cancer y respuesta inmune

7/25/2019 Cancer y Respuesta Inmune

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CANCER Y RESPUESTA INMUNE

El cncer se ha convertido en la segunda causa principal de muerte despus de las enfermedades

infecciosas. Desde una perspectiva inmunolgica, las clulas cancerosas pueden considerarse

como clulas propias alteradas que han escapado a los mecanismos normales de regulacin de

crecimiento.

VIGILANCIA INMUNOLOGICA.-Una de las funciones es la vigilancia inmunolgica paraevitar las clulas malignas.

En cada individuo tiene lugar ms de 106divisiones celulares en el transcurso de ! horas, en un

humano adulto, se produce cada minuto ms de 1"0 millones eritrocitos # ms 100 millones

leucocitos. En este n$mero tan alto de mitosis pueden ocurrir mutaciones, por lo tanto de%e

e&istir una manera de evadir la proliferacin de estas clulas mutantes. El sistema inmune es

responsa%le de este mecanismo de la vigilancia # destruccin de las clulas anormales. 'or lo

tanto un defecto inmunolgico puede permitir que alguna de estas clulas escape a su control #

de origen a la formacin de un tumor.

(os pacientes a los cuales se hacen un trasplante renal # que simultneamente son sometidos a

procedimiento de inmunosupresin tienen 00 oportunidades ms de desarrollar un tumor

maligno de la po%lacin normal.

El empleo de sustancias citoto&icas para el tratamiento del cncer suele generar alg$n grado de

inmunosupresin, que a la ve) es responsa%le de la aparicin de un segundo tipo de tumor

maligno, en las personas que reci%en la quimioterapia por periodos mu# prolongados como la

radioterapia pueden deprimir el sistema inmunitario # dar lugar a la aparicin de procesos

tumorales.

(as clulas tumorales desarrollan mecanismos de evasin a la respuesta inmune que les

permiten multiplicarse. (os principales de mecanismos de evasin son*

a+. disminucin de la inmunogenecidad de los ant-genos tumorales,

%+. (ograr que el crecimiento tumoral supere la velocidad de la respuesta inmune,

c+. Enmascaramiento de los ant-genos del / de la clase 1

d+. ecrecin de factores inhi%itorios de la actividad inmune normal.

CANCER: ORIGEN Y TERMINOLOGIAen la ma#or parte de los rganos # te2idos de unanimal maduro suele conservarse un equili%rio entre la renovacin # la muerte de las clulas.

(os diversos tipos de celas maduras del cuerpo tienen una vida de duracin determinada3

conforme mueren estas clulas se generan nuevas gracias a la proliferacin # diferenciacin de

diversos tipos de clulas progenitores. in em%argo en acciones aparecen clulas que #a no

estn su2etas a los mecanismos normales de control de crecimiento. Estas clulas dan lugar a

clonas que pueden alcan)ar un tama4o considera%le con produccin de un tumor o neoplasia.

El tumor que no es capa) crecer por tiempo indefinido # que no invade los te2idos circundantes

sanos se denomina %enigno. El que prosigue su crecimiento # se vuelve invasor de forma

progresiva se llama maligno3 el termino cncer se refiere de manera espec-fica a un tumor

maligno. 5dems del crecimiento incontrolado, los tumores malignos emiten metstasis3 en el

proceso de formacin de estas, se desprenden del tumor peque4os c$mulos de clulas


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cancerosas que invaden los vasos sangu-neos o linfticos # se transportan hacia otros te2idos en

los que no de2an de proliferar. De esta manera un tumor primario de determinada locali)acin

puede originar uno o varios tumores secundarios en otros sitios.

(os tumores malignos o cncer se clasifican seg$n el origen em%rionario del te2ido del que se

deriva la masa en su ma#or parte son carcinomas, que se originan en te2idos endodrmicos oectodrmicos, como la piel o el revestimiento epitelial de los rganos # las glndulas internas.

(a ma#or parte de los canceres de colon, mama, prstata # pulmn son carcinomas.

(as leucemias # los linfomas son tumores malignos de las clulas hematopo#ticas de la medula

sea # constitu#en una menor parte de la incidencia del cncer. (as leucemias proliferan como

clulas independientes, en tanto los linfomas tienden a crecer como masas tumorales.

(os sarcomas que son mal formaciones menos frecuentes, se deriva de te2idos con2untivos

mesodrmicos, como hueso, grasa # cart-lago.

TRANSFORMACION MALIGNA DE CELULAS.e ha pedido estudiar el proceso de la transformacin maligna como modelo de induccin del

cncer. e ha demostrado que inducen transformacin celular diversos agentes qu-micos

reactivos alquilantes del D75+ # f-sicos (u) ultravioleta # radiaciones ioni)antes+ que

producen mutaciones. (a induccin de la transformacin maligna con carcingenos qu-micos o

f-sicos a%arca dos fases diferentes* inicio # promocin. El inicio a%arca cam%ios del genoma

pero no produce, por s- mismo transformacin maligna. Despus del inicio diversos promotores

estimulan la divisin celular # producen esta transformacin.

/asta el momento se ha esta%lecido que el desarrollo de un 08 de los tumores malignos est

asociado a procesos infecciosos. 5lgunos virus al invadir a los leucocitos pueden inducir unatransformacin maligna. Entre los canceres del ser humano con v-nculos con infeccin v-rica se

inclu#en.

(eucemia o linfoma de clulas 9 del adulto que ocurren en un peque4o porcenta2e de

personas infectadas por virus 1 de la leucemia o linfotropico+ de las clulas 9 del ser

humano /9(:1+.

arcoma de ;aposi, que est vinculado con el virus < del herpes del ser humano //:


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En el te2ido normal la homeostasis se conserva por un proceso mu# regulado de la proliferacin

celular equili%rada por la muerte celular. i so%reviene un desequili%rio, #a sea en la etapa de

proliferacin celular o en la de muerte de las clulas, se desarrolla un estado canceroso. e ha

demostrado que los oncogenes # los genes supresores tumorales desempe4an un papel relevante

en este proceso al regular la proliferacin o la muerte celulares. (os genes vinculados con el

cncer se pueden clasificar en tres categor-as que refle2an estas actividades diferentes*

Induccin de l !"#li$e"cin celul"(os protooncogenes de una categor-a # sus contrapartes oncognicas codifican prote-nas que

inducen la proliferacin celular. 5lgunas de estas prote-nas funcionan como factores de

crecimiento o receptores de estos factores. Entre ellos se encuentran sis, que codifica una forma

de factor de crecimiento derivado de plaquetas, # fms, erbB % neu, que codifican receptores delos factores de crecimiento. (a e&presin inapropiada de un factor de crecimiento o su receptor

puede ocasionar proliferacin descontrolada. Atros oncogenes de esta categor-a codifican

productos que funcionan en las v-as de transduccin de se4ales o como factores de

transcripcin. (os oncogenes src % ablcodifican tirosincinasas, # el oncogn ras codifica unaprote-na fi2adora de B9'. (os productos de estos genes act$an como transductores de se4ales.

(os oncogenes myc, jun % fos codifican factores de transcripcin. (a hiperactividad decualquiera de estos oncogenes puede causar proliferacin descontrolada.

In&i'icin de l !"#li$e"cin celul"(os genes relacionados con el cncer de una segunda categor-a, denominados (ene) )u!"e)#"e)*u+#"le), o antioncogenes, codifican prote-nas que inhi%en la proliferacin celular e&cesiva.(a inactivacin de stos tiene como resultado proliferacin descontrolada. El prototipo de los

oncogenes de esta categor-a esRb, el gen del retino%lastoma. El retino%lastoma hereditario es

un cncer raro de la infancia en el que se desarrollan tumores a partir de clulas nerviosas

precursoras locali)adas en la retina inmadura. El ni4o afectado ha heredado un alelo Rb; la

desactivacin somtica del aleloRb restante provoca crecimiento del tumor. Es pro%a%le que la

anormalidad gentica individual ms frecuente en el cncer humano sea la mutacin dep53, quecodifica una fosfoprote-na nuclear.

Re(ulcin de l +ue"*e celul" !"#("+d(os genes relacionados con el cncer de una tercera categor-a regulan la muerte celular

programada. Estos genes codifican prote-nas que %loquean la apoptosis o la inducen. En esta

categor-a de oncogenes se inclu#e bcl-2, gen contra la apoptosis. Este oncogn se descu%ri por

su relacin con el linfoma folicular de clulas >. e ha demostrado desde su descu%rimiento que

el bcl-2 tiene un papel relevante en la regulacin de la supervivencia celular durante la

hematopo#esis # la supervivencia de clulas > # 9 seleccionadas durante la maduracin. Es

interesante que el virus de Epstein>arr contenga un gen con homolog-a de secuencia con el

bcl-2 que puede actuar de manera seme2ante para suprimir la apoptosis.

Cl)i$iccin $unci#nl de l#) (ene) "elci#nd#) c#n c,nce"

Ti!#n#+'"e N*u"le del !"#duc*# (/nic#CATEGOR0A I: GENES 1UE INDUCEN PROLIFERACI2N CELULARFc*#"e) de c"eci+ien*#

sis Corma del factor de crecimiento derivado de plaquetas

'DBC+

Rece!*. de $c*#"e) dec"eci+ien*#

fms

erbB

erbA

eceptor para el factor 1 estimulante de colonias C1+

eceptor para el factor de crecimiento epidrmico EBC+

eceptor para la hormona tiroidea

T"n)duc*#"e) de )e3le)Src, abl 9irosincinasa


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/aras,7ras, ;ras 'rote-na fi2adora de B9' con actividad de B9'asa

Fc*#"e) de *"n)c"i!cinJun, fos

myc

omponente del factor 5'1 de transcripcin

'rote-na de unin a D75

CATEGOR0A II: GENES SUPRESORES TUMORALES4 IN5I6IDORES DE LA

PROLIFERACI2N CELULARRb upresor del retino%lastoma

p53 Cosfoprote-na nuclear que inhi%e la formacin de cncer

pulmonar de clulas peque4as # cncer de colon

DCC upresor del carcinoma de colon

CATEGOR0A III: GENES 1UE REGULAN LA MUERTE CELULAR PROGRAMADAbcl-2 upresor de la apoptosis

LOS PROTOONCOGENES PUEDEN CONVERTIRSE EN ONCOGENES(as mutaciones o los reordenamientos genticos de los protooncogenes por carcingenos o

virus podr-an alterar la funcin normal regulada de estos genes # convertirlos en potentes

oncogenes productores de cncerL c*i7cin de #nc#(ene). (os oncgenos, normalmente presentes en el genoma humano,estn activos durante la vida em%rionaria # el crecimiento # se inactivan cuando el organismo ha

logrado su desarrollo completo. in em%argo, esta inactividad puede ser reversi%le # la

reactivacin de un determinado oncogn estimula el crecimiento # la reproduccin celulares lo

que puede llevar al desarrollo de un tumor. L inc*i7cin de l#) 8(ene) )u!"e)#"e)9 de*u+#"e) es otro de los mecanismos por los cuales las clulas tumorales logran escapar a loscontroles de la reproduccin celular. El ms importante de estos es el p53.

Ac*i7cin del (en de l *el#+e").Esta alteracin se da en el 08 de las clulas malignas,en las cuales la activacin de la en)ima telomerasa permite que se dividan progresiva e

ininterrumpidamente por la generacin continua de nuevos telomeros. En cada una de las

mitosis normales se pierde un telomero, # al agotarse estos so%reviene la apoptosis con

suspensin de la replicacin celular ver 1611+.L c*i7cin de (ene) n(i#(enic#)responsa%les de la generacin de los diferentes factoresnecesarios para la formacin de neovasos facilita el aumento de la nutricin sangu-nea del

tumor. El esclarecimiento de estos mecanismos ha a%ierto las puertas para el desarrollo de

novedosos %iofarmacos que frenan la angiognesis impidiendo la adecuada nutricin del tumor.

INFLAMACION Y CANCER5lgunos procesos inflamatorios crnicos pueden inducir el desarrollo de ciertos tumores* el de

colon puede considerarse como una complicacin de la colitis ulcerativa # de la enfermedad de

rohn. El cncer de la ve2iga urinaria es ms frecuente en la infeccin por SchistosomaEl de

esfago puede ser consecuencia de esofagitis por reflu2o prolongado. El de pncreas puede

aparecer durante una pancreatitis crnica. El gstrico, como consecuencia de infeccin

prolongada por algunas cepas de !elicobacter pylori El heptico, como consecuencia de unproceso inflamatorio crnico generado por los virus de las hepatitis > # .

MECANISMOS DE METSTASISEl desarrollo de metstasis es un factor importante como causa de muerte por tumores malignos.

(os principales factores que conducen son*

'roduccin anormal de una prote-na codificada por el gen "#$S"-$, que suprime la

e&presin de la caderina E # facilita el desprendimiento # la migracin de clulas

tumorales.

'rdida o mutacin del genp53

'roduccin de /=C %hipo&ia-in'ucible factor( por tumores compactos. Este factor

genera lisilo&idasa que facilita el desprendimiento de clulas tumorales # laformacinde neovasos.


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(a activacin de metaloproteinasas que facilitan las metstasis a hueso # pulmn.

'roduccin de 9BCF.

INTERACCION ENTRE TUMORES Y SISTEMA INMUNEualquiera que sea el mecanismo responsa%le de la aparicin de un tumor, e&iste una serie de

interrelaciones entre su iniciacin # desarrollo # los mecanismos inmunes. :eamos lasprincipales.

A( *u+#"le)(as clulas malignas e&presan en su mem%rana una serie de molculas antignicas que, al ser

vistas como e&tra4as por el sistema inmune, dan origen a reacciones inmunes contra ellas. (os

principales 5g asociados con la mem%rana de las clulas tumorales se descri%en a continuacin.

. An*;(en#) e+'"i#n"i#) # $e*le).on los que normalmente se encuentran en los te2idosem%rionarios, pero que desaparecen durante la maduracin del feto. (a transformacin maligna

hace que este tipo de 5g vuelva a hacerse presente en la mem%rana celular. Uno de los mas

estudiados es el 5g carcinoem%rionario, que se encuentra en la superficie de clulas del cncer

de colon # de otras tumoraciones del tracto digestivo. Este 5g no solo est presente en la

mem%rana sino que se desprende # entra en circulacin # puede ser dosificado en el plasma delos pacientes. El detectarlo es $til en el diagnstico, # el cuantificarlo permite evaluar la

evolucin de la enfermedad. 5s-, por e2emplo, si se hace reseccin de un tumor de colon en un

paciente que ten-a t-tulo alto de 5g carcinoem%rionario, el t-tulo disminu#e nota%lemente o

desaparece con dicha reseccin.


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los I para que e2er)an su accin antitumoral. En los melanomas, la produccin de 5c

es %enfica porque impide la aparicin de metstasis.

. Ci*#*#icidd !#" LT CDH. (a interaccin de estos linfocitos con los 5gs demem%rana de la clula tumoral permite su accin directa so%re dicha clula a la que

destru#en por lisis.

MECAMISMOS TUMORALES DE EVASION5lgunos tumores logran evadir los mecanismos de defensa del hospedero. (os principales

mecanismos de escape de los tumores a la respuesta inmune se descri%en a continuacin.

. Di)+inucin de l e!"e)in de n*;(en#) *u+#"le). De esta manera evitan serreconocidos por los (9ct&.


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M"cd#"e) *u+#"le)

(as caracter-sticas de un marcador ideal son*

1. que se presente solo en te2ido tumoral # se li%ere solo a partir de l, # no en te2idos

normales, o a causa de otras enfermedades3

. que tenga especificidad para un rgano determinado3

@. que pueda detectarse cuando la carga celular tumoral es %a2a3

!. que su concentracin en sange u otros flu-dos corporales tenga una relacin directa con

la carga celular tumoral.

Del estudio # aplicacin de los marcadores tumorales han surgido tres conclusiones importantes*

1. no ha# ning$n marcador $nico que sea $til para todos los tipos de cncer o para todos

los pacientes con un tipo dado de cncer.

. los marcadores son detectados con ms frecuencia en las etapas avan)adas de la

enfermedad que en el inicio de estas, cuando podr-an ser ms $tiles.

@. los marcadores son mu# importantes en el seguimiento de las respuestas a la terapia #

en la deteccin temprana de recurrencia.

(os marcadores pueden identificarse de tres maneras principales* por tcnicas en la misma

clula que los produce con prue%as citoqu-micas o de citometr-a de flu2o+, directamente en el

te2ido por tcnicas histoqu-micas # prue%as en el citosol+, o en flu-dos %iolgicos, tales como

sangre, suero, plasma # l-quido cefaloraqu-deo.

CA-125

(os carcinomas ovricos no mucinosos serosos, endometrioides, de clula clara # de

histolog-as no diferenciadas+ # las l-neas celulares de carcinoma ovrico epitelial, e&presan

determinantes antignicos 51"+ que reaccionan fuertemente con el anticuerpo monoclonal

A1". (os determinantes antignicos 51" no son producidos por las l-neas celulares

normales # no se han podido identificar en te2idos ovricos normales.

CA 15.3

El 5 1".@ es un marcador de cncer de mama, el cual posee un valor de K@0 ULml =J

5%%ot+ o K"@ ULml =nmulate+ en


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de un carcinoma si esta aumenta a valores ma#ores de 00 ngLml. En el cncer testicular no

seminomatoso la 5C' posee una sensi%ilidad de 60

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