Farmaci biologici e sistema Farmaci biologici e sistema nervoso: nuove e vecchie nervoso: nuove e vecchie

conoscenzeconoscenze

Dott. Roberto Cavallo

Neurologia/CMID

Ospedale S. G. Bosco

Quali farmaci biologici ?Quali farmaci biologici ?

� Anti-TNF alfa– Lenercept– Etanercept– Infliximab– Infliximab– Adalimumab

� Rituximab� Natalizumab � Alemtuzumab� Efalizumab� Bevacizumab

AntiAnti--TNFTNFαα: demielinizzazione: demielinizzazione

� Neurite ottica

� Sclerosi multiplaCENTRALE

� Sclerosi multipla

� Polineuropatia demielinizzante– Guillain Barré

– CIDP

– MMN

PERIFERICA

AntiAnti--TNFTNFαα: demielinizzazione : demielinizzazione centralecentrale

� Inizi anni ’90 dimostrazione della presenza di TNFα nelle placche di demielinizzazione (Selmaj KW & Raine CS Ann Neurol 1988; 23:339)

Effetto positivo degli anti-TNFα su EAE � Effetto positivo degli anti-TNFα su EAE (Selamj KW, Raine CS & Cross AH Ann Neurol 1991; 30: 694)

� Fine anni ’90 parte studio multicentrico con Lenercept che però viene interrotto a 24 settimane perché nei pazienti trattati aumenta il tasso delle ricadute (p = 0,0006) (Neurology 1999;53:457)

AntiAnti--TNFTNFαα: demielinizzazione : demielinizzazione centralecentrale

� Nel 2001 vengono segnalati 19 casi di demielinizzazione del SNC in corso di terapia con etanercept ed infliximab in terapia con etanercept ed infliximab in pazienti con artrite reumatoide e psoriasica dopo trattamento medio di 5 mesi (Mohan N et al

Arthritis Rheum 2001; 12:2862)

� Negli anni successivi segnalazioni per adalimumab

AntiAnti--TNFTNFαα: demielinizzazione : demielinizzazione centrale centrale -- sintomatologiasintomatologia

� Parestesie� Neurite otticaNeurite ottica� Diplopia� Emiparesi� Disturbi cerebellari� Disturbi del linguaggio

AntiAnti--TNFTNFαα: demielinizzazione : demielinizzazione centrale centrale -- diagnosidiagnosi

- Iperintensità nelle sequenze T2sia in encefalo che in midollo

- Talora lesioni assumenti mdc- Non sempre rispettati i criteri- Non sempre rispettati i criteridi Barkhof e di Mc Donald

Talora presenza di bande oligoclonali nel liquor

AntiAnti--TNFTNFαα: demielinizzazione : demielinizzazione centrale centrale -- trattamentotrattamento

� Sospensione del farmaco sospetto

� Bolo di steroidi, specie nella neurite ottica � Bolo di steroidi, specie nella neurite ottica

� Se diagnosi di sclerosi multipla secondo i criteri di Mc Donald il trattamento sarà quello per la sclerosi multipla

AntiAnti--TNFTNFαα: demielinizzazione : demielinizzazione centralecentrale

ipotesi patogeneticheipotesi patogenetiche� Mancato ingresso del farmaco nel SNC

� Aumento dell’autoreattività dei linfociti T

� Alterazione del network citochinico ( γ IFN)� Alterazione del network citochinico ( γ IFN)

� Mancato effetto pro-rimielinizzante

� Riattivazione di infezione latente

� Aumento della funzione dell’APC e della funzione signalling del T-cell Receptor

� Riduzione dell’apoptosi dei linfociti T autoreattivi

Fromont A. et al Cytokine 2009; 45:55 Magnano, Robinson & Genovese Clin Exp Rheumatol 2004; 22:S134

AntiAnti--TNFTNFαα: demielinizzazione : demielinizzazione centrale: macentrale: ma

� L’incidenza annuale della sclerosi multipla nella popolazione generale è superiore a quella dei nuovi casi indotti da terapia anti-quella dei nuovi casi indotti da terapia anti-TNFa

� L’incidenza di malattie infiammatorie croniche è più alta nella sclerosi multipla rispetto al resto della popolazione (OR=2.6, 95% C.I. 1,23-7,66) Midgard R et al. Acta Neurol Scand 1996;93:322

AntiAnti--TNFTNFαα: demielinizzazione : demielinizzazione perifericaperiferica

� Estremamente rara (< 30 casi riportati)

� Quadri sia acuti che subacuti progressivi

� Talora ricadute nonostante la sospensione � Talora ricadute nonostante la sospensione del farmaco

� In genere vengono controllate con l’infusione di Ig ev o con PEX

AntiAnti--TNFTNFαα: demielinizzazione : demielinizzazione periferica periferica –– quadro clinicoquadro clinico

� Astenia, areflessia, parestesie/ipoestesia

� Atassia sensoriale, oftalmoparesi

� Progressione rapida o subacuta� Progressione rapida o subacuta

� Diagnosi– Elettromiografia

– Esame del liquor

– Ricerca anticorpi antinervo

AntiAnti--TNFTNFαα: demielinizzazione : demielinizzazione periferica periferica –– ipotesi patogeneticheipotesi patogenetiche� Persistenza della reattività T-cellulare

mielinospecifica� Riduzione dell’apoptosi dei linfociti T

autoreattiviautoreattivi� Generico disequilibrio del sistema immune� Forse ischemia (specie nelle MMN acute)� Maggiore suscettibilità ad infezioni virali� Mancato effetto protettivo del TNF sulla

mielinaStubgen JP Muscle Nerve 2008; 37:281Lozeron P et al Arch Neurol 2009; 56: 490

AntiAnti--TNFTNFαα: demielinizzazione : demielinizzazione periferica periferica -- ??????????

� Sono stati effettuati trial con etanercept in pazienti affetti da CIDP con buoni risultati pazienti affetti da CIDP con buoni risultati (Chin RL & Latov N J Neurol Sci 2003; 210:19)

� Casi di mononeuropatia multipla in corso di Crohn e di Artrite reumatoide in cui la neuropatia è migliorata con infliximab

Progressive Multifocal Progressive Multifocal LeukoencephalopathyLeukoencephalopathy

PMLPML

Rara e spesso fatale malattia demielinizzante del SNC

Astrom KE, Mancall EL, Richardson EP Brain 1958; 81: 93-127

Zu Rhein GM, Chou S.-M. - Science 1965; 148:1477-1479

Neurology. 1975 Jul;25(7):664-8.Progressive multifocal leukoencephalopathy: a complication of immunosuppressive treatment.Sponzilli EE, Smith JK, Malamud N, McCulloch JR.

Ann Intern Med. 1971 Jul;75(1):77-81.Progressive multifocal leukoencephalopathy after renal transplantation. Demonstration of Papova-like virions.Manz HJ, Dinsdale HB, Morrin PA.

Dimostrazione JCV

1°caso con immunosoppressori

Ital J Neurol Sci. 1996 Oct;17(5):363-6.Progressive multifocal leukoencephalopathy during cyclosporine treatment.A case report.Gentile S, Sacerdote I, Roccatello D, Giordana MT.

Sponzilli EE, Smith JK, Malamud N, McCulloch JR.

2°caso descritto in Italia

PMLPMLEpidemiologiaEpidemiologia

� Incidenza nella popolazione: ? � Dal 1958 al 1984: 230 casi

– Malattie linfo e mieloproliferative (68 %)– Immunodeficienza (16 %)

Dal 1985 incidenza aumenta di 20 volte� Dal 1985 incidenza aumenta di 20 volte– Immunodeficienza (> 90%)

� AIDS (90 % negli USA)� Popolazione non-HIV

– 55% neoplasie ematiche– 15 % malattie infiammatorie croniche– 9 % sarcoidosi– 7 % trapiantati– 14 % altro Mai associazione con sclerosi multipla

PML = JCVPML = JCV

� JCV Mad-1: virus a DNA doppia elica, PAPOVA-Virus, Polyomavirus

� Omologo per 75% al BK virus� Omologo per 75% al BK virus

� Contatto con il virus già in età infantile

� Più del 90% della popolazione adulta sana è portatore di anticorpi anti JCV

Si attiva in caso di deficit di immunosorveglianzacellulare (riduzione CD4+ o del rapporto CD4/CD8)

Oligodendrociti

DEMIELINIZZAZIONE

PML: sintomatologiaPML: sintomatologia� Disturbi cognitivi� Emiparesi� Atassia� Disartria� Disartria� Disturbi di sensibilità� Crisi epilettiche� Oftalmoplegia

Mai coinvolgimento dei nervi ottici o del midollo

PML: DiagnosiPML: Diagnosi

� Risonanza magnetica (encefalo e midollo)

� Esame del liquor– Esame chimico-fisico normale– Esame chimico-fisico normale

– Ricerca JCV-DNA con PCR� Sensibilità 72-92 %

� Specificità 92-100 %

– Biopsia cerebrale � Sensibilità 64-96 %

� Specificità 100 %

� Rischio mortalità 2,9 %

� Rischio morbilità 8,4 %Sabath BF & Major EO – 2002; 186:S180

PML: Risonanza MagneticaPML: Risonanza Magnetica

� Lesioni iperintense nelle sequenze T2 e FLAIR FLAIR – sostanza bianca

sottocorticale

– Prevalentemente sovratentoriali

– Talamo e nn. Base

� Non assumono m.d.c.

PML: TrattamentoPML: Trattamento

� Rapida ricostituzione sistema immunitario– Plasmaferesi– Plasmaferesi

– HAART (Highly Active Anti Retroviral Therapy)

� Mirtazapina(blocca i recettori 5HT2A)

� Meflochina(attiva in vitro contro JCV)IRIS (immune reconstitution inflammatory syndrome):compare dopo plasmaferesi ed ha un significato prognostico favorevole

PML: patogenesiPML: patogenesi� Natalizumab(anticorpo anti α4β1integrina)

– Impedisce il passaggio di linfociti effettori nel SNC– Ridurrebbe l’immunosorveglianza cellulare– Aumenta il numero di linfociti immaturi circolanti (potrebbero

contenere JCV)

� Primi casi nel 2005� Primi casi nel 2005� Il rischio aumenta con il numero delle infusioni

Attualmente sono segnalati 14 casi.Il tasso generale di sviluppo di PML al di sotto di 1 caso per 1.000 pazienti. Per coloro che hanno ricevuto almeno 24 infusioni è di 0.4-1.3 per 1000 pazienti.

PML: patogenesiPML: patogenesi

� Rituximab(anticorpo anti-CD20) – Mancata attivazione dei linfociti T B-mediata

� Nelle malattie linfoproliferative l’uso del � Nelle malattie linfoproliferative l’uso del rituximab sembra ritardare la comparsa di PML (Garcia-Suarez J et al Am J Hematol 2005; 80: 271)

� Spesso è utilizzato in associazione

PML: che cosa fare?PML: che cosa fare?

� Non ci sono test predittivi per individuare individui a rischio

� Sorveglianza clinica fondamentale per � Sorveglianza clinica fondamentale per diagnosi precoce

� Trattamento precoce

In Italia programma di strettasorveglianza per l’utilizzodel natalizumab

…come in altri stati (TOUCH)

Grazie per l’attenzione !Grazie per l’attenzione !