biologia molecular aplicada ao câncer

Biologia Molecular

aplicada ao Câncer

Msc. Marjory Alana Marcello

Mariana Bonjiorno Martins

Laboratório de Genética Molecular do Câncer

FCM - UNICAMP

CÂNCER

UV radiation

Radiação Ionizante

AGENTES FÍSICOS

AGENTES BIOLÓGICOS

AGENTES QUÍMICOS

TUMORIGÊNESE

NEOPLASIA MALIGNA

Expressão de produtos gênicos

alterados e a perda de

produtos gênicos reguladores

MUTAÇÕES E

POLIMORFISMOS

Lesão no DNA

CÉLULAS NORMAIS

Características das células

cancerosas

• Crescimento e multiplicação desordenada;

• Alterações morfológicas;

• Perda da inibição de contato;

• Perda da afinidade celular específica – adesão preferencial entre células que possuem características semelhantes.


cancerosas

• Desdiferenciação: células cancerosas são menos especializadas do que o tipo da qual se originam.

• Propriedades imunológicas específicas: presença de antígenos específicos tumorais na membrana celular.

• Invasividade: invadir qualquer espaço disponível novo órgão.

• Utilização de metabolismo anaeróbico – glicólise com secreção de ácido lático.

• Maior e mais rápida captação de glicose do que as células normais.

• Citoplasma indiferenciado – organelas mal desenvolvidas.


cancerosas

Céls

Germinativas

Céls

Somáticas

Agente

agressorMutaçãoZigoto

Neoplasias familiares

Céls

Germinativas

Zigoto

Céls

Somáticas

Agente

agressor

Neoplasias esporádicas

Neoplasma

Primário

Metástases

PROGRESSÃO METASTÁTICAModificado de Fidler IJ; DeVita 1997

Motilidade/Destacamento

Evasão das defesas

Angiogenese

Invasão

Embolização

Adesão/Parada

Extravasamento

Angiogenese

Crescimento Progressivo

Crescimento Progressivo

Agregação/Sobrevida

GENES ENVOLVIDOS NA

TUMORIGÊNESE

Oncogenes

Genes Supressores Tumorais

Genes Controladores Vida

Outros

Classe de genes que fazem parte do ciclo

vital da célula

Proto-oncogenes:

Genes supressores tumorais (“anti-oncogenes”)

Regulam o crescimento e diferenciação celular

normal

Regulam o ciclo celular, inibindo anormalidade.

cic D

CDK4/CDK6 S

G1G2

M

cic E

CDK2

cic A

CDK2

cic A

CDK1

cic B

CDK1

+

ciclina kinase

complexo

ativado

ESTIMULADORES DO CICLO CELULAR

DNA danificado

cic D

CDK4/CDK6 S

G1G2

M

cic E

CDK2

cic A

CDK2

cic A

CDK1

p21Cip1

p27kip1

p57kip2

cic B

CDK1

p21Cip1

p27kip1

p57kip2

p21Cip1

p27kip1

p57kip2

contato célula-célula

TGF-b

p16NKI4A

p15NKI4B

p18NKI4C

p19NKI4D

TGF-b

p53

BLOQUEADORES DO CICLO CELULAR

ATP

Active

complex

Cyclin-

dependent

kinase

Active

pRB

(master

brake)

Inactive

transcription

factor

Phosphate

Cyclin D or E

Active

transcription

factor

Gene

Inactive pRB

Proteins

needed for

cell´s

advance

through its

cycle

CELL CYCLE NETWOK- Rb: ACTIVE PLAYER

G0G1

M

G2

S

Low levels of p53

Cyclin E-cdk 2

Rb-E2F-DP1

Rb-phosphorylated

E2F-DP1

activated

E2F-DP1

transcribes

S phase genes

Cyclin D-cdk 4

DNA

Cyclin B-cdc2

Nucleotides Enzymes

CELL CYCLE NETWOK- P53: PASSIVE PLAYER

High levels of p53 and

enhanced transcription of

p21

Damaged DNA

Rb-E2F-DP1

Rb is not

phosphorylated

E2F-DP1 complex is

not activated

S phase genes are

not transcribed

Damaged DNA cannot be

duplicated until it is repaired

G0 G1

SM

G2

CELL CYCLE NETWOK- P53: PASSIVE PLAYER

G0G1

M

G2

S

fatores de crescimento

hormônios

fatores parácrinos

APOPTOSE

CRESCIMENTO & DIVISÃO CELULAR

DIFERENCIAÇÃO

• Proto-oncogenes transformam-se em oncogenes;

• Codificam proteínas estimuladoras do crescimento:

contribuem para o descontrole da divisão celular e o

fenótipo maligno das células;

• Uma única cópia de um oncogene é necessária para

contribuir ao processo de múltiplas etapas na

formação dos tumores.

Oncogenes

• Linhagem germinativa - Síndromes de cânceres familiar.

• Mutações somáticas por ganho de função –cânceres esporádicos

Oncogenes

G0G1

M

G2

S

CRESCIMENTO & DIVISÃO CELULAR

ONCOGENES

G0G1

M

G2

S DIFERENCIAÇÃO

SENESCÊNCIA

GENES SUPRESSORES TUMORAIS


Genes de reparo


Apoptose


A apoptose ou morte celular programada é

um mecanismo normal de autodestruição

celular que elimina as células danificadas e

potencialmente prejudiciais

Telômeros

Estrutura presente

nas extremidades de

todos os cromossomos

humanos.

Gene da Telomerase

“Conta e limita o número total de vezes que as células podem reproduzir-se”

Seguimentos de DNA nas extremidades dos cromossomos que limitam a capacidade de expansão

indefinida da célula

Gene da Telomerase

Uma função telomérica normal protege ocromossomo permitindo o reparo de eventuaisdanos, estabilizando o genoma.

A enzima DNA polimerase é incapaz de

copiar todo o trecho final do DNA linear telomérico

de cada cromossomo (tandem da seqüência

específica TTAGGG), com isso a cada divisão são

perdidos aproximadamente 100pb.

Enzima

Telomerase

A ativação da enzima telomerase – ausente nas células normais – substitui os segmentos teloméricos que são geralmente podados em cada ciclo celular.

Relógio

biológico

da célula

FONTES DE ESTÍMULOS PARA A ANGIOGÊNESE

www.med.unibs.it/~airc/cancer.html

http://www.med.unibs.it/~airc/cancer.html

Genes característicos da célula:

Câncer de tiróide:

NIS

TPO

Tg

T3 T4 T3r

EQUIPE DO LABORATÓRIO DE GENÉTICA MOLECULAR DO

CÂNCER – FCM/UNICAMP

Dra Laura Ward

Dra Elaine Morari

Dra Rita Ferreira

Msc Natassia Bufalo

Msc. Marjory A. Marcello

Aline Silva

Lucas Cunha

Mariana B. Martins

Raquel Barbieri

Angelica Rocha

Jacqueline Almeida

Wanessa Pinto

Ulieme Cardoso

Fernando Batista

Renata Piai

Adriana Berton

Stephany

Contatos:

[email protected]

[email protected]

mailto:[email protected]

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