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Dúvidas
Arquivo
Estudos de Eficácia com Animais Sadios
(biodisponibilidade e bioequivalência)
Site
www.gdenucci.com
Dúvidas
Arquivo
Estudos de Eficácia com Animais Sadios
(biodisponibilidade e bioequivalência)
Site
www.gdenucci.com
Administração endovenosa de 200mg em bôlus - concentração plasmática vs tempo após administração
Administração endovenosa de 200mg em bôlus - concentração plasmática vs tempo após administração
Tempo (h)
1.02.04.06.08.0
10.012.018.024.036.048.0
mg/L
15.80012.6008.0005.0003.2002.0001.2600.3200.0800.0000.000
Administração endovenosaAdministração endovenosa
0 10 20 30 40 50 600
10
20
Tempo (h)
Con
cen
traç
ão (
mg/
L)
0 10 201
10
100
Tempo (h)
Con
cen
traç
ão (
mg/
L)
Cálculo da meia-vidaCálculo da meia-vida
5
t½
Meia-Vida
• Primeira meia-vida – 50% do medicamento é eliminado
• Segunda meia-vida – 75% do medicamento é eliminado
• Terceira meia-vida – 87.5% do medicamento é eliminado
• Após cinco meias-vidas, praticamente 100% do medicamento é eliminado
Concentration Mean Diazepam
0 4 8 12 16 20 240
100
200
300ValiumTest formulation
48 96 144 192 240
Time (h)
Con
cen
trat
ion
(ng/
mL
)
Concentration Mean Nordiazepam
0 4 8 12 16 20 240
10
20
30
40ValiumTest formulation
48 96 144 192 240
Time (h)
Con
cen
trat
ion
(ng/
mL
)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
0
25
50
75
100
125
24 30 36 42 48
Tempo (h)
Co
nc
en
tra
çã
o P
las
má
tic
a(µ
g/L
)
Administração de uma cápsula de 150 mg de Venlafaxina a um voluntário sadio – curva de
concentração em função do tempo
Administração de um comprimido de 500 mg de Amoxicilina a um voluntário sadio – curva de
concentração em função do tempo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
0
1
2
3
4
5
6
7
Tempo (h)
Co
nc
entr
aç
ão P
las
má
tic
a(m
g/L
)
Administração de um comprimido de 5 mg de Amlodipina a um voluntário sadio – curva de
concentração em função do tempo
0 2 4 6 8 10 12 14
0.0
2.5
5.0
7.5
24 48 72 96 120 144
Tempo (h)
Co
nce
ntr
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o P
lasm
átic
a
(µg
/L)
Co
nc
entra
ção
Plas
má
tica
(ug
/mL
)C
on
cen
tra
ção
Pla
sm
áti
ca
(ug
/L)
0 24 48
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
Venlafaxina
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
Amoxicilina
Tempo (h)
Co
nc
entr
aç
ão P
las
má
tic
a(u
g/L
)
Co
ncen
tração P
lasmática
(µg
/L)
0 24 48 72 96 120 144
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
Anlodipina
Venlafaxina
0
1
2
3
4
5
6
7
Tempo (h)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
0
25
50
75
100
125
24 30 36 42 48
Tempo (h)
Co
nce
ntr
ação
Pla
smát
ica
(µg
/L)
Administração de uma cápsula de 150 mg de Venlafaxina a um voluntário sadio – curva de
concentração em função do tempo
Cmax
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
0
1
2
3
4
5
6
7
Tempo (h)
Co
nc
en
tra
çã
o P
las
má
tic
a(m
g/L
)
Administração de um comprimido de 500 mg de Amoxicilina a um voluntário sadio – curva de
concentração em função do tempo
Cmax
0 2 4 6 8 10 12 14
0.0
2.5
5.0
7.5
24 48 72 96 120 144
Tempo (h)
Co
nc
en
tra
çã
o P
las
má
tic
a(µ
g/L
)
Administração de um comprimido de 5 mg de Amlodipina a um voluntário sadio – curva de
concentração em função do tempo
Cmax
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
0
25
50
75
100
125
24 30 36 42 48
Tempo (h)
Co
nce
ntr
ação
Pla
smát
ica
(µg
/L)
Administração de uma cápsula de 150 mg de Venlafaxina a um voluntário sadio – curva de
concentração em função do tempo
Cmax
Tmax
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
0
1
2
3
4
5
6
7
Tempo (h)
Co
nc
en
tra
çã
o P
las
má
tic
a(m
g/L
)
Administração de um comprimido de 500 mg de Amoxicilina a um voluntário sadio – curva de
concentração em função do tempo
Cmax
Tmax
0 2 4 6 8 10 12 14
0.0
2.5
5.0
7.5
24 48 72 96 120 144
Tempo (h)
Co
nc
en
tra
çã
o P
las
má
tic
a(µ
g/L
)
Administração de um comprimido de 5 mg de Amlodipina a um voluntário sadio – curva de
concentração em função do tempo
Cmax
Tmax
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
0
25
50
75
100
125
24 30 36 42 48
Tempo (h)
Co
nce
ntr
ação
Pla
smát
ica
(µg
/L)
Administração de uma cápsula de 150 mg de Venlafaxina a um voluntário sadio – curva de
concentração em função do tempo
Cmax (µg / L) 96.4 Tmax (h) 7.5
Cmax
Tmax
Cmax (mg / L) 6.42 Tmax (h) 0.50
Administração de um comprimido de 500 mg de Amoxicilina a um voluntário sadio – curva de
concentração em função do tempo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
0
1
2
3
4
5
6
7
Tempo (h)
Co
nc
en
tra
çã
o P
las
má
tic
a(m
g/L
)Cmax
Tmax
Cmax (µg/L) 6.7 Tmax (h) 4.0
Administração de um comprimido de 5 mg de Amlodipina a um voluntário sadio – curva de
concentração em função do tempo
0 2 4 6 8 10 12 14
0.0
2.5
5.0
7.5
24 48 72 96 120 144
Tempo (h)
Co
nce
ntr
ação
Pla
smát
ica
(µg
/L)
Cmax
Tmax
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
0
1
2
3
4
5
6
7
Absorção > Eliminação
Tempo (h)
Co
nc
en
tra
çã
o P
las
má
tic
a(m
g/L
)
Administração de um comprimido de 500 mg de Amoxicilina a um voluntário sadio – curva de
concentração em função do tempo
Cmax
Tmax
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
0
1
2
3
4
5
6
7
Absorção < Eliminação
Tempo (h)
Co
nc
en
tra
çã
o P
las
má
tic
a(m
g/L
)
Administração de um comprimido de 500 mg de Amoxicilina a um voluntário sadio – curva de
concentração em função do tempo
Cmax
Tmax
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
0
25
50
75
100
125
24 30 36 42 48
Tempo (h)
Co
nc
en
tra
çã
o P
las
má
tic
a(µ
g/L
)
Administração de uma cápsula de 150 mg de Venlafaxina a um voluntário sadio – área sob a curva
ASC
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
0
1
2
3
4
5
6
7
Tempo (h)
Con
cent
raçã
o P
lasm
átic
a(m
g/L)
Administração de um comprimido de 500 mg de Amoxicilina a um voluntário sadio – área sob a curva
ASC
0 2 4 6 8 10 12 14
0.0
2.5
5.0
7.5
24 48 72 96 120 144
Tempo (h)
Co
nce
ntr
açã
o P
lasm
átic
a
(µg
/L)
Administração de um comprimido de 5 mg de Amlodipina a um voluntário sadio – área sob a curva
ASC
BiodisponibilidadeBiodisponibilidade
A fração da droga não modificada que atinge a A fração da droga não modificada que atinge a circulação sistêmica independente da via de circulação sistêmica independente da via de administraçãoadministração
Biodisponibilidade absoluta – via oral comparada à Biodisponibilidade absoluta – via oral comparada à via endovenosavia endovenosa
Biodisponibilidade relativa – comparação de duas Biodisponibilidade relativa – comparação de duas outras viasoutras vias
A fração da droga não modificada que atinge a A fração da droga não modificada que atinge a circulação sistêmica independente da via de circulação sistêmica independente da via de administraçãoadministração
Biodisponibilidade absoluta – via oral comparada à Biodisponibilidade absoluta – via oral comparada à via endovenosavia endovenosa
Biodisponibilidade relativa – comparação de duas Biodisponibilidade relativa – comparação de duas outras viasoutras vias
Biodisponibilidade (F)Biodisponibilidade (F)
ASC VOASC VOASC VOASC VO
ASC EVASC EVASC EVASC EVF = F =
Biodisponibilidade relativaBiodisponibilidade relativa
ASC VO testeASC VO testeASC VO testeASC VO teste
ASC VO referênciaASC VO referênciaASC VO referênciaASC VO referênciaFrel = Frel =
Administração OralAdministração Oral
MetabolismoMetabolismoMetabolismoMetabolismo MetabolismoMetabolismoMetabolismoMetabolismo
Local de Local de MedidaMedidaLocal de Local de MedidaMedida
FígadoFígadoFígadoFígadoVeiaVeiaPortaPortaVeiaVeiaPortaPorta
Parede Parede IntestinalIntestinalParede Parede IntestinalIntestinal
Luz Luz IntestinalIntestinalLuz Luz IntestinalIntestinal
FezesFezesFezesFezes
Medicamento GenéricoMedicamento GenéricoMedicamento GenéricoMedicamento Genérico
Apresenta a mesma eficácia que o medicamento de referência, visto ter sido avaliado através de equivalência farmacêutica e/ou bioequivalência.
Apresenta a mesma eficácia que o medicamento de referência, visto ter sido avaliado através de equivalência farmacêutica e/ou bioequivalência.
Equivalência FarmacêuticaEquivalência FarmacêuticaEquivalência FarmacêuticaEquivalência Farmacêutica
São testes in vitro que avaliam:São testes in vitro que avaliam:
• Teor de princípio ativoTeor de princípio ativo
• Características físicas da formulaçãoCaracterísticas físicas da formulação
• Perfil de dissolução em meios aquosos Perfil de dissolução em meios aquosos
São testes in vitro que avaliam:São testes in vitro que avaliam:
• Teor de princípio ativoTeor de princípio ativo
• Características físicas da formulaçãoCaracterísticas físicas da formulação
• Perfil de dissolução em meios aquosos Perfil de dissolução em meios aquosos
Medicamento GenéricoMedicamento GenéricoMedicamento GenéricoMedicamento Genérico
Apresenta a mesma eficácia que o medicamento de referência, visto ter sido avaliado através de equivalência farmacêutica e/ou bioequivalência.
Apresenta a mesma eficácia que o medicamento de referência, visto ter sido avaliado através de equivalência farmacêutica e/ou bioequivalência.
BioequivalênciaBioequivalênciaBioequivalênciaBioequivalência
São testes realizados em São testes realizados em humanos para avaliar a humanos para avaliar a biodisponibilidade de 2 ou biodisponibilidade de 2 ou mais formulaçõesmais formulações
São testes realizados em São testes realizados em humanos para avaliar a humanos para avaliar a biodisponibilidade de 2 ou biodisponibilidade de 2 ou mais formulaçõesmais formulações
Premissa Básica da BioequivalênciaPremissa Básica da BioequivalênciaPremissa Básica da BioequivalênciaPremissa Básica da Bioequivalência
Se dois medicamentos são bioequivalentes, eles apresentam a mesma eficácia terapêutica, e portanto são intercambiáveis.
Se dois medicamentos são bioequivalentes, eles apresentam a mesma eficácia terapêutica, e portanto são intercambiáveis.
BioequivalênciaBioequivalênciaBioequivalênciaBioequivalência
Em uma ocasião o voluntário ou o Em uma ocasião o voluntário ou o paciente toma uma formulação paciente toma uma formulação ((medicamento referênciamedicamento referência por exemplo) por exemplo) e em outra ocasião ele toma a outra e em outra ocasião ele toma a outra formulação (formulação (formulação testeformulação teste))
Em uma ocasião o voluntário ou o Em uma ocasião o voluntário ou o paciente toma uma formulação paciente toma uma formulação ((medicamento referênciamedicamento referência por exemplo) por exemplo) e em outra ocasião ele toma a outra e em outra ocasião ele toma a outra formulação (formulação (formulação testeformulação teste))
Determinação da BioequivalênciaDeterminação da BioequivalênciaDeterminação da BioequivalênciaDeterminação da Bioequivalência
• Concentração da droga ativa ou metabólito(s) em fluidos biológicos em função do tempo.
• Excreção urinária da droga ativa ou metabólito(s) em função do tempo.
• Qualquer efeito farmacológico agudo apropriado.
• Concentração da droga ativa ou metabólito(s) em fluidos biológicos em função do tempo.
• Excreção urinária da droga ativa ou metabólito(s) em função do tempo.
• Qualquer efeito farmacológico agudo apropriado.
Determinação da BioequivalênciaDeterminação da BioequivalênciaDeterminação da BioequivalênciaDeterminação da Bioequivalência
• Em 99.9% dos casos, a avaliação da bioequivalência é feita através da determinação da concentração da droga ativa ou metabólito(s) em fluidos biológicos (plasma) em função do tempo.
• Este estudo é feito em voluntários sadios de ambos os sexos, tratando-se de estudo clínico aberto, cruzado de duas fases e aleatorizado.
• Em 99.9% dos casos, a avaliação da bioequivalência é feita através da determinação da concentração da droga ativa ou metabólito(s) em fluidos biológicos (plasma) em função do tempo.
• Este estudo é feito em voluntários sadios de ambos os sexos, tratando-se de estudo clínico aberto, cruzado de duas fases e aleatorizado.
Parâmetros para estabelecimento de Parâmetros para estabelecimento de bioequivalência bioequivalência
Parâmetros para estabelecimento de Parâmetros para estabelecimento de bioequivalência bioequivalência
• ASC - extensão da absorção
• Cmax - pico da absorção
• ASC - extensão da absorção
• Cmax - pico da absorção
Parâmetros farmacocinéticos (após Parâmetros farmacocinéticos (após administração oral de um medicamento)administração oral de um medicamento)
Parâmetros farmacocinéticos (após Parâmetros farmacocinéticos (após administração oral de um medicamento)administração oral de um medicamento)
0 30 3 6 6 9 12 9 120 30 3 6 6 9 12 9 12
Con
cen
traç
ão
Con
cen
traç
ão
pla
smát
ica
da
pla
smát
ica
da
dro
gad
roga
Con
cen
traç
ão
Con
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ão
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smát
ica
da
pla
smát
ica
da
dro
gad
roga
88
66
44
22
00
88
66
44
22
00HorasHorasHorasHoras
ASC ASC 0-12h0-12h
Parâmetros farmacocinéticos (após Parâmetros farmacocinéticos (após administração oral de um medicamento)administração oral de um medicamento)
Parâmetros farmacocinéticos (após Parâmetros farmacocinéticos (após administração oral de um medicamento)administração oral de um medicamento)
0 30 3 6 6 9 12 9 12
Con
cen
traç
ão
Con
cen
traç
ão
pla
smát
ica
da
dro
gap
lasm
átic
a d
a d
roga
Con
cen
traç
ão
Con
cen
traç
ão
pla
smát
ica
da
dro
gap
lasm
átic
a d
a d
roga
88
66
44
22
00HorasHorasHorasHoras
CCmaxmaxCCmaxmax
ttmaxmaxttmaxmax
• Razões da AUC e Cmax log-transformadas
• Análise Paramétrica ou não-paramétrica
• Razões da AUC e Cmax log-transformadas
• Análise Paramétrica ou não-paramétrica
Análise estatística para Análise estatística para bioequivalênciabioequivalência
Análise estatística para Análise estatística para bioequivalênciabioequivalência
Análise estatística para Análise estatística para bioequivalênciabioequivalência
Análise estatística para Análise estatística para bioequivalênciabioequivalência
• Calcular intervalos de confiança (90%).
• Os intervalos de confiança devem variar entre 0.8-1.25 (corresponde a + 20%)
• Calcular intervalos de confiança (90%).
• Os intervalos de confiança devem variar entre 0.8-1.25 (corresponde a + 20%)
Concentração plasmática de sertralina Concentração plasmática de sertralina em função do tempo (média de 24 vols)em função do tempo (média de 24 vols)Concentração plasmática de sertralina Concentração plasmática de sertralina em função do tempo (média de 24 vols)em função do tempo (média de 24 vols)
00 22 44 66 88 1010 1212 1414 1616 1818
00
1010
2020
3030 Zoloft (medicamento referência)Zoloft (medicamento referência)
Tolrest (medicamento similar)Tolrest (medicamento similar)
2424 4848 7272 9696
ng/
mL
ng/
mL
HorasHoras
Análise estatística de bioequivalênciaAnálise estatística de bioequivalência
TOL/ZOLTOL/ZOLAnálise EstatísticaAnálise Estatística
Média GeométricaMédia Geométrica 90% IC90% IC
AUC(0-inf) AUC(0-inf) 94.694.6 89.3 – 100.389.3 – 100.3
Cmax Cmax 99.999.9 91.73 – 108.891.73 – 108.8
Objetivo da bioequivalênciaObjetivo da bioequivalênciaObjetivo da bioequivalênciaObjetivo da bioequivalência
• Assegurar o mesmo efeito terapêutico ou assegurar a similaridade das formulações farmacêuticas?
• Assegurar o mesmo efeito terapêutico ou assegurar a similaridade das formulações farmacêuticas?
Concentration Mean
0 2 4 6 8 10 12 14 16 180
1000
2000
3000
24 48
BiaxinClamicin
Hydroxyclarithromycin
BiaxinClamicin
Clarithromycin
Time (h)
ng
/ml
Statistical Analysis for BE
90% CI90% CI
ParametersParameters ClarithromycinClarithromycin
AUCAUC(0(0--last)last)% ratio% ratio
AUCAUC(0(0--inf)inf) % ratio % ratio
CCmaxmax % ratio % ratio
OH-ClarithromycinOH-Clarithromycin
94.2 - 108.194.2 - 108.1
91.0 - 103.491.0 - 103.4
91.1 - 103.791.1 - 103.7
92.3 - 116.892.3 - 116.887.5 - 108.7 87.5 - 108.7
93.9 - 107.2 93.9 - 107.2
Statistical Analysis for BE
90% CI90% CI
ParametersParameters DiazepamDiazepam
AUCAUC(0(0--last)last)% ratio% ratio
CCmaxmax % ratio % ratio
NordiazepamNordiazepam
88.70 - 108.9188.70 - 108.91
89.00 - 106.6589.00 - 106.65
88.28 - 107.5288.28 - 107.5250.27 - 72.4250.27 - 72.42
Statistical Analysis for BE
90% CI90% CI
ParametersParameters RisperidoneRisperidone OH-RisperidoneOH-Risperidone
AUCAUC(0(0--last)last)% ratio% ratio 78.6078.60%%--98.2898.28%%
AUCAUC(0(0--inf)inf) % ratio % ratio 79.3079.30%%--98.9598.95%%
CCmaxmax % ratio % ratio 71.5571.55%%--92.9192.91%%
94.2694.26%%--105.94105.94%%
92.5492.54%%--105.08105.08%%
86.3786.37%%--99.0999.09%%
J Vet Pharmacol Ther. 2005 Oct;28(5):419-23.
Pharmacokinetics of two once-daily parenteral cephalexin formulations in dogs.
Rebuelto M, Montoya L, Kreil V, Ambros L, Waxman S, Albarellos G, Hallu R.
Farmacologia, Departamento de Fisiopatologia y Etiopatogenia, Facultad de Ciencias Veterinarias, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina. [email protected]
The aims of this study were to describe and compare the pharmacokinetic profiles and T(>MIC90) of two commercially available once-daily recommended cephalexin formulations in healthy adult dogs administered by the intramuscular (i.m.) route. Six beagle dogs received a 10 mg/kg dose of an 18% parenteral suspension of cephalexin of laboratory A (formulation A) and laboratory B (formulation B) 3 weeks apart. Blood samples were collected in predetermined times after drug administration. The main pharmacokinetic parameters were (mean +/- SD): AUC((0-infinity)), 72.44 +/- 15.9 and 60.83 +/- 13.2 microg.h/mL; C(max), 10.11 +/- 1.5 and 8.50 +/- 1.9 microg/mL; terminal half-life, 3.56 +/- 1.5 and 2.57 +/- 0.72 h and MRT((0-infinity)), 5.86 +/- 1.5 and 5.36 +/- 1.2 h for formulations A and B, respectively. T(>MIC90) was 63.1 +/- 14.7 and 62.1 +/- 14.7% of the dosing interval for formulations A and B, respectively. Median (range) for t(max) was 2.0 (2.0-3.0) h and 3.0 (2.0-4.0) for formulations A and B, respectively. Geometric mean ratios of natural log-transformed AUC((0-infinity)) and C(max) and their 90% confidence intervals (CI) were 0.84 (0.72-0.98) and 0.83 (0.64-1.07), respectively. The plasma profiles of cephalexin following the administration of both formulations were similar. No statistical differences between pharmacokinetic parameters or T(>MIC90) were observed, however, bioequivalence between both formulations could not be demonstrated, as lower 90% CI failed to fell within the selected range of 80-125% for bioequivalence.
Biowaivers for oral immediate-release products: implications of linear pharmacokinetics.
Faassen F, Vromans H.
Department of Pharmaceutics, NV Organon, Oss, The Netherlands. [email protected]
Bioequivalence of drug formulations plays an important role in drug development. Recently, the Biopharmaceutical Classification System (BCS) has been implemented for the purpose of waiving bioequivalence studies on the basis of the solubility and gastrointestinal permeability of drug substance. Using the rationale of the BCS, it can be argued that biowaivers can, however, also be granted on the basis of standard pharmacokinetic data. If a drug exhibits dose-linear pharmacokinetics and a sufficiently fast dissolution profile, it can be concluded that this drug appears to pose no problem with respect to absorption. It should be noted that a change of an immediate-release tablet formulation can only lead to a deviating rate and/or extent of absorption when release of the drug from the formulation is altered. Logically, the dissolution profiles of the different formulations should be equal to guarantee bioequivalency. Thus, both BCS and the alternative linear pharmacokinetics approach require an evaluation of dissolution profiles. The justification of BCS is found in the permeability classification of the compound, while those of the linear pharmacokinetics lie in the apparent lack of a permeability problem. For example, in this context P-glycoprotein-transported drugs form an interesting class of compounds, which may be treated likewise when complying to the aforementioned requirements. Furthermore, poorly soluble compounds may be less troublesome than expected. It is shown that linear kinetics can be explained by the solubilising activity of, for example, bile salts. In this instance, linear pharmacokinetics shows that elevated doses do not appear to exhibit a limiting role on the dissolution. Hence, a change in formulation without any effect on the dissolution profile is not expected to cause a change in availability. It is clear that the formulations to be compared should not contain excipients that display an effect on (presystemic) drug metabolism.
J Pharm Biomed Anal. 2005 Feb 7;37(1):187-93.
High-performance liquid chromatography electrospray ionization mass spectrometry determination of tulobuterol in rabbit's plasma.
Xu F, Zhang Z, Tian Y, Jiao H, Liang J, Gong G.
Center for Instrumental Analysis, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, PR China.
A sensitive and specific liquid chromatography electrospray ionization mass spectrometry (LC-ESI-MS) method has been developed and validated for the identification and quantification of tulobuterol in rabbits' plasma. After the addition of clenbuterol-HCl, the internal standard (IS) and 1.0 M sodium hydroxide solution, plasma samples were extracted using a solvent mixture comprised of 5% isopropanol in n-hexane. The compounds were separated on a prepacked Lichrospher CN (5 microm, 150 mm x 2.0 mm) column using a mixture of methanol-water (10 mM CH3COONH4, pH 4.0) as mobile phase. A Shimadzu LCMS-2010A mass spectrometer connected to a Shimadzu high performance liquid chromatograph (HPLC) was used to develop and validate the method. The method has shown to be sensitive and specific by testing six different blank plasma batches. Linearity was established for the range of concentrations 0.50-40.0 ng/mL with a coefficient of determination (r) of 0.9998. The intra-day precision was better than 15%. The lower limit of quantification (LLOQ) was identifiable and reproducible at 0.50 ng/mL. The proposed method enables the unambiguous identification and quantification of tulobuterol for pharmacokinetic, bioavailability or bioequivalence studies.
Evaluation of the bioequivalence of two formulations of deltamethrin for treatment of sheep with psoroptic mange.
Cadiergues MC, Laguerre C, Roques M, Franc M.
UMR 181 Physiopatholog ie et Toxicologie Experimentales INRA/ENVT, Ecole Nationale Veterinaire de Toulouse, 23, chemin des Capelles 31076 Toulouse 3, France.
OBJECTIVE: To evaluate efficacy of 2 de ltamethrin emulsifiable concentrates that differed on the basis of vehicle (methyl glycol acetate [AMG] or 2-propylene glycol 1-methyl ether acetate [AMP]) for the treatment of sheep with mange. ANIMALS: 30 ewes between 11 months and 7 years old that weighed 16 to 71 kg and were naturally infested with Psoroptes ovis. PROCEDURE: Sheep were randomly allocated into 3 groups (13 sheep in group AMP, 13 sheep in group AMG, and 4 negative-control sheep). Each sheep was dipped twice (10-day interval between dippings) in the assigned formulation. Assessment of efficacy was performed on days 3, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, and 63 after the first dipping. Efficacy was assessed by determining the number of eggs or live mites on those days, as well as regrowth of wool at the end of the study. RESULTS: Psoroptic mange infestation was maintained in the 4 control sheep throughout the study. We did not detect live Psoroptes mites in scrapings after day 7 (AMP group) or after day 14 (AMG group). No parasites were seen after day 14 in either treatment group. Therefore, efficacy was 100% for both treatment groups from days 14 to 63. CONCLUSIONS AND CLINICAL RELEVANCE: The 2 formulations of deltamethrin were equally able to eradicate Psoroptes infestation of sheep after 2 dippings performed in accordance with the label recommendations.
Lack of bioequivalence of two oxytetracycline formulations in the rabbit.
Chong W, Kim YJ, Kim SD, Han SK, Ryu PD.
Department of Pharmacology, College of Veterinary Medicine and School of Agricultural Biotechnolog, Seoul National University, Suwon, 441-744, Korea.
Oxytetracycline (OTC) has been used for over 40 years in veterinary medical field. Various forms of oxytetracycline preparations have been marketed, but little information is available on the bioequivalence of OTC preparations. This study was conducted to evaluate the bioequivalence of two OTC powder preparations available in Korea. Fourteen rabbits were randomly allocated into two groups. During the first period, a dose (200 mg/kg) of reference product was orally administered to the rabbits in Group A and test product to those in Group B. After 7-day washout period the reference and test products were given in group B and A, respectively. Blood samples were drawn at 17 points during 48 hours after administration and plasma OTC concentrations were measured by using HPLC. The solution concentrations of OTC dissolved from two products were not significantly different in the dissolution test. The mean area under the curve (AUC0- infinity ) and peak plasma concentration (C(max)) values for test and reference OTCs were 7.22 +/- 3.90 and 11.04 +/- 7.37 microg h/ml, 1.11 +/- 0.65 and 1.85 +/- 1.15 microg/ml, respectively. The relative bioavailability and C(max) of test product to those of reference product was 65.4% and 60.0%, respectively. The ranges of AUC and C(max) of test drug compared to those of reference drug under 90% confidence limits were 27 104% and 28 91.5%, respectively. The results of statistical analysis indicate that the two pivotal pharmacokinetic parameters, AUC and C(max) of test product are not within the 20% of those of the reference, suggesting that the test OTC is not bioequivalent to the reference OTC.
The steady-state pharmacokinetics and bioequivalence of carprofen administered orally and subcutaneously in dogs.
Clark TP, Chieffo C, Huhn JC, Nimz EL, Wang C, Boy MG.
Veterinary Medicine Pharmaceuticals Clinical Development, Pfizer Global Research and Development, Pfizer, Inc., Groton, CT 06340, USA. [email protected]
Eighteen male Beagle dogs were randomized to oral (p.o.) or subcutaneous (s.c.) carprofen administration in a two-sequence, two-period crossover design with a 10-day washout between periods. Twenty-five milligrams of carprofen was administered p.o. or s.c. every 12 h for 7 days. Plasma concentrations of carprofen collected after the first and last treatments were determined by high-performance liquid chromatography. Carprofen concentration data were natural log transformed and geometric means were calculated for maximum plasma concentration (Cmax) and area under the plasma concentration-time curve (AUC0--12) following the first dose and Cmax and AUC0--12 following administration of the last dose. Formulations were considered bioequivalent if the 90% confidence interval (CI) of the mean difference for each variable between formulations were within -20% and 25% of the oral formulation. The mean Cmax and AUC0--12 were 16.9 microg/mL and 73.1 microg. h/mL, respectively, following a single oral dose and 8.0 microg/mL and 64.3 microg x h/mL, respectively, following a single s.c. injection. The 90% CI for Cmax (-56.8 to -48.7%) was outside of the bioequivalence criteria whereas the 90% CI for AUC0--12 (-16.3 to -7.5%) was within the bioequivalence criteria. At steady-state, the mean Cmax and AUC0--12 were 18.7 microg/mL and 101.9 microg x h/mL, respectively, following p.o. administration and 14.7 microg/mL and 111.0 microg x h/mL, respectively, following s.c. injection. The 90% CI was outside the bioequivalence criteria for Cmax (-30.8 to -10.8) but within the bioequivalence criteria for AUC0--12 (2.3-15.9%). The results of this study indicate that peak plasma concentrations of carprofen differ when administered p.o. and s.c., but that total drug exposure following a single dose and at steady-state are bioequivalent.