva analítica y genetica

• FVIII coag 1% /FVIII cromogénico 0.9% HEMOFILIA A• Estudio genético: sustitución 1 aa. Codon de parada GRAVE

PROFILAXIS: Cuando?,Como?, con qué? Hasta cuando?

PROFILAXIS: “STANDARD OF CARE”

TIMER

Protocolo DefiniciónTratamiento por episodios (“a demanda”)

Tratamiento que se aplica cuando hay evidencia de una hemorragia

Profilaxis contínua:Profilaxis primaria Tratamiento regular y continuo* que comienza a aplicarse antes del inicio

de la enfermedad articular, documentada mediante un examen físico y/o estudios con imágenes, antes de que se produzca una segunda hemorragia en alguna articulación grande y antes de los 3 años.

Profilaxis secundaria Tratamiento regular continuo* que comienza a aplicarse después de que se han producido 2 o más hemorragias en alguna articulación grande y antes del inicio de una enfermedad articular documentado mediante un examen físico y estudios con imágenes.

Profilaxis terciaria Tratamiento regular continuo* que comienza a aplicarse después del inicio de la enfermedad articular que se ha documentado mediante un examen físico y radiografías simples de las articulaciones afectadas.

Profilaxis intermitente(“periódica”)

Tratamiento que se aplica para prevenir hemorragias durante períodos que no excedan 45 semanas por año.

*Por lo menos 45 semanas al año

TIMER

Tipo de Hemofilia Protocolo

Esquema Mälmo(dosis altas)

Hemofilia A25-40 UI/Kg/3 veces/semana o días alternos.Niveles valle>1%

Hemofilia B30-40 UI/Kg/2 veces/semana o cada 3 días. Niveles valle >1%

Esquema holandés(dosis intermedias)

Hemofilia A15-25 UI/Kg 2-3 veces/semana.Control clínico

Hemofilia B 30-50 UI/Kg 1-2 veces/semana. Control clínico

Esquema canadiense(dosis escalonadas)

Hemofilia A

Inicio FVIII 50 UI/Kg semanal.Si desarrollan articulación diana*, 4 o más hemorragias en 3 meses o ≥5 hemartros en cualquier periodo de tiempo, aumentan dosis (30 UI/Kg 2 veces por semana).Si nuevamente presentan la clínica hemorrágica anterior, aumentan a 25 UI/Kg a días alternos.

PROFILAXIS

TIMERPROFILAXIS

•Inicio precoz. Antes 2º hemartros. Antes 2-3 años•Individualizada: Fenotipo hemorrágico Farmacocinética,

Edad, Acceso venoso,Actividad física, Situación músculo-esquelética Disponiblidad de factor

TIMER

PROFILAXIS EN EL ADULTO

HASTA CUANDO MANTENER LA PROFILAXIS?

Tema debatido. Datos contradictorios 25% de adolescentes suspenden la profilaxis El paciente adulto continua presentando hemartros Reducción del 50% del riesgo de HIC

TIMER

Tipo de cirugía Hemofilia A Hemofilia B*

Intervalo dosificación

(horas)Nivel

deseadoDosis

(UI/Kg)Nivel

deseadoDosis (UI/Kg)

Duración(días) HA HB

Cirugía mayorPreoperatorioPost-operatorio

80-100%60-80%40-60%35-50%

40-5030-4020-3015-25

80-100%60-80%40-60%35-50%

80-10060-8040-6035-50

1-34-67-14

8-128-1212

121224

Cirugía menorPreoperatorioPost-operatorio

50-80%30-80%

25-4015-40

50-80%30-80%

50-8030-80

1-5, según el tipo de

procedimiento 12-24 24

ES PRECISO COLOCARLE UN PORTACATH …

• Realizar en centros de Hemofilia. Programada• Administrar el Factor inmediatamente antes del procedimiento. • BOLUS / INFUSION CONTINUA

- Cantidad de factor (UI/h) = aclaramiento factor (mL/Kg/h) x nivel deseado (UI/mL) x peso (Kg)

Cl poblacional: 3.5 mL/Kg/h para FVIII y 3.8-4.5 para FIX- Riesgo inhibidor

TIMER1 mes después …

• Equimosis• Recuperacion post FVIII ↓↓↓ INHIBIDOR 30 UB

Complicación más temida Incidencia 20-30% en HA grave Raro después de 50 días de tto. Inhibidor baja respuesta: < 5 UB Inhibidores transitorios

TIMERINHIBIDORES

Factores de riesgo no modificables

Factores genéticos* Tipo y localización de mutaciónMuy alto riesgo (75%). Grandes delecciones que afectan a varios dominios.Alto riesgo (30%). Grandes delecciones que afectan a un dominio, mutaciones sin sentido, inversiones

del intron 22 y del intron 1Bajo riesgo (10%). FVIII no funcionante, pero no ausencia completa de proteína.

Pequeñas delecciones e inserciones, mutaciones puntuales con sentido,mutaciones en zona procesamiento RNA* Polimorfismos de los genes implicados en la respuesta inmuneAlelos de Complejo Mayor de Histocompatibilidad II / Gen TNFα / Gen IL-10 / Gen CLTA-4

Antecedentes familiaresRaza negra

Factores de riesgo modificablesEdad de inicio (< edad > riesgo)Tratamiento intensivo en la 1ª exposiciónTipo de concentrado utilizadoRégimen de tratamiento utilizado

Traumatismo o cirugíaInfeccionesInmunizacionesInfusión continua

TIMERTRATAMIENTO EPISODIOS HEMORRAGICOS: AGENTES BAIPÁS

CCPArFVIIaESTUDIO FENOC*

Eficacia 80-90%

NovoSeven: 90-120 µg/Kg/2h. Dosis mayores en niños

FEIBA: 75–100 UI/Kg/8-12h sin superar 200 UI/Kg/dia

*Astermark J. Blood 2007; 109:546-51** Konkle BA. J Thromb Haemost 2007;5:1904-13** Leissinger C. N Engl Med 2011;365:1684-92**Antunes SV. Haemophilia 214; 20:65-72

PROFILAXIS CON AGENTES BAIPASReducción del 50-72% de sangrados**

TIMERINMUNOTOLERANCIA

Leissinger C. Semin Hematol 2016; 53:20-27

TIMERCON QUE PRODUCTO TRATAR????

Gene-ración

Producto(Fabricante)

MoléculaFVIII

Línea celular

Medio de cultivo

Estabi-lizante

Purificación/Inactivación viral

1ªRecombinate

(Baxalta)Moléculacompleta

CHOAlbúmina

Suero bovino

Albúminahumana

IAC/IEC

2ªKogenate FS

(Bayer)Moléculacompleta

BHKAlbúmina humana

Sucrosa IAC/IEC/SD/UF

2ªHelixate FS

(CSL Behring)Moléculacompleta

BHKAlbúmina humana

Sucrosa IAC/IEC/SD/UF

3ªAdvate

(Baxalta)Moléculacompleta

CHO - Trehalosa IAC/IEC/SD

3ªRefacto

FuseNGo(Pfizer)

Dominio Beliminado

CHO - Sucrosa IAC/IEC/SD/NF

3ªNovoEight

(Novo Nordisk)Dominio B

truncadoCHO - Sucrosa IAC/IEC/SD/NF/FG

3ªNuwiq

(Octapharma)Dominio B eliminado

HEK - Sucrosa SD/NF

TIMERCON QUE PRODUCTO TRATAR????

ESTUDIO SIPPET (ASH 2015). CONCLUSIONES :The rFVIII product class was associated with a 1.87-fold higher incidence of inhibitors than the pdFVIII class. The results of this randomized study have implications in the choice of product for management of PUPs, as inhibitor development remains a major challenge in the management of haemophilia A.

Nombre Fabricante Indicación Purificación

Hemate P CSL Behring Hemofilia AEvW

Precipitación múltiple

BeriateP CSL Behring Hemofilia A CII

Octanate Octapharma Hemofilia A CII

Wilate Octapharma Hemofilia AEvW

Precipitación, CII, exclusión por tamaño

Fanhdi Grifols Hemofilia AEvW

Cromatografia afinidad a heparina

TIMER

PRODUCTO TECNOLOGIALINEA

CELULARVIDA ½(Horas)

Ensayos COMENTARIOS

FVIII

rFVIII-Fc(Eloctate)

Biogen IdecFusión a Fc IgG1 HEK 12-19

A-LONGIntervalos 3-5d/ABR 1.6intervalos 7d/ABR 3.6

Aprobado FDA2014 y EMA 2015

Bax 855(Adynovate)

Baxalta

Pegilacion aleatoria a molec.completa FVIII

PEG20 kDaCHO 14-16

PROLONG-ATE40-50 UI 2v/s

ABR 1.9

Aprobado por FDA Dic.2015

N8-GPNovo Nordisk

Pegilacióndirigida.Dominio B

truncado. PEG: 40KDaCHO 18.3-19

Pathfinder250UI/Kg/4d

ABR 1.3

Bay94-9027Bayer

Pegilación dirigida.FVIIIDBD. PEG 60kDa

BHK 19PROTECT 40-60UI

Intervalos 5d/ABR 1.9Intervalos 7d/ABR 3.9

rFVIII-scCSL Behring FVIII DBD de cadena única CHO - AFFINITY

Vida ½ mayor (1.5v)Mayor afinidad por FvW

FIXrFIx-Fc

(Alprolix)Biogen Idec

Fusión a Fc IgG1 HEK 56.7-82.1B-LONG

100UI/Kg/14d.ABR 1.4Aprobado FDA

2014

N9-GPNovo Nordisk

Pegilación dirigida.PEG: 40KDa

CHO 92PARADIGM

40UI/Kg/s. ABR 1.04

rFIX-FPCSL Behring Fusión con albúmina CHO 96-110

40UI/Kg/s o 75/UI/Kg/14dABR 0.00

CONCENTRADOS DE LARGA DURACIÓN

TIMERNUEVAS ESTRATEGIAS

Ac monoclonal 2021: Concizumab (Novonordisk)

ACE910 (Lab. Chugai)

ALN-AT3ARN de interferencia que reduce la síntesis de ATIII

↑ trombina.

Ac que bloquea la interacción entre FXa y TFPI

Facilita la generación de trombina

• Ac dirigido contra el FIXa y FX.• Imita la acción de cofactor del FVIII. • Hemostasia en hemofílicos con o sin inhibidor. • Administración subcutánea. Vida media 3s.

TIMER

BENEFICIOS

• ↓ frecuencia de infusiones:– Evitar el retraso en inicio profilaxis– Mejorar la adherencia– ↓ catéteres centrales y sus complicaciones– ↓ nº de visitas

• Niveles valle mas altos:– Mejor protección hemorragias– Estilo de vida más activo.

• Mejoría en la calidad de vida

Carcao M. Haemophilia 2014, 20 (suppl 4):99-105

• ¿Cómo decidiremos entre uno u otro? Serán intercambiables?

• Efectos secundarios:– Se han descrito reacciones de hipersensibilidad al

PEG– Ac anti-PEG pre-existentes en donantes de

sangre. – Acúmulo de PEG– Inmunogenicidad.

• Cual es el nivel valle adecuado?• Mediciones en el laboratorio• Coste

PREOCUPACIONES

FUTURO DEL TTO

TIMER

GRACIAS