bases metodológicas para la evaluación de la eficacia y seguridad de los nuevos medicamentos en la...

Bases metodológicas Bases metodológicas para la evaluación de la eficacia y para la evaluación de la eficacia y

seguridad de los nuevos medicamentos seguridad de los nuevos medicamentos en la terapéutica de AR y LESen la terapéutica de AR y LES

Francesc PuigventósFrancesc PuigventósServei de Farmàcia. Servei de Farmàcia.

Hospital Universitari Son DuretaHospital Universitari Son Dureta

Seminario-taller de actualización terapéutica en enfermedades

autoinmunes sistémicas (EAS) Nov 2006Plan docente HUSD

Guión de la sesión:

1-Bases reguladoras y fuentes de información sobre nuevos medicamentos

2-Cómo extraer e interpretar los resultados de los ensayos clínicos

Bases metodológicas para la evaluación de la eficacia y seguridad de los nuevos medicamentos

en la terapéutica de AR y LESPlan docente HUSD

Introducción de un medicamento en el mercado:



normas reguladoras

Introducción de un medicamento en el mercado: normas reguladoras

Nivel 1. Agencias del medicamento EMEA, AEM : realizan el informe de autorización del registro

Nivel 2. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios del Ministerio de Sanidad: decide el precio y las condiciones de financiación

Nivel 3. Consejería de Sanidad de las Comunidades Autónomas: financian, sistemas información.

Nivel 4. Instituciones sanitarias. En los hospitales las Comisiones de Farmacia y Terapéutica: seleccionan y promueven el uso racional

Nivel 1: Agencias del medicamentoVías para el registro

Para obtener una autorización sanitaria de comercialización, una compañía farmacéutica puede seguir uno de los tres procedimientos

siguientes:

1-Registro centralizado. Lo concede la EMEA

2-Registro de mutuo reconocimiento. Registro en agencia de referencia y reconocido por demás países.

3-Registro nacional. En España: AEM ( Agencia Española del Medicamento)

Nivel 1. Agencia reguladora EMEA, pero...

¿Qué debemos saber? Los criterios para la autorización de un nuevo medicamento son: "la

calidad, la seguridad y la eficacia"; pero estos criterios no se consideran en comparación con los medicamentos ya disponibles.

De hecho, se evalúa el beneficio/riesgo poblacional y es suficiente con demostrar una relación de beneficio/riesgo favorable.

Análogamente, la ficha técnica del nuevo medicamento está escrita como si no hubieran alternativas terapéuticas.

ES UN TEMA IMPORTANTE PORQUE CHOCA CON EL “SENTIDO COMUN” DE LO QUE PASA EN OTRAS AREAS DE DE DESARROLLO TECNOLÓGICO Y COMERCIAL

Valoración novedades 2000-2004

(Revue Prescrire)

0

50

100

150

200

250

2000 2001 2002 2003 2004

Bravo Interesante

Aporta algo Eventualmente útil

No aporta nada Desacuerdo

Agencias

Hemos tardado años en entender que los problemas en la evaluación y

selección de medicamentos no los van a solucionar las agencias

reguladoras mediante un registro selectivo de medicamentos en base

a la eficacia comparada con los tratamientos disponibles.

O Delgado (Ponencia Congreso SEFH Oviedo 2005)

Medicamentos genéricos y medicamentos equivalentes terapéuticosMedicamentos genéricos y medicamentos equivalentes terapéuticos

Planes docentes centrales

Proceso continuo, multidisciplinar y participativo que debe basarse en la eficacia, seguridad, calidad y coste de los medicamentos (OMS)

SELECCIÓN de medicamentosSELECCIÓN de medicamentos

Organización sanitaria

Centro sanitarioProfesional sanitario

Evaluación de nuevos fármacos en un hospital

Eficacia Seguridad Coste

MBE

Economía de la salud

El proceso de selección de fármacos

Fase 1: de evaluación técnica:

Fase 2: de posicionamiento terapéutico

Evaluación de nuevos fármacos en HUSD

CFT marco participativo

Procedimiento Metodología Informes se publican

Informe de evaluación: se publican

Introducción de un medicamento en el mercado:



Fuentes de información para evaluar un nuevo fármaco

Fuentes de información para la evaluación

1. Ficha técnica Indicaciones aprobadas

2. Primaria: ensayos clínicos Eficacia y seguridad

3. Secundarias: revisiones, editoriales, evaluaciones independientes… Efectividad

4. Notas de FarmacovigilanciaSeguridad

5. Estudios farmacoeconómicosEficiencia y coste-efectividad

6. Guías Práctica ClínicaCondiciones de uso

7. Datos propios: consumos, pacientes, precioImpacto en nuestro hospital

8. Información laboratorio: monografías, folletosImagen promocional

4º Curso de Evaluación y Selección de Medicamentos. Marzo 2006. Palma de Mallorca

Fase 1: evaluación de la eficacia

LA BASE: Los estudios primarios, el ensayo clínico “pivotal” o de “registro”

Es el ensayo que ha justificado la aprobación del medicamento por parte de las agencias y la base de la ficha técnica.

La base de la evaluación serán los informes de las Agencias y los ensayos publicados.

Ensayo clínico pivotal

Se puede acceder a la información de dicho ensayo a varios niveles:

-Informe de evaluación de las agencias reguladoras

Agencia europea: EMEAAgencia americana: FDA

-Publicación en revista

-Comunicaciones congresos

Ejemplo: informe evaluación Fosamprenavir EMEA


Ejemplo: informe evaluación Fosamprenavir FDA


DEATHS

EMEA FDA

Presentación de resultados (Adalimumab)


DE031=STAR

Dificultad para identificar ensayos pivotales (Adalimumab)


Dificultades de la evaluación

Avances congresos

Bases para la evaluación de la eficacia

Como extraer e interpretar los

resultados de los ensayos clínicos

Francesc Puigventós

Bases para la evaluación de la eficacia

Validez interna

Validez externa y aplicabilidad

evaluación de la eficacia

1-Cómo extraer los resultados de los ensayos clínicos

2-Cómo presentarlos en un informe Tipos de variables Relevancia clínica de los resultados

Identificación de resultados del estudio de interés para la evaluación

Resultados principales o primarios De interés es el resultado principal que responde al objetivo

principal y al diseño del estudio.

Resultados secundarios Resultados secundarios de relevancia clínica Resultados secundarios de seguridad

Datos de subgrupos De existir en el ensayo clínico subgrupos de pacientes con

una relación de eficacia diferente y ello es importante para estratificar y establecer un protocolo de indicación del fármaco.

Análisis “post-hoc”, ir de pesca?

Bases de la evaluación

Tipos de variables

Forma de expresar los resultados en los ensayos clínicos Tipos de variables

Cualitativas o categóricas

Cuantitativas o continuas

Time-to-Event

Tipos de variables: Ejemplos

Cualitativas: Binarias o dicotómicas Ejemplos: % de pacientes con respuesta total o parcial, % de

curaciones. Forma de expresión: RR, OR, RRR, RAR

Continuas o cuantitativas Ejemplos: cambio en el diámetro del tumor (cm). Duración mediana

de la respuesta (meses), Presión arterial (mmHg), Niveles analiticos glucemia,..

Forma de expresión: Medias, Medianas

Time-to-Event (Supervivencia) Ejemplos: Curva de supervivencia libre de enfermedad en función del

tiempo. Hazard Ratio (HR)

Variables binarias. Expresión de resultados en los ensayos clínicos:

Medidas absolutas: Reducción Absoluta del Riesgo (RAR) NNT

Medidas relativas: Reducción Relativa del Riesgo (RRR) Riesgo Relativo (RR) Odds Ratio (OR)

Variables binarias: Lo más habitual

Forma de presentar los datos de eficacia de un ensayo clínico. Ejemplo sobre resultados de curaciones en un ensayo clínico en que el Grupo A corresponde al grupo control y Grupo B al grupo intervención. Fórmula Terminología A Riesgo

(incidencia, proporción) grupo control o riesgo base B Riesgo

(incidencia, proporción) grupo intervención B – A RAR

(Reducción Absoluta del Riesgo o Diferencias de Riesgo o Riesgo atribuible )

1 / (B-A) NNT (Numero Necesario a Tratar). Es decir que es igual a 1/RAR

B / A RR (Riesgo Relativo o Razón de Riesgos)

B´/A´ OR (Odds ratio)

[ (B-A) / A ] x 100

RRR (Reducción Relativa del Riesgo). Es decir que es igual a 1-RR

Odds de B = B´= casos/no casos grupo intervención Odds de A = A´= casos/no casos grupo control

Variables binarias: ejemplos de cálculo

Variables binarias:Alerta con la forma de presentar los datos de eficacia: los %

relativos Ejemplo: si un fármaco

disminuye la mortalidad de un 6 % a un 2 %, podemos decir realmente que :

En todos los casos decimos la

verdad. Por ello es mejor hablar en términos de RAR (Reducción Absoluta del Riesgo) perqué todos lo entendemos de forma más clara y precisa.

Ha disminudo la mortalidad un 4 % en términos absolutos (6% -> 2%) (RAR).

Ha disminudo la mortalidad un 66,6 % en términos relativos (6% -> 2%) (RRR).

Ha aumentado la

supervivéncia del 94% al 98%, és decir un 4,2% en términos relativos (RRR)

Variables binarias:Alerta con la forma de presentar los datos de eficacia: los %

relativos Ejemplo: si un fármaco

disminuye la mortalidad de un 6 % a un 2 %, podemos decir realmente que :

En todos los casos decimos la verdad. Por ello es mejor hablar en términos de RAR (Reducción Absoluta del Riesgo) perqué todos lo entendemos de forma más clara y precisa.

Ha disminudo la mortalidad un 4 % en términos absolutos (6% -> 2%) (RAR).

Riesgo Relativo 2% / 6% = 0,33 (RR) Odds Ratio:

0,02/0,98:0.06/0,94=0,31(OR)

NNT (1/RAR): Por cada 25 pacientes tratados uno más sobrevive

Medidas absolutas:Conceptos de RAR y NNT

La RAR (Reducción Absoluta del Riesgo o Diferencia de Riesgo o Riesgo atribuïble ) es la forma más simple de expresar la diferencia de eficacia entre los grupos estudiados. És la diferencia de proporciones de un acontecimiento entre el grup control y el grupo intervención.

RAR = B - A

El NNT es el número necesario de pacientes a tratar para producir una unidad adicional de eficacia. El NNT nos es útil para dimensionar la eficacia del fármaco mediante la expresión del grado de esfuerzo que se ha de realizar par conseguir una unidad adicional de eficacia.

El NNT es el inverso de la reducción absoluta del riesgo (1/RAR). Si el riesgo se expresa en %, es 100/RAR.

el NNTconcepto El NNT es el número necesario de pacientes a

tratar para producir una unidad adicional de eficacia.

El NNT nos es útil para dimensionar la eficacia del fármaco mediante la expresión del grado de esfuerzo que se ha de realizar par conseguir una unidad adicional de eficacia.

El NNT es el inverso de la reducción absoluta del riesgp (1/RAR)

Número necesario para dañar ó lesionar (NND, NNH)

Se utiliza para medir efectos adversos de la intervención nº de pacientes tratados para producir un efecto adverso

adicional Intervalo de confianza

1NND = ----------------------------------------------------------------------------------- x100

(Riesgo en la población tratada) - (riesgo en la población no tratada)

Aumento absoluto del riesgo (AAR)

¿Cómo extraer los datos de los Ensayos clínicos?

Medidas relativas: Riesgo Relativo (RR) Reducción Relativa del

Riesgo ( RRR) Odds Ratio (OR) Hazard Ratio (HR)

Medidas absolutas: Reducción Absoluta del

Riesgo (RAR) Número Necesario a

Tratar (NNT)

Resultados de eficacia grupo estudio y grupo control (%)

RAR NNT


NNT=1/RAR

Medidas relativas

RRR Reducción del Riesgo Relativo

RR Riesgo relativo

Odds Ratio

Hazard ratio

Medidas relativas: concepto de RRR

El RRR es la diferencia en las proporciones de sucesos entre el grupo tratamiento y el grupo control, dividido por la proporción de sucesos en el grupo control.

RRR = [ (B-A) / A ] x 100

A=Riesgo (incidencia, proporción) grupo control o Riesgo base = 200/1000 = 0.15B= Riesgo (incidencia, proporción) grupo intervención = 150/1000 = 0.20

RRR = ( 0,20-0,15)/0,15 x 100 = 0,05/0,15 = 33 %

Cuidado con forma de presentar los datos de eficacia

Nota RRR = (RAR/A) x 100 RRR = 1-RR

Resumen Relación entre medidas absolutas y relativas

Un RR o un OR pueden ser difíciles de interpretar si no se traducen en medidas de diferencia absoluta de riesgos.

La RAR y el NNT se puede calcular a partir del RR si se conoce la incidencia del acontecimiento en el grupo control. También existen fórmulas para calcular el NNT derivadas de los resultados de un EECC a partir del OR.

¿Cómo extraer los datos de los Ensayos clínicos?

Medidas relativas: Riesgo Relativo (RR) Reducción Relativa del

Riesgo ( RRR) Odds Ratio (OR) Hazard Ratio (HR)

Medidas absolutas: Reducción Absoluta del

Riesgo (RAR) Número Necesario a

Tratar (NNT)

Resultados de eficacia grupo estudio y grupo control (%)

RAR NNT


NNT=1/RAR

¿Cómo presentar los datos de los ensayos publicados?

Resultados eficacia grupo estudio y grupo control (%), RAR, NNT, IC95%

¿Cómo presentar los datos de los ensayos publicados? Ejemplo

Tabla 2a. Adalimumab a dosis de 40 mg/ 2 sem. Porcentaje de pacientes que alcanzan una respuesta ACR20, ACR50 y ACR70 a las 26 semanas de tratamiento con Adalimumab vs Placebo. Van de Putte,2004 Variable de eficacia

Placebo (n=110)

Adalimumab (n=113)

RAR (IC 95%)

p NNT (IC 95%)

Principal ACR20 26 sem

19.1%

46.0%

26.9% (15.2, 38.7]

<0.05

4 [2.6, 6.6]

Secundarias ACR50 26 sem ACR70 26 sem

8.2% 1.8%

22.1% 12.4%

13.9% (4.7, 23.1] 10.6% [4.0, 17.1]

<0.05 <0.05

7 [4.3, 21.1] 10 [5.8, 25.0]

Significación estadística

p

Significación estadística (p)

Significación estadística.

Valor p:

Probabilidad de que los resultados observados entre los dos grupos puedan ser debidas al azar,

en el supuesto de que ambas intervenciones fueran igual de eficaces, es decir, que la Ho sea

cierta

0 1

Imposible Absolutamente cierto

Presentación A Burls: Teaching EBHC in homeopathic doses

IC

Los resultados de las variables vienen dados por el valor medio que se ha obtenido del ensayo y por un intervalo de confianza (IC)

intervalos de confianza

Intervalos de Confianza

1

El Intervalo de Confianza se basa en la asunción que los resultados de un ensayo son la observación de una muestra de toda una serie de posibles observaciones que se obtendrían si el estudio se repitiera muchas veces.

El Intervalo de Confianza del 95 % (IC 95%). Si el experimento se repitiera muchas veces en el 95 % de las ocasiones el resultado se encontraría dentro del intervalo

2

El Intervalo de Confianza es el rango en que se encuentra el verdadero valor del efecto), con un determinado grado de certeza.

El Intervalo de Confianza al 95% (IC95%). Es el intervalo que incluye el verdadero valor con un 95 % de certeza.

Intervalos de Confianza

Pero el IC es “la llave” que nos abre la puerta de nuestra muestra y nos permite “aventurar” una respuesta que se pueda aplicar a la población.

Significación estadística (p) e intervalos de confianza (IC 95%)

p Probabilidad de que sea cierto

IC Magnitud del resultado y el intervalo en que se encuentra

Significación estadística (p) e intervalos de confianza (IC 95%)

Intervalo de Confianza :

Permite conocer entre qué límites tenemos un determinado nivel de confianza o certeza de que encuentre la magnitud verdadera, y ver si incluye o excluye el mínimo valor considerado de relevancia clínica.

Pero además...El Intervalo de Confianza (IC 95%): Nos informa sobre si el resultado es o no es estadísticamente significativo para p<0.05

Significación estadística (p) e intervalos de confianza (IC 95%) RAR (IC95%): atraviesa el 0?

Relación entre el test de significación y el IC

0

IC 95%

p=0.002

p=0.05

p=0.2

Muestra superioridad

Muestra superioridad con más seguridad

No muestra superioridad

Diferencias entre los tratamientos

Importancia de los IC 95 % para el proceso de evaluación

Diferenciar entre significación estadística y relevancia clínica

Definición de la equivalencia terapéutica

Calcular los IC 95% de los NNT

Los análisis de sensibilidad de los estudios económicos

En resumen

Fase 1 de evaluación técnica:

De lo que se trata es:

Expresar de una forma comprensible los datos básicos y aportaciones más

relevantes del nuevo fármaco


Otros tipos de variables:-Continuas-Supervivencia, para otro día,…

Resumen Identificar resultados principales

Identificar resultados secundarios, subgrupos.

Expresar los resultados de forma comprensible RAR y NNT siempre que sea posible

Expresar los resultados haciendo constar el valor p y el IC 95%

Dimensionar la relevancia clínica

Eficacia

Probabilidad de que un promedio de

individuos,en una poblacióndeterminada, se beneficie de la

aplicaciónde una tecnología

sanitariaa la resolución de unproblema de salud

concreto,bajo condiciones IDEALESde actuación establecidaspreviamente

Office of Technology Assessment. Assessing the Efficacy and Safety of Medical Technologies. Washington: Government Printing Office, 1978 (Modificada)

Efectividad

Probabilidad de que un individuo, en una poblaciónindeterminada, se beneficiede la aplicación de unatecnología sanitaria a laresolución de un problemade salud determinado, bajocondiciones REALES deaplicación por personal desalud

100% Población Hipertensa

90% Cobertura Programa

95% Precisión Diagnóstica

76% Eficacia Fármaco

66% Prescripción correcta

65% Cumplimiento paciente

EFECTIVIDAD 28%

Mejoría salud

Registro

Tugwell P, Bennet KJ, Sackett DL, Haynes B. The measurement operative loop: a framework for the critical appraisal of need, benefits and costs of health interventions. J Chron Dis 1985; 38: 339-351.

Calidad de un ensayo clínico

1. Validez Interna 2. Validez Externa

La calidad de un artículo depende de quién lo lee

C.Campillo


Magnitud de las diferencias

La evidencia de equivalencia

Diferenciar entre significación estadística i significación clínica relevante

-

-Ejemplo C: Ensayos que muestran diferencias estadísticas, pero no se consideran importantes clínicamente-Ejemplo D: Ensayos que no muestren diferencias estadísticas y tampoco clínicas

RAR (IC 95%): ¿Atraviesa el valor de relevancia clínica?

Concepto de ACR y DAS

-ACR es una variable de eficacia definida por el American College of Rheumatology y utilizada en la mayoría de ensayos clínicos como criterio de eficacia. Una respuesta ACR20 se define como una reducción ? 20% en el número de articulaciones inflamadas y con dolor junto a una mejora ?20% en al menos 3 de los 5 criterios siguientes: valoración global del clínico, valoración global del paciente, valoración del dolor del paciente, valoración de la función física por parte del paciente y un reactante de fase aguda [VSG (mm/h) o PCR (mg/dL)]. Las tasas de respuesta ACR50 y ACR70 corresponden a un 50% y 70% respectivamente de los parámetros definidos. -DAS (Disease activity score) es una variable de eficacia definida por la asociación EULAR (European League against Rheumatism). Usualmente la medida empleada corresponde al DAS28 (acrónimo procedente de valorar un mínimo de 28 articulaciones)

B- Ensayos clínicos que comparan cada uno de los medicamentos con un tercer elemento comparativo común: IC95%

Ejemplo Anti-TNF en artitis reumatoide: 4 ensayos independientes de Etanercept, Adalimumab e Infliximab vs Placebo+MTX

ACR50 A LAS 24 SEMANAS

Tabla 9.Estudios comparación con Placebo+ MTX Eficacia comparada entre los distintos fármacos. Estudios independientes frente a un tercer comparador común ( en este caso MTX +placebo). Hay cuatro ensayos: -Etanercept + MTX versus Placebo + MTX ( Weinblatt . N Eng J Med 1999). Dosis Etanercept 25mg 2 vec/sem -Adalimumab + MTX versus Placebo + MTX (ARMADA Arthritis Rheum 2003). Dosis Adalimumab 40 mg/2 sem -Adalimumab + MTX versus Placebo + MTX (Estudio DE019 datos en informe EMEA e informe FDA). Dosis Adalimumab 40 mg/2 sem -Infliximab + MTX versus Placebo + MTX. (Maini Lancet 1999). Dosis Infliximab 3 mg/Kg pauta gradual hasta cada 2 meses ACR 50 % a 24 semanas (30 sem

Infliximab)

Fármaco (estudio) Fármaco Si:No (% de si)

Control Si:No (% de si)

RAR (IC 95%) NNT (IC 95%)

Etanercept+MTX ( Weinblatt 1999)

23:36 39% 1:29 3% 35,65 (21,6 a 49,7) 2,8 (2 a 4,6)

Adalimumab+MTX (ARMADA)

33:30 52.4% 4:56 6.7% 45,7 (31,8 a 59,6) 2,2 (1,7 a 3,1)

Adalimumab+MTX (DE019)

81:126 39.1% 19:181 9.5% 29,6 (21,9 a 37,4) 3,4 (2,7 a 4,6)

Infliximab+MTX (Maini 1999)

22: 61 27% 4:80 5% 21,7 (11,2 a 32,3) 4,6 (3,1 a 8,9)

* Cálculos sobre datos brutos de pacientes extriados de la publicación y aplicación del programa “Risk Reduction Calculator – Illinois”

¿Se solapan?

¿Similares?

¿ Y la seguridad ?

LIMITACIONES DEL ENSAYO CLÍNICO PARA EVALUAR SEGURIDAD

Insuficiente tamaño muestral para detectar RAMs raras ó muy raras Idiosincráticas // Graves // poco predecibles

Duración limitada para para identificar RAMs de exposición prolongada

Escasa representatividad (exclusión grupos de riesgo) Grupos / raciales /etc. Comorbilidad Interacciones (pluripatológicos / polimedicados)

Sesgo de publicación Ejemplo de los COX-2

Errores No se detectan // drop-out por violación protocolo

Novedades vs tto convencional

NOVEDADES

Mayor nivel de incertidumbre

Información limitada proveniente de

EECC

FARMACOS DE MAYOR EXPERIENCIA

Menor nivel de incertidumbre

Información proveniente de EC, programa TA, estudios

epidemiológicos

Muchas gracias

bases metodológicas para la evaluación de la eficacia y seguridad de los nuevos medicamentos en la...

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