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Avances en la patogenia y tratamiento del síndrome de malnutrición-‐inflamación en diálisis peritoneal
Juan Jesús Carrero, PhD Div Renal Medicine, CLINTEC
Centre for Molecular Medicine, Centre for Gender Medicine,
All at Karolinska InsBtutet, Sweden.
Undernutri:on
Inadequate diet, anorexia
Was:ng/catabolism
Inflammation: cytokines and
adipokines
Metabolic acidosis, reduced anabolic
drive, insulin resistance, dialysis, sedentary lifestyle
Impresiones de la literatura reciente
1. Los pacientes en DP son más jóvenes, más sanos y con menos comorbilidades, ergo la PEW no es tan frecuente ni relevante.
2. Dada la distension abdominal y la retención de fluidos en la DP, los parámetros nutricionales y de composición corporal no son precisos.
La prevalencia e importancia de PEW es idén:ca en ambas terapias.
Todos los métodos de monitorización también son válidos en la DP
1. Prevalencia e implicaciones clínicas
2. Malnutrición
3. Catabolismo
4. Conclusiones
Puntos a tratar
PEW en pacientes de DP
Mientras exploramos los mecanismos de acción intercalaremos oportunidades terapéuBcas
J Ren Nutr. 2011 Mar;21(2):176-‐83.
199 indicent PD paBents 2001-‐2008
24-‐64% La prevalencia depende del método de definición y
punto de corte.
La falta de consenso difficulta la es:mación de
este síndrome.
Prevalencia del síndrome de PEW
Study Year Country Data collec:on
Sample size Age Method Prevalence
de Mutsert et al. 2009 Netherlands 1997-‐2000 1601 dialysis 59±15 SGA 28% Cordeiro et al. 2009 Sweden 2003-‐2004 173 HD 65(51-‐74) SGA 43% Rambod et al. 2009 USA 2001-‐2006 809 HD 53±15 MIS>5 46.8 Benner et al. 2010 USA 2009 28.6015 HD 56±15 MIS>6 54% Miyamoto et al. 2011 Sweden 2000-‐2008 280 dialysis 56(35-‐68) SGA 30.3% Vasselai et al 2008 Brazil Not stated 45 PD 53±15 SGA 35.6% Chung et al. 2009 Korea 1994-‐2000 213 PD 55±13 SGA 40.4% Wang et al. 2009 China 1999-‐2001 244 PD 55±12 SGA 44.3% Szeto et al. 2010 China 2006-‐2007 314 PD 60±12 MIS>6
SGA 60.2% 28.7%
Leinig et al. 2011 Brazil 2001-‐2008 199 PD 57±13 SGA 64.7%
Prevalencia HD vs DP
HD 28-‐54 % DP 28-‐64% La prevalencia media no ponderada es de un 43%.
Entre un 30-‐60% de los pacientes en diálisis (tanto HD como DP) presentan
signos de PEW
Por favor, r
ecuerden q
ue estos
estudios in
cluye unica
mente a
pacientes c
línicamente
estables.
La prevalen
cia real es
probablem
ente
mayor.
Albúmina
PEW se asocia a morbimortalidad
Am J Kidney Dis. 2011 Sep;58(3):418-‐28
12.171 prevalent PD paBents 2001-‐2006, USA
Masa muscular
Crea:nine kine:cs
Urinary crea:nine
Fuerza Muscular
Wang AY et al. Am J Clin Nutr. 2005 Jan;81(1):79-‐86.
¿Es la asociación entre PEW y mortalidad causal o representa un epifenómeno?
1. Yo creo que es causal, pero esta pregunta solo puede responderse en RCTs. Puede diseñarse tal RCT?
2. La ciencia de la nutrición se basa en la premisa de que la aportación de nutrientes mejora la salud del paciente, independientemente de las causas que den lugar a la malnutrición
3. Dado que malnutrición en ERC Bene efectos catabólicos, un soporte nutricional inadecuado no es consistente con una buena prácBca clínica.
• Prevalencia e implicaciones clínicas
• Malnutrición
Ingesta inadecuada
Falta de ape:to
Problemas en el tracto GI
• Catabolismo
• Conclusiones
Puntos a tratar
PEW en pacientes de DP
Tanto la ingesta energé:ca como de nutrientes está
disminuída en pacientes de DP
250 PD paBents and 250 matched controls
answered a 7-‐day food frequency quesBonnaire
Am J Kidney Dis. 2007 May;49(5):682-‐92.
Sufficient intake Deficient intake
Más de la mitad de los pacientes en DP presenta
deficiencias en la ingesta de vitaminas y micronutrientes.
Perit Dial Int. 2011 Jul 31. [Epub ahead of print]
Carrero et al. Am J Clin Nutr. 2007 Mar;85(3):695-701.
Poor outcome
Lopes et al. NDT 2007 22(12):3538-‐3546
Increased hospitaliza:on rates
Worse quality of life
Kalantar-‐Zadeh et al. AJCN 2004; 80(2):299-‐307.
¿Por qué comen menos los pacientes? Restricciones dieté:cas
Falta de ape:to (anorexia) Se es:ma que entre 40-‐50% de los pacientes en DP :enen anorexia.
En estudios compara:vos, la anorexia es más frecuente en PD
que en HD.
Wright et al. Perit Dial Int 2003;23:550-‐6
Los pacientes se sienten permanentemente llenos (saciados)
¿Por qué se pierde el ape:to?
Pep:de YY (PYY)
Reguladores gástricos de la saciedad
Los niveles CCK están elevados en pacientes de DP y asociados a
la sensación de saciedad
Nephrol Dial Transplant 2004;19:133-‐40
PD paBents
Healthy controls
Perez-‐Fontan et al. NDT 2008;23:3696-‐703.
Ghrelin
Rodriguez Ayala et al. NDT. 2004 19:421-‐426 Yoshimoto et al. JASN 2002. 11:1303-‐1309
Ape:to y DP. Problemas de la glucosa
Las soluciones estándar de glucosa pueden inducir la saciedad debido a la absorción peritoneal de glucosa (esBmada 100-‐200 g/día), producción de GDP
y discomfort abdominal.
P<0.05 Soluciones con concentraciones crecientes
de glucosa inhibien gradualmente la ingesta oral en ratas.
Kidney Int. 2001 Dec;60(6):2392-‐8; Kidney Int. 2002 Oct;62(4):1447-‐53.
La esterilizaBon por calentamiento de las soluciones de DP (mayor produccion de GDPs) Inhibe la ingesta oral en mayor medida que la
esterilización por filtro.
Heat sterilizaBon Filter sterilizaBon
* *
A 3.86% glucose-‐based dialysate infusion decreased total and acyl-‐ghrelin in a similar way as normal postprandial feeding in 10 PD pa:ents
Kidney Int. 2005 Dec;68(6):2877-‐85.
10th March 2009 19 Kidney Int. 2009 Jul;76(2):199-‐206.
12 malnourished PD paBents
RCT 1-‐week intervenBon with subcutaneous ghrelin
La anorexia se acompaña de niveles reducidos de aminoácidos ramificados
(leucina, isoleucina y valina), que median la regulación del apeBto a nivel central.
Anorexia y aminoácidos ramificados (BCAA)
Suplementación oral de BCAA
BCAA
BCAA
BCAA
BCAA
BCAA BCAA
BCAA BCAA BCAA
BCAA
• 28 pacientes en DP con anorexia e hypoalbuminemia.
• RCT 6 meses (BCAA o placebo) y luego diseño cruzado
Hiroshige et al. Nephrol Dial Transplant. 2001 Sep;16(9):1856-‐62.
Aumento significa:vo de la ingesta oral espontánea en los pacientes
Los problemas gástricos son más comunes en los pacientes en DP
PD pa:ents
HD pa:ents
Controls
Los pacientes en DP :enen con mayor
frecuencia reflujo, dolor abdominal, diarrea, estreñimiento y
anorexia.
Nephrol Dial Transplant. 2002 Aug;17(8):1434-‐9.
El vaciado gástrico se retrasa cuando los pacientes están ”llenos” (es decir,
con el liquido de diálisis). P<0.001
Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002 Apr;14(4):395-‐8.
* TNF-‐α (pg/mL)
* Albumin (mg/dL)
Aguilera et al. Adv Perit Dial. 2010;26:130-‐6.
El 20% de los pacientes en DP presentaban BBOS.
Tratamiento con anBbióBcos mejoró la escala de apeBto y disminuyó parámetros de inflamación sistémica.
3.4
3.8 68
48
Infecciones del tracto intes:nal Bowel bacterial overgrowth syndrome (BBOS)
Nephrol Dial Transplant. 1998 Jun;13(6):1476-‐83.
Good Bad Poor Good Bad Poor appeBte appeBte
IL-‐6, pg/mL
CRP, m
g/L
0
10
20
30
40
50
0
20
40
60
80
50
-‐10
La inflamación induce la falta de ape:to
Las citoquinas y adipoquinas inhiben la ingesta espontánea por mecanismos centrales y periféricos
Melanocor:n-‐4 Receptor Antagonists
Improved efficiency in food consump:on
Melanocor:n system, Mc4r
Common site of ac:on of lep:n, insulin and cytokines
J Am Soc Nephrol. 2007 Sep;18(9):2517-‐24.
• Prevalencia e implicaciones clínicas
• Malnutrición
• Catabolismo
Inflamación
Técnica de DP
Ambiente pro-‐catabólico
Aumento de grasa abdominal
• Conclusiones
Puntos a tratar
PEW en pacientes de DP
La pérdida de masa muscular :ene un claro valor prognós:co en la
supervivencia de los pacientes.
Clin Nutr. 2008 Aug;27(4):557-‐64.
No signs Mild Severe MA P
hsCRP (mg/L) 5.5 (2.3-‐17.0) 7.3 (2.3-‐17.5) 25.5 (6.0-‐46.3) 0.001
IL-‐6 (pg/mL) 7.4 (4.2-‐11.7) 9.2 (6.2-‐15.8) 16.0 (9.5-‐31.3) <0.0001
La pérdida de masa muscular en la uremia se acompaña siempre de niveles elevados de
citoquinas pro-‐inflamatorias.
La inflamación induce el catabolismo muscular
Carrero et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009 Jan;4(1):110-‐8. J Am Soc Nephrol. 2009 Mar;20(3):604-‐12.
La IL-‐6 es la más estudiada de las citoquinas por su efecto catabólico directo. Sin embargo, no es la única.
El bloqueo de IL-‐6 no inhibe del todo esta condición.
La técnica de DP tambien induce el catabolismo muscular
• Pérdida de nutrientes (más aun durante peritoniBs)
5-‐15 g/día de proteínas
3-‐4 g/día de aminoácidos
• Efecto catabólico de la microinflamación
Inflamación peritoneal local y estrés hiperglicémico.
La pérdida de proteínas aumenta los requerimientos proteicos.
Una ingesta pobre de AA unida a las perdidas de AA en el dializado es:mula la proteolisis muscular como sustrato de reactantes de fase aguda.
J Am Soc Nephrol. 2005 May;16(5):1486-‐93.
8 pacientes en APD. RCT de siete dias
Solucion con glucosa
Glucosa + AA
• El balance proteico neto aumentó de manera significa:va (aumento del anabolismo muscular) en el grupo Glucosa+AA
• El balance de nitrógeno (24-‐h) también presentó una tendencia a aumentar(P =0.06, NS),
Su uso no está muy extendido. Posibles efectos secundarios: acidosis. (teóricamente facil de corregir).
Otras alteraciones pro-‐catabólicas
• Diabetes/Resistencia a la insulina
• Deficiencia en testosterona
• Anemia
• Acidosis metabólica
• Resistencia al sistema GH/IGF-‐1
Clin J Am Soc Nephrol. 2011 Jul;6(7):1668-‐75.
**
**
Tras un año de diálisis, el aumento de tejido adiposo visceral y del ra:o grasa visceral/subcutánea es
mayor en la DP que en HD.
Incident dialysis paBents followed for one year. Body composiBon assessed by DEXA, computer tomography and total body protein (TBP) by in vivo neutron acBvaBon.
La DP se asocia a un aumento de la grasa abdominal/visceral
Obesity (Silver Spring). 2011 Aug 4. doi: 10.1038/oby.2011.245. [Epub ahead of print]
88 PD paBents in which visceral fat thickness was measured by sonography
El grosor de la grasa visceral es un fuerte predictor de ateromatosis carordea.
Los pacientes en DP con un mayor grosor de grasa visceral presentaban mayor inflamación
y resistencia a la insulina.
J Intern Med. 2011 Apr;269(4):410-‐9.
37 incident PD pa:ents and 10 controls
¿Cómo debemos tratar este síndrome?
El tratamiendo de un síndrome mulBfactorial como este posiblemente requiera un tratamiento mulBmodal.
• Soporte/consejo nutricional • Ejercicio • Agentes anabólicos • Estrategias an:-‐inflamatorias
Perit Dial Int. 2010 May-‐Jun;30(3):336-‐42.
30 PD paBents received oral NAC (2 x 600 mg/daily) or placebo during 8 weeks
¿Podemos especular sobre posibles efectos posi:vos en el estado nutricional masa muscular y capacidad tsica?
Kidney Int. 2011 Sep;80(6):645-‐54.
¿Que he dicho?
1. El síndrome de PEW es altamente frecuente en la DP y se asocia a un mayor riesgo de mortalidad.
2. El síndrome de PEW conlleva tanto malnutrición como hipercatabolismo muscular.
3. La patogenia de este síndrome en la DP es compleja y mulBfactorial, incluyendo algunas causas específicas de la técnica DP.
4. Existen posiblidades terapéu:cas bien en fase experimental o no del todo explotadas para el tratamiento de este síndrome .