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Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

BPCO : Definizione

La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è una condizione clinica caratterizzata da una limitazione al flusso aereo che non è completamente reversibile.

La limitazione al flusso aereo è di solito progressiva ed associata ad una anomala risposta infiammatoria dei polmoni all’inalazione di agenti, particelle o gas, nocivi.

GOLD 2001

Percent Change in Age-Adjusted Death Rates, U.S., 1965-1998

00

0.50.5

1.01.0

1.51.5

2.02.0

2.52.5

3.03.0

Proportion of 1965 Rate Proportion of 1965 Rate

1965 - 19981965 - 1998 1965 - 19981965 - 1998 1965 - 19981965 - 1998 1965 - 19981965 - 1998 1965 - 19981965 - 1998

–59%–59% –64%–64% –35%–35% +163%+163% –7%–7%

CoronaryHeart

Disease

CoronaryHeart

Disease

StrokeStroke Other CVDOther CVD COPDCOPD All OtherCauses

All OtherCauses

Particelle e gas nocivi

Infiammazione polmonare

BPCO

Stress ossidativo Proteasi

Fattori legati all’ospite

Anti-ossidanti Anti-proteasi

Meccanismi diriparazione

Patogenesi

BPCO : Anatomia-patologica e fisiopatologia

Fisiopatologia

Pressione di ritorno elasticoFlusso =

Limitazione al flusso aereo

Riduzione della pressione di ritorno elastico

• Infiammazione e rimodellamento • Restringimento del lume

Resistenze

(ENFISEMA) (BRONCHIOLITE)

Parenchima Vie aeree periferiche• Infiammazione e distruzione• Perdita attacchi alveolari

Aumento delle resistenze

Iperinflazione polmonareAumento pressione fine

espirazione (PEEPi)

1.1. Valutazione e monitoraggioValutazione e monitoraggio

2.2. Riduzione dei fattori di rischioRiduzione dei fattori di rischio

3.3. Trattamento della BPCO Trattamento della BPCO

stabilizzata:stabilizzata:

educazionaleeducazionale

farmacologicofarmacologico

non farmacologiconon farmacologico

4.4. Trattamento delle riacutizzazioni Trattamento delle riacutizzazioni

e dell’ insufficienza respiratoriae dell’ insufficienza respiratoria

LE 4 FASI DEL TRATTAMENTO DELLA BPCO

SINTOMITosse

EscreatoDispnea

FATTORI DI RISCHIOTabacco

Agenti occupazionaliInquinamento domestico

SPIROMETRIA

DIAGNOSI DI BPCO

Gold Standard

BPCO: DIAGNOSISPIROMETRIA

5

0

1

2

3

4

1 2 3 4 5 6

FVC

FVC

BPCO

NORMALE

secondi

Litri

FEV1 FVC FEV1/FVC

Normale4.150 5.200 80%

BPCO 2.350 3.900 60%

(*) Basata sulla spirometria post-broncodilatatore

Classificazione spirometrica(*) di gravità della BPCO

STADIO CARATTERISTICHE

I LIEVE VEMS/CVF < 0.7; VEMS ≥ 80% del teorico

II MODERATA VEMS/CVF< 0.7; 50% ≤ VEMS < 80%

III GRAVE VEMS/CVF < 0.7; 30% ≤ VEMS < 50%

IV MOLTO GRAVE VEMS/CVF < 0.7; VEMS < 30% del teorico oVEMS < 50% del teorico in presenza di insufficienza respiratoria (PaO2 < 60 mmHg)

VALUTAZIONE E MONITORAGGIO:

Ulteriori indagini – • Test del cammino (6 minuti): distanza percorsa camminando alla

massima velocità per 6 minuti

• “Body Mass Index” (BMI): peso (Kg) diviso Altezza al quadrato (m2)

• Grado di dispnea (Scala del Medical Research Council) – 0: no dispnea– 1: dispnea camminando in salita– 2: dispnea camminando in pianura– 3: necessità di fermarsi camminando in pianura(100m)– 4: dispnea al minimo sforzo

Assieme al FEV1 (% teorico) sono fattori prognostici di mortalità

• Test di reversibilità con broncodilatatori: per ottenere il miglior valore individuale degli indici spirometrici, stimare la prognosi.

• Rx torace: per diagnosi differenziale con altre patologie respiratorie e di altri organi toraco-mediastinici

• Pulsossimetria (SaO2) : per diagnosticare la desaturazione arteriosa a riposo, sotto sforzo e nel sonno, e per selezionare i pazienti in cui è indicata l’emogasanalisi arteriosa.

• Emogasanalisi arteriosa: per diagnosticare l’insufficienza respiratoria e/o l’ipercapnia

• Dosaggio sierico di -1 antitripsina: in pazienti con BPCO ed età < 45 anni o con forte familiarità di BPCO

Valutazione e monitoraggioUlteriori indagini

TAC torace

Esame emocromocitometrico per valutare la presenza di poliglobulia

ECG ed ecocardiografia nei pazienti con insufficienza respiratoria per valutazione di ipertensione sistolica polmonare e cuore polmonare cronico

Smoking and lung function decline

0

25

50

75

100

25 50 75

FE

V1

Age (years)

Disability

Death

Never smoked or not susceptible to smoke

Smoked regularly and susceptible to smoke Stopped at

45 years

Stopped at 65 years

Obiettivi del trattamento farmacologico:Obiettivi del trattamento farmacologico:

1.1. Migliorare le alterazioni funzionali Migliorare le alterazioni funzionali ((ostruzione, ostruzione, iperinflazione polmonare, lavoro respiratorio, scambi iperinflazione polmonare, lavoro respiratorio, scambi gassosigassosi))

2.2. Migliorare i sintomiMigliorare i sintomi

3.3. Aumentare la tolleranza allo sforzoAumentare la tolleranza allo sforzo

4.4. Ridurre il numero e la gravità delle riacutizzazioniRidurre il numero e la gravità delle riacutizzazioni

5.5. Migliorare la qualità della vitaMigliorare la qualità della vita

6.6. Aumentare la sopravvivenzaAumentare la sopravvivenza

BPCO STABILIZZATA

Categorie di terapie utilizzate:Categorie di terapie utilizzate:- Beta-Beta-22 agonisti e anticolinergici agonisti e anticolinergici ((AA) (short and long-acting)) (short and long-acting)- Corticosteroidi inalatoriCorticosteroidi inalatori ((AA))- Vaccino anti-influenzaleVaccino anti-influenzale (A) e (A) e antipneumococcico antipneumococcico - Teofillina- Teofillina ((BB))

- - ImmunomodulatoriImmunomodulatori ((BB))

- Antiossidanti (Antiossidanti (BB))- Mucolitici (Mucolitici (DD))

BPCO STABILIZZATAterapia farmacologica

Broncodilatatori a breve durata d’azione

B-2 stimolantiFenoterolo durata:4-6 hSalbutamoloTerbutalina

Anticolinergici

Ipatropio Ossitropio

durata 6-8 h

Vantaggi: broncodilazione rapida, ma breve

Meno efficaci negli anziani

Effetti collaterali:

tremori muscolari, tachicardia, aritmie cardiache nonché da squilibri

metabolici ed idroelettrolici (ipoglicemia ed ipopotassiemia).

Vantaggi: broncodilazione più lenta, ma prolungata

Più efficaci negli anziani


Secchezza delle fauci. Nessun effetto

sistemico

Broncodilatatori a lunga durata d’azione

B-2 stimolantiFormeterolo durata: 12 hSalmeteromolo

Anticolinergici

Tiotropio

durata 24 h






Secchezza delle fauc

Effetti cardiovascolari

STADIO I:STADIO I: BPCO LIEVEBPCO LIEVE

STADIO II:STADIO II: BPCO MODERATABPCO MODERATA

STADIO III:STADIO III: BPCO GRAVEBPCO GRAVE

STADIO IV:STADIO IV: BPCO MOLTO GRAVEBPCO MOLTO GRAVE

TRATTAMENTO DELLA BPCO

IN BASE ALLA GRAVITA’

Sintomi cronici:Sintomi cronici:• tossetosse• escreatoescreato

Spirometria normaleSpirometria normale

Caratteristiche Trattamento raccomandato

STADIO 0A RISCHIO

VEMS/CVF VEMS/CVF ≤≤ 70% 70%

VEMS VEMS ≥ 80% ≥ 80%

Con o senza sCon o senza sintomi intomi cronici cronici

• Broncodilatatori aBroncodilatatori a

breve durata d’azionebreve durata d’azione

solo al bisognosolo al bisogno


STADIO ILIEVE

Broncodilatarori a breve durata d’azione

B-2 stimolantiFenoterolo durata:4-6 hSalbutamoloTerbutalina

Anticolinergici

Ipatropio Ossitropio

durata 6-8 h

Vantaggi: broncodilazione rapida, ma breve

Meno efficaci negli anziani




Vantaggi: broncodilazione più lenta, ma prolungata



Secchezza delle fauci. Nessun effetto

sistemico

L’efficacia dei broncodilatatori va valutata sia in termini L’efficacia dei broncodilatatori va valutata sia in termini di miglioramento funzionale (dell’ostruzione bronchiale di miglioramento funzionale (dell’ostruzione bronchiale e/o dell’iperinflazione polmonare) che di miglioramento e/o dell’iperinflazione polmonare) che di miglioramento dei sintomi, della tolleranza allo sforzo e della qualità dei sintomi, della tolleranza allo sforzo e della qualità

della vita (della vita (AA).).

La mancata risposta spirometrica, in presenza La mancata risposta spirometrica, in presenza di miglioramento soggettivo (sintomi) , non è motivo di miglioramento soggettivo (sintomi) , non è motivo

di interruzione del trattamento.di interruzione del trattamento.

BPCO STABILIZZATABroncodilatatori


VEMS VEMS ≥ 50% ≤≥ 50% ≤ 80% 80%

Con o senza sintomi Con o senza sintomi cronicicronici

• Broncodilatatori a breve durataBroncodilatatori a breve durata d’azione al bisognod’azione al bisogno• Trattamento regolare con uno oTrattamento regolare con uno o piu’ broncodilatatori a lungapiu’ broncodilatatori a lunga durata d’azione durata d’azione (A)(A)

• Riabilitazione per un numero Riabilitazione per un numero minimo efficace di sessioni minimo efficace di sessioni (B)(B)


STADIO IIMODERATA

La somministrazione di broncodilatatori a lunga La somministrazione di broncodilatatori a lunga durata d’azione (Beta-2 agonisti formoterolo, durata d’azione (Beta-2 agonisti formoterolo, salmeterolo, anticolinergici :tiotropio) è più salmeterolo, anticolinergici :tiotropio) è più

efficace dei farmaci a breve durata d’azioneefficace dei farmaci a breve durata d’azione ((AA) ) e può migliorare la compliance.e può migliorare la compliance.

L’uso di più broncodilatatori a diverso L’uso di più broncodilatatori a diverso meccanismo d’azione migliora l’efficacia del meccanismo d’azione migliora l’efficacia del

trattamentotrattamento ((AA).).

BPCO STABILIZZATABroncodilatatori


VEMS VEMS ≥ 30% ≤≥ 30% ≤ 50% 50%

Con o senza sintomi Con o senza sintomi cronicicronici

• Broncodilatatori a breveBroncodilatatori a breve durata d’azione al bisognodurata d’azione al bisogno• Trattamento regolare con unoTrattamento regolare con uno o più broncodilatatori a lungao più broncodilatatori a lunga durata d’azione durata d’azione (A)(A)

• Corticosteroidi inalatori (inCorticosteroidi inalatori (in pazienti con ripetute riacu- pazienti con ripetute riacutizzazioni (> 3 negli ultimi 3 tizzazioni (> 3 negli ultimi 3 anni) anni) (A)(A)• Riabilitazione per un numero Riabilitazione per un numero minimo efficace di sessioni minimo efficace di sessioni (B)(B)


STADIO IIIGRAVE

Corticosteroidi inalatori

Fluticasone

Budesonide

Effetti collaterali

Locali: candidosi orofaringee, disfonia, polmoniti

Sistemici: rari perché il 99% del farmaco è metabolizzato al 1° passaggio epatico

Il trattamento regolare con corticosteroidi inalatori è Il trattamento regolare con corticosteroidi inalatori è indicato nei pazienti con VEMS indicato nei pazienti con VEMS ≤≤ 50% del teorico (Stadio 50% del teorico (Stadio

III: grave e Stadio IV: molto grave) con riacutizzazioni III: grave e Stadio IV: molto grave) con riacutizzazioni frequenti (3 o più negli ultimi 3 anni) trattate con frequenti (3 o più negli ultimi 3 anni) trattate con

corticosteroidi sistemici e/o antibiotici (corticosteroidi sistemici e/o antibiotici (AA). ).

I corticosteroidi inalatori possono essere considerati I corticosteroidi inalatori possono essere considerati anche in pazienti con BPCO di minore gravità con anche in pazienti con BPCO di minore gravità con

riacutizzazioni frequenti che non rispondono riacutizzazioni frequenti che non rispondono adeguatamente, in termini clinici o funzionali, ai adeguatamente, in termini clinici o funzionali, ai

broncodilatatoribroncodilatatori ((DD).).

BPCO STABILIZZATACorticosteroidi

Inalatori:indicazioni

•Il trattamento regolare con corticosteroidi inalatori dei Il trattamento regolare con corticosteroidi inalatori dei pazienti con BPCO grave (Stadio III) o molto grave (Stadio pazienti con BPCO grave (Stadio III) o molto grave (Stadio IV)IV) determina determina un miglioramento dei sintomi, della funzione un miglioramento dei sintomi, della funzione polmonare, della tolleranza allo sforzo e della qualità della polmonare, della tolleranza allo sforzo e della qualità della

vita, e una riduzione del numero e della gravità delle vita, e una riduzione del numero e della gravità delle riacutizzazioniriacutizzazioni ( (AA). ).

•Può inoltre migliorare la sopravvivenza a breve-medio Può inoltre migliorare la sopravvivenza a breve-medio termine (termine (CC). ).

•Il loro uso va valutato in relazione ai rischi di effetti Il loro uso va valutato in relazione ai rischi di effetti collaterali nei pazienti trattati cronicamente a dosi elevatecollaterali nei pazienti trattati cronicamente a dosi elevate

BPCO STABILIZZATACorticosteroidi Inalatori:effetti

Il trattamento cronico con corticosteroidi Il trattamento cronico con corticosteroidi sistemici ha un rapporto rischio-beneficio sistemici ha un rapporto rischio-beneficio

sfavorevolesfavorevole ((AA), quindi deve essere evitato nei ), quindi deve essere evitato nei pazienti con BPCO in fase di stabilità. pazienti con BPCO in fase di stabilità.

La risposta ad un breve trattamento con La risposta ad un breve trattamento con corticosteroidi orali non consente di predire la corticosteroidi orali non consente di predire la

risposta ai corticosteroidi inalatoririsposta ai corticosteroidi inalatori ((AA).).

BPCO STABILIZZATACorticosteroidi sistemici


VEMS VEMS ≤≤ 30% 30%

o VEMS ≤ 50%o VEMS ≤ 50% concon insufficienza respiratoria insufficienza respiratoria o scompenso cardiaco o scompenso cardiaco destrodestro

• Trattamento regolare con uno oTrattamento regolare con uno o piu’ broncodilatatori a lungapiu’ broncodilatatori a lunga durata d’azione durata d’azione (A)(A)• Corticosteroidi inalatori (inCorticosteroidi inalatori (in pazienti con ripetute riacutizza-pazienti con ripetute riacutizzazioni (> 3 negli ultimi 3 anni) zioni (> 3 negli ultimi 3 anni) (A)(A)• Riabilitazione per un numero Riabilitazione per un numero

minimo efficace di sessioni minimo efficace di sessioni (B)(B)• Trattamento complicanzeTrattamento complicanze• OLT (in presenza diOLT (in presenza di insufficienza respiratoria)insufficienza respiratoria)• Considerare NPPV (inConsiderare NPPV (in grave ipercapnia)grave ipercapnia)• Considerare un trattamentoConsiderare un trattamento chirurgicochirurgico


STADIO IVMOLTO GRAVE

Indicazioni Ossigenoterapia a lungo termine

-Ipossemia continua: a) PaO2 <55 mmHg o SaO2 <88% con o senza ipercapnia

b)PaO2 <60 o SaO2 <89% con ipertensione polmonare, policitemia stabile, segni

clinici o ecggrafici di cardiopatia ischemica o aritmie e cardiache

-Ipossiemia intermittente: notturna SO2<90% per almeno il 30% del sonno o ipossiemia durante esercizio

(EGA)

Corticosteroidi inalatori

Fluticasone

Budesonide

Effetti collaterali

Locali: candidosi orofaringee, disfonia, polmoniti

Sistemici: rari perché il 99% del farmaco è metabolizzato al 1° passaggio epatico

Classificazione 0:A Rischio I: Lieve II: Moderata III: Grave IV: Molto grave

Caratteristiche • Sintomi cronici• Esposizione a fattori di rischio• Spirometria normale

• VEMS/CVF < 70%• VEMS 80%• Con o senza sintomi

• VEMS/CVF < 70%• 50% < VEMS< 80%• Con o senza sintomi

• VEMS/CVF < 70%• 30% < VEMS<50%• Con o senza sintomi

• VEMS/CVF < 70%• VEMS< 30% o presenza di insufficienza respiratoria cronica o scompenso cardiaco destro

Evitare I fattori di rischio; vaccinazioni antinfluenzale ed antipneumococcica

+ broncodilatatori a breve durata d’azione al bisogno

+ trattamento regolare con uno o più broncodilatatori a lunga durata d’azione + riabilitazione

+ steroidi per via inalatoria in caso di ripetute riacutizzazioni

+ O2 terapia a lungo termine in caso di insuff. respiratoriaConsiderare i trattamenti chirurgici

TERAPIA DELLA BPCO AD OGNI STADIO

Le riacutizzazioni che richiedono Le riacutizzazioni che richiedono l’intervento del medico sono eventi clinici l’intervento del medico sono eventi clinici

importanti nella storia della BPCOimportanti nella storia della BPCO

La maggior parte delle riacutizzazioni di La maggior parte delle riacutizzazioni di BPCO rimane ad eziologia sconosciuta. Le BPCO rimane ad eziologia sconosciuta. Le infezioni sembrano tuttavia avere un ruolo infezioni sembrano tuttavia avere un ruolo

significativosignificativo

RIACUTIZZAZIONI

Peggioramento dei sintomi

• tosse

• dispnea

• variazioni qualitative e quantitativi dell’ espettorato

(in caso di viraggio del colore o purulenza considerare eziologia infettiva)

Criteri accessori

• variazione es. obiettivo polmonare

• febbre

• edemi declivi

RIACUTIZZAZIONIDefinizione

Aggiornata

Riacutizzazioni: Importanza e significato

• Frequenza in aumento (fino al 10% dei ricoveri)Frequenza in aumento (fino al 10% dei ricoveri)

• Mortalità nelle ospedalizzazioni fino al 10%Mortalità nelle ospedalizzazioni fino al 10%

• Costi: oltre il 50% dei costi medici direttiCosti: oltre il 50% dei costi medici diretti

• Incidono su Incidono su – Ridotta qualità della vitaRidotta qualità della vita– Accelerato declino della funzione respiratoriaAccelerato declino della funzione respiratoria

• Sono più frequentiSono più frequenti– Colonizzazione battericaColonizzazione batterica– Nei pazienti con maggiore infiammazione in fase di stabilitàNei pazienti con maggiore infiammazione in fase di stabilità

• Sono più graviSono più gravi– Nei pazienti più severiNei pazienti più severi– Nelle pazienti con più frequenti riacutizzazioni Nelle pazienti con più frequenti riacutizzazioni

Aggiornata

Riacutizzazioni

CaratteristicheCaratteristiche• Aumento della infiammazione delle vie aereeAumento della infiammazione delle vie aeree

EziologiaEziologia• Virus respiratori: fino al 50% dei casi nelle riacutizzazioni graviVirus respiratori: fino al 50% dei casi nelle riacutizzazioni gravi

• I batteri più frequentemente riscontrati sono: I batteri più frequentemente riscontrati sono: S. pneumoniae, H. S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, influenzae, M. catarrhalis, i più frequentementei più frequentemente presenti anche in presenti anche in fase di stabilità.fase di stabilità.

• Nuovi ceppi dello stesso batterio aumentano il rischio di Nuovi ceppi dello stesso batterio aumentano il rischio di riacutizzazioniriacutizzazioni

• Inquinamento atmosferico (O3 e particolato) associato a aumento Inquinamento atmosferico (O3 e particolato) associato a aumento ospedalizzazioni ospedalizzazioni

Aggiornata

ALGORITMO PER LA GESTIONE DELLA RIACUTIZZAZIONE DELLA

BPCO A DOMICILIOInizio o aumento dei broncodilatatorieventuale antibiotico-terapia

Rivalutare entro poche ore

Risoluzione o miglioramentodei segni e dei sintomi

Nessun miglioramento

Continua il trattamento riducendolo quando è possibile

Rivalutare entro poche ore

Rivalutare il trattamento a lungo termine

Peggioramento dei sintomi

Ospedalizzazione

Corticosteroidi per via orale

• Marcato aumento dell’intensità dei sintomi come ad esempio la comparsa della dispnea a riposo

• Riacutizzazione nel paziente classificato come COPD grave• Comparsa di nuovi segni obiettivi (cianosi, edemi periferici)

• Mancata risposta al trattamento od impossibilità di rivalutazione • Presenza di importanti patologie concomitanti (insufficienza d’organo

grave, diabete, ecc)• Aritmie di nuova insorgenza

• Dubbio diagnostico• (Età avanzata)

• Comparsa di disturbo del sensorio• Non autosufficienza e/o mancato supporto familiare

CRITERI DI richiesta di valutazione specialistica o di CRITERI DI richiesta di valutazione specialistica o di OSPEDALIZZAZIONEOSPEDALIZZAZIONE

RIACUTIZZAZIONI

RIACUTIZZAZIONITrattamento delle riacutizzazioni del paziente ospedalizzato

- Valutazione della gravità dei sintomi, valori dei gas ematici, Rx torace;- Somministrare O2 terapia e ripetere EGA dopo 30 min;- Broncodilatatori:

aumento dose o frequenzaassociare Beta 2 agonisti ed anticolinergici (dubbi)utilizzare distanziatore o nebulizzatoreconsiderare l’aggiunta di aminofillina e.v. (severe)

- Corticosteroidi orali o e.v.;- Antibioticoterapia se aumento di volume o purulenza (orale od occasionalmente

e.v.) in presenza di infezione batterica;- Considerare NIMV In ogni caso:

valutazione nutrizione e bilancio idricoconsiderare l’utilizzazione di eparina s.c.identificare e trattare le possibili co-morbilità (insuff organo, aritmie)monitorare lo stato del paziente

- Considerare intervento riabilitativo post-acuto precoce (Evidenza B)

Aggiornata

Trattamento domiciliareTrattamento domiciliare

(a prescindere dallo stadio di malattia prima (a prescindere dallo stadio di malattia prima della riacutizzazione della riacutizzazione))

I broncodilatatori short-acting somministrati I broncodilatatori short-acting somministrati per via inalatoria (per via inalatoria (22-agonisti e/o -agonisti e/o

anticolinergici), ed i glucocorticoidi sistemici, anticolinergici), ed i glucocorticoidi sistemici, preferibilmente quelli orali, sono i farmaci di preferibilmente quelli orali, sono i farmaci di

scelta per il trattamento domiciliare delle scelta per il trattamento domiciliare delle riacutizzazioni della BPCO (riacutizzazioni della BPCO (AA))

RIACUTIZZAZIONI

Aggiornata

I pazienti che presentano riacutizzazioni con I pazienti che presentano riacutizzazioni con segni clinici di infezione bronchiale (cioè segni clinici di infezione bronchiale (cioè aumento del volume e viraggio di colore aumento del volume e viraggio di colore dell’escreato e/o febbre) possono trarre dell’escreato e/o febbre) possono trarre beneficio da una terapia antibiotica (beneficio da una terapia antibiotica (BB))

I patogeni più frequentemente implicati sono: I patogeni più frequentemente implicati sono: S. S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalispneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis . . Nei pazienti Nei pazienti con grave compromissione respiratoria di base, oltre ai con grave compromissione respiratoria di base, oltre ai

precedenti patogeni occorre considerare anche precedenti patogeni occorre considerare anche Enterobacteriaceae (Enterobacteriaceae (Pseudomonas aeruginosa)Pseudomonas aeruginosa)

RIACUTIZZAZIONI

La scelta dell’antibiotico da utilizzare deve tener conto delle resistenze batteriche a

livello locale.

RIACUTIZZAZIONIRIACUTIZZAZIONI

RIACUTIZZAZIONI - ANTIBIOTICI

broncopneumopatia cronica ostruttiva (bpco). bpco : definizione la broncopneumopatia cronica...

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