Eventi avversi della terapia con

farmaci biologici

Prof.Stefano Bombardieri

UO Reaumatologia, Pisa

I farmaci biologici possono essere suddivisi in bas e al meccanismo di azione

Farmaci biologici con un target molecolare

Farmaci biologici con un target cellulare

Artrite Reumatoide: farmaci biologici

un target molecolare un target cellulare

Agiscono sulle citochine proinfiammatorie:

• Infliximab (1993)

• Etanercept (1997)

• Adalimumab (2003)

• Anakinra (1996)

•Tocilizumab (2009)

Agiscono sui linfociti B:

• Rituximab (2006)

Oppure sui T:

• Abatacept

1. Reazioni infusionali

2. Infezioni e TBC

3. Neoplasie

Effetti collaterali della terapia con antiEffetti collaterali della terapia con anti--TNF alfaTNF alfa

3. Neoplasie

4. Malattie autoimmuni

5. Sindromi SM-like

Effetti collaterali della terapia con antiEffetti collaterali della terapia con anti--TNF alfa:TNF alfa:

Reazioni infusionaliReazioni infusionali

REAZIONI ACUTE eritema al volto, febbre, dolore toracico, ipo, ipertensione, dispnea, prurito

REAZIONI RITARDATE :artromialgie, rash orticarioide, febbre, malessere

• Le reazioni infusionali sono più frequenti dalla seconda infusione

• Molti pazienti presentano RI di lieve entità reversibili

• Il trattamento delle RI deve essere intrapreso al primo sintomo.

• I pazienti a rischio per RI sono quelli con inadeguata terapia di fondo con perdita di efficacia

Effetti collaterali della terapia con antiEffetti collaterali della terapia con anti--TNF alfa:TNF alfa:

Infezioni e TBCInfezioni e TBC

•TNF-α svolge un ruolo centrale nella formazione del granuloma che consente il sequestro del Mycobatterio, ne impedisce la replicazione e la disseminazione

Dovute a germi opportunisti specie quelli il cui contenimento è fortemente condizionato dalla

formazione di un granuloma (Aspergillus, Cryptococcus, Histoplasma)

MA Gardam et al The Lancet Infectious Diseases Vol 3 March 2003

� Studi in vitro hanno dimostrato che Il

rilascio di TNF-α in risposta

all’infezione da Mycobacterium

Tubercolosis favorisce una maggiore

capacità dei macrofagi di fagocitare e

uccidere i Mycobatteri (fig)

Anti-TNFs and Granulomatous Infectionsin US patients, 1998-2004

Wallis RS, Lancet Infect Dis 2008;8: 601–11

Anti-TNFs and the risk of TB: BSRSB Registry

40 cases of TB were reported,all in the anti-TNF cohort.

The rate of TB in patients with RA treated with anti-TNF therapy was 3-4 fold higher in patients receiving INF and ADA compared to ETA.13/40 cases occurred after stopping therapy.

Dixon WG et al. Ann Rheum Dis published online 22 Oct 2009.

13/40 cases occurred after stopping therapy.

25/40 (62%) cases were extra-pulmonary, of which 11 were disseminated .

HCV e HBV

Anti TNF probabilmente sicuri

HCV

HBV

cautela con gli antiTNF nei pz con HBsAG positività

Possibile reattivazione anche in pazienti HBsAg–, a nti-HBc+

Effetti collaterali della terapia con antiEffetti collaterali della terapia con anti--TNF alfa:TNF alfa:

NeoplasieNeoplasie

Non aumentato rischio per NON MELANOMI Non aumentato rischio per etp non cutanei + melanoma Non aumentato rischio anche ad alte dosi di farmacoAnti-TNF e rischio neoplastico: RCT JP Leombruno et al Ann Rheum Dis 2009; 68: 1136-45

Incidenza linfomi 2-5 volte in AR > con alto DAS (cat C)Rischio simile nei pz AR che trattati con antiTNF (cat C)linfomi più % con con Ac monoclonali che con il recettore solubile

Ann Rheum Dis 2008 67 suppl III 2-19Mariette X et al Ann Rheum Dis 2009

1. Reazioni infusionali

2. Infezioni e TBC

3. Neoplasie

Effetti collaterali della terapia con RituximabEffetti collaterali della terapia con Rituximab

3. Neoplasie

4. Leucoencefalopatia multifocale progressiva

Effetti collaterali della terapia con Rituximab:Effetti collaterali della terapia con Rituximab:

Reazioni infusionaliReazioni infusionali

REAZIONI PRECOCI ( <24 ORE):

• ALLERGICHE

• DA LIBERAZIONE DI CITOCHINE

1-2 ore dall’inizio dell’infusione. Dispnea grave, broncospasmo e ipossia, febbre, brividi,

tremito, orticaria e angioedema.

REAZIONI RITARDATE ( <15 GIORNI)

• SICKNESS SYNDROME

circa 10 giorni dopo l’ infusione. Poliartrite rash e febbre, che si manifesta più frequentemente

nelle malattie autoimmuni che nelle malattie linfoproliferative

Le reazioni infusionali acute sono meno frequenti nella seconda infusione

Effetti collaterali della terapia con RituximabEffetti collaterali della terapia con Rituximab

La leucoencefalopatia multifocale progressiva è una patologia demielinizzante del sistema nervoso centrale rara e progressiva, che generalmente porta a morte o invalidità grave, causata dall’attivazione del virus JC.

Sono stati segnalati casi di Leucoencefalopatiamultifocale progressiva in un paziente con Artritereumatoide e LES trattati con Rituximab

For the time being, it seems wise to remain cautious in individuals with a recent history of

cancer or high -grade dysplasia.cancer or high -grade dysplasia.

Anti-TNF are contraindicated in patients with history of cancer or previous lymphoma

within the last 5 yearsFrench and ACR guidelines

Nessuna raccomandazione precisaNessuna raccomandazione precisaa proposito dei tumori solidia proposito dei tumori solidi

Nostra Esperienza

Numero di pazienti trattati con i farmaci biologici dal 2001 ad Ottobre 2008

FARMACON°°°° TOTALE PAZIENTI

Humira 183

Enbrel 243

Remicade 224Remicade 224

MabThera 24

Orencia 7

Kineret 28

TOTALE 709

HUMIRA ENBREL REMICADEMABTHERA ORENCIA KINERET

60 % IN TRATTAMENTO TOTALE (40% DI SOSPENSIONE considerando anche switch).Riguardo agli anti-TNF abbiamo in trattamento l’84.7% di pazienti (360/425)

Tasso di interruzione dei farmaci biologici nella

nostra esperienza

15

20

25

30

0

5

10

15

adalimumab etanercept infliximab anakinra

EA inefficacia

Farmaco biologico: Humira ® (Adalimumab) (trattati pazienti con AR, AP, SPA, Be hcet, Takayasu)

Numero pazienti trattati: 18364 pazienti hanno mostrato almeno 1 EA (33.3%). Di questi:•37 erano infettivi (20.2%) di cui 8 Herpes (4.4%)•22 eventi di tipo allergico (12.0%) eritema nella sede di iniezione•3 eventi di tipo neurologico (1.6%), cefalea e diplopia. •In 1 paziente è stato osservato un fibroadenoma cutaneo (0.5%) •In 1 paziente è stato osservato un picco monoclonale (0.5%)

I pazienti che hanno interrotto il trattamento sono 14 (7.7%), di cui:•

infettivi

allergici

neurologici

tumorali

ematologici

I pazienti che hanno interrotto il trattamento sono 14 (7.7%), di cui:•8 per EA grave (4.4%)•6 per inefficacia terapeutica (3.3%)

Farmaco: Enbrel ® (Etanercept) (trattati pazienti con AR, AP, SPA, Be hcet, Takayasu)

Numero pazienti trattati: 24364 pazienti hanno mostrato almeno 1 EA (33.3%). Di questi:•55 erano infettivi (20.2%) di cui 1 Herpes (0.5%)•31 eventi di tipo allergico (12.6%) eritema nella sede di iniezione•5 eventi sono stati di tipo neurologico (1.9%) con vertigine, cefalea, astenia intensa e testa confusa. •In 4 pazienti sono sati osservati EA di tipo ematologico (leucocitosi, anemia) (1.4%)

infettiviinfettivi

allergici

neurologici

tumorali

ematologici

oculari

In 1 paziente è stato osservata iridociclite (0.5%) •In 1 paziente è stato osservato un melanoma (0.5%)I pazienti che hanno interrotto il trattamento sono 26 (7.7%), di cui:•14 per EA grave (4.4%)•12 per inefficacia alla terapia (3.3%)

Farmaco: Remicade ® (Infliximab) (trattati pazienti con AR, AP, SPA, Be hcet, Takayasu, uveiti)

Numero pazienti trattati: 224Nel corso del trattamento abbiamo registrato 303 eventi avversi, con 90 pazienti hanno mostrato almeno 1 EA (45.8%). Di questi:•135 erano infettivi (55.5%) di cui 14 Herpes (5.6%)•73 eventi di tipo allergico (30.0%) •19 eventi sono stati di tipo neurologico (7.6%) con vertigine, cefalea, astenia intensa e testa confusa. •In 74 pazienti altri EA (30.6%) (aumento transaminasi, diarrea, epigastralgia, precordialgie aspecifiche)•In 1 paziente è stato osservato un melanoma (0.5%)•In 1 paziente è stato osservato un melanoma (0.5%)•In 1 paziente è stato osservato un basilioma (0.5%)

infettivi

allergici

neurologici

tumorali

ematologici

oculari

I pazienti che hanno interrotto il trattamento sono 56 (22.9%). Di cui:•25 per EA grave (10.7%)•31 per inefficacia alla terapia (12.2%)

Farmaco: Orencia® (Abatacept)

Numero pazienti trattati: 16 (età media 59, +/- 13.4), durata media trattamento 7.43 mesiNel corso del trattamento abbiamo registrato 13 eventi avversi, con pazienti hanno mostrato almeno 9 EA (56.25%).

Di questi:infettivi 10 (62.5%) di cui 1 Herpes Zoster (6.25%), 1 Herpes Labialis ( 6.25%), 7Infezioni urinarie ( 43.75% ), 1 Candidosi dorso mano (6.25%)1 evento di tipo allergico (6.25%) 1 reazione eritematosa diffusa

I pazienti che hanno interrotto il trattamento sono 3 (18.75%) per inefficacia alla terapia, nessuno per eventi avversi

2000 Artrite Reumatoide non erosiva FR pos , anti-CCp neg in terapia steroidea con clorochina.

2004-2008 per riacutizzazione terapia in altra sede con: MTX (sosp per ↑delle transaminasi ), Arava

(sosp per diarrea)

Dal 2008 Enbrel (sosp dopo 1 anno per inefficacia) (N.B.: 2006 Rx torace e intradermoreazione di

Mantoux: neg)

Dal Gen ‘09 seguita presso il nostro centro. Scarso controllo dell’artrite. Inizia terapia con HUMIRA

Caso clinico: C.C. 66 anni, AR+ ipogammaglobulinemia

Apr ‘09 febbricola → ecoaddome: nella norma, virologici ed urinocoltura: neg → STOP Humira e scomparsa della febbre.

Giu ‘09: per riacutizzazione artrite inizio HUMIRA

Set ‘09 ricomparsa di febbre ed astenia marcata, resistente a terapia antibiotica e paracetamolo. Rx torace, ecoaddome, emocolture, urinocoltura, virologici, ricerca BK (urine, feci) neg →TC torace e addome: “reperto compatibile con malattia granulomatosa cronica”

TBC miliare

Esperienza del nostro centro TBC fino al 2008

348 pazienti in terapia con 348 pazienti in terapia con 348 pazienti in terapia con 348 pazienti in terapia con anti TNFanti TNFanti TNFanti TNF----alphaalphaalphaalpha

22 positivi allo screening per pregresso 22 positivi allo screening per pregresso 22 positivi allo screening per pregresso 22 positivi allo screening per pregresso contatto con il bacillo di Kochcontatto con il bacillo di Kochcontatto con il bacillo di Kochcontatto con il bacillo di Koch

Trattamento con isoniazide per 9 mesi o Trattamento con isoniazide per 9 mesi o Trattamento con isoniazide per 9 mesi o Trattamento con isoniazide per 9 mesi o rifampicina per 4 mesi.rifampicina per 4 mesi.rifampicina per 4 mesi.rifampicina per 4 mesi.

contatto con il bacillo di Kochcontatto con il bacillo di Kochcontatto con il bacillo di Kochcontatto con il bacillo di Koch

Attualmente 43 pazienti con AR trattati con Rituximab

La nostra esperienza: Rituximab

11 ♂, 32 ♀Età media 60.8 ± 13 anni

Terapie precedenti:65% pz ≥ 2 DMARDs

Patologie trattate: AR, crioglobulinemie, LES

Età media 60.8 ± 13 anni

Durata media malattia: 11.7 ± 12.3 anni

78% Ra test positivi, di cui 11 anche anti-

CCP positivi

14% pz 3 biologici

41% pz 1 biologico

34% pz 2 biologici

17% solo DMARDs (Per TBC

latente)

20% 1 solo DMARDs

Ripetuti cicli di trattamento con Rituximab sono stati generalmente bentollerati; le reazioni correlate all’infusione sono state generalmente di deboleentità e non hanno richiesto un trattamento farmacologico di supporto.

9 pz su 43 hanno presentato reazioni avverse lievi durante la prima infusione (prurito alla gola, senso di oppressione toracica, ecc)

In nessuno caso è stata necessaria la sospensione della terapia

La nostra esperienza: Rituximab

2 pz hanno avuto reazione avversa dopo 48-72 ore dalla prima

infusione (sickness syndrome) , caratterizzata da poliartralgie-artrite

con crampi, in assenza di febbre

Non è stata eseguita seconda infusione

CONCLUSIONI

• I primi 10 anni di utilizzo dei farmaci biologici hanno aperto nuovi orizzonti

nella terapia delle malattie reumatiche

• I profili di safety sono rassicuranti anche se mancano studi a più lungo

termine

• L’evidenza più largamente condivisa è che tra i farmaci disponibili non

esista quello ideale ma che ciascuno possa divenire ideale a seconda della

diversa fase patogenetica della malattia

• Tra gli interrogativi che rimangono aperti uno dei principali è come e

quando sospenderli