16

BAB IPENDAHULUAN1.1 Latar BelakangSalah satu penyakit kardiovaskuler adalah atherosklerosis dimana atherosklerosis merupakan reaksi inflamasi. Aterosklerosis merupakan reaksi inflamasi pada pembuluh darah yang nantinya akan dapat terbentuk thrombus yang dapat membuat stroke atau infrak miokardium akut. Pada salah satu penyakit gigi dan mulut yaitu periodontitis yang merupakan juga reaksi inflamasi diperkirakan mempunyai hubungan terhadap terjadinya atherosklerosis.

1.2 Rumusan MasalahTidak terdapat rumusan masalah, pengarang hanya membuat tinjauan pustaka

1.3 Manfaat tinjauan pustakaDiharapkan melalui tinjauan pustaka ini dapat memberikan ilmu yang tepat dan berguna bagi yang bergelut di bidang kesehatan.

BAB IITINJAUAN PUSTAKA2.1. Aterosklerosis dan Periodontitis sebagai Penyakit inflamasiPrinsip dasar inflamasi pada atherogenesis dan atherosclerosispada saat ini diketahui bahwa komponen utama patologi penyakit kardiovaskular (CVD) dan khususnya aterosklerosis melibatkan berbagai komponen sistem kekebalan tubuh bawaan dan adaptif yang mengarah ke respon inflamasi dalam lesi atheromatous (Libby et al. 2009). Hubungan antara periodontitis dan aterosklerosis diprediksi berdasarkan mekanisme inflamasi disebabkan oleh bakteri yang berhubungan dengan lesi periodontal, secara lokal atau sistemik, yang kemudian mempengaruhi permulaan atau penyebaran lesi aterosklerotik. Lesi tersebut dapat dimulai oleh rangsangan inflamasi termasuk sitokin inflamasi yang diproduksi secara sistemik dan lokal dan agen kemotaktik yang menyebabkan perubahan pada endotelium seperti peningkatan daya adesi molekul. Perubahan ini meningkatkan interaksi dengan leukosit, seperti monosit, yang membantu migrasi leukosit ke dalam lapisan arteri intima. Lipid streak ,terdiri dari modifikasi dari low density lipoprotein (LDL) yang terdapat dalam makrofag dan sel dendritik pada lapisan intima, dapat memulai dan menyebar pada respon inflamasi ini. Up-regulation yang terjadi pada endotelium juga melepaskan sitokin kemotaktik seperti monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1) yang nantinya dapat menarik monosit atau sel lain yang dapat mengangkut bakteri ke lesi. Dengan demikian, sel dendritik dilokasit yang rentan di pembuluh darah (Cybulsky & Jongstra-Bilen 2010), dan monosit tertarik oleh sitokin kemotaktik dan kemudian menjadi foam cell yang menelan LDL yang telah dimodifikasi. Sel ini akan melepaskan sitokin inflamasi, kemotraktan dan matrix metalloproteinase (MMPs) yang nantinya memparah repson inflamasi di lesi tersebut. Sel T CD4+ merupakan komponen dari lesi,terutama didominasi oleh jenis sel Th1 yang dapat memperparah proses inflamasi melalui produksi mediator lainnya seperti IFN- ( Libby et al.2009). Dengan demikian secara teoritis inisiasi dan propragasi dari lesi awal aterosklerosis akan makin parah pada pasien periodontitis jika mikroorganisme para periodontal, atau efek mereka terhadap repson penderita seperti memulai dan penyebaran respon sel T, kontribusi terhadap disfungsi endotel, modifikasi terhadap LDL, penarikan dan maturasi dari sel monosit, meningkatnya penyerapan lipid atau menarik dan peningkatan dari sel T Th1 (Anderson et al.2010).

Gambar 2.1.1.disfungsi lapisan endotel : hilangnya sebagian integritas. adhesi molekul (ICAM-1, VCAM-1, E-selektin, P-selektin) dan kemoatraktan (misalnya IL-8, trombin), peningkatan trombosit dan adhesi leukosit; diapedesis monosit, sel dendritik (baik mungkin dengan bakteri yang tertelan) dan sel T ke dalam lesi inflamasi mendasari. Trombosit diaktifkan dapat membentuk mini-trombus. 2. Lesi inflamasi yang mungkin sebagian dimulai dan / atau disebarkan oleh bakteri yang berasal dari lesi periodontitis, dan juga disebarkan oleh mediator pro-inflamasi (IL-1, IL-6, CRP, TNFa) dan faktor kemotaktik (misalnya monosit chemotactic protein-1) keluar dari lesi periodontal, yang diproduksi secara berlebihan baik dalam hati dan sistemik. 3. Pematangan ateroma. Lipid streak dan kalsifikasi, terdiri dari modifikasi low-density lipoprotein difagosit dalam sel makrofag / busa, sehingga sitokin pro-inflamasi (IL-6, IL-1, TNFa), chemoattractants (IL-8), metaloproteinase matriks ( MMPs);peningkatan lesi inflamasi menginduksi disfungsi lapisan endotel. Sel CD4 + Th ( IL-12, IL-18, IFN-) juga dalam ateroma tersebut. 4. sel otot polos (SMCs) dan fibroblast dengan fibrosis yang progresif dan hilangnya demarkasi antara lesi inflamasi dan SMCs; pengembangan kompensasi suplai darah dan meningkatkan lapisan otot bagian luar. 2 + 3 + 4 membentuk lapisan initimal arteri. 5. lapisan otot luar. 6. hancur lapisan endotel (yaitu pecahnya plak, eksposisi plak aterosklerosis yang mendasarinya) menghasilkan trombin dari protrombin, yang pada gilirannya menghasilkan enzimatis fibrin dari fibrinogen, kaskade pembekuan mengakibatkan trombosis, akibatnya stroke atau infark miokard. Proses ini dapat dimediasi oleh bakteremias berulang dan kondisi pro-inflamasi dan sel-sel inflamasi aktif, seperti dari periodontitis kronis. 7. trombosit aktif oleh bakteri yang beredar di lesi periodontal, membentuk agregat, inisiasi pembentukan trombus mikro. 8. produksi faktor pembekuan dalam hati karena sinyal inflamasi (IL-6), kondisi pro-trombotik. Juga peningkatan produksi reaktan fase akut, termasuk CRP, yang akan meningkatkan keadaan pro-inflamasi. 9. Penurunan produksi kolagen dan aktivasi MMPs mengakibatkan penurunan konten SMC dan peningkatan degradasi kolagen yang berbatasan dengan topi fibrosa, melemahnya kekuatan pembuluh darah, yang mengakibatkan pecahnya ateroma tersebut. 10. Dalam tahap lanjutan, ateroma yang terdiri dari inti nekrotik besar yang terpapar pembuluh darah dalam lesi menyebabkan kontak dengan trombosit, inisiasi koagulasi dan akhirnya, plak pecah dalam apa yang disebut lesi rentan.Pematangan lesi aterosklerosis memerlukan migrasi otot polos ke intima, dengan fibrosis yang progresif. MMPs dan protease lainnya memicu migrasi otot polos dengan degrasi matriks ekstraseluler. Hal ini memungkinkan proliferasi otot polos dan penumpukan kolagen serta protein lain di lapisan intima. Oleh karena itu, pematangan atheroma dikarakteristikkan dengan fibrosis dan kalsifikasi ( Raines & Ferri 2005). Sebagai tambahan, fibrosis pada atheroma dapat diperparah dengan transisi mesenkim dari endotelium yang di stimulasi oleh TGF-, yang produksi nya dipicu oleh inflamasi (Kumarswamy et al. 2012). Pada lesi yang matang, terdapat peningkatan kadar sitokin Th1, termasuk interleukin(IL)-12 dan IL 18 yang keduanya berperan untuk produksi IFN- dan penambahan inflamasi serta up-regulation dan disfungsi endotelium, produksi kemokin (seperti IL-8), produksi sitokin ( seperti IL-6) dan pengeluaran MMP.Selanjutnya, pematangan atheroma terjadi dengan kompensasi suplai darah pada lesi, yang menyebabkan aktivasi dan proliferasi sel inflamasi dengan pengeluaran mediator inflamasi dan pembentukan trombin. Pada pembuluh darah yang cedera akan terjadi pembentukan thrombin dari prothrombin yang nantinya secara enzimatis membentuk fibrin dari fibrinogen, yang terjadi pada kaskade pembekuan. Thrombin juga berinteraksi reseptor dengan berbagai jenis sel yang membuat lingkungan pro-inflamasi, dengan peningkatan otot polos dan proliferasi fibroblas, aktivasi platelet, interaksi dengan sel imun bawaan dan adaptif termasuk monosit, sel dendrit, dan limfosit, pembentukan mediator dari sel endotelium, peningkatan adesi molekul pada endotelium seperti ICAM-1, VCAM-1, E-selectin dan P-selectin, dan merupakan kemotaktik untuk monosit dan otot polos pembuluh darah. Pembentukan thrombin juga di ikuti dengan rupturnya plak (Libby et al. 2009).Ruptur plak,yang dapat menyebabkan stroke atau infark miokardium, tampaknya di perantarai oleh sel inflamasi ( Imanishi & Akasaka. 2012). Penurunan produksi kolagen dan penurunan kadar otot polos pada lesi ateromathous dan peningkatan degradasi kolagen pada fibrous cap oleh MMPs yang dapat melemahkan lesi sehingga pada akhirnya atheroma dapat pecah. Pada tahap ini, atheroma mempunyai inti nekrotik yang besar dapat terpapar pada pembuluh darah mengakibatkan terjadinya penempelan platelet, inisiasi proses koagulasi dan terjadinya ruptur plak yang sering disebut lesi rentan. Oleh karena itu, keparahan atherogenesis dapat dipengaruhi oleh inflamasi periodontal dan infeksi memlalui migrasi otot polos, memicu respon Th1, pembentukan thrombin, dan pada pembentukan dan penghancuran kolagen. Proses ini yang nantinya memicu pecahnya lesi dan terbentuk thrombus.Hubungan secara mekanikSecara epidemiologi, terdapat hubungan antara periodontitis dan penyakit kardiovaskuler (Lockhart et al.2012). Kemungkinan secara mekanik di ringkas pada gambar 2. Pada gambar 2, kita mengusulkan bahwa respon penderita terhadap bakteremia dapat berbeda antar pasien dengan periodontitis dikarenakan variasi jalur inflamasi pada tiap individu. Diperkirakan variasi genetik yang dapat menjelaskan hubungan antara periodontitis dan penyakit kardiovaskular.

Gambar 2. Gambaran secara skematis potensi inflamasi antara periodontitis dengan penyakit kardiovaskuler.Karena periodontitis dan penyakit kardiovaskuler merupakan kondisi inflamasi, telah di usulkan bahwa inflamasi karena mikroogranisme periodontal, yang merupakan penyebab periodontitis mempunyai kontribusi untuk peningkatan resiko dan keparahan dari penyakit kardiovaskuler.Kami dan yang lainnya mengusulkan bahwa hubungan antara inflamasi dikarenakan mikroogranisme patogen pada periodontal dan respon inflamasi yang berakibat pada penyakit kardiovaskular dapat terjadi melalui beberapa jalur.1. Kadar konsentrasi sejumlah mediator inflamasi dan penanda lainnya yang tinggi di sirkulasi sistemik pada pasien periodontitis dibandingkan pada individu yang memiliki periodontal yang sehat. Secara hipotesis terdapat dua jalur yang dapat terjadi :a. Terdapat banyak data yang mengindikasi bahwa sitokin inflamasi dan mediator lainnya diproduksi pada lesi periodontal ( Preshaw & Taylor, 2011). Telah dihipotesiskan bahwa mediator tersebut dapat kelebihan pada sirkulasi, Jika hal ini terjadi, dan mediator telah mencapai kadar yang cukup untuk pemeliharaan bioaktivitas maka akan berdampak pada jaringan dan organ yang jauh dari rongga mulut.Khususnya mediator yang dari periodontium dapat memberikan efek pada organ lain seperti hati, yang akan memulai respon fase akut yang nantinya memberikan dampak ke organ lain. Hal ini akan membuat perubahan pada endotelium seperti peningkatan adesi molekul dan memproduksi sitokin, yang nantinya memicu atau mempercepat perkembangan atheroma. Perlu dicatat bahwa tidak terdapat bukti yang kuat untuk mendukung mekanisme inflamasi sitokin dan mediator lainnya ke sirkulasi (Teles & Wang 2011).b. Telah diketahui bahwa penderita periodontitis sering mengalami bakteremia dan konsentrasi lipopolisakarida (LPS) yang dapat dideteksi pada sirkulasi. Sebagai tambahan, memanfaatkan model hewan yang diinfeksi patogen penyakit periodontal seperti Porphyromonas gingivalis mengindikasi bahwa infeksi mulut dan sistemik dapat memicu respon inflamasi di tempat yang jauh dari rongga mulut, seperti atheroma (Gibson et al,2006, Gibson & Genco 2007, Hayashi et al.2010). Oleh karena itu bakteri dan komponen pro-inflamasi mereka dapat menstimulasi respon inflamasi sistemik dan lokal pada lesi atheroma ( Teles & Wang 2011). Hal ini diikuti dengan atau modifikasi lipid, keterlibatan receptor pada sel inflamasi dan endotelium, invasi pada sel endotelium, atau lesi ateroma dengan bakteri atau komponen bakteri. Bakteri atau produknya nantinya dapat memicu perubahan inflamasi yang berperan dalam berkembangnya lesi atheroma.

2. Beberapa antibodi yang mempunyai dampak respon inflamasi dalam aterosklerosis telah diidentifikasi. Beberapa antibodi ini adalah contoh dari mimikri molekuler dimana cross-reactive antibodi yang diinduksi oleh patogen periodontal mengenali antigen host dan memodulasi fungsi mereka. Dalam beberapa kasus, antibodi ini meningkatkan risiko atau mempercepat aterosklerosis dengan meningkatkan peradangan endotelium, memicu penyerapan lipid dalam makrofag, atau memblokir efek anti atherogenik yang merupakan molekul pelindung.3. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa konsentrasi serum lipid yang berpotensi membuat inflamasi, termasuk LDL, trigliserida (TG) dan very low-density lipoprotein (VLDL) meningkat pada pasien periodontitis. Sub bentuk lipid ini dapat lebih mudah masuk dinding pembuluh darah,hal ini mungkin lebih rentan terhadap modifikasi dan karena itu lebih mungkin dimasukkan ke dalam lesi aterosklerosis. Hal ini akan mempercepat pengembangan lesi lokal dan memicu pematangan lesi.4. Beberapa atau semua mekanisme ini berperan pada pasien individu dengan efek sumatif mereka berdampak pada kardiovaskular peradangan.

Ringkasan hipotesis mekanisme ini disajikan pada Gambar. 2, menekankan bahwa beberapa atau semua dari mereka mungkin berlangsung dalam periodontitis pasien pada waktu tertentu. Berikut di bawah ini di adalah ringkasan dari studi yang memberikan kepercayaan untuk ini mekanisme potensial, dengan penekanan pada studi klinis yang mendukung, membantah atau menggambarkan potensi mekanisme ini terjadi. Kami membahas hal berikut:1. biomarker sistemik dan mediator inflamasi tercatat memiliki relevansi khusus untuk patologi aterosklerosis,2. penanda trombotik dan hemostatik yang relevan dengan hubungan yang diketahui dalam proses peradangan,3. antibodi yang relevan dengan aterogenesis yang dapat disebabkan oleh mikroorganisme mulut, dan memicu di peradangan di pembuluh darah dan ateroma tersebut,4. lipid serum yang kadar dan potensi modifikasi oleh infeksi oral yang dapat memengaruhi aterogenesis dan5. penanda genetik yang dapat menjelaskan variasi individu dalam dalam menanggapi peradangan di kedua infeksi periodontal dan aterosklerosis.

2.2. Peningkatan Mediator Inflamasi SistemikSejumlah besar penelitian menunjukkan bahwa ada peningkatan tingkat sirkulasi dari peradangan mediator pada pasien dengan penyakit periodontal dibandingkan dengan yang sehat kontrol. Peningkatan kadar mediator ini statistik berhubungan dengan peningkatan kardiovaskular risiko dan karena itu dianggap berhubungan dengan mekanistik potensial antara infeksi periodontal dan CVD, baik sebagai penanda penyakit atau sebagai peserta dalam respon peradangan dalam jaringan endotel dan lesi atheromatous. Ringkasan dari penelitian yang dibahas di tempat lain dalam artikel dapat ditemukan pada Tabel 1.

Mediator Inflamasi atau MarkerHubungannya dengan CVDReferensi

C-Reaktif Protein atau CRPKadar serum meningkat pada periodontitis kronis (CP)

Kadar serum meningkat pada periodontitis agresifKadar serum meningkat pada pasien dengan CVD dan CPdibandingkan dengan baik kondisi sendiriKadar serum menurun seiring dengan peningkatanTindakan pengganti kesehatan kardiovaskular [brachialarteri fl ow-mediated dilation (FMD), hipertensi,Framingham Risk Score] terapi berikutEbersole et al. Tahun 1997, Loos et al. Tahun 2000,Slade et al. 2000, Noack et al. Tahun 2001,Offenbacher 2002 Ebersole et al. Tahun 2002,Buhlin et al. 2003, Beck dan Slade et al. Tahun 2003,Amar et al. 2003, Yoshii et al. 2009,Gomes-Filho et al. 2011, Pejcic et al. 2011,Salzberg et al. 2006, Sun et al. 2009,Glurich et al. 2002, Persson et al. Tahun 2005,Amabile et al. 2008, Malali et al. 2010,Liu et al. 2010,Seinost et al. 2005, D'Aiuto et al. Tahun 2006,Higashi et al. 2008, 2009

CRP, fibrinogen,interleukin (IL) -6,dan penanda lain

Kadar serum menurun selama terapi berlangsung

Peningkatan sementara kadar serum lama setelahTerapi (24 jam) dan penurunan PMKKadar serum tidak berubah selama terapiIwamoto et al. 2003, D'Aiuto et al. Tahun 2004,Montebugnoli et al. Tahun 2005, Taylor et al. Tahun 2006,Hussain Bukhari et al. 2009, Vidal et al. 2009,Nakajima et al. 2010,Tonetti et al. 2007,

Ide et al. 2003, Yamazaki et al. Tahun 2005

IL-6, haptoglobin, fibrinogenmeningkat pada CP Buhlin et al. 2009,

IL-18, IL-4 tingkat serum menurun di CP

Serum amyloid A, alpha 1 anti-chymotrypsinmeningkat pada pasien dengan CVD dan CP dibandingkan dengan periodontitis saja Glurich et al. Tahun 2002,

Matriks metaloproteinase-9tingkat serum menurun selama terapi berlangsung ; tingkat tinggi yang terkait dengan perubahan IMT karotid di CPBehle et al. 2009, Soder et al. 2009,

Platelet-activating factor (PAF) dan PAF-acetylhydrolasetingkat (AH) PAF meningkat pada serum dan gingiva, tingkat PAF-AH menurun setelah terapiNoguchi et al. Tahun 1989, Losche et al. Tahun 2005, Zheng et al. 2006, Chen et al. 2010

Protein C-reaktifYang menarik, dan layak mendapat komentar tambahan, adalah CRP. CRP merupakan -fase akut reaktan yang terutama diproduksi di hati dalam menanggapi berbagai sitokin inflamasi seperti IL-6. Oleh karena itu berfungsi sebagai penanda untuk peradangan sistemik di berbagai kondisi (Abd dkk. 2011). Berkaitan dengan penyakit periodontal dan dampaknya diduga mereka pada CVD, konsentrasi CRP serum memiliki telah diusulkan untuk menjadi penanda risiko untuk CVD dan tingkat serum yang meningkat pada pasien dengan periodontitis. Namun, validitas CRP serum pengukuran sebagai prediktor risiko aterosklerosis, dan bahkan peran patologis dalam pengembangan atau perkembangan penyakit, adalah controversial (Anand & Yusuf 2010).Protein C-reaktif, awalnya ditemukan karena kemampuannya untuk mengikat phosphorylcholine pada pneumokokus C-polisakarida, dapat mengikat memodi- fi ed LDL, vLDL dan mediator lipid platelet-activating factor (PAF). CRP mengaktifkan sistem komplemen dan hadir dalam atheromas. Dengan demikian, ia memiliki sifat melibatkan sebagai memainkan peran langsung dalam dalam respon peradangan petugas untuk pembentukan ateroma. Namun, bukti peran definitif untuk CRP dalam patogenesis aterosklerosis tampaknya kurang (Ridker 2009).Interpretasi data menunjukkan bahwa tingkat CRP yang tinggi di periodontitis adalah hubungan antara periodontal peradangan dan aterosklerosis tergantung pada penerimaan konsep bahwa CRP sendiri adalah patologis atau bahwa pengaruh-pengaruh patologi hilir berdampak pada lesi aterosklerotik. Atau, itu hanya mungkin menjadi penanda sistemik peradangan yang besarnya adalah sederhana dipengaruhi oleh periodontal peradangan. Analisa daerah kontroversial ini adalah di luar lingkup ulasan ini, tetapi argumen dan bukti di kedua sisi masalah ini dirangkum dalam baru-baru ini pendamping artikel review (Anand & Yusuf 2010, Bisoendial et al. 2010)CRP, IL-6 dan reaktan fase akut lainnya dan mediator inflamasi di periodontitisTingkat mediator inflamasi di periodontitis. Ada banyak bukti bahwa serum CRP dan reaktan fase akut lainnya dan konsentrasi sitokin inflamasi yang lebih tinggi di individu sehat dengan periodontitis kronis dan agresif (AGP) dari pada periodontal yang sehat kontrol. Reaktan fase akut seperti CRP dan haptoglobin yang meningkat pada pasien kronis dan AgP dibandingkan dengan kontrol sehat berdasarkan awal Studi (Ebersole et al. 1997, 2002), dan studi kemudian mengkonfirmasi temuan ini (Amar et al. 2003, Yoshii et al. 2009). Penelitian lebih lanjut telah membuktikan peningkatan kadar mediator pro-inflamasi dan penanda di periodontitis kronis (CP) termasuk fibrinogen, haptoglobin, dan IL-18, serta penurunan kadar mediator anti-peradangan termasuk IL-4 (Buhlin et al. 2009). Selanjutnya, tingkat CRP dapat meningkat pada serum dari pasien dengan AgP didasarkan pada dua studi (Salzberg et al. 2006, Sun et al. 2009).Sejak CVD dan periodontitis mempunyai beberapa faktor risiko umum yang sama seperti merokok, peneliti memiliki melakukan penelitian terhadap asosiasi ini. Kebanyakan penelitian mengamati hubungan antara kadar serum mediator seperti CRP dan IL-6 dengan periodontitis tetap signifikan, berikut koreksi statistic untuk faktor-faktor ini (Loos et al. 2000, Noack et al. 2001, Buhlin et al. 2003, Gomes-Filho et al. 2011, Pejcic et al. 2011). Analisis NHANES-3, menunjukkan bahwa CRP meningkat dalam populasi AS pada individu dengan penyakit periodontal dan di subyek kurangi setelah untuk diketahui penyebab kenaikan CRP lainnya (Slade et al. 2000). Selanjutnya, dalam serangkaian analisis studi atherosclerosis risk in communities (ARIC), hubungan CRP dengan pemeriksaan periodontal seperti kedalaman saku diamati untuk berbagai faktor risiko CVD (Beck & Offenbacher 2002 Slade et al. 2003).Tingkat mediator pada pasien CVD dengan periodontitis. Sejak pengamatan reaktan fase akut yang meningkat pada periodontitis kemungkinan untuk inflamasi pada oral berperan terhadap patologi CVD, penelitian telah dilakukan pada populasi dibandingkan pasien dengan atau tanpa kedua entitas penyakit. Kebanyakan ditemukan bahwa kadar mediator seperti CRP ditemukan pada individu dengan kedua CVD dan periodontitis adalah aditif relatif terhadap tingkat mendirikan di pasien dengan baik kondisi (Glurich et al. 2002, Persson et al. 2005 Malali et al. 2010). Misalnya, Glurich (Glurich et al. 2002), melaporkan data dari Erie periodontal Epidemiology Study, mencatat hirarki di tingkat CRP, serum amyloid A dan alpha 1-antichymotrypsin, dimana tingkat tertinggi ditemukan pada pasien periodontitis dan CVD dibandingkan dengan kondisi baik. Penanda lain seperti seruloplasmin dan -sVCAM 1 yang meningkat hanya pada CVD. sementara beberapa termasuk sICAM-1 tidak meningkat. Pengamatan serupa dibuat pada populasi lain, termasuk populasi Cina dengan konsentrasi CRP yang relatif rendah (Liu et al. 2010).Dampak terapi periodontal pada mediator inflamasi sistemik. Terapi periodontal telah ditunjukkan dalam beberapa penelitian untuk mengurangi kadar penanda beberapa peradangan dan fase akut, lanjut melibatkan periodonsium sebagai sumber sistemik di mediator inflamasi. Kebanyakan seperti Studi dipekerjakan terapi konservatif seperti scaling, root planing dan pengobatan antibiotik untuk acara penurunan mediator seperti CRP, TNF-a, dan IL-6 (Iwamoto et al. 2003, D'Aiuto et al. 2004 Montebugnoli et al. 2005). Dalam sebuah penelitian di yang pasien dengan periodontitis lanjut diperlakukan oleh penuh-mulut ekstraksi, tercatat bahwa ada penurunan yang signifikan dalam CRP sebagai serta plasminogen activator inhibitor-1-, fi brinogen, dan jumlah WBC dalam waktu 12 minggu setelah pengobatan (Taylor et al. 2006). Berikut Studi pengobatan memeriksa dampak terapi periodontal pada pasien periodontitis dengan bersamaan CVD mencatat penurunan serupa di kunci mediator sistemik peradangan (Hussain Bukhari et al. 2009, Vidal et al. 2009, Nakajima et al. 2010). Perlu dicatat bahwa beberapa penelitian gagal menunjukkan perubahan fase akut reaktan setelah terapi periodontal. Ide (Ide et al. 2003) diamati bahwa terapi periodontal konservatif, termasuk scaling dan root planing, gagal untuk mengubah tingkat serum CRP, fibrinogen atau peradangan sitokin 6 minggu setelah pengobatan. Dalam sebuah studi mata pelajaran Jepang, diamati bahwa CRP dan IL-6 tingkat pada awal yang lebih rendah dari memiliki dilaporkan sebelumnya di lain populasi, dan bahwa pengobatan tidak tidak secara berarti mengubah tingkat serum tanda tersebut (Yamazaki et al. 2005). Studi-studi ini dapat menunjukkan bahwa spesifik populasi berperilaku berbeda sehubungan dengan kerentanan terhadap di stimulan peradangan atau respon terapi, dan bahwa hubungan antara periodontitis dan CVD mungkin tidak seragam atau universal. Meta-analisis kadar CRP pada periodontitis. Sebuah meta-analisis yang diterbitkan pada tahun 2006 oleh Ioannidou (Ioannidou et al. 2006) gagal menemukan penurunan yang signifikan di tingkat CRP serum karena scaling dan root planing. Sebuah tinjauan sistematis kemudian yang diperiksa kadar CRP pada periodontitis dan dampak terapi periodontal pada Tingkat CRP diterbitkan pada tahun 2008 (Paraskevas et al. 2008). Analisis ini mencakup penelitian memanfaatkan hsCRP uji di mana berbagai serum nilai CRP dapat dievaluasi, dan yang telah diusulkan untuk mengidentifikasi pasien yang beresiko untuk CVD (Ridker & Silvertown 2008). Ini review cross-sectional kasus control Studi dan pengobatan periodontal Studi menunjukkan bahwa ada banyak bukti dalam literatur untuk menyimpulkan bahwa konsentrasi CRP serum meningkat pada individu dengan periodontitis dibandingkan dengan subyek kontrol, sementara ada sederhana tapi memiliki dampak signifikan dari terapi pada tingkat CRP. Selanjutnya, dalam perbandingan pengobatan standar scaling dan root planing dibandingkan dengan perawatan intensif di mana penggunaan antibiotik dan dipercepat kerangka waktu untuk terapi termasuk, tidak ada perbedaan dalam hasil. Secara signifikan, tingkat hsCRP berarti di pasien yang tidak diobati dengan periodontitis melebihi 3 mg / l ambang batas yang diusulkan sebagai cut-off untuk penentuan risiko tinggi untuk CVD di sebaliknya orang yang sehat. Studi menggabungkan langkah-langkah hasil kardiovaskular. Beberapa studi meneliti hasil terkait kesehatan jantung secara erat dengan ukuran CRP dan lainnya di penanda peradangan. Dalam sebuah studi dari dampak terapi periodontal pada disfungsi endotel, sebagaimana dinilai oleh arteri brakialis aliran-dimediasi dilatasi (PMK) (Seinost et al. 2005), peningkatan PMK dan penurunan signifikan seiring di tingkat CRP serum dicatat. Di sebuah percobaan membandingkan dampak skala rutin dan root planing dengan Terapi serupa yang termasuk penggunaan local antibiotik (D'Aiuto et al. 2006) diamati bahwa terapi bahwa antimikroba termasuk mengakibatkan pengurangan ditingkatkan CRP dan IL-6 serta meningkatkan hasil klinis dalam hal penurunan darah tekanan dan Framingham Risk Score. Demikian pula, Highashi (Higashi et al. 2008, 2009) menunjukkan perbaikan fungsi endotel berikut Terapi periodontal, dengan penurunan signifikan kadar CRP dan IL-6, pada pasien dengan periodontitis. Menariknya, dalam sebuah penelitian yang dinilai serum penanda peradangan dan PMK pada pasien setelah terapi periodontal, sebuah yang signifikan peningkatan CRP, IL-6, sE-selectin dan von Willebrand faktor konsentrasi dan penurunan PMK dalam waktu 24 jam setelah pengobatan adalah mengamati, mencatat bahwa efek ini adalah perubahan up-peraturan transien sistemik peradangan (Tonetti et al. 2007). Penelitian pada hewan terhadap mediator inflamasiSejumlah penelitian yang terbatas pada hewan telah menilai penanda serum inflamasi pada CVD. Pada hewan primata, telah menunjukkan bahwa proses dan perkembangan dari periodontitis yang diinduksi benang penjahit luka menyebabkan peningkatan protein fase akut CRP dan fibrinogen, dimana akan menurun seiring dengan pengobatan (Ebersole et al. 2002). Pemberian aggregatibacter actinomycetemcomitans atau LPS-nya pada ApoE - / - tikus mengakibatkan peningkatan CRP juga meningkatkan LDL serta mengeksperikan MMP-9 dalam aorta (Tuomainen et al 2008.). Begitu pula, dengan penelitian Zhang ( Zhang et al. 2010) melaporkan elevasi penanda serum IL-6, IL-8, TNF-a, dan MCP-1, serta peningkatan ukuran plak aterosklerotik, pada tikus ApoE - / - yang diinfus A. actinomycetemcomitans. Sebuah penelitian terbaru berusaha untuk memeriksa dampak bakteremia P. gingivalis pada CVD dengan menganalisis mekanisme peradangan dalam miokardium (Akamatsu et al. 2011). Diamati bahwa infus P. gingivalis pada tikus menyebabkan infark miokard atau miokarditis. Lebih lanjut ditemukan bahwa tidak ada peradangan yang tampak pada tikus yang secara genetik memiliki defisiensi IL-17A menunjukkan bahwa peran Th17 berhubungan dengan jalur inflamasi pada peradangan kardiovaskular yang diinduksi P. gingivalis .Penanda lainnya : MMPs dan PAFMatriks metalloproteinase mungkin berperan penting dalam kerusakan periodontal (Halaman 1998) dan CVD karena hubungannya dengan rupturnya plak aterosklerosis, dan dapat dicetuskan oleh produk bakteri oral (Hajishengallis et al. 2002). Telah dibuktikan bahwa protease P. gingivalis (gingipains) dapat merangsang produksi MMP dan memproses MMP yang laten menjadi aktif (Imamura et al. 2003). Dengan demikian, ada hubungan hipotetis antara periodontitis dan CVD melalui jalur ini.Terdapat penelitian klinis yang sangat sedikit melibatkan hubungan MMP terhadap inflamasi pada periodontitis dan CVD daripada mediator lainnya. Penurunan serum MMP-9 pada pasien terjadi segera setelah terapi inisiasi periodontal, (Behle et al. 2009), dan hubungan antara peningkatan konsentrasi MMP-9 dan Tissue inhibitor metalloptroteinase-1 (TIMP-1) pada pasien periodontitis dan perubahan ketebalan dari media intima karotid (IMT) telah diteliti (Soder et al. 2009). Penelitian pada hewan terhadap MMP dalam hal ini, yang telah diteliti adalah kedua hubungan baik secara lokal dan sistemik dengan infeksi, MMP, dan aterosklerosis, telah memberikan hasil yang beragam. Sebagai contoh, pada tikus yang diinduksi agar aterosklerosis dengan menggunakan injeksi intravena A. actinomycetemcomitans pada ApoE - / - tikus (Tuomainen et al 2008.), tampak bahwa ada peningkatan aterogenesis disertai dengan peningkatan ekspresi MMP-9 aorta, peningkatan aktivitas serum gelatinase dan penurunan kadar serum pro-MMP-9 dibandingkan dengan kontrol hewan yang tidak terinfeksi. Namun, diamati pada hewan yang mengalami kerusakan tulang alveolar diinduksi P. gingivalis yang mengakibatkan infeksi oral didapatkan bahwa ukuran partikel HDL dan vLDL meningkat pada tikus yang defisiensi MMP-8, menyiratkan bahwa MMP-8 mungkin berperan sebagai protektif, peran anti-inflamasi terhadap profil lipid sistemik pada infeksi P. gingivalis (Kuula et al. 2009). Data ini terbatas untuk saat ini, dengan jalur infeksi yang berbeda, gagal untuk menunjukkan MMP sebagai faktor inflamasi penting yang berhubungan dengan infeksi periodontal dan CVD.Demikian pula, hanya sejumlah penelitian memberikan data pendukung suatu hipotesis terhadap PAF dan PAF-asetil hidrolase (PAF-AH), yang keduanya terkait dengan risiko kardiovaskular, mungkin sebagai faktor inflamasi terhadap periodontitis dan CVD. Kadar PAF yang tinggi terdapat pada jaringan gingiva dan cairan sulkus gingiva (GCF) (Noguchi et al. 1989), dan reseptor PAF dikenal sebagai portal masuk invasi sel endotel oleh bakteri tertentu termasuk A. actinomycetemcomitans (Schenkein et al. 2000). Diteliti (Losche et al. 2005) bahwa konsentrasi serum PAF-AH berkorelasi dengan perdarahan saat probing, kedalaman pocket dan jarak dari cementoenamel junction sampai dasar pocket (attachment level) pada pasien periodontitis dan terapi menyebabkan konsentrasi tersebut berkurang secara signifikan. Penulis menyarankan data ini, dan mengindikasikan bahwa mediator ini telah terbukti sebagai penanda risiko yang independen terhadap CVD, menunjukkan pentingnya penanda tersebut dalam menghubungkan efek periodontal pada penyakit sistemik. Telah dilaporkan secara lanjut (Zheng et al. 2006) bahwa sera dari pasien periodontitis mengandung konsentrasi PAF yang tinggi secara signifikan daripada sampel dari gingivitis atau subyek kontrol yang sehat. Penelitian lain, oleh Chen (Chen et al. 2010) melaporkan bahwa kadar serum PAF meningkat pada tingkat yang sama dengan pasien periodontitis dan pasien CVD.Jadi, meskipun faktor-faktor inflamasi tersebut diketahui penting dalam aterogenesis dan mengakibatkan stroke dan infark miokard (MI), terdapat data yang tidak cukup pada saat ini untuk melibatkan faktor-faktor inflamasi dalam hubungannya antara periodontitis dan CVD.

2.3. Penanda Trombotik dan Hemostatik Mempengaruhi PeradanganSistem koagulasi dan fibrinolitik berkaitan sangat erat dengan peradangan pembuluh darah dan berperan penting dalam aterogenesis dan trombosis (Davalos & Akassoglou 2012, Popovic et al. 2012). Sejumlah faktor hemostatik yang berhubungan dengan perkembangan aterosklerosis termasuk fibrinogen, faktor von Willebrand, aktivator plasminogen jaringan (tPA), inhibitor aktivator plasminogen-1 (PAI-1), dan faktor VII, VIII.Peningkatan fibrinogen merupakan indikator inflamasi sistemik dan merupakan penanda risiko terhadap aterosklerosis, dan menyebabkan peningkatan kekentalan darah dan gaya gesekan yang dapat mendukung aktivasi sel endotel dan agregasi platelet. Fibrinogen dapat berinteraksi dengan reseptor integrin seluler CD11b / CD18 dan CD11c / CD18 untuk merangsang produksi sitokin proinflamasi atau melalui TLR4 untuk menginduksi MCP 1, MIP-1 dan , IL-6, IL-8, TNF-, MMP-1 dan MMP-9. Fibrinogen dan produk degradasinya dapat menyebabkan ateroma sebagai komponen struktural dari tempat lesi berada, dan produk degradasinya, dapat menginduksi produksi sitokin inflamasi serta menginduksi agregasi platelet (Davalos & Akassoglou 2012).Hubungan periodontitis dengan faktor hemostatik telah dilaporkan oleh sejumlah penelitian. Sebuah penelitian awal menunjukkan bahwa pasien dengan periodontitis memiliki kadar yang tinggi pada fibrinogen plasma dan jumlah sel darah putih daripada kontrol pasien yang seumurnya, dan mensugesti adanya hubungan terhadap infark miokard (Kweider et al. 1993). Penelitian selanjutnya juga mencatat peningkatan kadar fibrinogen pada periodontitis (Sahingur et al. 2003) termasuk laporan bahwa ada hubungan antara jumlah pocket periodontal dan tingkat fibrinogen, bahkan setelah dikoreksi dengan sejumlah kovariat terkait dengan risiko CVD dan peradangan sistemik ( Schwahn et al. 2004). Subyek dengan> 15 pocket menunjukkan peningkatan fibrinogensecara signifikan, sementara, menariknya, pada pasien yang ompong tidak menunjukkan peningkatan fibrinogen. Ekstraksi gigi seluruhnya pada pasien dengan periodontitis lanjut dilaporkan mengakibatkan penurunan yang signifikan pada faktor hemostatik termasuk PAI-1 dan fibrinogen (Taylor et al. 2006). Pada penelitian kohort dalam kelompok pasien dengan penyakit arteri koroner (CAD), yang menderita periodontitis memiliki peningkatan kadar fibrinogen, CRP dan serum amyloid A dibandingkan pasien tanpa CAD (Amabile et al. 2008). Peningkatan kadar fibrinogen diamati pada pasien periodontitis parah (Buhlin et al. 2009), dan terjadi penurunan kadar fibrinogen, IL-6, dan CRP setelah terapi periodontal pada pasien dengan hipertensi refrakter (Vidal et al. 2009). Demikian pula, penurunan kadar fibrinogen plasma setelah terapi periodontal non-bedah pada subjek dengan atau tanpa CVD telah diteliti (Hussain Bukhari et al. 2009). Alexander (Alexander et al. 2011) melaporkan bahwa gamma fibrinogen, suatu isoform fibrinogen yang mungkin terkait dengan CVD, berkorelasi dengan CRP dan luasnya inflamasi gingiva. Dengan demikian, penelitian klinis secara konsisten menunjukkan bahwa kadar fibrinogen meningkat pada pasien periodontitis, bahkan mereka yang juga disertai CVD, dan penurunan kadar fibrinogen setelah terapi periodontal.Faktor trombotik dan hemostatik lainnya juga terlibat dalam hubungan antara periodontitis dan CVD. PAI-1 adalah suatu inhibitor protease yang dapat menurunkan fibrinolisis dengan cara menghambat tPA dan uPA (urokinase). Sifat PAI-1 ini berhubungan dengan peningkatan risiko aterosklerosis. Dalam sebuah penelitian yang meneliti berbagai faktor risiko pada pasien periodontitis dengan CVD, didapatkan hubungan yang signifikan tapi lemah antara indeks periodontal dan faktor von Willebrand serta kadar PAI-1, namun sebuah penelitian lanjutan dari dampak pembersihan karang gigi gagal membuktikan perubahan signifikan pada kadar faktor hemostatik (Montebugnoli 2005). Hasil ini mungkin karena status pasien sebelum menderita CVD sebagai subjek dalam penelitian ini dan kesulitan dalam memodifikasi faktor-faktor ini pada pasien tersebut. Bizzarro (Bizzarro et al. 2007) mengukur serangkaian penanda trombotik pada pasien periodontitis termasuk PAI-1, vWF, fragmen pemecahan protrombin, dan D-dimer. Mereka menemukan bahwa PAI-1 meningkat pada pasien dengan periodontitis lanjut. Menariknya, pada penelitian oleh Bretz (Bretz et al. 2005) pada populasi lansia yang mengalami periodontitis gagal menunjukkan hubungan antara kadar PAI-1 meskipun terjadi peningkatan yang signifikan dalam CRP, IL-6, dan TNF-a. Pentingnya faktor inflamasi ini sebagai hubungan antara periodontitis dan CVD masih merupakan pertanyaan terbuka.Trombosit berkontribusi dalam pembentukan ateroma dan trombosis karena sifat agregasinya, perilisan mediator pro-inflamasi pada saat aktivasi dan sifat mengikat menjadi suatu trombus pada tahap lanjutan pembentukan dan penghancuran ateroma. Papapanagiotou (Papapanagiotou et al. 2009) meneliti aktivasi trombosit pada pasien periodontitis, dengan cara pertama-tama mengukur konsentrasi sP-selektin (sCD62P) dan sCD40 ligan pada plasma dan kemudian memeriksa trombosit yang terikat dengan P-selektin dan glikoprotein IIb / IIIa aktif. Setelah disesuaikan dengan kontrol, P-selectin meningkat secara signifikan pada pasien periodontitis. Lalu, beberapa persentase dari trombosit mengeluarkan glikoprotein IIb / IIIa yang aktif dan mengeluarkan densitas reseptor, yang berarti menunjukkan adanya aktivasi trombosit, meningkat pada pasien periodontitis dibandingkan dengan kontrol dan berkorelasi dengan proporsi gigi yang mengalami kehilangan tulang alveolar > 50%. Peningkatan surface P-selektin pada trombosit pasien AgP serta peningkatan CD18 pada fagosit mengakibatkan peningkatan agregat trombosit dengan monosit dan leukosit polimorfonuklear (PMN) juga telah dilaporkan (Fredman et al. 2011). Fenomena ini dibalikkan dengan adanya resolvin E1 menunjukkan adanya penurunan penyembuhan inflamasi pada pasien ini dan peningkatan kerentanan terhadap inflamasi sistemik (Fredman & Serhan 2011). Beberapa penelitian lain yang menguatkan pada hewan mengenai penanda trombotik dan hemostatik pada periodontitis telah dilakukan. Ebersole melaporkan adanya peningkatan kadar fibrinogen plasma di periodontitis secara eksperimental pada primata manusiawi (Ebersole et al. 2002). Dengan demikian, ada beberapa bukti secara in vivo adanya aktivasi trombosit pada pasien periodontitis, tapi hubungannya secara langsung terhadap risiko CVD akibat periodontitis belum diteliti.Ringkasan penelitian klinis penanda trombotik dan hemostatik pada periodontitis dapat dilihat pada Tabel 2.

Tabel 2. Penelitian klinis menunjukkan peran mediator trombotik dan hemostatik dan penanda periodontitis sebagai hubungannya terhadap peradangan pada penyakit kardiovaskular (CVD)Mediator atau penanda trombotik atau hemostatikHubungan dengan CVDReferensi

Inhibitor aktivator plasminogen (PAI)-1Kadar pada serum menurun pada pasien periodontitis lanjut setelah ekstraksi seluruh gigiKadar pada serum meningkat pada periodontitis kronikKadar pada serum tidak berhubungan pada periodontitisTaylor etal.2006,

Bizzarro etal.2007,

Bretz etal.2005,

FibrinogenKadar pada serum meningkat pada periodontitis kronik

Kadar pada serum menurun pada pasien periodontitis lanjut setelah ekstraksi seluruh gigiKadar pada serum menurun setelah terapi periodontalKadar pada serum meningkat pada pasien CVD dan CP dibandingkan dengan hanya terdapat satu kondisi diatasKadar pada serum menurun setelah terapi pada pasien periodontitis dengan atau tanpa CVDKweider etal.1993, Sahingur etal.2003, Schwahn etal.2004, Buhlin etal.2009,

Taylor etal.2006,

Vidal etal.2009,

Amabile etal.2008,

Hussain Bokhari etal.2009,

Faktor von Willebrand dan PAI-1Hubungan yang signifikan pada terapi periodontal pada pasien periodontitis dengan CVD

Montebugnoli2005

sP-selektin, P-selektin, CD18, glikoprotein IIb / IIIa aktif (penanda aktivasi trombosit)Kadar pada plasma dan permukaan sel meningkat pada periodontitis, dibalikkan oleh resolvingPapapanagiotou etal.2009, Fredman etal.2011, Fredman & Serhan2011

2.4. AntibodiPasien periodontitis memiliki peningkatan respon antibodi sistemik terhadap berbagai mikroorganisme periodontal, dan beberapa organisme diketahui dapat menginduksi antibodi cross-reactive dan spesifik yang relevan terhadap risiko aterosklerosis. Antibodi ini akan mendukung atau mempengaruhi respon inflamasi secara sistemik dan dalam lesi ateroma. Pengukuran kadar antibodi tersebut dikaitkan dengan peningkatan risiko kardiovaskular pada periodontitis.

Protein heat-shockMicrobial heat shock proteins (HSPs) dan respon imun terhadap protein ini merupakan jalur yang menghubungkan infeksi bakteri dan aterosklerosis. HSP pada manusia yaitu chaperone molekul mengangkut protein pelindung ke permukaan sel. Jaringan manusia yang stres, seperti di daerah peradangan, akan mengekspresikan HSP dimana regulasi inate dan adaptive arms pada sistem imun. Misalnya,reaksi T-sel HSP dapat ditemukan dalam sirkulasi dan pada lesi aterosklerotik, dan antibodi reaktif anti-HSP dapat dideteksi dalam serum pasien dengan aterosklerosis. Selain itu, HSP dapat berinteraksi langsung dengan TLRs dan menginduksi respon inflamasi dalam makrofag dan sel endotel.Kebanyakan bakteri juga mengekspresi stress antigen yang cukup menyerupai HSP manusia sehingga dapat memicu produksi antibodi dan sel T yang bereaksi dengan HSP manusia. Bentuk mimikri molekuler ini, melalui induksi cross-reactive sel dan antibodi, mungkin memberi hubungan antara infeksi dan aterosklerosis. Sebuah skenario dimana mikroorganisme periodontal dapat menginduksi respon inflamasi melalui induksi kekebalan mungkin seperti berikut. Peningkatan regulasi sel endotel HSP60 karena stres yang faktor risikonya telah diketahui seperti kadar kolesterol darah yang tinggi, LDL dimodifikasi, hipertensi, diabetes, dan merokok, pasien yang sudah terinfeksi bakteri mungkin mengalami peningkatan kadar cross-reaktif anti-HSP antibodi dan limfosit di sirkulasi. Seiring dengan autoantibodi yang benar dan T-sel autoreaktif, ini dapat menyusup ke lesi awal aterosklerosis dan meningkatkan respon inflamasi. Patogen pada mulut mengekspresi antigen yang mampu merangsang respon tersebut dapat meningkatkan peradangan dalam ateroma (Van Eden et al. 2007).Patogen periodontal termasuk P. gingivalis mengekspresi HSP seperti HSP60 (GroEL) (Lu & McBride tahun 1994, Maeda et al. 1994, Vayssier et al. 1994). Pada pasien periodontitis, GroEL merangsang sitokin inflamasi dari makrofag melalui TLR (Ueki et al. 2002) dan anti-P. gingivalis GroEL meningkat dibandingkan dengan orang yang sehat. Pasien dengan periodontitis ringan mengalami peningkatan kadar serum HSP60 dan peningkatan small dense LDL dibandingkan dengan orang yang sehat. Konsentrasi serum HSP60 berkorelasi langsung dengan tingkat TG dan berkorelasi tidak langsung dengan tingkat HDL (Rizzo et al. 2012). Peningkatan kadar serum anti-Fusobacterium nucleatum GroEL juga telah dijelaskan pada pasien periodontitis (Lee et al. 2012). Fusobacterium nucleatum GroEL sendiri memiliki sifat yang konsisten dengan pembentukan ateroma dan patologi termasuk pembentukan foam cell ditingkatkan, aktivasi sel endotelium dengan peningkatan adhesi dan migrasi monosit dan memicu koagulasi (Lee et al. 2012).Reaktivitas silang dirangsang bakteri antara anti-HSP dengan HSP manusia menunjukkan bahwa bisa bereaksi dengan HSP60 manusia diekspresikan pada sel endotel. Anti-Tannerella forsythia, anti-A. actinomycetemcomitans, dan anti-P. gingivalis HSP adalah cross-reaktif dengan satu sama lain dan juga bereaksi dengan HSP manusia (Hinode et al. 1998). Porphyromonas gingivalis HSP60 berisi baik sel B- dan sel T epitopes cross-reaktif dengan hHSP60 (Choi et al. 2004). Selanjutnya, garis T-sel yang berasal dari plak aterosklerotik adalah cross-reaktif antara HSP manusia dan GroEL (Ford et al. 2005). Selain itu, tingkat antibodi terhadap GroEL dan HSP60 manusia ditemukan lebih tinggi pada pasien aterosklerosis dibandingkan dengan pasien periodontitis dan subyek sehat, dan T-sel spesifik-GroEL terdeteksi di kedua sirkulasi dan di beberapa lesi aterosklerotik pada pasien aterosklerosis (Yamazaki et al. 2004). Selain itu, garis T-sel dibuat dari plak aterosklerotik yang spesifik untuk GroEL dan HSP60 manusia yang memiliki profil sitokin yang sama dan karakteristik fenotipik untuk P. gingivalis lines dari pasien periodontitis (Ford et al. 2005). Studi ini mendukung gagasan bahwa bakteri HSP dapat menginduksi respon imun yang memicu peradangan pada ateroma sendiri.Akhirnya, studi pada hewan mendukung interaksi potensi bakterial HSPs dan promosi aterosklerosis. Mori (Mori et al. 2000) menemukan bahwa imunisasi tikus pada diet tinggi kolesterol dengan HSP manusia meningkat baik pembentukan fatty streak dan peradangan periodontal, dan Lee et al. (2012) menemukan bahwa imunisasi ApoE - / - tikus dengan F. nucleatum GroEL menyebabkan peningkatan deposisi lipid dalam plak aterosklerotik di aorta. Studi-studi ini mendukung teori kemampuan anti-HSP disebabkan oleh immunogens manusia atau bakteri untuk berinteraksi dengan kedua jaringan periodontal dan atheromatous.Anti-cardiolipinPatogen anti-cardiolipin (anti-CL) antibodi, yang paling sering ditemukan pada pasien dengan sistemik lupus erythematosus (SLE) atau sindrom anti-fosfolipid (APS), yang diketahui terkait dengan gejala sekuele sistemik yang mencakup trombosis pembuluh darah dan aterosklerosis dini. Target antigen untuk autoantibodi ini adalah pada protein serum 2-glikoprotein 1 (2GP1), yang mengikat lipid anionik seperti cardiolipin untuk membentuk kompleks yang dideteksi oleh antibodi ini. Diperkirakan bahwa fungsi fisiologis 2GP1 mungkin untuk melindungi permukaan sel endotel yang rusak dari koagulasi yang tidak tepat, meskipun fungsi protein ini masih belum jelas. Hal ini diyakini bahwa anti-CL mengganggu fungsi proteksi. Dalam pengobatan in vitro sel endotel dengan anti-CL menyebabkan up-regulasi molekul adhesi dan produksi sitokin inflamasi, sehingga berpotensi meningkatkan hubungan dengan adanya antibodi untuk peradangan pembuluh darah. Selain itu, spesifisitas pengikatan 2GP1 tidak terbatas pada cardiolipin; 2GP1 juga mengikat LDL dimodifikasi dan dapat dideteksi pada lesi atheromatous. Oleh karena itu, anti-CL mengikat 2GP1 dapat meningkatkan risiko CVD awal pada pasien SLE. Fenomena ini disebut "aterosklerosis autoimun" memerlukan penyerapan lipid dimodifikasi menjadi makrofag dan promosi mekanisme inflamasi yang dihasilkan dari pembentukan kompleks imun dalam ateroma. (Kobayashi et al. 2005, Matsuura & Lopez 2008).Telah menunjukkan bahwa berbagai mikroba patogen yang mampu merangsang patogen anti-CL karena kesamaan mereka untuk peptida urutan di 2GP1. Salah satu urutan tersebut di 2GP1 adalah TLRVYK, dan banyak mikroorganisme mengandung urutan peptida homolog dengan TLRVYK. Telah dihipotesiskan bahwa beberapa anti-CL ditemukan pada pasien tanpa penyakit autoimun dapat mengakibatkan dari mimikri molekuler asal mikroba (Blank et al. 2002). Bahkan, Wang (Wang et al. 2008) menunjukkan bahwa pasien dengan infeksi A. actinomycetemcomitans ditemukan konsentrasi antibodi yang tinggi terhadap SIRVYK peptida, urutan ditemukan dalam A. actinomycetemcomitans yang homolog dengan TLRVYK. Selanjutnya, anti-SIRVYK berkorelasi dengan anti-TLRVYK pada pasien dengan koloni A. actinomycetemcomitans. Dengan demikian, itu beralasan bahwa infeksi A. actinomycetemcomitans berkontribusi mengenai antibodi reaktif dengan 2GP1.Pasien dengan kronis atau AgP menunjukkan prevalensi kadar anti-CL yang lebih tinggi dibanding subyek sehat tanpa periodontitis (Schenkein et al. 2003). Antara 15% dan 20% dari pasien periodontitis mengandung IgG atau IgM yang meningkat, sehingga munculkan pertanyaan asal antibodi ini. Selain itu, Gunupati (Gunupati et al. 2011) telah menunjukkan bahwa terapi periodontal pada pasien yang telah mengalami infark miokard akut menyebabkan penurunan yang signifikan pada konsentrasi serum IgG dan IgM anti-CL. Studi-studi ini, menunjukkan reaktivitas silang antara antigen bakteri mulut dan 2GP1, mengartikan mikroflora mulut sebagai sumber anti-CL.Studi klinis lain telah menunjukkan hubungan antara kadar serum anti-CL dan penanda serum peradangan pembuluh darah, termasuk sICAM-1, sVCAM-1, dan sE-selectin, pada pasien periodontitis (Schenkein et al. 2007). Selanjutnya, Turkoglu (Turkoglu et al. 2008) menunjukkan bahwa pasien periodontitis dengan hipertensi mengalami peningkatan IgM anti-CL antibodi serum dan berspekulasi bahwa antibodi ini dapat meningkatkan risiko aterosklerosis pada pasien ini. Pussinen (Pussinen et al. 2004b) mencatat bahwa pada pasien dengan periodontitis berat dan konsentrasi LPS serum tinggi, terapi periodontal mengakibatkan penurunan konsentrasi anti-2GP1 serum, menandakan bahwa infeksi bakteri gram negatif berperan dalam produksi anti-2GP1 di periodontitis .

Antibodi lainAntibodi lain yang menghubungkan periodontitis dengan CVD termasuk anti-phosphorylcholine (anti-PC) dan anti-oxidizedLDL (anti-oxLDL). Ini merupakan tanda umum bahwa kedua antibodi tersebut dapat diinduksi oleh patogen periodontal dan keduanya bereaksi dengan neoepitopes pada LDL yang telah termodifikasi. Kedua antibodi terlibat dalam perlindungan dan risiko terhadap CVD.IgM anti-PC adalah komponen dari sistem kekebalan tubuh bawaan dengan demikian ada pada semua sera (Briles et al. 1987, Scott et al. 1987). Selain itu, kadar IgG anti-PC lebih tinggi pada pasien dengan hilangnya perlekatan periodontal dibandingkan pada subyek sehat dan diproduksi secara lokal di lesi periodontal (Schenkein et al. 1999). IgG anti-PC adalah cross-reaktif antara banyak bakteri mulut dan oxLDL (Schenkein et al., 2001, 2004). Pada tikus, kadar IgM anti-PC yang tinggi dikaitkan dengan perlindungan terhadap aterosklerosis (Binder et al. 2003, Shaw et al. 2003), namun hal ini belum dibuktikan pada manusia. Dengan demikian, dampak keseluruhan dari peningkatan kadar anti-PC karena stimulasi dengan antigen bakteri periodontal belum diketahui.Anti-oxLDL ada dalam sera pasien dengan CVD dan telah diusulkan untuk menjadi penanda risiko kardiovaskular. Antibodi tersebut juga diproduksi secara lokal di gingiva dan ada dalam GCF (Schenkein et al. 2004). Studi telah menunjukkan bahwa antibodi IgM alam dan antibodi monoklonal meningkat terhadap epitop LDL termodifikasi yang telah diingat pada-arginin spesifik gingipain (RGP) dari P. gingivalis. Ini bukan phosphorylcholine mengandung epitop tetapi antigen unik yang bereaksi silang dengan LDL dimodifikasi (Turunen et al. 2012).Telah diamati bahwa kadar serum anti-oxLDL secara signifikan lebih tinggi pada pasien CVD dibanding dengan penyakit periodontal yang berat (Montebugnoli et al. 2004, 2005), dan Monteiro (Monteiro et al. 2009) menunjukkan bahwa sera pasien periodontitis mengandung konsentrasi yang lebih tinggi dari antibodi terhadap LDL teroksidasi dibanding dengan orang sehat. Telah diusulkan bahwa oxLDL yang diopsonisasi oleh antibodi seperti anti-PC, anti-oxLDL dan anti-CL, dapat meningkatkan peradangan sistemik melalui interaksi dengan DC, yang memproduksi IL-12 dan IL-18 yang mengarah ke produksi IFN-. Produksi IL-12 dengan cara ini, bersama dengan stimulasi oleh oxLDL yang mengandung kompleks imun, dapat menyebabkan pematangan monosit dan terjadi respon inflamasi di endotelium, serta peningkatan pembentukan foam cell. Dikarenakan bakteri mulut dapat menginduksi reaksi antibodi, dan dapat mengikat bakteri ini, ini menunjukkan potensi hubungan mekanistik antara infeksi periodontal dan peradangan pada ateroma (Tew et al. 2012).Singkatnya, antibodi reaktif silang dan autoreaktif dapat meningkatkan atau bahkan memicu reaksi peradangan kronis pada lesi aterosklerotik awal atau lanjutan. Sebuah sumber utama untuk generasi antibodi ini tampaknya menjadi mikrobiota infeksi periodontal dan mimikri dari antigen host di periodontitis. Studi-studi ini dirangkum dalam Tabel 3.

Tabel 3 Penelitian melibatkan antibodi pada periodontitis sebagai hubungan peradangan pada penyakit kardiovaskular.AntibodiAssociation(s) dengan CVD References

Anti-heat-shock proteins (HSP)-Protein anti-panas-shock (Hsp) patogen periodontal mengungkapkan Hsp seperti HSP-60 (GroEL) -Anti-Porphyromonas gingivalis GroEL dan anti-Fusobacterium nucleatum GroEL, meningkat pada pasien periodontitis, merangsang produksi sitokin inflamasi serta monosit dan aktivasi sel endotel-Serum HSP60 berkorelasi dengan trigliserida serum, berbanding terbalik dengan kadar HDL -Anti-Tannerella forsythia, anti-Aggregatibacter actinomycetemcomitans dan anti-P. gingivalis Hsp adalah cross-reaktif dengan satu sama lain dan dengan manusia HSP -Garis T-sel yang berasal dari atheromas manusia khusus untuk GroEL dan HSP60 fungsional mirip dengan P. gingivalis khusus jalur sel-T dari pasien periodontitis -Lu & McBride tahun 1994, Maeda et al. Tahun 1994, Vayssier et al. Tahun 1994,

- Ueki et al. Tahun 2002, Lee et al. 2012,

- Rizzo et al. 2012,

Anti-cardiolipin (anti - CL)-Peningkatan kadar pada pasien periodontitis dengan hipertensi -Kadar serum menurun setelah terapi periodontal-Tingkat serum pada pasien periodontitis dikaitkan dengan penanda serum aktivasi sel endotel -Patogen periodontal dapat menghasilkan antibodi reaktif silang dengan anti-

-Schenkein et al. Tahun 2003,-Turkoglu et al. 2008,-Gunupati et al. 2011, -Pussinen et al. 2004b,-Schenkein et al. 2007,-CL Wang et al. 2008,

Anti-phosphorylcholine (PC) -Peningkatan kadar pada pasien periodontitis, cross-bereaksi dengan teroksidasi low-density lipoprotein (oxLDL) dan bakteri mulut -Anti-oxLDL lokal yang diproduksi di gingiva, ditemukan dalam GCF -Silang bereaksi dengan P. gingivalis RGP protease Lebih tinggi dalam serum pasien periodontitis, dan pada pasien periodontitis dengan CVD -Schenkein et al. 1999, 2001, 2004,-Schenkein et al. Tahun 2004,-Turunen et al. 2012,-Montebugnoli et al. 2004, 2005, Monteiro et al. 2009

2.5. Dislipidemia, lipid peroksidasi dan inflamasiPeningkatan konsentrasi serum kolesterol total atau subset dari serum lipid termasuk LDL, vLDL, dan TG dianggap sebagai proatherogenic. LDL, yang menyebar secara bebas ke dalam lapisan intima pembuluh darah, dapat dimodifikasi dalam berbagai cara, termasuk dengan cara mekanisme oksidatif atau proteolitik, sehingga dapat dikenali oleh reseptor seluler pada fagosit. Dengan demikian, makrofag di lingkungan subendothelial dapat menjadi besar dengan lipid yang modifikasi menjadi foam cell pada tahap awal pembentukan ateroma. Aktivasi makrofag, dengan pelepasan mediator inflamasi, dapat merangsang sel-sel endotel untuk melepaskan sitokin kemotaktik seperti MCP-1 dan mengatur reseptor permukaan sel yang terlibat dalam perekrutan monosit lebih lanjut ke lesi atheromatous. Studi klinis telah menunjukkan dislipidemia pada pasien periodontitis telah membaik setelah terapi periodontal, mempunyai hubungan antara peradangan periodontal ke atherogenesis. Selain itu, sejumlah penelitian in vitro pada hewan model menunjukkan bahwa periodontitis dikaitkan dengan perubahan konsentrasi serum lipid dan dengan modifikasi lipid yang akan mendukung aterogenesis.Hubungan antara infeksi, kadar serum lipid dan struktur dan mekanisme inflamasi yang mempengaruhi aterogenesis menyarankan mekanisme yang menghubungkan periodontitis dan CVD. Meskipun biosintesis dan transportasi kolesterol adalah proses fisiologis dasar, penampilan dan sifat serum lipid dipengaruhi oleh proses infeksi. Berhubungan dengan periodontitis, adanya LPS dalam plasma dan respon fase akut untuk penyebaran sistemik bakteri bisa membuat peningkatan biosintesis kolesterol dalam hati, yang pada gilirannya diangkut sebagai serum lipid yang mampu mengikat LPS bakteri. Dengan cara ini, dapat dibayangkan bahwa infeksi periodontal dapat memicu dislipidemia dan berinteraksi dengan serum lipid sehingga dapat meningkatkan atherogenicity.

Studi klinis pada pasien sehat dan diabetes menunjukkan hubungan antara periodontitis dan dislipidemia. Losche et al. (2000) melaporkan bahwa pasien CP menunjukkan kadar kolesterol total dan LDL yang lebih tinggi dibandingkan subyek kontrol. Pengamatan ini telah diulang dalam penelitian lain (Katz et al. 2001). Nibali et al. (2007) mendapatkan peningkatan kadar LDL serum serta penurunan kadar HDL pada pasien periodontitis dibandingkan dengan yang sehat, disertai peningkatan jumlah sel darah putih yang signifikan. Hubungan ini terlihat pada orang tidak merokok serta merokok. Perbandingan kadar serum lipid serum pasien dengan CP dan kontrol yang sehat menunjukkan peningkatan konsentrasi TG dan penurunan konsentrasi HDL di CP, serta peningkatan kadar serum oxLDL dan LDL yang dimodifikasi (Monteiro et al. 2009). Studi mengevaluasi kepadatan LDL pada pasien periodontitis juga menemukan kadar aterogenik small dense LDL tinggi pada pasien CP (Rizzo et al. 2012) dan juga pada pasien AgP (Rufail et al. 2007). Pada diabetes, Nishimura (Nishimura et al. 2006) mengamati bahwa kolesterol total dan LDL dikaitkan dengan antibodi titer ke P. gingivalis. Pada penelitian yang lain,tidak didapatkan hasil yang sama untuk mengamati hubungan ini (Machado et al. 2005 Valentaviciene et al. 2006)Beberapa studi telah meneliti modifikasi profil lipid serum melalui terapi periodontal. Losche et al. (2005) tidak mengamati perubahan dalam kadar kolesterol total, LDL, HDL, atau TG pada terapi berikutnya, sementara Oz (Oz et al. 2007) dan Duan (Duan et al. 2009) menemukan penurunan kadar kolesterol total dan LDL. Montebugnoli mengamati penurunan tingkat sirkulasi oxLDL setelah terapi periodontal intensif (Montebugnoli et al. 2005).Mekanisme yang diusulkan yang menghubungkan perubahan profil lipid karena peradangan periodontal dengan mekanisme inflamasi ditingkatkan CVD menunjukkan interaksi dengan lipid serum yang mempromosikan peningkatan penyerapan lipid dimodifikasi oleh makrofag. Serangkaian studi oleh Pussinen dan rekan kerja telah menyarankan jalur yang menghubungkan periodontal dan peradangan kardiovaskular. Mereka terisolasi lipid serum dari pasien periodontitis sebelum dan setelah terapi periodontal dan ditentukan serapan mereka in vitro oleh makrofag. Mereka menemukan bahwa konsentrasi oxLDL serta produksi TNF- oleh makrofag berkorelasi dengan konsentrasi LPS serum. Selain itu, konsentrasi yang lebih rendah dari HDL, ukuran partikel yang lebih kecil dari LDL dan induksi sitokin inflamasi oleh LDL ditemukan pada pasien dengan periodontitis lebih parah (Pussinen et al. 2004b). Efek pengobatan bergantung pada tingkat LPS dasar, dengan peningkatan HDL dan LDL ukuran partikel terapi berikut. Dengan menggunakan metodologi yang sama, mereka menemukan bahwa HDL mempromosikan penghabisan ditingkatkan kolesterol dari makrofag terapi berikut, terutama pada pasien yang kadar CRP juga dikurangi dengan perawatan periodontal (Pussinen et al. 2004a). Kallio (Kallio et al. 2008) mengamati bahwa pada pasien periodontitis, peningkatan kadar serum LPS bertahan terapi berikut dan LPS dikaitkan dengan lipid yang sangat aterogenik, termasuk vLDL dan lipoprotein densitas menengah (IDL). Dengan demikian, asosiasi LPS dengan lipid proatherogenic di periodontitis, dan pola ini tidak berubah setelah pengobatan, menunjukkan bahwa penyakit, atau kolonisasi oleh bakteri Gram negatif, bertahan bahkan setelah terapi.Mekanisme lebih lanjut di mana periodontitis dapat mempengaruhi atherogenicity dan potensi proinflamasi lipid serum yang diusulkan oleh penelitian in vitro. Serangkaian studi oleh Kuramitsu (Kuramitsu et al. 2003 Miyakawa et al. 2004) menunjukkan kemampuan P. gingivalis untuk menginduksi in vitro pembentukan sel busa di hadapan LDL eksogen. Ini direplikasi oleh peneliti lain dan peran P. gingivalis fimbriae (Giacona et al. 2004) dan protease (Miyakawa et al. 2004) dikonfirmasi untuk ini in vitro fenomena. Miyakawa menunjukkan agregasi LDL oleh P. gingivalis dan vesikel membran luar, degradasi apoB-100, dan pembentukan sel busa ditingkatkan (Miyakawa et al. 2004).Kemampuan patogen periodontal, seperti P. gingivalis, untuk mendorong pembentukan ateroma pada model binatang, telah didirikan (Li et al. 2002, Jain et al. 2003). Model ini telah digunakan untuk mempelajari dampak infeksi periodontal pada tingkat lipid dan modifikasi lipid mengarah ke peningkatan aterogenesis. Dalam sebuah studi tentang dampak pemberian intravena P. gingivalis dalam ApoE - / - tikus, produksi ateroma ditingkatkan dan peningkatan kolesterol serum dan LDL dan penurunan HDL yang dicatat (Hashimoto et al 2006.). Lebih lanjut mencatat bahwa penggabungan inhibitor protease, atau mutan RGP-cacat dari P. gingivalis, menyebabkan penurunan pembentukan ateroma melibatkan P. gingivalis protease di respon. Penelitian ini menunjukkan kemampuan RGP P. gingivalis untuk memodifikasi apoB-100 (komponen apolipoprotein utama LDL), yang mengarah ke peningkatan penyerapan LDL menjadi makrofag. Demikian juga, Maekawa (. Maekawa et al 2011) mengamati peningkatan pembentukan ateroma di ApoE - / - tikus memanfaatkan model infeksi oral, mencatat ketinggian di LDL, vLDL dan kolesterol total serta penurunan HDL. Mereka mencatat bahwa perubahan ini tidak terjadi pada tikus tipe liar menyiratkan pentingnya host rentan dalam model ini. Uchiumi (Uchiumi et al. 2004) mencatat bahwa infus kronis LPS pada tikus meningkat serum kadar TG.Singkatnya (Tabel 4), ada bukti dari studi klinis bahwa pasien dengan periodontitis dapat menunjukkan peningkatan kadar kolesterol serum serta LDL, LDL padat kecil, vLDL, IDL, dan TG, dalam konser dengan penurunan kadar HDL, sehingga menyajikan dengan profil risiko lipid lebih aterogenik. Studi menunjukkan bahwa pasien dengan periodontitis memiliki tingkat rendah beredar LPS, serta episode bakteremia, dan LPS dapat beredar dalam bentuk terikat lipid serum aterogenik. Selain itu, oxLDL dapat ditemukan di tingkat yang lebih tinggi di periodontitis. Kedua oxLDL dan LPS-LDL dimodifikasi bentuk lipid yang akan cenderung meningkatkan penyerapan lipid menjadi makrofag untuk meningkatkan respon inflamasi dalam ateroma tersebut. Konsep-konsep ini didukung oleh demonstrasi in vitro modifikasi lipid karena hubungan dengan LPS dan modifikasi proteolitik lipid oleh protease bakteri dengan formasi ditingkatkan sel busa. Akhirnya, model hewan menunjukkan bahwa perubahan yang sama dalam profil lipid dapat terjadi karena infeksi dengan patogen periodontal dan promosi pembangunan ateroma dapat terjadi pada hewan rentan terhadap hiperlipidemia karena faktor genetik atau faktor makanan.Tabel 4. Studi melibatkan peran lipid serum pada pasien periodontitis sebagai hubungan ke peradangan pada penyakit kardiovaskular (CVD)LipidHubungan dengan CVDReferensi

Kolesterol serum total, profil serum lipidPasien periodontitis kronis (CP) memiliki kolesterol total serum lebih tinggi dari kontrolLosche etal. 2000, Katz etal. 2001, Nibali etal. 2007,

Terapi periodontal dapat meningkatkan lipid serum profilPussinen etal. 2004b, Montebugnoli etal. 2005, Oz etal. 2007, Duan etal. 2009,

Low-density lipoprotein (LDL)pasien CP memiliki LDL serum lebih tinggi dari kontrolLosche etal. 2000, Katz etal. 2001, Nibali etal. 2007,

Pasien CP memiliki LDL teroksidasi tinggi dari kontrol Monteiro etal. 2009,

Pasien periodontitis kronis dan agresif memiliki LDL lebih tinggi padat kecil dibandingkan kontrolPussinen etal. 2004b, Rufail etal. 2007, Rizzo etal. 2012,

Porphyromonas gingivalis menginduksi pembentukan sel busa vitro di hadapan LDL eksogenKuramitsu etal. 2003, Miyakawa etal. 2004, Giacona etal. 2004, Miyakawa etal. 2004,

High-density lipoprotein (HDL)pasien CP memiliki HDL rendah dari kontrolNibali etal. 2007, Monteiro etal. 2009, Pussinen etal. 2004b,

Triglycerides (TGs)pasien CP memiliki serum lebih tinggi TG dari kontrolMonteiro etal. 2009,

Very (v)LDL, intermediate density lipoprotein (IDL)Dalam CP, serum LPS terkait dengan lipid aterogenik (vLDL, IDL), dan tetap jadi setelah terapi periodontalKallio etal. 2008

2.6. Faktor Resiko Genetik umum yang mempengaruhi PeradanganYang menarik adalah temuan terbaru yang menunjukkan latar belakang genetik umum untuk CVD dan periodontitis, yang bisa mendikte cara tuan rumah merespon secara umum untuk jenis tertentu dari proses peradangan. Gagasan yang mendasari adalah periodontitis itu dan CVD keduanya terkait dengan mekanisme inflamasi yang umum atau yang mereka berinteraksi dengan mempengaruhi proses inflamasi yang mempengaruhi proses penyakit. Beberapa lokus kerentanan untuk CVD telah diidentifikasi oleh berbagai penelitian asosiasi genome (GWAS) (Konsorsium, WTCC 2007, Helgadottir et al. 2007, McPherson et al. 2007, Samani et al. 2007), dan lokus ANRIL adalah yang terbaik direplikasi penyakit jantung terkait lokus risiko koroner sampai saat ini (Schunkert et al. 2008, 2011, McPherson 2010, Palomaki et al. 2010). Selain itu, varian di kawasan ini secara independen ditemukan terkait dengan diabetes tipe 2 (Saxena et al. 2007, Scott et al. 2007, Zeggini et al. 2007), perut aneurisma aorta dan intra-kranial (Helgadottir et al. 2008 ), stroke iskemik (Matarin et al. 2008), penyakit Alzheimer dan demensia vaskular (Emanuele et al. 2011) dan bermutu tinggi glioma kerentanan (Wrensch et al. 2009). Secara signifikan, Schaefer et al. (2011, 2009), dan ditiru oleh Ernst et al. (2010), mengamati risiko yang sangat meningkat untuk AGP dengan varian ANRIL.ANRIL adalah intergenic non-coding RNA panjang dalam lokus Chr9p21. ANRIL dinyatakan dalam jaringan dan jenis sel yang terkena aterosklerosis. Panjang intergenic RNA non-coding, seperti ANRIL, tidak memiliki terbuka reading frame yang jelas dan sewenang-wenang dianggap lebih lama dari 200 nukleotida (Mercer et al. 2009). RNA ini memiliki fungsi seluler beragam dan mengatur ekspresi gen oleh RNA-RNA, RNA-DNA, atau interaksi RNA-protein (Hung & Chang 2010). Berdasarkan studi fungsional, disarankan agar ANRIL mungkin merupakan regulator modifikasi epigenetik dan ekspresi gen dan dengan demikian memodulasi risiko kardiovaskular (Holdt & Teupser 2012); perannya dalam proses inflamasi masih sulit dipahami. Namun demikian, proses yang sama mungkin memainkan peran dalam periodontitis, sehingga menghasilkan kemungkinan bahwa kedua penyakit ini memiliki jalur inflamasi umum dan dengan cara ini, proporsi tertentu dari populasi mungkin rentan terhadap kedua penyakit. The penyebab varian (s) dan peran fungsional ANRIL yang belum diketahui meskipun baik-pemetaan luas dan studi fungsional (Schunkert et al. 2008, Jarinova et al. 2009), dan karena itu peran kausal untuk ANRIL varian baik periodontitis pasien dan pasien CVD belum ditentukan; peran dalam jalur inflamasi tampaknya logis. Kesulitan lain yang penting yang kita hadapi sampai saat ini adalah bukti terbatas peningkatan frekuensi varian ANRIL pada pasien dengan CP, yang sering cenderung di usia saat kejadian kardiovaskular berlangsung. Frekuensi beberapa varian ANRIL secara signifikan lebih tinggi di CP individu Belanda, sementara tidak meningkat secara signifikan pada pasien CP Jerman (Schaefer et al. 2011). Selain itu, masih harus ditentukan apa ANRIL frekuensi varian gen yang baik AGP dan CP populasi (dan kontrol masing-masing) dari keturunan etnis selain Eropa Utara. Penelitian lebih lanjut akan menjelaskan pentingnya fungsional ini seperti yang belum terbatas, tetapi pengamatan menjanjikan dan kontribusi risiko genetik untuk hubungan antara periodontitis dan CVD.

2.7. Penutup: periodontal Peradangan, mediator inflamasi sistemik, kekebalan mediator dan CVD, Hipotesis AlternatifData yang muncul untuk mendukung konsep bahwa periodontitis berkontribusi terhadap mediator inflamasi sistemik dan penanda dikaitkan dengan peningkatan risiko CVD. Dalam studi ini mendukung konsep bahwa berbagai mekanisme yang bergantung pada paparan dari mikroflora mulut atau komponennya ke organ jauh dari rongga mulut cenderung untuk menjelaskan temuan ini. Organ seperti hati, unsur-unsur sistem kekebalan tubuh bawaan dan adaptif, komponen koagulasi dan sistem fibrinolitik, dan lesi atheromatous sendiri, yang mengarah ke peningkatan kadar mediator inflamasi sistemik.Pada pasien periodontitis yang sehat, kadar CRP biasanya di atas tingkat yang ditunjukkan dalam studi epidemiologi dan intervensi terkait dengan risiko tinggi untuk CVD (Ridker & Silvertown 2008). Studi Pengobatan muncul untuk menunjukkan (Paraskevas et al. 2008) penurunan sederhana di CRP, menunjukkan bahwa baik periodontitis membuat kontribusi yang sederhana ke tingkat CRP pada pasien dengan faktor predisposisi lain untuk peradangan sistemik, atau yang akhir-poin terapi periodontal sulit mencapai bahkan dengan pengobatan agresif. Kontribusi CRP mekanis untuk proses penyakit CVD sendiri diperdebatkan, meskipun banyak fungsi biologis CRP yang konseptual dapat dianggap operan penyakit. Dengan demikian, hubungan mekanistik ini tetap terbuka.Banyak reaksi inflamasi, dengan rilis segudang mediator, terjadi pada jaringan periodontal. Telah diusulkan bahwa lesi periodontal lokal mungkin menghasilkan jumlah yang cukup mediator yang relevan yang masuk sirkulasi sehingga dapat meningkatkan tingkat mereka, namun studi menunjukkan bahwa tajam ini terjadi tidak tersedia. Atau, hal ini tentunya kasus yang periodontitis pasien telah sering bacteremias dan serum yang dari individu tersebut mengandung LPS tinggi. Dengan demikian, promosi respon inflamasi sistemik dengan produksi CRP atau mediator lainnya kemungkinan besar terjadi.Apa yang tampaknya hilang dalam argumen mekanistik bahwa penyakit periodontal menyebabkan peradangan sistemik menyebabkan meningkatnya aterosklerosis, atau peningkatan risiko kejadian kardiovaskular, adalah bukti bahwa peningkatan inflamasi sistemik disebabkan dampak periodontitis lesi atheromatous atau terjadinya trombosis. Studi terapi periodontal, beberapa di antaranya menunjukkan dampak pada langkah-langkah pengganti dari CVD termasuk tingkat sistemik mediator inflamasi, belum ditangani CVD akhir-poin yang akan meyakinkan dalam hal ini. Sebuah tinjauan sistematis terbaru (Lockhart et al. 2012) dengan benar mencatat bahwa ada banyak kertas menunjukkan hubungan antara hipotesis CVD dan periodontitis, terutama melalui penelitian yang menunjukkan korelasi antara tanda tersebut dan kedua penyakit. Namun, tidak adanya uji klinis prospektif dan studi tajam yang menunjukkan hubungan sebab akibat dan melibatkan jalur khusus belum dilakukan. Selain itu, konsep yang ketinggian penanda utama seperti CRP memiliki peran mekanistik dalam peradangan CVD, meskipun nilai diagnostik atau prognostik mereka, tidak sendiri terbukti atau diterima secara universal.Dari review di atas, tampak jelas bahwa beberapa jalur mekanistik mungkin ada yang menjelaskan bagaimana periodontitis mungkin kausal dikaitkan dengan CVD. Beberapa atau semua penjelasan biologis yang diusulkan kemungkinan besar terjadi secara bersamaan dan bisa menjadi konsekuensi langsung atau tidak langsung dari mikrobiota patogen pada lesi periodontal. Selain itu, variasi genetik dalam jalur inflamasi umum untuk kedua penyakit secara tidak langsung bisa menjelaskan beberapa temuan yang diuraikan dalam tinjauan saat ini.Dalam ulasan ini, kami telah diringkas mekanisme respon host potensi untuk bacteremias insiden. Selain variasi genetik dalam individu (seperti yang dibahas untuk ANRIL), kami menekankan bahwa mekanisme respon host individu juga dipengaruhi oleh perbedaan populasi khusus yang terkait, misalnya, untuk etnis, kebiasaan makan dan ketersediaan gizi dan faktor gaya hidup. Pertimbangan ini membuat sulit untuk menggeneralisasi pada titik potensial ini mekanisme respon host untuk bisa membentuk hubungan sebab akibat antara periodontitis dan CVD.Relevansi KlinisPemikiran ilmiah untuk penelitian: Ada kebutuhan untuk menentukan apakah mekanisme inflamasi menjelaskan hubungan antara periodontitis dan penyakit kardiovaskular (CVD).Temuan utama: Banyak penelitian menunjukkan bahwa periodontitis berhubungan dengan peningkatan inflamasi sistemik dan berbagai mekanisme dapat menjelaskan pengamatan ini. Perawatan periodontitis umumnya mengurangi tingkat mediator inflamasi. Dengan demikian, ada kemungkinan bahwa peradangan akibat periodontitis yang tidak diobati berkontribusi terhadap perkembangan lesi inflamasi pada plak ateromatosa mengarah ke CVD.Implikasi praktis: Tingkat relatif meningkat karena tingkat periodontitis dari terdokumentasi penanda risiko inflamasi seperti protein C-reaktif (CRP) cukup untuk secara teoritis meningkatkan risiko CVD, tapi kadarnya hanya sedikit, dan mungkin secara sementara, dikurangi dengan periodontal Terapi. Selain itu, ada sedikit data yang berkaitan faktor inflamasi untuk klinis akhir-poin seperti peristiwa trombotik atau infark miokard. Dengan demikian, masih harus menunjukkan bahwa peningkatan ini peradangan sistemik secara signifikan mempengaruhi risiko atau pengembangan CVD.

BAB IIIKERANGKA KONSEP

3.1. Kerangka KonsepPPperiodontitispenyakit kardiovaskuler

Gambar 3.1. kerangka konsep

BAB IVMETODE PENELITIAN4.1 Metode PenelitianTidak terdapat metode penelitian karena makalah ini merupakan tinjauan pustaka saja.

BAB VHASIL5.1. HasilStudi dalam literatur melibatkan sejumlah mekanisme yang mungkin bertanggung jawab untuk meningkatkan respon inflamasi pada lesi atheromatous akibat infeksi periodontal. Hal ini meliputi peningkatan mediator inflamasi sistemik dirangsang oleh bakteri dan produknya di tempat yang jauh dari rongga mulut, peningkatan penanda trombotik dan hemostatik yang meningkatkan kondisi prothrombotic dan peradangan, antibodi sistemik lintas-reaktif yang meningkatkan peradangan dan berinteraksi dengan ateroma tersebut, dislipidemia dengan konsekuensi peningkatan pro-inflamasi dalam kelas lipid dan subkelas, dan umumnya faktor genetik terdapat di kedua penyakit yang menyebabkan peningkatan respon inflamasi.

BAB VIKESIMPULAN6.1. KesimpulanBerbagai mekanisme dianggap dapat meningkatkan inflamasi sistemik pada penyakit periodontal dan menyebabkan atau memperburuk atherogenesis. Namun, Peningkatan inflamasi sistemik yang disebabkan dampak periodontitis terhadap respon inflamasi selama perkembangan ateroma, peristiwa trombotik atau infark miokard atau stroke menunjukkan bukti yang kurang.

DAFTAR PUSTAKA

Abd, T. T.,Eapen, D. J.,Bajpai, A.,Goyal, A.,Dollar, A.&Sperling, L.(2011)The role of C-reactive protein as a risk predictor of coronary atherosclerosis: implications from the JUPITER trial.Current Atherosclerosis Reports13,154161Akamatsu, Y.,Yamamoto, T.,Yamamoto, K.,Oseko, F.,Kanamura, N.,Imanishi, J.&Kita, M.(2011)Porphyromonas gingivalis induces myocarditis and/or myocardial infarction in mice and IL-17A is involved in pathogenesis of these diseases.Archives of Oral Biology56,12901298Alexander, K. S.,Madden, T. E.&Farrell, D. H.(2011)Association between gamma' fibrinogen levels and inflammation.Thrombosis and Haemostasis105,605609. Amabile, N.,Susini, G.,Pettenati-Soubayroux, I.,Bonello, L.,Gil, J. M.,Arques, S.,Bonfil, J. J.&Paganelli, F.(2008)Severity of periodontal disease correlates to inflammatory systemic status and independently predicts the presence and angiographic extent of stable coronary artery disease.Journal of Internal Medicine263,644652. Amar, S.,Gokce, N.,Morgan, S.,Loukideli, M.,Van Dyke, T. E.&Vita, J. A.(2003)Periodontal disease is associated with brachial artery endothelial dysfunction and systemic inflammation.Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology23,12451249Anand, S. S.&Yusuf, S.(2010)C-reactive protein is a bystander of cardiovascular disease.European Heart Journal31,20922096. Andersson, J.,Libby, P.&Hansson, G. K.(2010)Adaptive immunity and atherosclerosis.Clinical Immunology134,3346. Beck, J. D.&Offenbacher, S.(2002)Relationships among clinical measures of periodontal disease and their associations with systemic markers.Annals of Periodontology/The American Academy of Periodontology7,7989. Behle, J. H.,Sedaghatfar, M. H.,Demmer, R. T.,Wolf, D. L.,Celenti, R.,Kebschull, M.,Belusko, P. B.,Herrera-Abreu, M.,Lalla, E.&Papapanou, P. N.(2009)Heterogeneity of systemic inflammatory responses to periodontal therapy.Journal of Clinical Periodontology36,287294. Binder, C. J.,Horkko, S.,Dewan, A.,Chang, M. K.,Kieu, E. P.,Goodyear, C. S.,Shaw, P. X.,Palinski, W.,Witztum, J. L.&Silverman, G. J.(2003)Pneumococcal vaccination decreases atherosclerotic lesion formation: molecular mimicry betweenStreptococcus pneumoniaeand oxidized LDL.Nature Medicine9,736743Bisoendial, R. J.,Boekholdt, S. M.,Vergeer, M.,Stroes, E. S.&Kastelein, J. J.(2010)C-reactive protein is a mediator of cardiovascular disease.European Heart Journal31,20872091Bizzarro, S.,van der Velden, U.,ten Heggeler, J. M.,Leivadaros, E.,Hoek, F. J.,Gerdes, V. E.,Bakker, S. J.,Gans, R. O.,Ten Cate, H.&Loos, B. G.(2007)Periodontitis is characterized by elevated PAI-1 activity.Journal of Clinical Periodontology34,574580. Blank, M.,Krause, I.,Fridkin, M.,Keller, N.,Kopolovic, J.,Goldberg, I.,Tobar, A.&Shoenfeld, Y.(2002)Bacterial induction of autoantibodies to beta2-glycoprotein-I accounts for the infectious etiology of antiphospholipid syndrome.The Journal of Clinical Investigation109,797804Bretz, W. A.,Weyant, R. J.,Corby, P. M.,Ren, D.,Weissfeld, L.,Kritchevsky, S. B.,Harris, T.,Kurella, M.,Satterfield, S.,Visser, M.&Newman, A. B.(2005)Systemic inflammatory markers, periodontal diseases, and periodontal infections in an elderly population.Journal of the American Geriatrics Society53,15321537. Briles, D. E.,Scott, G.,Gray, B.,Crain, M. J.,Blaese, M.,Nahm, M.,Scott, V.&Haber, P.(1987)Naturally occurring antibodies to phosphocholine as a potential index of antibody responsiveness to polysaccharides.The Journal of Infectious Diseases155,13071314.Buhlin, K.,Gustafsson, A.,Pockley, A. G.,Frostegard, J.&Klinge, B.(2003)Risk factors for cardiovascular disease in patients with periodontitis.European Heart Journal24,20992107.Buhlin, K.,Hultin, M.,Norderyd, O.,Persson, L.,Pockley, A. G.,Rabe, P.,Klinge, B.&Gustafsson, A.(2009)Risk factors for atherosclerosis in cases with severe periodontitis.Journal of Clinical Periodontology36,541549Chen, H.,Zheng, P.,Zhu, H.,Zhu, J.,Zhao, L.,El Mokhtari, N. E.,Eberhard, J.,Lins, M.&Jepsen, S.(2010)Platelet-activating factor levels of serum and gingival crevicular fluid in nonsmoking patients with periodontitis and/or coronary heart disease.Clinical Oral Investigations14,629636. Choi, J. I.,Chung, S. W.,Kang, H. S.,Rhim, B. Y.,Park, Y. M.,Kim, U. S.&Kim, S. J.(2004)Epitope mapping ofPorphyromonas gingivalisheat-shock protein and human heat-shock protein in human atherosclerosis.Journal of Dental Research83,936940.Consortium, W. T. C. C.(2007)Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.Nature447,661678. Cybulsky, M. I.&Jongstra-Bilen, J.(2010)Resident intimal dendritic cells and the initiation of atherosclerosis.Current Opinion in Lipidology21,397403. D'Aiuto, F.,Parkar, M.,Nibali, L.,Suvan, J.,Lessem, J.&Tonetti, M. S.(2006)Periodontal infections cause changes in traditional and novel cardiovascular risk factors: results from a randomized controlled clinical trial.American Heart Journal151,977984. D'Aiuto, F.,Ready, D.&Tonetti, M. S.(2004)Periodontal disease and C-reactive protein-associated cardiovascular risk.Journal of Periodontal Research39,236241. Davalos, D.&Akassoglou, K.(2012)Fibrinogen as a key regulator of inflammation in disease.Seminars in Immunopathology34,4362. Duan, J. Y.,Ou-Yang, X. Y.&Zhou, Y. X.(2009)[Effect of periodontal initial therapy on the serum level of lipid in the patients with both periodontitis and hyperlipidemia].Beijing da xue xue bao. Yi xue ban = Journal of Peking University.Health Sciences41,3639.Ebersole, J. L.,Cappelli, D.,Mathys, E. C.,Steffen, M. J.,Singer, R. E.,Montgomery, M.,Mott, G. E.&Novak, M. J.(2002)Periodontitis in humans and non-human primates: oral-systemic linkage inducing acute phase proteins.Annals of Periodontology/The American Academy of Periodontology7,102111 Ebersole, J. L.,Machen, R. L.,Steffen, M. J.&Willmann, D. E.(1997)Systemic acute-phase reactants, C-reactive protein and haptoglobin, in adult periodontitis.Clinical and Experimental Immunology107,347352.Emanuele, E.,Lista, S.,Ghidoni, R.,Binetti, G.,Cereda, C.,Benussi, L.,Maletta, R.,Bruni, A. C.&Politi, P.(2011)Chromosome 9p21.3 genotype is associated with vascular dementia and Alzheimer's disease.Neurobiology of Aging32,12311235. Ernst, F. D.,Uhr, K.,Teumer, A.,Fanghanel, J.,Schulz, S.,Noack, B.,Gonzales, J.,Reichert, S.,Eickholz, P.,Holtfreter, B.,Meisel, P.,Linden, G. J.,Homuth, G.&Kocher, T.(2010)Replication of the association of chromosomal region 9p21.3 with generalized aggressive periodontitis (gAgP) using an independent casecontrol cohort.BMC Medical Genetics11,119. Ford, P.,Gemmell, E.,Walker, P.,West, M.,Cullinan, M.&Seymour, G.(2005)Characterization of heat shock protein-specific T cells in atherosclerosis.Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology12,259267. Fredman, G.,Oh, S. F.,Ayilavarapu, S.,Hasturk, H.,Serhan, C. N.&Van Dyke, T. E.(2011)Impaired phagocytosis in localized aggressive periodontitis: rescue by Resolvin E1.PLoS ONE6,e24422. Fredman, G.&Serhan, C. N.(2011)Specialized proresolving mediator targets for RvE1 and RvD1 in peripheral blood and mechanisms of resolution.The Biochemical Journal437,185197. Giacona, M. B.,Papapanou, P. N.,Lamster, I. B.,Rong, L. L.,D'Agati, V. D.,Schmidt, A. M.&Lalla, E.(2004)Porphyromonas gingivalisinduces its uptake by human macrophages and promotes foam cell formation in vitro.FEMS Microbiology Letters241,95101. Gibson, F. C. 3rd&Genco, C. A.(2007)Porphyromonas gingivalismediated periodontal disease and atherosclerosis: disparate diseases with commonalities in pathogenesis through TLRs.Current Pharmaceutical Design13,36653675.Gibson, F. C. 3rd,Yumoto, H.,Takahashi, Y.,Chou, H. H.&Genco, C. A.(2006)Innate immune signaling andPorphyromonas gingivalis-accelerated atherosclerosis.Journal of Dental Research85,106121.Glurich, I.,Grossi, S.,Albini, B.,Ho, A.,Shah, R.,Zeid, M.,Baumann, H.,Genco, R. J.&De Nardin, E.(2002)Systemic inflammation in cardiovascular and periodontal disease: comparative study.Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology9,425432.Gomes-Filho, I. S.,Freitas Coelho, J. M.,da Cruz, S. S.,Passos, J. S.,Teixeira de Freitas, C. O.,Aragao Farias, N. S.,Amorim da Silva, R.,Silva Pereira, M. N.,Lima, T. L.&Barreto, M. L.(2011)Chronic periodontitis and C-reactive protein levels.Journal of Periodontology82,969978. Gunupati, S.,Chava, V. K.&Krishna, B. P.(2011)Effect of phase I periodontal therapy on anti-cardiolipin antibodies in patients with acute myocardial infarction associated with chronic periodontitis.Journal of Periodontology82,16571664. Hajishengallis, G.,Sharma, A.,Russell, M. W.&Genco, R. J.(2002)Interactions of oral pathogens with toll-like receptors: possible role in atherosclerosis.Annals of Periodontology/The American Academy of Periodontology7,7278. Hashimoto, M.,Kadowaki, T.,Tsukuba, T.&Yamamoto, K.(2006)Selective proteolysis of apolipoprotein B-100 by Arg-gingipain mediates atherosclerosis progression accelerated by bacterial exposure.Journal of Biochemistry140,713723. Hayashi, C.,Gudino, C. V.,Gibson, F. C. 3rd&Genco, C. A.(2010)Review: Pathogen-induced inflammation at sites distant from oral infection: bacterial persistence and induction of cell-specific innate immune inflammatory pathways.Molecular Oral Microbiology25,305316Helgadottir, A.,Thorleifsson, G.,Magnusson, K. P.,Gretarsdottir, S.,Steinthorsdottir, V.,Manolescu, A.,Jones, G. T.,Rinkel, G. J.,Blankensteijn, J. D.,Ronkainen, A.,Jaaskelainen, J. E.,Kyo, Y.,Lenk, G. M.,Sakalihasan, N.,Kostulas, K.,Gottsater, A.,Flex, A.,Stefansson, H.,Hansen, T.,Andersen, G.,Weinsheimer, S.,Borch-Johnsen, K.,Jorgensen, T.,Shah, S. H.,Quyyumi, A. A.,Granger, C. B.,Reilly, M. P.,Austin, H.,Levey, A. I.,Vaccarino, V.,Palsdottir, E.,Walters, G. B.,Jonsdottir, T.,Snorradottir, S.,Magnusdottir, D.,Gudmundsson, G.,Ferrell, R. E.,Sveinbjornsdottir, S.,Hernesniemi, J.,Niemela, M.,Limet, R.,Andersen, K.,Sigurdsson, G.,Benediktsson, R.,Verhoeven, E. L.,Teijink, J. A.,Grobbee, D. E.,Rader, D. J.,Collier, D. A.,Pedersen, O.,Pola, R.,Hillert, J.,Lindblad, B.,Valdimarsson, E. M.,Magnadottir, H. B.,Wijmenga, C.,Tromp, G.,Baas, A. F.,Ruigrok, Y. M.,van Rij, A. M.,Kuivaniemi, H.,Powell, J. T.,Matthiasson, S. E.,Gulcher, J. R.,Thorgeirsson, G.,Kong, A.,Thorsteinsdottir, U.&Stefansson, K.(2008)The same sequence variant on 9p21 associates with myocardial infarction, abdominal aortic aneurysm and intracranial aneurysm.Nature Genetics40,217224. Helgadottir, A.,Thorleifsson, G.,Manolescu, A.,Gretarsdottir, S.,Blondal, T.,Jonasdottir, A.,Sigurdsson, A.,Baker, A.,Palsson, A.,Masson, G.,Gudbjartsson, D. F.,Magnusson, K. P.,Andersen, K.,Levey, A. I.,Backman, V. M.,Matthiasdottir, S.,Jonsdottir, T.,Palsson, S.,Einarsdottir, H.,Gunnarsdottir, S.,Gylfason, A.,Vaccarino, V.,Hooper, W. C.,Reilly, M. P.,Granger, C. B.,Austin, H.,Rader, D. J.,Shah, S. H.,Quyyumi, A. A.,Gulcher, J. R.,Thorgeirsson, G.,Thorsteinsdottir, U.,Kong, A.&Stefansson, K.(2007)A common variant on chromosome 9p21 affects the risk of myocardial infarction.Science316,14911493

Higashi, Y.,Goto, C.,Hidaka, T.,Soga, J.,Nakamura, S.,Fujii, Y.,Hata, T.,Idei, N.,Fujimura, N.,Chayama, K.,Kihara, Y.&Taguchi, A.(2009)Oral infection-inflammatory pathway, periodontitis, is a risk factor for endothelial dysfunction in patients with coronary artery disease.Atherosclerosis206,604610. Higashi, Y.,Goto, C.,Jitsuiki, D.,Umemura, T.,Nishioka, K.,Hidaka, T.,Takemoto, H.,Nakamura, S.,Soga, J.,Chayama, K.,Yoshizumi, M.&Taguchi, A.(2008)Periodontal infection is associated with endothelial dysfunction in healthy subjects and hypertensive patients.Hypertension51,446453Hinode, D.,Nakamura, R.,Grenier, D.&Mayrand, D.(1998)Cross-reactivity of specific antibodies directed to heat shock proteins from periodontopathogenic bacteria and of human origin [corrected].Oral Microbiology and Immunology13,5558.Holdt, L. M.&Teupser, D.(2012)Recent studies of the human chromosome 9p21 locus, which is associated with atherosclerosis in human populations.Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology32,196206Hung, T.&Chang, H. Y.(2010)Long noncoding RNA in genome regulation: prospects and mechanisms.RNA Biology7,582585.Hussain Bokhari, S. A.,Khan, A. A.,Tatakis, D. N.,Azhar, M.,Hanif, M.&Izhar, M.(2009)Non-surgical periodontal therapy lowers serum inflammatory markers: a pilot study.Journal of Periodontology80,15741580Ide, M.,McPartlin, D.,Coward, P. Y.,Crook, M.,Lumb, P.&Wilson, R. F.(2003)Effect of treatment of chronic periodontitis on levels of serum markers of acute-phase inflammatory and vascular responses.Journal of Clinical Periodontology30,334340.Imamura, T.,Travis, J.&Potempa, J.(2003)The biphasic virulence activities of gingipains: activation and inactivation of host proteins.Current Protein & Peptide Science4,443450.Imanishi, T.&Akasaka, T.(2012)Biomarkers associated with vulnerable atheromatous plaque.Current Medicinal Chemistry19,25882596.Ioannidou, E.,Malekzadeh, T.&Dongari-Bagtzoglou, A.(2006)Effect of periodontal treatment on serum C-reactive protein levels: a systematic review and meta-analysis.Journal of Periodontology77,16351642. Iwamoto, Y.,Nishimura, F.,Soga, Y.,Takeuchi, K.,Kurihara, M.,Takashiba, S.&Murayama, Y.(2003)Antimicrobial periodontal treatment decreases serum C-reactive protein, tumor necrosis factor-alpha, but not adiponectin levels in patients with chronic periodontitis.Journal of Periodontology74,12311236. Jain, A.,Batista, E. L. Jr.,Serhan, C.,Stahl, G. L.&Van Dyke, T. E.(2003)Role for periodontitis in the progression of lipid deposition in an animal model.Infection and Immunity71,60126018.Jarinova, O.,Stewart, A. F.,Roberts, R.,Wells, G.,Lau, P.,Naing, T.,Buerki, C.,McLean, B. W.,Cook, R. C.,Parker, J. S.&McPherson, R.(2009)Functional analysis of the chromosome 9p21.3 coronary artery disease risk locus.Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology29,16711677Kallio, K. A.,Buhlin, K.,Jauhiainen, M.,Keva, R.,Tuomainen, A. M.,Klinge, B.,Gustafsson, A.&Pussinen, P. J.(2008)Lipopolysaccharide associates with pro-atherogenic lipoproteins in periodontitis patients.Innate Immunity14,247253. Katz, J.,Chaushu, G.&Sharabi, Y.(2001)On the association between hypercholesterolemia, cardiovascular disease and severe periodontal disease.Journal of Clinical Periodontology28,865868.Kobayashi, K.,Lopez, L. R.,Shoenfeld, Y.&Matsuura, E.(2005)The role of innate and adaptive immunity to oxidized low-density lipoprotein in the development of atherosclerosis.Annals of the New York Academy of Sciences1051,442454. Kumarswamy, R.,Volkmann, I.,Jazbutyte, V.,Dangwal, S.,Park, D. H.&Thum, T.(2012)Transforming growth factor-beta-induced endothelial-to-mesenchymal transition is partly mediated by microRNA-21.Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology32,361369. Kuramitsu, H. K.,Kang, I. C.&Qi, M.(2003)Interactions ofPorphyromonas gingivaliswith host cells: implications for cardiovascular diseases.Journal of Periodontology74,8589Kuula, H.,Salo, T.,Pirila, E.,Tuomainen, A. M.,Jauhiainen, M.,Uitto, V. J.,Tjaderhane, L.,Pussinen, P. J.&Sorsa, T.(2009)Local and systemic responses in matrix metalloproteinase 8-deficient mice duringPorphyromonas gingivalis-induced periodontitis.Infection and Immunity77,850859Kweider, M.,Lowe, G. D.,Murray, G. D.,Kinane, D. F.&McGowan, D. A.(1993)Dental disease, fibrinogen and white cell count; links with myocardial infarction?Scottish Medical Journal38,7374.Lee, H. R.,Jun, H. K.,Kim, H. D.,Lee, S. H.&Choi, B. K.(2012)Fusobacterium nucleatumGroEL induces risk factors of atherosclerosis in human microvascular endothelial cells and ApoE(-/-) mice.Molecular Oral Microbiology27,109123. Li, L.,Messas, E.,Batista, E. L. Jr.,Levine, R. A.&Amar, S.(2002)Porphyromonas gingivalisinfection accelerates the progression of atherosc