biodisponibilidade e bioequivalência

Marcia Eugenia del Llano Archondo

Biodisponibilidade e Bioequivalência

Formas sólidas


Introdução

Os fármacos são administrados de forma: Local

ação protetora, ação antiséptica, anestesia local, efeito antibiótico.

Sistemica Ação nas células e orgãos do corpo ou para

combater o efeito invasor de microorganismos.


Ação sistêmica

Um fármaco de ação sistêmica pode ser administrado de várias formas: Oral Retal Parenteral Sublingual Inalação


Ação sistêmica

Absorção Distribuição Biotransformação Eliminação


Ação Sistêmica:Absorção

Considera-se que um medicamento foi absorvido, quando após sua administração o fármaco ou fármacos componentes passaram para a corrente circulatória .

Prista


Difusão passiva Responde à primeira lei de Fick:

A velocidade de difusão ou transporte através de uma membrana é proporcional à diferença de concentração do fármaco nos dois lados da membrana.

A absorção gastrointestinal da maioria dos fármacos acontece desta maneira. Por causa da natureza lipóide da membrana celular, ela é

altamente permeável a substâncias lipossolúveis. Portanto coeficiente de partição é importante.

Alguns fármacos podem atravessar a membrana por filtração através dos poros (dissolvidos em água).

Os fármacos na forma não ionizada são melhor absorvidos. Importante portanto o Pka do fármaco.

Ação Sistêmica:Absorção


Ação sistêmica:Absorção Transportes especializados

Substâncias muito insolúveis em lípides ou muito grandes para serem filtradas nos poros podem ser absorvidas por transportes envolvendo enzimas ou carreadores que formam complexos com o fármaco na membrana de superfície liberando o fármaco do outro lado da

F F

c

C -F


Ação sistêmica:Absorção Solubilidade

Para que um fármaco seja absorvido ele deve ser dissolvido em algum ponto do TGI.

O processo pelo qual as partículas se dissolvem é denominado “Dissolução”.

Área de superfície Partículas menores apresentam uma maior área de superfície =

maior velocidade de dissolução. Forma cristalina

A forma amorfa é melhor absorvida que a cristalina por apresentar melhor solubilidade

Sais Os sais de Na e K de ác. Orgânicos fracos e de bases fracas

dissolvem-se mais rápido que os ác. ou bases livres respectivos. Estado de hidratação da molécula do fármaco

Jorge Luis Risco Becerra

Os fármacos cuja veloc. de dissolução é lenta podem ser pouco ou nada absorvidos


Ação sistêmica: Distribuição

Após absorção, o fármaco é distribuído no sangue e sistema linfático e passa aos fluídos extracelulares de vários tecidos.

Então as moléculas do fármaco entram nas células e exercem sua ação farmacológica.

Podem também ser armazenadas em reservatórios nos músculos e tecido adiposo apresentando uma ação mais prolongada.


Ação sistêmica:Biotransformação

Enzimas presentes no organismo irão metabolizar o fármaco “biotransformação”. A biotransformação leva a:

Inativação do composto Transformação de um pró-farmaco na forma

ativa da molécula. A biotransformação acontece principalmente

no fígado, mas pode acontecer também nos rins, intestinos, músculos e sangue.


Ação sistêmica:Eliminação

Sejam biotransformadas ou não as moléculas do fármaco são eliminadas do corpo. Os rins são os principais orgãos de excreção

Mas a eliminação também pode acontecer nos pulmões, na bile, saliva ou suor.


Forma farmacêutica

Grânulos ou

agregados

Particulas finas

Fármaco "in vitro" ou "in vivo" (sitio de absorção)

Fármaco no plasma

Desintegração Desagregação

Dissolução(menor)

Absorção(in vivo)

DissoluçãoDissolução

Fármaco nos fluídos intersticiais

e tecidos

Fármaco na urina

Metabólitos no plasma

Metabólitos nos tecidos

DistribuiçãoExcreção

Metabolismo

Metabólitos na urina

Excreção


Biodisponibilidade de comprimidos

Fármacos administrados na forma de comprimido temos: Liberação do fármaco a partir da forma

farmacêutica Alcançar o sitio de ação na forma ativa

antes de exercer sua ação farmacológica.


Administração de comprimidos

Boca

Esôfago

Estômago

Intestino delgado

Comprimido

Absorção

Intestino grosso Eliminação

Baixa absorção


Características fisiológicas e químicas do TGI

Fatores Estomago Intestino delgado

pH 1-3 5-8

Volume de fluído (ml)

50-250 25-125

Tensão superficial (din/cm)

35-50 32-45

Viscosidade (cP) 0,8 – 2,5 0,7 – 1,2

Secreções (l/dia) 2 - 4 0,2 – 0,8


Biodisponibilidade

Característica relacionada à eficácia clínica do medicamento

Refere-se à velocidade e extensão em que um fármaco é absorvido, e se torna disponível no local de ação

Para medicamentos administrados via intravenosa, essa propriedade não existe porque o processo de absorção não ocorre por essa via de administração.


Biodisponibilidade

Os estudos clínicos são úteis para determinar a segurança e eficácia terapêutica,

Os estudos de biodisponibilidade são úteis para definir, como a formulação afeta a farmacocinética do princípio ativo, requisito indispensável para avaliar a qualidade do medicamento

Anvisa


Farmacocinética Ferramenta essencial para os estudos de

biodisponibilidade e bioequivalência de medicamentos

Estudo quantitativo dos processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção dos fármacos e/ou seus metabólitos no organismo.

Utiliza modelos e expressões matemáticas para relacionar e interpretar as transferências dos fármacos nos sistema biológico.


Como avaliar a biodisponibilidade de um fármaco?


Avaliação da biodisponibilidade In vivo

Determinação da quantidade de fármaco ou produto de biotransformação em sangue total, plasma ou soro ou urina em função do tempo.

Disponibilidade “in vitro” Estudos de dissolução (dissolution test)


Biodisponibilidade A disponibilidade biológica do fármaco é o

objetivo fundamental quando se desenvolve uma forma farmacêutica pois é essencial para a avaliação da eficácia do medicamento.

A biodisponibilidade de um fármaco depende de: Absorção do fármaco Perfil farmacocinético em função do tempo no

sistema biológico adequado (sangue, plasma, urina).


Biodisponibilidade de um fármaco representada em uma curva de concentração sérica - tempo

Conce

ntr

açã

o s

éri

ca

méd

ia (

mcg

/ml)

Tempo após a administração do fármaco (horas)

Pico da concentração

4.0

Tempo no qual ocorre o pico

Área sob a curva de concentração

sérica-tempo


Avaliação da Biodisponibilidade

Os dados da biodisponibilidade de um fármaco são utilizados para: Determinar a quantidade ou proporção absorvida

de um fármaco a partir de uma formulação Determinar a velocidade em que foi absorvido Saber qual a duração de sua presença no líquido

ou tecido biológico Conhecer a relação entre a concentração

sanguinea e eficácia clínica ou toxicidade do fármaco.


Como avaliar a biodisponibilidade

Determinação do fármaco ou seus metabólitos em sangue total, plasma, soro ou urina em função do tempo

Medida do efeito farmacológico agudo em função do tempo

Ensaio clínico que estabeleça a eficácia e a segurança da administração do medicamento a seres humanos Quando as anteriores não podem ser realizadas ou

com fármacos que liberam o p.a. localmente Emprego de animais em lugar do homem

Quando há correlação entre os resultados obtidos


Avaliação da biodisponibilidade “In vivo”.Parâmetros farmacocinéticos

Parâmetros importantes: meia vida de eliminação depuração plasmática (clearence), volume de distribuição do fármaco, constantes de velocidade dos processos

de: absorção, distribuição, metabolismo e excreção.


Importantes nos estudos de biodisponibilidade e bioequivalência: Área sob a curva (ASC ou AUC)

Conc. plasmática do fármaco no decorrer do tempo. Calculada através de métodos matemáticos ou por emprego de programas de computador

Concentração máxima do fármaco no plasma (Cmax) Refere-se ao pico de concentração do fármaco

Tempo máximo (T max) Tempo no qual a C max é atingida

Avaliação da biodisponibilidade “In vivo”.Parâmetros farmacocinéticos


Área abaixo a curva (AUC) ou (AAC)

Representa a quantidade total de fármaco absorvida na circulação depois da administração de uma dose.

Doses equivalentes quando totalmente absorvidas, produzem a mesma AUC Duas curvas diferentes em Cmax e Tmax podem

apresentar a mesma AUC, isto é, podem ter a mesma quantidade de fármaco absorvido.

Se doses equivalentes de fármacos apresentam diferenças na AUC significa que existe diferença na extensão da absorçaõ entre as formulações.


Área abaixo a curva (AUC) ou (AAC)

A biodisponibilidade de um fármaco administrado por v.o. pode ser calculada:

F = AUC oral/ AUC intravenosa

Na prática os fármacos não são 100% absorvidos quando administrados v.o.

Efeito de primeira passagem, formulação, dissolução, interações químicas e físicas com o conteúdo do TGI


Biodisponibilidade absoluta

É a determinação da fração absorvida (F%) de um fármaco

F% = AUC (pdto -teste/ EV) / AUC (pdto referência/ IV) x 100

A biodisponibilidade comparando a fração absorvida v.o. com a fração disponível v.i. é denominada biodisponibilidade absoluta.


Biodisponibilidade relativa

Aquela obtida comparando-se dois produtos x e y administrados por via extravascular.

F rel % = ASC(pdto-teste/ EV) / ASC(pto referência/ EV) x 100

o produto de referência tem a biodisponibilidade, eficácia, segurança e posologia conhecidos.


Quando realizar estudos de biodisponibilidade

Bioequivalência de medicamentos Medicamentos que contêm p.a. novos. Novas formulações com p.a. conhecidos Formas farmacêuticas de liberação controlada Produtos que contêm vários princípios ativos Mudanças na posologia no estudo de novos esquemas

terapêuticos Mudanças na formulação de um medicamento Avaliação da influência de fatores fisiológicos sobre o

desempenho do medicamento no organismo


Bioequivalencia

Refere-se à comparação de biodisponibilidades de diferentes formulações ou lotes do mesmo produto farmacêutico.


Bioequivalência A velocidade e extensão em que uma forma

farmacêutica fica disponível para absorção biológica depende(em grande parte) de:

Matéria prima utilizada Método de fabricação

O mesmo fármaco formulado em diferentes formas farmacêuticas, pode apresentar características diferentes de biodisponibilidade.


Agente específico

Vários tipos de

sáis

Sal escolhido

Medicamento 1

Medicamento 2

Medicamento 3

Agentes disponíveispara

tratamento de doenças

Classe específica


Bioequivalência

É muito provável que produtos “equivalentes” do mesmo fármaco na mesma concentração e forma farmacêutica não apresentem a mesma biodisponibilidade.

Os ensaios de dissolução fazem parte do estudo da biodisponibilidade de um medicamento. Quando a não equivalência entre dois produtos é

constatada o teste de dissolução pode ajudar a definir as diferenças entre eles.


Bioequivalência e biodisponibilidade

Problemas na biodisponibilidade que podem ser revelados pelo teste de dissolução: Tamanho das partículas do fármaco Quantidades excessivas de lubrificante Revestimentos Quantidade inadequada de

desintegrantes.


Alternativa farmacêutica

Medicamentos que contêm o mesmo princípio ativo ou seu precursor, mas não necessariamente a mesma quantidade, forma farmacêutica ou natureza química (sal, ester, base) Exemplos:

palmitato de cloranfenicol e estearato de cloranfenicol.

Tetraciclina fosfato e tetraciclina cloridrato, equivalentes à 250mg de tetraciclina base.


Relação estabelecida em termos de biodisponibilidade - resposta terapêutica entre diferentes medicamentos.

A equivalência pode ser: Equivalência farmacêutica Equivalência terapêutica

Equivalência


Equivalentes farmacêuticos Medicamento que, em comparação ao de referência,

apresenta: quantidades idênticas de princípio ativo

mesma base, mesmo sal, éster ou derivado químico forma farmacêutica, obedece os mesmos padrões de qualidade Especificações atualizadas da Farmacopéia Brasileira.

(identidade, pureza, potência, concentração, desintegração, dosagem)

Administração pela mesma via não necessariamente, mesmos excipientes

Podem diferir em cor, sabor, forma, conservante, prazo de validade

Podem apresentar diferente biodisponibilidade e atividade farmacológica.


Equivalêntes terapêuticos São medicamentos que:

Contêm o mesmo composto terapeuticamente ativo

devem produzir o mesmo efeito terapêutico e a mesma potencialidade de efeitos adversos

Devem ser seguros, eficazes e bioequivalentes. Podem diferir em algumas características, como

cor, sabor, configuração, agentes conservantes e envase.


Produtos farmacêuticos bioequivalentes

São equivalentes farmacêuticos ou alternativas cuja velocidade e extensão de absorção não apresenta diferença significativa quando administrados na mesma dose molar do fármaco em condições experimentais semelhantes.


Avaliação da biodisponibilidade

O plano padrão utilizado é o estudo cruzado simples. 12 a 24 indivíduos

Adultos de 18 a 40 anos Cada indivíduo é seu próprio controle

Primeiro administra-se um medicamento Espera-se o tempo de “wash out” Administra-se o segundo medicamento Compara-se a Cmax, Tmax e AUC


Produtos bioequivalentes O produto farmacêutico comercializado

originalmente é utilizado como padrão para os estudos e é denominado como: Protótipo, inovador, referência

Um medicamento é reconhecido como genérico se a velocidade e a extensão da absorção não apresentarem diferenças significativas com relação ao medicamento protótipo Quando administrado na mesma dose molar do

princípio ativo e nas mesmas condições.


Avaliação do perfil de dissolução de um fármaco


Dissolução: Conceitos

Processo pelo qual um sólido entra em solução

O teste de dissolução não prediz a eficiência terapêutica

Ferramenta que proporciona informação valiosa sobre a disponibilidade biológica das drogas, assim como da consistência lote a lote.


Perfil de dissolução dos fármacos

Permite determinar: A ordem cinética do processo A constante de velocidade de dissolução O tempo necessário para a dissolução de uma

percentagem determinada do fármaco Detectar e quantificar tempos de latência Detectar qualquer alteração cinética durante o

processo de dissolução


Protocolo de dissolução

Método Velocidade de agitação Equipamento utilizado Meio de dissolução (composição e volume) Tempo de obtenção das amostras Forma de obtenção das amostras Tipo de filtro utilizado Especificações de dissolução Metodologia analítica para quantificação do fármaco Observação final do processo


Fatores que determinam a velocidade de dissolução

Intensidade da agitação Temperatura

Aumento ou diminuição da dissolução do fármaco

Composição do meio de dissolução pH Viscosidade Agentes tensoativos Presença de sais e outros compostos


O sólido a dissolver solubilidade:

natureza química polimorfismo

tamanho das partículas porosidade

Fatores que determinam a velocidade de dissolução


Métodos de dissoluçao de acordo com a concentração

Método “non sink” A concentração da substância no meio de

dissolução aumenta em função do tempo Emprego de grandes volumes de meio de

dissolução para minimizar o efeito da concentração da substância no meio

Método “sink” A conc. da substância dissolvida no meio se

mantêm constante Relacionado com um método de fluxo contínuo


Fatores que afetam a biodisponibilidade

pH do trato gastrointestinal

Velocidade de esvaziamento estomacal

Dieta doenças formulação

agentes solubilizantes, lubrificantes, etc.

Fatores químicos reações

Fatores físico-químicos precipitações,

complexos, polimorfismo

fatores tecnológicos excipientes, processos

de fabricação forma farmacêutica tamanho das partículas


Correlação “in vitro” - “in vivo”

Tentativas de predizer o comportamento de um fármaco “in vivo” a partir de estudos “in vitro”

Existe uma relação complexa entre os estudos de dissolução in vitro e biodisponibilidade “in vivo”

Tenta-se mostrar uma relação entre dois parâmetros: velocidade de dissolução “in vitro” e velocidade de absorção “in vivo”


Qualidade biofarmacêutica dos medicamentos

Assegurar a qualidade das matérias primas Uniformizar e controlar adequadamente os

processos de fabricação Realizar ensaios “in vivo”para avaliar a

biodisponibilidade e bioequivalência dos produtos na fase de desenvolvimento.

Tentar correlacionar os ensaios “in vivo”- “in vitro”


Conclusões Não é suficiente elaborar um produto

técnicamente perfeito. A forma farmacêutica deve ser capaz de liberar o p.a na quantidade e na velocidade adequadas, de modo a garantir a eficácia do tratamento e a segurança do paciente.

Produtos considerados similares podem não ser equivalentes terapêuticos

biodisponibilidade e bioequivalência

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