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128 Medicina Infantil Vol. XXV N°2 Junio 2018

TRABAJOS ORIGINALES

BACTERIAS CAUSANTES DE OTITIS MEDIA AGUDA ANTES Y DESPUES DE LA APLICACION DE LA VACUNA ANTINEUMOCOCICA 13-VALENTE

Dra. P. Sommerfleck1, Bioqs. A. Isasmendi2, V. Reijtman2, Dres. E. González Macchi1; L. Quantin1, M. De Bagge1, G. Morales1, Bioqs. M. Litterio2, C. Hernández2, Téc. J. L. Pinhero2, Dra. P. Bernáldez1, Prof. Dr. H. Lopardo2

INTRODUCCIONLa otitis media aguda (OMA) es una de las afec-

ciones más frecuentes en la infancia. A los 2 años de edad, dos tercios de los niños han padecido por lo

1Servicio de Otorrinolaringología.2 Servicio de Microbiología.Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan.Correspondencia: Patricia Sommerfleck. [email protected] de Los Pozos 1881. Buenos Aires, Argentina. (CP1245).

RESUMENLos microorganismos más frecuentemente responsables de la otitis media aguda (OMA) (Streptococcus pneumoniae y Hae-mophilus influenzae) son los mismos en los países en vías de desarrollo que en los desarrollados. En los países que adminis-traron la vacuna antineumocócica conjugada, los neumococos disminuyeron como causa de OMA, pero con el tiempo comen-zaron a resurgir, sobre todo a expensas de cepas pertenecientes a serotipos no incluidos en la vacuna. El objetivo de este trabajo fue documentar el cambio generado en la bacteriología de la OMA a partir de la incorporación en el calendario oficial argen-tino de la vacuna conjugada antineumocócica 13-valente en el año 2012. Se realizaron dos estudios prospectivos, descriptivos, transversales, uno previo a la incorporación de la vacuna al ca-lendario nacional (mayo 2009-agosto 2010) donde la población estudiada no se encontraba cubierta para S. pneumoniae y otro posterior, donde la mayoría de los pacientes se encontraban in-munizados (enero-diciembre 2016). Se obtuvieron 433 muestras de 324 pacientes en el primer período y 461 de 246 pacientes en el segundo. Se aisló un total de 326 bacterias en el primer período y 388 en el segundo. Los microorganismos respec-tivamente aislados en ambos períodos fueron S. pneumoniae (39,5-21,1%), H. influenzae (37,4-44,6%), Moraxella catarrhalis (6,1-7,5%), Staphylococcus aureus (8,6-9,8%), Streptococcus pyogenes (3,0-5,9%), Turicella otitidis (1,8-2,1%), Pseudomo-nas aeruginosa (0,9-4,1%) y otros (2,4-4,9%). Los neumococos pertenecientes a serotipos vacunales sufrieron una disminución significativa, especialmente el 6A, 9V, 14, 18C, 19A, mientras que los serotipos no vacunales aumentaron significativamente, en particular el 15B, el 11A, el 7C, el 16F y el 22F.

Palabras clave: otitis media aguda, Streptococcus pneumoniae, vacuna.

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ABSTRACTOrganisms most frequently responsible for acute otitis media (AOM) (Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influen-zae) are the same in developing countries as in developed ones. In countries that administered the pneumococcal conjugate vac-cine, pneumococci decreased as a cause of AOM, but over time began to re-emerge, especially due to strains belonging to se-rotypes not included in the vaccine. The objective of this work was to document the change generated in the bacteriology of the OMA from the incorporation of the 13-valent pneumococcal con-jugate vaccine in 2012 in the official Argentinean calendar. Two prospective, descriptive, cross-sectional studies were carried out prior to the incorporation of the vaccine into the national calen-dar (May 2009-August 2010), where the population studied was not covered for S. pneumoniae and a subsequent one, where most of the patients were immunized (January 2016-December 2016). We obtained 433 samples from 324 patients in the first period and 461 from 246 patients in the second. A total of 326 bacteria were isolated in the first period and 388 in the second. The microorganisms respectively isolated in both periods were S.pneumoniae (39.5-21.1%), H.influenzae (37.4-44.6%), Morax-ella catarrhalis (6.1-7.5%), Staphylococcus aureus (8.6-9.8%), Streptococcus pyogenes (3.0-5.9%), Turicella otitidis (1.8-2.1%), Pseudomonas aeruginosa (0.9-4.1%) and others (2.4-4.9%). Pneumococci belonging to vaccine serotypes suffered a sig-nificant decrease, especially 6A, 9V, 14, 18C, 19A, while non-vaccine serotypes increased significantly, particularly 15B, 11A, 7C, 16F, and 22F.

Key words: acute otitis media, Streptococcus pneumoniae, vac-cine.

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Otitis media aguda 129

menos un episodio de OMA1. Es la causa más común de prescripción de antibióticos en pediatría.

A lo largo de los años, mucho se ha dicho acerca de esta afección. Los tratamientos han variado desde el uso indiscriminado de antibióticos de amplio es-pectro hasta el tratamiento sintomático sin antibióti-cos con conducta expectante. Esto último responde al cuestionamiento sobre la selección de bacterias resistentes con el uso desmedido de los antimicro-bianos2.

El perfil bacteriológico de la OMA es similar en to-das partes del mundo. Los gérmenes responsables de esta patología son los mismos tanto en los países en vías de desarrollo como en los desarrollados3. En los países que administraron la vacuna antineumocó-cica conjugada, el neumococo disminuyó como cau-sa de OMA4, pero con el tiempo comenzó a resurgir a expensas de cepas pertenecientes a serotipos no incluidos en la vacuna5-7. Por lo tanto Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae continúan siendo los patógenos más frecuentes en OMA8-11. Otros gérmenes suelen afectar a neonatos, pacientes inmunodeprimidos o internados. Hay evidencia que indica que algunos virus como el sincicial respiratorio y los rinovirus afectan el oído medio y predisponen al desarrollo de OMA12,13.

La selección de bacterias resistentes a los anti-microbianos comunes es un factor de preocupación constante. Para evitar el uso indiscriminado de anti-bióticos es necesario hacer un buen diagnóstico. El sobrediagnóstico y la sobremedicación de esta pato-logía es lo que históricamente ha conducido a la re-sistencia14,15.

El objetivo de este trabajo fue documentar el cam-bio generado en la bacteriología de la OMA a partir de la incorporación en el calendario oficial de la vacuna conjugada antineumocócica 13-valente en el año 2012.

MATERIALES Y METODOSSegún un diseño “antes y después”, se realiza-

ron dos estudios prospectivos, descriptivos, trans-versales, uno previo a la incorporación de la vacuna conjugada antineumocócica 13-valente al calendario nacional (mayo de 2009-agosto 2010) donde solo el 7,4% de la población estudiada se encontraba cubier-ta para S. pneumoniae y otro posterior, donde más de la mitad de los pacientes interrogados (111/203; 54,6%) se encontraban inmunizados (enero de 2016 a diciembre de 2016). El 46,3% (n: 94) no presentaba cobertura por esta vacuna, pero de este porcentaje, el 28% (n: 27) eran menores de 2 meses, los cuales todavía no estaban en condiciones de recibir la primer dosis por calendario oficial.

Se incluyeron todos los pacientes sintomáticos (fiebre, otalgia, irritabilidad) con retención de conte-nido purulento en oído medio u OMA supurada con drenaje insuficiente de exudado que consultaron en el Servicio de ORL en esos períodos.

Se excluyeron pacientes con inmunodeficiencias primarias y secundarias (oncológicos, trasplantados, SIDA) y pacientes con otras comorbilidades (fisura-dos, con malformaciones craneofaciales, y con enfer-medad fibroquística).

Cuando presentaron contenido purulento en el oído medio se realizó la timpanocentesis y la toma de material para el estudio bacteriológico el que se introdujo en frascos de transporte anaeróbico (Tab®, Laboratorios Britania, Buenos Aires). Éstos se man-tuvieron a temperatura ambiente hasta su procesa-miento.

Se procedió a la coloración de Gram y siembra en placas de agar sangre y caldo tioglicolato que se incubaron al aire por 48h y 7 días respectivamente, en placas de agar chocolate, que se incubaron a 35°C en atmósfera de 5% de CO2 durante 72h y en agar sangre lacada con vitamina K y caldo anaeróbico, in-cubados en anaerobiosis durante 7 días.

Previamente se solicitó el consentimiento informa-do de padres o tutores para participar de este estudio.

La identificación a nivel de especie se realizó por las pruebas de sensibilidad con discos de optoquina y solubilidad en sales biliares16.

Para la determinación de la sensibilidad anti-microbiana, se llevaron a cabo los procedimientos recomendados por el CLSI, utilizando la técnica de Kirby-Bauer en agar Mueller Hinton con el agregado de 5% de sangre ovina17. La sensibilidad a penicilina se determinó utilizando discos de oxacilina (OXOID, Hampshire, England) y tiras de gradiente de concen-tración (Etest® bio-Mérieux, Marcy-I´Etoile, France). Los puntos de corte fueron los recomendados por el CLSI para penicilina V oral (sensible: CIM ≤ 0,06 µg/ml, intermedio: CIM 0,125 - 1 µg/ml y resistente: CIM ≥ 2 µg/ml)18.

La tipificación de Streptococcus pneumoniae fue realizada por el servicio de Bacteriología Clínica del INEI-ANLIS Dr. Carlos G. Malbrán. Se utilizó la reac-ción de Neufeld-Quellung que es una reacción del suero específico (anticuerpo), que reacciona con el polisacárido capsular (antígeno), haciendo evidente o visible la cápsula cuando se observa al microsco-pio. Se utilizaron antisueros producidos por el Statens SerumInstitut de Copenhagen, Dinamarca16.

Análisis estadísticoSe resumieron las variables categóricas en pro-

porciones y porcentaje. Se comparó la frecuencia de identificación de bacterias y serotipos de neumoco-co según se hubiesen identificado antes (2009-2010) o después (2016) de la incorporación de la vacuna PCV-13 al calendario nacional argentino.

Se compararon las variables categóricas de am-bos grupos con el test de chi cuadrado. Las dife-rencias se consideraron estadísticamente significa-tivas cuando la probabilidad era p < 0,05. Se utilizó Stata 10.




RESULTADOSSe obtuvieron 894 muestras correspondientes a

570 (324 + 246) pacientes, 433 correspondientes al primer período y 461 al segundo. Ciento veintidós de las 894 resultaron negativas (13,6%) [74/433 (17,1%)y 48/461 (10,4%) respectivamente]. Se aisló un total de 714 bacterias (326 en el primer período y 388 en el segundo). Los patógenos obtenidos en cada período se muestran en la Tabla 1.

Los neumococos pertenecientes a serotipos va-cunales sufrieron una disminución significativa, espe-cialmente el 6A, 9V, 14, 18C, 19A, mientras que los serotipos no vacunales aumentaron significativamen-te, en particular el15B, el 11A, el 7C, el 16F y el 22F (Tabla 2, Figura 1).

Bacterias

Aislamientos 2009-2010

Aislamientos 2016

p

N° % N° %

S. pneumoniae 129 39,5 82 21,1 <0,0001

H. influenzae 122 37,4 173 44,6 0,052

S. aureus 28 8,6 38 9,8 0,579

M. catarrhalis 20 6,1 29 7,5 0,481

S. pyogenes 10 3,0 23 5,9 0,069

Turicellaotitidis 6 1,8 8 2,1 0,831

P. aeruginosa 3 0,9 16 4,1 0,008

Otros* 8 2,4 19 4,9 0,088

Total 326 388 -

Cultivos negativos 74 17,1 48 10,4 0,003

TABLA 1: COMPARACION DE LOS MICROORGANISMOS AISLADOS DE PACIENTES CON OMA ANTES Y DESPUES DE LA INCORPORACION DE LA VACUNA PCV-13 AL CALENDA-RIO NACIONAL.

*Otros: Periodo 2009-2010: Proteus mirabilis (3); Escherichia coli (2); Klebsiella pneumoniae (1); Klebsiella oxytoca (1); Neisseria me-ningitidis (1). Periodo 2016: Staphylococcus lugdunensis (6); Proteus mirabilis (6); Klebsiella pneumoniae (2); Morganella morganii (2); Citrobacter freundii (1); Neisseria meningitidis (1); Enterococcus durans (1).*6C - 7C- 8 - 9N - 10A - 11A - 12F -15A - 15B - 15C - 16F -17F -18A - 18F -21-22F–23A - 23B - 24F -28A - 31 - 33B -33F - 35C -35F -C -D -E -G - H –NT.

Serotipos

Primer período (2009-

2010)

Segundo período (2016) p

N° % N° %

Serotipos vacunales

1 2 1,9 2 2,4

3 9 6,8 8 9,7

4 2 1,2 0 0

5 3 1,9 0 0

6A 6 4,9 0 0

6B 3 2,5 1 1,2

7F 3 1,9 3 3,6

9V 11 8,0 0 0

14 18 15,4 0 0

18C 6 4,3 0 0

19A 15 13,6 2 2,4

19F 9 8,0 8 9,7

23F 4 4,3 1 1,2

Subtotal serotipos vacunales

91 70,5 25 30,5 <0,001

Serotipos no vacunales* 38 29,5 57 69,5 <0,001

Total 129 100 82 100

TABLA 2: SEROTIPOS DE STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE PREVALENTES EN AMBOS PERIODOS.



Otitis media aguda 131

En el período 2009-2010, el 69,8% de los neumo-cocos aislados eran sensibles a la penicilina, el 28,7% tuvieron sensibilidad intermedia y solo un 1,5% fueron resistentes. En el año 2016, el 86,5% fueron sensi-bles a la penicilina, 12,2% presentaron sensibilidad intermedia y tan solo 1,3% fueron resistentes.

DISCUSIONEn el primer estudio, la relación S. pneumoniae /

H. influenzae fue prácticamente de 1/1, con un leve

incremento a favor del neumococo. Actualmente esa relación cambió considerablemente y llegó a un 2/1 a favor de H. influenzae. La disminución de la frecuen-cia de neumococos fue estadísticamente significativa (p = 0,0001), al igual que el aumento de H. influenzae (p = 0,052). Otro cambio que aparece a partir de la in-corporación de la vacuna es la variación en los seroti-pos de neumococo que presentaron nuestros pacien-tes. En el primer estudio más del 70% de las cepas se encontraban dentro de la vacuna, con lo cual se proyectaba una buena cobertura y una expectativa de disminución en las OMA por este microorganismo. En realidad, disminuyó el número de las otitis por neu-mococo, pero aumentaron las producidas por otros gérmenes. Actualmente un 69,5% de los serotipos aislados no se encuentran incorporados en la vacu-na. Es decir, tal como se observa en otros países, emergieron los serotipos no vacunales por efecto de la vacuna. De los serotipos contenidos en la vacuna 13-valente, los que han tenido una mayor disminución son el 6A, 9V, 14, 18C y 19A, mientras que los seroti-pos no vacunales que emergieron con mayor frecuen-cia fueron 15B, 11A, 7C, 16F y 23B.

En el período 2009-2010, el 69,8% de los neumo-cocos aislados eran sensibles a la penicilina, 28,7% tuvieron sensibilidad intermedia y solo un 1,5% fue-ron resistentes por punto de corte para tratamiento por vía oral. No obstante, no se registró resistencia a amoxicilina19. En 2016 el perfil de resistencia anti-microbiana se mantuvo (1,3%), pero la sensibilidad aumentó (86,5%) (p = 0,06) a expensas de la reduc-ción significativa de cepas con sensibilidad interme-dia(12,2%) (p = 0,0001).

S. pneumoniae ha demostrado tener una gran ca-pacidad de adaptación, tanto a la introducción de los antibióticos desarrollando mecanismos de resistencia como a la de las vacunas, dando lugar a cambios ecológicos en la distribución de los distintos serotipos causales de infección.

El 29,5% (36/122) de los cultivos con H. influenzae fueron productores de ß-lactamasa en nuestra prime-ra muestra; mientras que en la segunda se pasó a un 33,5% (58/173). Estas diferencias no fueron estadísti-camente significativas (p = 0,46).

La diferencia más notable en nuestros estudios anteriores con respecto a las series publicadas en países desarrollados fue el menor porcentaje de M. catarrhalis, el mayor porcentaje de S. aureus y la me-nor resistencia del S. pneumoniae a la penicilina. Esta situación debe mantenernos alerta año a año. En este estudio no notamos ninguna variación significativa entre los dos períodos respecto a la presencia de M. catarrhalis (p = 0,6), S. aureus (p = 0,7) o H. influen-zae productor de β-lactamasa (p = 0,46).

Las patologías y sus gérmenes responsables son partes de un proceso dinámico, por lo que es imprescindible continuar y mejorar los programas de vigilancia activa epidemiológica, microbiológica y

Figura 1: Prevalencia de los serotipos no vacunales en ambos periodos.

NT

H

G

E

D

C

35F

35C

33F

33B

28A

23B

23A

22F

21

18F

18A

17F

16F

15C

15B

15A

12F

11A

10A

9N

8

7C

6C

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

2016 2009 - 2010




clínica para poder valorar el efecto en los niños de los programas de prevención como lo es el uso de la vacuna conjugada 13-valente. En este estudio hemos podido corroborar el impacto positivo de la vacuna en la disminución de los casos de otitis media por S. pneumoniae, como así también el efecto negativo de selección de cepas no vacunales.

AgradecimientosAgradecemos la colaboración para la realización de

este trabajo a las Bioq. Daniela Napoli, María Alicia Mos-coloni y Cecilia Sorhouet del Servicio Bacteriología Clíni-ca del INEI-ANLIS Dr. Carlos G. Malbrán.

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