Figura 14.1 Anatomia microscopica del fegato.

Venula epaticaterminale

Sinusoide

Vena porta

Arteriaepatica

Linfatico

Dotto biliare

Spazioportale

Canalicolobiliare

Colangiolo

C A P I T O L O 14

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(continua)

Il fegato e le vie biliariEmanuel RubinRaphael Rubin

■ Il fegato 771

Anatomia 771Lobulo epatico 771Acino epatico 771Epatocita 771Sinusoide epatico 773

Funzioni 774Rigenerazione 774

Metabolismo della bilirubina e meccanismo di formazione dell’ittero 775Catabolismo dell’eme 775Eccessiva produzione di bilirubina 777Ridotta captazione epatica di bilirubina 777Ridotta coniugazione di bilirubina 777Diminuito trasporto della bilirubina coniugata 778Sepsi 779Ittero neonatale (fisiologico) 779Alterato flusso nei canalicoli biliari 780

Cirrosi 782

Insufficienza epatica 783Inadeguata clearance di bilirubina 783Encefalopatia epatica 784Difetti della coagulazione 785Ipoalbuminemia 785Sindrome epatorenale 785Complicanze polmonari 785Complicanze endocrine 785

Ipertensione portale 786Ipertensione portale intraepatica 786Ipertensione portale preepatica 786Ipertensione portale postepatica 787Complicanze sistemiche dell’ipertensione portale 788

Epatite virale 790Epatite A 791Epatite B 791Epatite D 794Epatite C 796Epatite E 797Epatite cronica 800

Epatite autoimmune 801

Epatopatia alcolica 802Metabolismo dell’etanolo 803Malattie del fegato e consumo di alcol 805

Steatosi epatica non alcolica 808

Cirrosi biliare primitiva 808

Colangite sclerosante primitiva 809

Ostruzione della via biliare extraepatica 810

Sindromi da sovraccarico marziale 811Emocromatosi ereditaria 812Sindromi secondarie da sovraccarico marziale 814

Malattie ereditarie associate a cirrosi 815Malattia di Wilson 815Fibrosi cistica 816Deficit di a1-antitripsina 816Alterazioni congenite del metabolismo dei carboidrati 817

Cirrosi dei bambini indiani 818

Danno epatotossico 818Necrosi focale epatocellulare 818Steatosi epatica 819

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770 14 - Il fegato ISBN 88-408-1333-0

Tumori maligni 827Carcinoma epatocellulare 827Colangiocarcinoma 829Epatoblastoma 830Emangiosarcoma 830Metastasi epatiche 830

Trapianto del fegato 831

■ La colecisti e i dotti biliari extraepatici 831

Anatomia 831

Anomalie congenite 832

Colelitiasi 832Calcoli di colesterolo 832Calcoli pigmentati 834

Colecistite acuta 835

Colecistite cronica 836

Colesterolosi 836

Tumori 836Tumori benigni 836Adenocarcinoma 837Carcinoma del dotto biliare principalee dell’ampolla di Vater 837

Colestasi intraepatica 819Lesioni che simulano epatiti virali 820Epatite cronica 820Epatite granulomatosa 820Lesioni vascolari 820Neoplasie 820

Porfirie 820

Patologie vascolari 821Scompenso cardiaco congestizio 821Shock 821Infarto epatico 821

Infezioni batteriche 822

Infestazioni parassitarie 822Malattie da protozoi 822Malattie da elminti 823Leptospirosi (malattia di Weil) 824Sifilide 824

Sindromi colestatiche dell’infanzia 824Epatite neonatale 824Atresia biliare 825

Tumori benigni e lesioni simil-tumorali 826Adenomi 826Iperplasia nodulare focale 826Iperplasia rigenerativa nodulare 827Emangiomi 827Malattia cistica del fegato 827

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ISBN 88-408-1333-0 Anatomia 771

IL FEGATO

ANATOMIA

Il fegato deriva dall’intestino embrionale come gemma-zione entodermica che si differenzia nel diverticolo epati-co. File di cellule entodermiche si uniscono a cellule me-senchimali proliferanti per formare tutte le strutture delfegato adulto, la colecisti e i dotti biliari extraepatici.

Il fegato è l’organo viscerale più grande dell’organi-smo, il cui peso medio nell’uomo adulto è di circa 1500 g.Situato nel quadrante superiore destro dell’addome imme-diatamente sotto il diaframma, consiste di due lobi, un lo-bo destro più grande e un lobo sinistro più piccolo, che siuniscono a livello del letto della colecisti. Inferiormente, illobo destro presenta due segmenti minori, il lobo caudatoe il lobo quadrato. La colecisti è situata inferiormente, inuna fossa del lobo epatico destro e normalmente debordadi poco dai margini inferiori del fegato.

Il fegato ha un doppio apporto di sangue, che com-prende (1) l’arteria epatica, ramificazione del tronco celia-co, (2) la vena porta, che si forma dalla convergenza dellavena splenica e della vena mesenterica superiore. Le veneepatiche drenano nella vena cava inferiore, che è in partecircondata dalla superficie posteriore del fegato. I vasi lin-fatici del fegato drenano principalmente nei linfonodiportali e dell’asse celiaco.

Il dotto epatico comune, formato dalla convergenzadei dotti epatici destro e sinistro, si unisce al dotto cisticodella colecisti per formare il coledoco. Quest’ultimo siunisce al dotto pancreatico prima di riversarsi nel duode-no e termina nell’ampolla di Vater, dove il suo lume è re-golato dallo sfintere di Oddi.

Il lobulo epatico è l’unità base del fegato

Il lobulo epatico è una struttura poliedrica (figg. 14.1-14.3),classicamente disegnata come un esagono. Le triadi porta-li (o spazi portali), che si trovano perifericamente agli an-goli del poligono, sono chiamate così in quanto contengo-no le ramificazioni intraepatiche di: (1) dotti biliari, (2) ar-teria epatica e (3) vena porta. Le fibre collagene degli spa-zi portali sono circondate da uno strato adiacente di epato-citi disposti circonferenzialmente, detto lamina limitante.Come dice il nome, la vena centrale o centrolobulare (notaanche come vena epatica terminale) è posta nel centro del lo-bulo. Attorno a questa, a raggiera, si trovano cordoni (o la-mine) costituiti da una singola fila di epatociti che siestendono fino al perimetro del lobulo e prendono connes-sione con i cordoni epatocitari dei lobuli adiacenti. Tra icordoni epatocitari vi sono i sinusoidi epatici rivestiti dacellule endoteliali, cellule di Kupffer e cellule stellate.

I grandi vasi sanguigni che entrano nel fegato a livellodella porta hepatis, si dividono nelle piccole ramificazio-ni interlobulari dell’arteria epatica e della vena porta nel-le triadi portali. Da qui i vasi interlobulari distribuiscono

il sangue ai sinusoidi epatici, dove esso scorre in sensocentripeto verso la vena centrolobulare. Le vene centrolo-bulari si uniscono per formare le vene sublobulari, che al-la fine confluiscono nelle vene epatiche.

La bile fluisce in direzione opposta a quella del san-gue. Essa è secreta dagli epatociti all’interno dei canalico-li biliari, formati dalle superfici laterali contrapposte degliepatociti contigui. La contrazione dei canalicoli biliari,mediata dal citoscheletro degli epatociti pericanalicolari,favorisce il flusso della bile verso lo spazio portale. Dai ca-nalicoli, la bile fluisce nei duttuli biliari (canali di Heringo colangioli) situati a margine dello spazio portale e poientra nella ramificazione dei dotti biliari intraepatici. Al-l’interno di ciascun lobo del fegato, dotti biliari più picco-li progressivamente si fondono, per formare infine i dottiepatici destro e sinistro.

L’acino epatico è l’espressione funzionaledel lobulo

Il lobulo classico sopra descritto è definito come un’entitàdisposta intorno alla vena centrolobulare, semplicementea causa dell’aspetto istologico del fegato. Da un punto divista funzionale, però, il lobulo deve essere interpretatocome un acino con il suo centro nello spazio portale (ve-di fig. 14.2). Questo concetto tiene conto dei gradienti fun-zionali presenti all’interno del lobulo. Le concentrazioniematiche di ossigeno, fattori nutritivi e ormoni sono piùalte negli spazi portali e diminuiscono progressivamentequando il sangue scorre nei sinusoidi verso la vena cen-trolobulare. Questa eterogeneità funzionale del lobuloepatico può essere espressa in termini di zone funzionaliconcentriche intorno agli spazi portali. La zona 1, conmaggiore gradiente di ossigeno, è quella che circonda glispazi portali, mentre la zona 3, che circonda le vene cen-trolobulari, è meno ossigenata. L’area intermedia o me-diolobulare è la zona 2. Le differenze negli epatociti nonsono ristrette al flusso sanguigno; l’acino è eterogeneoanche rispetto al metabolismo indipendentemente dal-l’ossigenazione. In particolare, un danno tossico è spessoprevalente nella zona 3 a causa della ricchezza di enzimiepatocitari coinvolti nella detossificazione e biotrasfor-mazione dei farmaci. Per comodità, le alterazioni patolo-giche nel fegato sono di solito rapportate al lobulo istolo-gico classico. Ad esempio, la necrosi centrolobulare si ri-ferisce a una lesione attorno alle vene centrolobulari,mentre la fibrosi periportale si osserva alla periferia dellobulo classico.

L’epatocita svolge le funzioni principali del fegato

Circa il 60% della popolazione cellulare totale del fegato ècostituita da epatociti, sebbene queste cellule rappresenti-no il 90% del volume epatico. L’epatocita, approssimati-vamente di 30 µm in larghezza, ha tre superfici specializ-zate: sinusoidale, laterale e canalicolare. Ogni cellula ha

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Figura 14.3 Rappresentazione schematica del lobulo epatico normale.Lo spazio portale (PT) contiene rami dell’arteria epatica (A), la vena porta(V) e il dotto biliare interlobulare (D). I cordoni epatocitari convergono nellavenula epatica terminale (THV).

Venula epaticaterminale

Spazio portale

Venula epaticaterminale

Spazio portale

1

23

1

23

Figura 14.2 Aspetti morfologici e funzionali del lobuloepatico. Nella struttura morfologica classica del lobuloepatico, la periferia del lobulo esagonale è segnata daglispazi portali, e la venula epatica terminale è posta al cen-tro. Il lobulo epatico funzionale è un acino che deriva daigradienti di ossigeno e sostanze nutritive presenti nelsangue sinusoidale. In questo schema, lo spazio porta-le, con il più alto contenuto di ossigeno e sostanze nutri-tive, è posto al centro (zona 1). La regione più distantedallo spazio portale (zona 3) è povera di ossigeno e disostanze nutritive e circonda la venula epatica terminale.

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ISBN 88-408-1333-0 Anatomia 773

Il sinusoide epatico è il canale tramite il quale il sangue attraversa il fegato

I sinusoidi contengono tre tipi di cellule: cellule endotelia-li, cellule di Kupffer e cellule stellate.

Cellule endotelialiIl sinusoide epatico è rivestito da uno strato di cellule en-doteliali, perforate da numerose aperture dette finestre.Al contrario delle loro controparti in altri tessuti, le cellu-le endoteliali adiacenti non formano giunzioni e vi sonomolti spazi vuoti tra loro. Il risultato è una struttura simi-le a un setaccio che permette una comunicazione libera trail lume sinusoidale e lo spazio di Disse. Il libero accessodel plasma sinusoidale all’epatocita è ulteriormente facili-tato dall’assenza di una membrana basale tra cellule en-doteliali e cellule epatocitarie.

Cellule di KupfferLe cellule fagocitarie di Kupffer sono collocate sia neglispazi tra cellule endoteliali adiacenti sia a contatto con leloro superfici. Le cellule di Kupffer appartengono al siste-

due superfici sinusoidali, che presentano numerosi micro-villi sottili. La superficie sinusoidale è separata dalle cel-lule endoteliali che rivestono i sinusoidi dallo spazio diDisse (fig. 14.4). Le superfici canalicolari degli epatocitiadiacenti formano i canalicoli biliari, strutture di raccoltache rappresentano uno spazio intercellulare senza una pa-rete separata e distinta. La superficie canalicolare possie-de microvilli che si estendono nel lume. Un complessogiunzionale serrato tra gli epatociti adiacenti previene laperdita di bile dai canalicoli. Le superfici laterali, o inter-cellulari, di epatociti adiacenti sono in stretto contatto econtengono giunzioni fenestrate.

Il nucleo dell’epatocita, sferico e posizionato central-mente, presenta uno o più nucleoli. I nuclei variano in di-mensione e il cariotipo può essere in rapporto di 2 (diploi-de), 4 (tetraploide) e 8 (ottaploide), ma nella maggior par-te è diploide.

Il citoplasma è ricco in organelli e mostra un abbon-dante reticolo endoplasmatico liscio e rugoso, complessidi Golgi, mitocondri, lisosomi e perossisomi. Inoltre, incondizioni nutritive normali, sono evidenti abbondanteglicogeno e, occasionalmente, gocce lipidiche.

SC

Figura 14.4 Sinusoidi epatici e spazio di Disse. L’immagine al microscopio elettronico mostra la relazionefra gli epatociti, i sinusoidi, lo spazio di Disse e le cellule epatiche stellate (cellule di Ito, cellule di depositodei grassi). H, epatocita; S, sinusoide; SC, cellula stellata; frecce, cellule endoteliali; asterisco, spazio di Dis-se. L’inserto mostra la relazione fra epatociti (H) e cellule endoteliali (E). Le punte di freccia indicano le fene-strature nelle cellule endoteliali; gli asterischi sono nello spazio di Disse.

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ma monocitico/macrofagico derivato dal midollo osseo.Per questa ragione, dopo un trapianto di fegato la popola-zione di cellule di Kupffer è prevalentemente originatadal ricevente piuttosto che dal donatore. Come gli altrimacrofagi, anche queste cellule forniscono una prima li-nea di difesa contro infezioni e molecole tossiche circolan-ti (ad es. endotossine). Le cellule di Kupffer attivate rila-sciano anche una varietà di citochine, tra cui il fattore dinecrosi tumorale (TNF), interleuchine, interferoni e i fat-tori di crescita trasformanti (TGF) a e b.

Cellule stellateAl di sotto delle cellule endoteliali, nello spazio di Disse,si possono trovare occasionalmente cellule stellate (anchenote come cellule di Ito), che hanno una capacità di accu-mulo specializzata. Queste cellule contengono grassi, vi-tamina A e altre vitamine liposolubili. Le cellule stellateproducono anche componenti della matrice extracellula-re, tra cui vari tipi di collagene, laminina e proteoglicani.In alcuni stati patologici, questi costituenti della matricevengono prodotti in largo eccesso, inducendo la fibrosiepatica progressiva caratteristica della cirrosi.

La proteina della matrice extracellulare più abbondan-te nello spazio di Disse è la fibronectina. Fasci di fibre dicollagene di tipo I costituiscono lo scheletro del lobulo epa-tico. Non è presente una membrana basale con azione dibarriera tra il plasma e la superficie dell’epatocita, sebbeneal microscopio ottico la colorazione per la reticolina dia lafalsa impressione di una membrana continua.

FUNZIONI

L’epatocita svolge un’ampia varietà di funzioni, che pos-sono essere suddivise in metaboliche, di sintesi, di riserva,cataboliche ed escretorie.

Funzioni metabolicheIl fegato è l’organo centrale per l’omeostasi del glucosio erisponde rapidamente a fluttuazioni nella concentrazionedel glucosio nel sangue. In condizioni nutritive normali,l’eccesso di glucosio nel sangue è condotto al fegato, doveviene accumulato sotto forma di glicogeno; in stato di di-giuno, il fegato mantiene i livelli di glucosio nel sanguetramite la glicogenolisi e la gluconeogenesi. Per la gluco-neogenesi, il fegato utilizza aminoacidi, lattato e glicero-lo. La porzione azotata degli aminoacidi viene convertitain urea. Gli acidi grassi sono captati dal fegato, dove ven-gono ossidati per produrre energia. Alternativamente, es-si sono convertiti in trigliceridi e secreti sotto forma di li-poproteine per essere usati altrove.

Funzioni di sintesiLa maggior parte delle proteine seriche, con l’eccezionedelle immunoglobuline, sono sintetizzate nel fegato. L’al-bumina è la principale fonte di pressione oncotica pla-smatica e la sua diminuzione nelle malattie croniche delfegato contribuisce allo sviluppo di edema e ascite. Lacoagulazione del sangue dipende dalla continua produ-

zione di fattori della coagulazione, la maggior parte deiquali, tra cui protrombina e fibrinogeno, sono sintetizzatidagli epatociti. L’insufficienza epatica è quindi caratteriz-zata da una diatesi emorragica grave e spesso potenzial-mente mortale. Le cellule endoteliali del fegato produco-no il fattore VIII e l’emofilia trae beneficio dopo trapian-to di fegato. Anche il complemento e altri fattori di faseacuta sono secreti dal fegato, così come numerose protei-ne di legame specifiche, ad esempio le proteine di legameper il ferro, il rame e la vitamina A.

Funzioni di riservaIl fegato è un importante sito di riserva per glicogeno, tri-gliceridi, ferro, rame e vitamine liposolubili. Malattie delfegato gravi possono derivare da un loro eccessivo accu-mulo, ad esempio di glicogeno alterato nella glicogenosidi tipo IV e di ferro nell’emocromatosi.

Funzioni catabolicheSostanze endogene, tra cui ormoni e proteine seriche, so-no catabolizzate dal fegato per mantenere un equilibro trala loro produzione e la loro eliminazione. Così, nelle ma-lattie epatiche croniche l’alterato catabolismo degli estro-geni contribuisce alla femminilizzazione nell’uomo. Il fe-gato è anche il principale sito per la detossificazione deicomposti estranei (xenobiotici), come farmaci, prodottichimici industriali, contaminanti ambientali e, forse, pro-dotti del metabolismo batterico nell’intestino. L’elimina-zione dell’ammoniaca, un prodotto del metabolismo ami-noacidico, avviene principalmente nel fegato. L’ammo-niaca serica aumenta nell’insufficienza epatica ed è utiliz-zata come marcatore di questa patologia.

Funzioni escretorieIl principale prodotto escretorio del fegato è la bile, unamiscela acquosa di bilirubina coniugata, acidi biliari, fosfo-lipidi, colesterolo ed elettroliti. La bile non rappresenta so-lo un deposito per i prodotti del catabolismo dell’eme maha un ruolo chiave nell’assorbimento dei grassi nell’inte-stino tenue. La bile contiene anche l’immunoglobulina A(IgA), che è coinvolta in una circolazione enteroepatica.

La rigenerazione è una caratteristica particolare del fegato

Le dimensioni del fegato sono normalmente mantenuteentro limiti prestabiliti, in relazione alle dimensioni cor-poree. Quando il tessuto epatico è danneggiato (ad es.dopo un danno meccanico, tossico, o virale che ha causa-to una sostanziale perdita di tessuto funzionale), la ripre-sa avviene ad opera del tessuto non danneggiato attra-verso un processo detto di rigenerazione epatica. Nel fega-to le cellule parenchimali, che normalmente sono in unostato totalmente differenziato e in fase quiescente (G0),rientrano nel ciclo cellulare e procedono attraverso una opiù fasi di replicazione sincronizzata a recuperare la di-mensione originale del tessuto. Questo processo eccezio-nale si attua pur mantenendo attive le normali funzioni

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ISBN 88-408-1333-0 Metabolismo della bilirubina e meccanismo di formazione dell’ittero 775

differenziate del fegato. Nella rigenerazione epatica pos-sono essere distinte diverse fasi.

1. Innesco. Il tessuto deve riconoscere che è avvenuto undanno e che le cellule parenchimali funzionali rima-nenti devono passare dalla fase quiescente G0 alla faseG1 del ciclo cellulare. Questa fase è spesso definita co-me “innesco” ed è associata all’espressione di un nu-mero notevole di geni ad attivazione immediata, moltidei quali sono fattori di trascrizione richiesti per l’e-spressione di proteine del ciclo cellulare. La fase di in-nesco dipende dal rilascio di differenti citochine, in par-ticolare TNF-a e interleuchina-6 (IL-6).

2. Progressione verso la mitosi. La seconda fase coinvol-ge la progressione attraverso la fase G1 del ciclo cellu-lare e la transizione verso la fase S, nella quale vienesintetizzato il DNA. Questa sequenza è seguita dallefasi G2 e dalla M, in cui avviene la divisione cellulare.Un ampio numero di fattori di crescita promuove que-sta parte del processo, tra cui il fattore di crescita epa-tocitario, anche noto come scatter factor (HGF/SF), ilTGF-a e numerosi altri. Molti dei segnali intracellularicoinvolti nella progressione del ciclo cellulare riman-gono ampiamente sconosciuti. Dopo il completamentodi uno o due cicli di divisione cellulare (secondo la ne-cessità), le cellule ritornano nello stato quiescente e re-cuperano la funzione normale.

3. Cellule non parenchimali. La terza fase di rigenerazio-ne epatica coinvolge la replicazione delle cellule nonparenchimali (cellule endoteliali dei sinusoidi, celluledi Kupffer, cellule stellate e cellule epiteliali biliari) e ilrimodellamento dell’architettura tessutale, con il recu-pero della struttura originale dei cordoni epatocitari.Poco è noto riguardo ai fattori che guidano questa par-te del processo e a come il fegato riconosca l’avvenutorecupero di dimensione e architettura normali.

Condizioni che interferiscono con il processo rigenerativopossono causare una disfunzione epatica permanente eportare a fibrosi e cirrosi.

METABOLISMO DELLABILIRUBINA E MECCANISMODI FORMAZIONE DELL’ITTERO

La bilirubina è il prodotto finale del catabolismo dell’eme

La bilirubina non ha funzioni fisiologiche ben definite,sebbene sia stato suggerito un ruolo come antiossidante.Fino all’85% della bilirubina deriva da eritrociti sene-scenti, che vengono rimossi dalla circolazione dai fagocitimononucleati della milza, del midollo osseo e del fegato.La bilirubina rimanente deriva dalla degradazione dell’e-me prodotta da altre fonti, la più importante delle quali èla degradazione prematura dell’emoglobina nelle celluledella serie eritroide all’interno del midollo osseo.

La bilirubina è rilasciata dai fagociti e da altre cellule incircolo, dove è legata all’albumina e trasportata al fegato.L’albumina in circolo e nello spazio extracellulare costitui-sce una grande riserva di legame per la bilirubina e ga-rantisce una bassa concentrazione extracellulare di biliru-bina libera (non coniugata). La bilirubina libera, al contra-rio di quella legata all’albumina o coniugata con acidoglucuronico, è tossica per il cervello dei neonati e, in alteconcentrazioni, causa un danno cerebrale irreversibiledetto kernittero. Per questo motivo, certi farmaci checompetono con la bilirubina per i siti di legame con l’al-bumina (ad es. sulfonamidi e salicilati) tendono a sposta-re la bilirubina dal plasma ai tessuti, aumentando, quindi,la sua citotossicità. Il trasferimento della bilirubina dalsangue alla bile prevede quattro fasi.

1. Assunzione. A contatto con la membrana plasmaticasinusoidale dell’epatocita, il complesso albumina-bili-rubina si dissocia e la bilirubina è trasportata attraver-so la membrana plasmatica. Questo sistema di traspor-to ha le caratteristiche di un processo mediato attra-verso un agente di trasporto e, probabilmente, coinvol-ge il riconoscimento specifico della bilirubina da partedi un recettore sulla membrana plasmatica.

2. Legame. All’interno dell’epatocita, la bilirubina è lega-ta a proteine citosoliche, in questo caso a un gruppo diproteine note come glutatione-S-transferasi (anchedette ligandine). Le ligandine legano la bilirubina e pre-vengono il suo rientro nella circolazione e la sua diffu-sione aspecifica all’interno di compartimenti non ido-nei dell’epatocita.

3. Coniugazione. Per la sua escrezione, la bilirubina de-ve essere convertita in un composto idrosolubile me-diante formazione di un complesso con l’acido glucu-ronico. La bilirubina è trasferita al reticolo endopla-smatico, che contiene il sistema uridina difosfato-glu-curonil transferasi (UGT), responsabile della sua co-niugazione con l’acido glucuronico. Questa reazioneforma la bilirubina diglucuronide idrosolubile e unapiccola quantità (< 10%) di monoglucuronide.

4. Escrezione. La bilirubina coniugata attraverso il cito-sol diffonde ai canalicoli biliari, dove viene escretanella bile attraverso un processo energetico mediatoda un trasportatore. Questo processo costituisce il fat-tore principale del trasporto transepatico della biliru-bina.

Dopo la sua escrezione nell’intestino tenue nella bile, labilirubina coniugata non è assorbita e rimane intatta finoa che raggiunge l’intestino tenue distale e il colon, dove èidrolizzata dalla flora batterica a bilirubina libera. A suavolta, la bilirubina libera (ora non coniugata) è ridotta auna miscela di pirroli, denominata urobilinogeno. La mag-gior parte dell’urobilinogeno è escreta nelle feci, ma inpiccola proporzione viene assorbita nell’ileo terminale enel colon, riportata al fegato e riescreta nella bile. Anchegli acidi biliari sono riassorbiti nell’ileo terminale e recu-perati dal fegato. Nell’insieme, il riassorbimento dei costi-tuenti della bile è definito circolazione enteroepatica della bi-

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776 14 - Il fegato ISBN 88-408-1333-0

Globuli rossi neoformati

120 giorni

Globuli bianchi senescenti

85%

MACROFAGO SPLENICO

Bilirubinacircolante

Hgb

Bilirubina

Complessobilirubina-proteina

Ligandina

GlucuroniltransferasiEPATOCITA

Trasportointracellulare

Bilirubinaglucuronide

Globuli rossiimmaturi

Midolloosseo

15%

Mioglobina

Citocromiextraeritrocitari

ANEMIA EMOLITICA• Eritroblastosi• Emolisi immune• Malattie congenite degli

eritrociti (ad es. anemia falciforme, talassemia, sferocitosi)

DISERITROPOIESI

CAPTAZIONE DIFETTOSA • Danno epatocellulare

(ad es. epatite virale)• Farmaci• Neonato

ATTIVITÀ RIDOTTA DELLAGLUCURONIL TRANSFERASI• Neonato• Sindrome di Gilbert • Sindrome di Crigler-Najjar

DIFETTOSO TRASPORTONEI CANALICOLI• Danno epatocellulare (ad es.

epatite virale o epatite alcolica)• Tossine• Sindrome di Dubin-Johnson• Sindrome di Rotor

COLESTASI CANALICOLARE• Danno epatocellulare (ad es.

epatite virale o epatite alcolica)• Farmaci e tossine• Gravidanza• Ostruzione biliare extraepatica

Eme

Bilirubina

Figura 14.6 Meccanismi di formazione dell’ittero a livello dell’epatocita. La bilirubina deriva principalmen-te dalla senescenza dei globuli rossi circolanti e in misura minore dalla degradazione degli elementi dell’eri-tropoiesi nel midollo osseo, della mioglobina e dei citocromi extraeritrocitari. L’ittero deriva da iperproduzio-ne di bilirubina (anemia emolitica), diseritropoiesi, o difetti nel suo metabolismo nel fegato. Sono qui illustra-te le sedi degli specifici blocchi nella via metabolica della bilirubina nell’epatocita.

extraeritrocitari

glucoronidata

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ISBN 88-408-1333-0 Metabolismo della bilirubina e meccanismo di formazione dell’ittero 777

le. Una quota di urobilinogeno sfugge al riassorbimentoda parte del fegato, raggiunge la circolazione sistemica esuccessivamente viene escreta nelle urine.

● L’iperbilirubinemia indica un’aumentata concentra-zione della bilirubina nel sangue (> 1,0 mg/dL).

● L’ittero induce colorazione giallastra della cute e dellesclere (fig. 14.5); tale colorazione diventa evidentequando la bilirubina circolante supera i 2,0-2,5 mg/dL.

● La colestasi si manifesta con la presenza di trombi dibile ispessita nei canalicoli biliari dilatati e di pigmen-to biliare visibile negli epatociti.

● L’ittero colestatico è caratterizzato da colestasi istolo-gica e iperbilirubinemia.

Come si osserva in figura 14.6, molte condizioni sono as-sociate a iperbilirubinemia. Produzione eccessiva di bili-rubina, alterazioni della captazione epatica o del metabo-lismo intracellulare della bilirubina e danni nell’escrezio-ne della bile rappresentano tutte cause di ittero.

L’eccessiva produzione di bilirubina puòcausare iperbilirubinemia non coniugata

Un’aumentata produzione di bilirubina può essere in-dotta da aumentata distruzione degli eritrociti (ad es.nell’anemia emolitica) o da eritropoiesi inefficace (dise-ritropoiesi). In circostanze inusuali, la lisi di eritrociti inun ematoma di dimensioni importanti (ad es. dopo untrauma) può indurre un eccesso di bilirubina.

Nell’adulto, anche in casi di anemia emolitica gravenon si ha un sostanziale rialzo nella concentrazione di bi-lirubina serica (al di sopra di 4,0 mg/dL), purché la clea-rance della bilirubina epatica rimanga normale. Comun-que, la combinazione di una prolungata emolisi, comenell’anemia falciforme, e di malattie epatiche intrinseche,come le epatiti virali, può indurre livelli straordinaria-mente alti di bilirubina circolante (fino a 100 mg/dL) e aun marcato ittero.

L’iperbilirubinemia nella malattia emolitica noncomplicata induce, principalmente, un aumento della

bilirubina non coniugata, mentre nelle malattie epati-che parenchimali aumentano entrambe le forme di bili-rubina, coniugata e non coniugata. Sebbene l’iperbiliru-binemia non coniugata della malattia emolitica abbia unoscarso significato clinico nell’adulto, nei neonati può es-sere catastrofica. La malattia emolitica del neonato puòinfatti determinare concentrazioni di bilirubina non co-niugata sufficientemente elevate da causare kernittero(vedi Capitolo 6). Il kernittero è una condizione general-mente associata a concentrazioni di bilirubina superiori a20 mg/dL, ma un lieve ritardo psicomotorio può instau-rarsi anche in presenza di concentrazioni considerevol-mente più basse.

Nelle malattie caratterizzate da inefficace eritropoiesi(ad es. anemia megaloblastica e sideroblastica), la frazio-ne di bilirubina derivata dal midollo osseo può essere au-mentata in modo così rilevante da indurre un’iperbiliru-binemia. L’ittero idiopatico diseritropoietico è una malattiaereditaria rara a eziologia sconosciuta, caratterizzata daun’elevata produzione di bilirubina nel midollo osseo eassociata a un’iperbilirubinemia non coniugata cronica.

La ridotta captazione epatica di bilirubina è causa comune di ittero

L’iperbilirubinemia può essere il risultato di un’alteratacaptazione epatica di bilirubina non coniugata. Questa si-tuazione si manifesta nel danno cellulare epatico diffuso,come è esemplificato dalle epatiti virali. Certi farmaci (ades. rifampicina e probenecid) interferiscono con l’assun-zione di bilirubina da parte delle cellule del fegato e pos-sono provocare una lieve iperbilirubinemia non coniugata.

Una ridotta coniugazione di bilirubina si manifesta in un certo numero di sindromi ereditarie

Sindrome di Crigler-Najjar

La sindrome di Crigler-Najjar di tipo I è una rara malattia eredi-taria recessiva caratterizzata da iperbilirubinemia non coniugatacronica e grave, dovuta alla completa assenza dell’attività epaticadell’UGT. Un certo numero di mutazioni nel gene UGT por-tano alla sintesi di un enzima completamente inattivo. Infat-ti, il trattamento con fenobarbital, un induttore degli enzimimicrosomiali (incluso UGT), non sortisce alcun effetto.

La bile in questa condizione è incolore, priva di biliru-bina coniugata, e presenta solo piccole tracce di bilirubinanon coniugata. L’aspetto morfologico del fegato è nor-male. Nell’era pretrapianto, bambini con la sindrome diCrigler-Najjar di tipo I sviluppavano sempre encefalopa-tia da bilirubina e morivano generalmente nel primo an-no di vita.

La sindrome di Crigler-Najjar di tipo II è simile ma menograve del tipo I e si presenta solo con una parziale diminuzionedell’attività dell’enzima UGT. Mutazioni autosomiche siarecessive sia dominanti nel gene UGT (le ultime hanno pe-

Figura 14.5 Ittero. Un paziente con insufficienza epatica presentasclera gialla.

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netranza incompleta) determinano una parziale inattiva-zione dell’enzima e il trattamento con fenobarbital induceuna diminuzione della bilirubina non coniugata. Questacaratteristica è il criterio più affidabile per distinguere lasindrome di Crigler-Najjar di tipo II da quella di tipo I.Quasi tutti i pazienti con sindrome di tipo II presentanouno sviluppo normale, sebbene alcuni possano presenta-re danni neurologici simili a quelli presenti nel kernittero.

Sindrome di Gilbert

La sindrome di Gilbert è un’iperbilirubinemia non coniugataereditaria, cronica e lieve (6 mg/dL) causata da una difettosaclearance della bilirubina, in assenza di malattia epatica morfo-logica o funzionale clinicamente identificabile. La sindrome simanifesta in contesti familiari e sono state suggerite mo-dalità di trasmissione sia autosomica dominante sia reces-siva, sebbene quest’ultima sia la più accreditata. Mutazio-ni nella regione del promotore del gene UGT portano auna ridotta trascrizione del gene e, conseguentemente, ainadeguata sintesi di enzima. In alcuni pazienti con nor-male promotore del gene UGT, sono state descritte muta-zioni di senso della regione codificante. È noto da tempoche fattori che aumentano la concentrazione di bilirubinaserica nelle persone normali, come il digiuno o una malat-tia concomitante, possono indurre un aumento esageratodei livelli di bilirubina serica nelle persone con sindromedi Gilbert. Si ritiene che una lieve emolisi, che tende an-ch’essa ad aumentare i livelli di bilirubina, si manifesti inpiù della metà delle persone con sindrome di Gilbert, mail meccanismo non è chiaro.

La sindrome di Gilbert è eccezionalmente frequente esi riscontra nel 3-7% della popolazione, più negli uominiche nelle donne e generalmente si manifesta dopo la pu-bertà. Le differenze della sua presentazione in relazione alsesso e all’età suggeriscono che gli ormoni possano in-fluenzare la modulazione del metabolismo della bilirubi-na nel fegato. La sindrome di Gilbert è innocua e nellamaggioranza dei casi senza sintomi.

Il diminuito trasporto della bilirubinaconiugata implica spesso mutazioni nella famiglia delle proteine di resistenza multipla ai farmaci (MRP)

Le proteine MRP mediano il trasporto di ioni organici at-traverso le membrane, tra cui la bilirubina coniugata, gliacidi biliari e i fosfolipidi. Mutazioni in queste proteinedanneggiano la secrezione epatocellulare della bilirubinaglucuronata e di altri anioni organici all’interno del lumecanalicolare. A causa dell’eterogeneità delle mutazioni, lepatologie variano in gravità da innocue a letali.

Sindrome di Dubin-Johnson

La sindrome di Dubin-Johnson è una malattia benigna autoso-mica recessiva, caratterizzata da un’iperbilirubinemia coniuga-ta cronica e dalla deposizione nel fegato di notevoli quantità dipigmento simile alla melanina. La malattia è dovuta a muta-

zioni che determinano un’assenza completa della protei-na MRP2 negli epatociti. All’alterata secrezione della bili-rubina glucuronide, si associa un difetto nell’escrezioneepatica di coproporfirine e la conseguente alterazione nel-l’escrezione urinaria delle stesse. La sindrome è rara nellamaggior parte delle popolazioni, ma certi gruppi che ten-dono ad avere un’alta percentuale di matrimoni tra con-sanguinei, come iraniani, ebrei e giapponesi, hanno un’in-cidenza considerevolmente più alta.

La sindrome di Dubin-Johnson può essere distinta dal-le altre condizioni associate a iperbilirubinemia coniugatadagli studi sull’escrezione di coproporfirine urinarie. Cisono due forme di coproporfirine umane, definite isome-ro I e isomero III. Normalmente, l’isomero I costituisce il25% delle coproporfirine urinarie. Nella sindrome di Du-bin-Johnson, sebbene l’escrezione delle coproporfirineurinarie totali sia normale, l’escrezione di questo isomerorappresenta l’80% del totale. Al contrario, nella maggiorparte delle malattie epatiche associate a ittero, l’escrezio-ne totale urinaria di coproporfirine è aumentata, ma la co-proporfirina I costituisce meno del 65%. Quindi, il riscon-tro di una normale escrezione totale urinaria di copropor-firine combinate con più dell’80% in isomero I è diagno-stica di sindrome di Dubin-Johnson.

▲ MORFOLOGIA L’aspetto microscopico del fegato ècomplessivamente normale nella sindrome di Dubin-Johnson, eccetto che per l’accumulo di grossi granuli dicolore marrone scuro privi di ferro all’interno degli epa-tociti e delle cellule di Kupffer, principalmente nella zonacentrolobulare (fig. 14.7). Mediante la microscopia elettro-nica, il pigmento è stato identificato all’interno di lisoso-mi aumentati di volume. Poiché gli epatociti non sintetiz-zano melanina, è stato suggerito che il pigmento riflettal’autossidazione di metaboliti anionici (ad es. tirosina, fe-nilalanina, triptofano) e forse di epinefrina. L’accumulo diquesto pigmento intracellulare conferisce un aspetto gros-solanamente pigmentato, o fegato “nero”.

● CARATTERISTICHE CLINICHE Eccetto che per l’itteromoderato intermittente, la maggior parte dei pazienti consindrome di Dubin-Johnson non presenta alcun sintomo.Come nella sindrome di Gilbert, si possono manifestaremalesseri vaghi e non specifici. La metà dei soggetti colpi-ti ha urine scure. Nelle donne, la malattia può essere iden-tificata con la comparsa di ittero durante la gravidanza odurante l’assunzione di contraccettivi orali. Il valore di bi-lirubina serica varia da 2 a 5 mg/dL, sebbene possa tran-sitoriamente essere molto più alto. Circa il 60% della bili-rubina aumentata nel siero è coniugata.

Sindrome di Rotor

La sindrome di Rotor è un’iperbilirubinemia coniugata familiareclinicamente simile alla sindrome di Dubin-Johnson ma senzapigmentazione del fegato. La malattia è ereditata come carat-tere autosomico recessivo. Sebbene clinicamente somiglialla sindrome di Dubin-Johnson, è un’entità distinta. Allabase della sindrome di Rotor è stato postulato un difettonella captazione epatica o nel legame intracellulare di ioni

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ISBN 88-408-1333-0 Metabolismo della bilirubina e meccanismo di formazione dell’ittero 779

organici. Inoltre, il meccanismo di escrezione urinaria del-le coproporfirine è simile a quello delle principali malattieepatobiliari con iperbilirubinemia coniugata (ad es. au-mento del livello di coproporfirine urinarie totali con il65% di isomero I). Come nella sindrome di Dubin-Johnson,i pazienti con la sindrome di Rotor hanno pochi sintomi econducono una vita normale.

Colestasi intraepatica ricorrente benigna

La colestasi intraepatica ricorrente benigna è caratterizzata daepisodi periodici e autolimitanti di colestasi intraepatica prece-duti da malessere e prurito. La presenza di casi familiarisuggerisce un’origine genetica. I sintomi tendono a dura-re da parecchie settimane a parecchi mesi. Il numero me-dio di attacchi nell’arco della vita varia da 3 a 5, ma alcu-ni pazienti presentano fino a 10 attacchi. La ripresa dellamalattia è stata osservata a intervalli di settimane o anni.I livelli di bilirubina serica durante gli episodi acuti sonocompresi tra 10 e 20 mg/dL, e la maggior parte della bili-rubina è coniugata.

Il fegato mostra colestasi centrolobulare (trombi di bilenei canalicoli biliari) e la presenza di alcune cellule infiam-matorie mononucleate negli spazi portali. Tutte le alterazio-ni strutturali e funzionali scompaiono durante la remissio-ne e non sono mai state riportate conseguenze permanenti.

Colestasi intraepatica gravidica

La colestasi intraepatica gravidica è un disordine caratterizza-to da prurito e ittero colestatico che generalmente si manifesta

nell’ultimo trimestre di gravidanza e scompare prontamentedopo il parto. Metà delle pazienti con colestasi intraepati-ca gravidica hanno avuto altri casi in famiglia di itterodurante la gravidanza o dopo l’uso di contraccettivi ora-li; i casi rimanenti sono sporadici. In alcuni casi familiarisono state descritte mutazioni nei geni delle proteineMRP. L’aumento degli ormoni gonadici e placentari du-rante la gravidanza è probabilmente responsabile dellacolestasi nelle donne predisposte. La salute della madrenon è compromessa da questa malattia, ma gli effetti sulfeto sono spesso gravi e includono sofferenza fetale, na-scita prematura, morte endouterina e aumentato rischiodi emorragia intracranica durante il parto. Il fegato dellamadre non mostra alterazioni specifiche se non colestasicentrolobulare.

Colestasi intraepatica familiare (sindrome di Byler)

La sindrome di Byler comprende un gruppo eterogeneo di ma-lattie ereditarie non comuni a carattere autosomico recessivodell’infanzia o dei primi anni di vita del bambino, in cui la co-lestasi intraepatica progredisce implacabilmente verso la cirro-si. Sebbene la sindrome di Byler sia stata originariamentedescritta in numerose famiglie Amish, tutte di cognomeByler, la malattia non è limitata a questo gruppo etnico.Queste malattie sono state collegate a mutazioni nei genicoinvolti nei sistemi di trasporto biliare epatocellulare,comprese le proteine MRP. Si associa un’alta incidenza diretinite pigmentosa e di ritardo mentale. I bambini mag-giormente colpiti muoiono nei primi due anni di vita.

La sepsi può causare ittero

La setticemia può associarsi a una grave iperbilirubine-mia coniugata. Sono coinvolti batteri sia gram-positivi siagram-negativi, sebbene questi ultimi rappresentino lacausa più comune. In queste condizioni, l’attività della fo-sfatasi alcalina serica e i livelli di colesterolo sono general-mente bassi, suggerendo la possibilità di un difetto isola-to nell’escrezione di bilirubina coniugata. Nell’ittero asso-ciato a sepsi le alterazioni istologiche nel fegato non sonospecifiche e includono una lieve colestasi canalicolare euno scarso accumulo di grasso. Gli spazi portali possonocontenere un eccesso di cellule infiammatorie e possonomanifestarsi diversi gradi di proliferazione di duttuli bi-liari. Occasionalmente, duttuli dilatati appaiono ripieni dibile ispessita.

L’ittero neonatale (fisiologico) si manifestanella maggioranza dei neonati

Per ittero fisiologico si intende un’iperbilirubinemia deineonati in assenza di una patologia specifica.

■ PATOGENESI Nel feto, la clearance transepatica del-la bilirubina è trascurabile; la captazione epatica, la co-niugazione e l’escrezione biliare sono ridotte rispetto al

Figura 14.7 Sindrome di Dubin-Johnson. Gli epatociti contengonogranuli densi, privi di ferro, di colore marrone scuro.

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bambino e all’adulto. L’attività epatica dell’enzima UGTè meno dell’1% rispetto a quella degli adulti e i livelli diligandina sono bassi. Tuttavia, i livelli di bilirubina feta-le rimangono bassi poiché la bilirubina attraversa la pla-centa, dopo di che viene coniugata ed escreta dal fegatomaterno.

Il fegato del neonato provvede alla clearance della bi-lirubina prima che le sue capacità di coniugazione e diescrezione siano sviluppate del tutto. Inoltre, il fegatodel neonato è addirittura sottoposto a un aumento di la-voro a causa di un’aumentata distruzione di eritrociticircolanti in questo periodo. Come conseguenza, il 70%dei neonati normali presenta un’iperbilirubinemianon coniugata transitoria. Questo ittero fisiologico è piùspiccato nei bambini prematuri, sia perché la clearancedella bilirubina è meno adeguata, sia perché il turnoverdi eritrociti è più pronunciato rispetto a quello nei bam-bini nati a termine. La capacità di coniugare la bilirubinaraggiunge i livelli dell’adulto dopo circa due settimanedalla nascita, mentre il livello di ligandina impiega untempo lievemente maggiore per raggiungere valori nor-mali. Come risultato della maturazione epatica, dopo lanascita i livelli di bilirubina serica declinano rapidamen-te ai valori dell’adulto. L’assorbimento di luce da partedella bilirubina non coniugata genera isomeri di bilirubi-na idrosolubili. Pertanto, la fototerapia è ora usata routi-nariamente nei casi di ittero neonatale.

In casi di incompatibilità materno-fetale per il fattoresanguigno Rh che porta all’eritroblastosi fetale (vedi Ca-pitolo 6), l’emolisi immunomediata induce un evidenteincremento di bilirubina nel feto. Comunque, sebbene ineonati con eritroblastosi fetale presentino aumentati li-velli di bilirubina nel sangue cordonale, l’ittero diventagrave solo dopo la nascita, perché il metabolismo mater-no della bilirubina non compensa più l’immaturità del fe-gato neonatale.

L’alterato flusso nei canalicoli biliariassociato a colestasi riflette un’ostruzionebiliare intra- o extraepatica

Funzionalmente, la colestasi rappresenta un diminuitoflusso biliare attraverso i canalicoli associato a una ridottasecrezione di acqua, bilirubina e acidi biliari dall’epatoci-ta. La diagnosi clinica viene posta sulla base di un incre-mento nel sangue di composti normalmente trasferiti nel-la bile, tra cui bilirubina, colesterolo e acidi biliari, e sul-l’aumento serico di alcuni enzimi, tipicamente la fosfatasialcalina. La colestasi può essere prodotta da una malattiaepatica intrinseca, nel cui caso è usato il termine di colesta-si intraepatica, o da un’ostruzione dei grandi dotti biliari,condizione nota come colestasi extraepatica. In ogni caso, lacolestasi è causata da un difetto nel trasporto della bile at-traverso la membrana canalicolare.

La secrezione della bile all’interno del canalicolo e ilsuo passaggio nel sistema di raccolta biliare sono processiattivi che dipendono dai seguenti fattori: (1) le caratteri-

stiche funzionali e strutturali dei microvilli canalicolari,(2) la permeabilità della membrana plasmatica canalicola-re, (3) il sistema contrattile intracellulare che circonda ilcanalicolo (microfilamenti, microtubuli) e (4) l’interazionedegli acidi biliari con l’apparato secretorio.

■ PATOGENESI La base biochimica della colestasi nonè del tutto chiara, ma è stato descritto un discreto nume-ro di anomalie nella formazione e nel flusso della bile.Nel caso dell’ostruzione biliare extraepatica, gli effettichiaramente iniziano con un’aumento di pressione neidotti biliari. Comunque, negli stadi precoci, gli eventibiochimici e morfologici a livello canalicolare sono simi-li a quelli che avvengono nella colestasi intraepatica, in-clusa una localizzazione centrolobulare dei trombi bi-liari (fig. 14.8).

La presenza costante di costituenti della bile nel san-gue delle persone con colestasi implica la fuoriuscita di bi-lirubina coniugata dall’epatocita nel circolo sanguigno. Laclearance epatica di bilirubina non coniugata nella cole-stasi è normale. Anche in presenza di un’ostruzione com-pleta del dotto biliare, il livello di bilirubina serica aumen-ta solo fino a 30-35 mg/dL, in quanto l’escrezione renaledi bilirubina ne previene l’ulteriore accumulo.

Sia la colestasi intraepatica sia quella extraepatica sonocaratterizzate inizialmente da una localizzazione prefe-renziale del pigmento biliare visibile nella zona centrolo-bulare. La secrezione liquida nella bile canalicolare è divi-sa in due componenti: una dipendente dalla secrezione diacidi biliari e una indipendente da essa. Poiché gli epato-citi periportali producono la maggior parte degli acidi bi-liari, il contenuto liquido nella zona periportale del cana-licolo supera quello della zona centrale, una condizioneche tende a mantenere la bilirubina in soluzione. Inoltre,gli stessi acidi biliari, i quali agiscono come detergenti a li-vello intestinale, tendono a rendere solubile la bilirubinaa livello della zona periportale. Ai fattori sopra menziona-ti si aggiunge una più alta attività delle ossidasi microso-miali a funzione mista nella zona centrale, che predispone

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Figura 14.8 Stasi biliare. L’immagine istologica del fegato mostra lapresenza di evidenti trombi biliari all’interno di canalicoli biliari dilatati.

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ISBN 88-408-1333-0 Metabolismo della bilirubina e meccanismo di formazione dell’ittero 781

gli epatociti centrolobulari a una maggiore sensibilità aldanno da farmaci e tossine. Questa condizione può favo-rire la deposizione di bile nelle aree centrolobulari in cor-so di malattie colestatiche.

�> Danno alla membrana plasmatica canalicolareLa membrana plasmatica canalicolare è la sede della se-crezione del sodio (e quindi di liquidi) nella bile. Inoltre,questa membrana partecipa alla secrezione degli acidi bi-liari e della bilirubina. La secrezione della componente li-quida è sotto il controllo della Na+/K+-ATPasi della mem-brana canalicolare. Alterazioni in quest’ultima da parte diagenti capaci di perturbarne la struttura lipidica (ad es.clorpromazina) inibiscono la Na+/K+-ATPasi e diminui-scono il flusso della bile. Allo stesso modo, l’etinil estra-diolo aumenta il contenuto in colesterolo della membranacanalicolare, inibisce l’ATPasi e interferisce con il flussodella bile. Alterazioni morfologiche della membrana cana-licolare (ad es. quelle associate all’infusione di alcuni aci-di biliari monoidrossilati come il taurolitocolato) si asso-ciano a un diminuito flusso biliare.

�> Alterazioni nelle proprietà contrattili del canalicoloStudi di cinematografia cellulare hanno mostrato come labile si diffonda lungo il canalicolo grazie a un’attività con-trattile di tipo peristaltico degli epatociti. Agenti che in-teragiscono con i microfilamenti di actina pericanalicolari

(ad es. citocalasina, falloidina e probabilmente clorproma-zina) inibiscono questa peristalsi e possono causare cole-stasi.

�> Alterazioni nella permeabilità della membrana canalicolareÈ stato suggerito che alcune sostanze che causano colesta-si, tra cui gli estrogeni e il taurolitocolato, permettano unaretrodiffusione dei componenti biliari rendendo la mem-brana canalicolare più permeabile.

▲ MORFOLOGIA La caratteristica morfologica della co-lestasi è la presenza di un pigmento brunastro all’inter-no dei canalicoli dilatati e degli epatociti. In microscopiaelettronica, il canalicolo appare allargato e i microvilli so-no appiattiti e diminuiti di numero o anche assenti (fig.14.9). La stasi di bile nell’epatocita si nota per la presenzadi lisosomi grandi, disomogenei e carichi di bile.

Quando la colestasi persiste, si sviluppano alterazionimorfologiche secondarie. Sparsi epatociti necrotici sonoespressione dell’effetto tossico dell’eccesso di bile intra-cellulare. All’interno del sinusoide, i macrofagi e le celluledi Kupffer contengono pigmenti biliari e detriti cellulari.Mentre la colestasi precoce è confinata quasi esclusiva-mente alla zona centrale, la colestasi cronica è caratteriz-zata dalla presenza di trombi biliari anche alla periferiadel lobulo.

Nella colestasi di lunga durata (generalmente il risul-tato di un’ostruzione della via biliare extraepatica),gruppi di epatociti presentano (1) rigonfiamento idropi-co, (2) pigmenti biliari diffusi e (3) aspetto reticolato. Que-sta triade è denominata degenerazione piumosa. La necrosidi tali cellule, insieme all’accumulo di bile stravasata nel-l’area, si concretizza in un focolaio giallo-oro di pigmentoextracellulare e di detriti noto con il nome di infarto biliareo lago biliare (fig. 14.10).

Le sedi di ostruzione al flusso della bile nel fegato so-no rappresentate in figura 14.11.

Figura 14.9 Colestasi. L’immagine al microscopio elettronico mostraun canalicolo biliare dilatato che ha una zona ectoplasmica ispessita, fi-lamentosa, e che circonda un trombo biliare di aspetto granulare.

Figura 14.10 Infarto biliare (lago biliare). L’immagine istologica del fe-gato in un paziente con ostruzione biliare extraepatica mostra un’areadi necrosi e l’accumulo di bile stravasata.

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