avances en

revista oficialde la sociedad española

de diabetesSociedad Española de Diabetes

Sociedad Españolade Diabetes

sumarioEditorialMonitorización de la glucosa en tiempo real. ¿Panacea o mera distracción?

RevisiónRole of continuous glucose monitoring in diabetes managementMetformin: a pharmacological approach integrating hyperinsulinemia and breast cancer at the molecular, cellular and clinical levels

Seminarios de diabetesDiabetes en LatinoaméricaEpidemiología de la diabetes en Costa RicaEpidemiología de la diabetes en ColombiaEpidemiología de la diabetes en Argentina

Artículos originalesEl control metabólico en pacientes diabéticos inmigrantesEstudio longitudinal del impacto del tratamiento con infusores de insulina en variables psicológicas, la calidad de vida y el control glucémico de pacientes con diabetes mellitus tipo 1

Caso clínico comentado por expertosDiabetes tipo 2 y osteoporosis

Nuevos retos en la práctica clínicaMonitorización continua de glucosa en la diabetes tipo 2. Posibles indicaciones

Artículos originales seleccionados y analizados por expertosM.S. Navas de Solís

Cartas al Director¿Cuántos pacientes con diabetes hay en España?

Noticias de la SED

volumen 26 • número 2marzo-abril 2010

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ISSN: 1134-3230

Diabetologíaavances en

ÓRGANO DE EXPRES IÓN DE LA SOC I EDAD E SPAÑOLA DE D I ABETE SVol. 26 Núm. 2 • Marzo-Abril 2010

Director: Dr. Francisco Javier Ampudia-Blasco, ValenciaRedactor Jefe: Dr. Juan Girbés Borrás, Valencia Secretaria de Redacción: Dra. Pilar Martín Vaquero, MadridEditor asociado para la edición inglesa: Dr. Enrique Roche Collado, Alicante

Publicación bimestralImpresor: Press LineDepósito legal: M-17915-1988ISSN: 1134-3230

© Sociedad Española de Diabetes© Ediciones Mayo

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c/ Aribau, 185-18708021 BarcelonaTel.: 93 209 02 55 Fax: 93 202 06 43avancesendiabetologia@edicionesmayo.es

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International Advisory CommitteeDr. Geremia B. Bolli, Perugia (Italy)Dr. Enrique Caballero, Boston (USA)Dr. Brian Frier, Edinburgh, Scotland (UK)Dr. Satish Garg, Denver, Colorado (USA)Dr. Lutz Heinemann, Neuss (Germany)Dra. Chantal Mathieu, Leuven (Belgium) Dr. John Pickup, London (UK)Dr. Julio Rosenstock, Dallas, Texas (USA)

Comité Iberoamericano Dr. Pablo Aschner, Bogotá (Colombia)Dra. Felicita Cañete, Asunción (Paraguay)Dr. Benhard Hasbum, San José (Costa Rica)Dra. Ana María Jorge Terni, Montevideo (Uruguay)Dr. Segundo Nicolás Seclén (Perú)Dr. Iván Darío Sierra Ariza, Bogotá (Colombia)Dr. Marcelo Slimel, Resistencia, Chaco (Argentina)Dr. Adolfo V. Zavala, Buenos Aires (Argentina)

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Junta Directiva de la Sociedad Española de Diabetes - abril 2008Vicepresidente 1º:Dr. Luis Castaño GonzálezVicepresidente 2º:Dr. Edelmiro Menéndez TorreSecretaria: Dra. Lucrecia Herranz de la MorenaVicesecretario:Dr. Antonio Pérez Pérez

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Colaboradores/Revisores

w w w. s e d i a b e t e s . o r g

Diabetologíaavances en

sum

arioSUMARIO

Editorial 71 Monitorización de la glucosa en tiempo real. ¿Panacea o mera distracción?

I. Conget, M. Giménez

Revisión 73 Role of continuous glucose monitoring in diabetes management

E.G. Moser, L.B. Crew, S.K. Garg

79 Metformin: a pharmacological approach integrating hyperinsulinemia and breast cancer at the molecular, cellular and clinical levelsB. Martín-Castillo, A. Vázquez-Martín, C. Oliveras-Ferraros, J. A. Menéndez

Seminarios de diabetesDiabetes en Latinoamérica

91 Epidemiología de la diabetes en Costa RicaB. Hasbum-Fernández

95 Epidemiología de la diabetes en ColombiaP. Aschner

101 Epidemiología de la diabetes en ArgentinaM.R. Slimel, F.E. Coppolillo, J.D. Masi, S.M. Mendoza, J. Tannuri

Artículos originales 107 El control metabólico en pacientes diabéticos inmigrantes

J. Morató Griera, J. Canadell Rusiñol, M.C. Martínez Sierra, M.F. Patitucci Gómez, E. Artal Traveria, J. Franch Nadal

112 Estudio longitudinal del impacto del tratamiento con infusores de insulina en variables psicológicas, la calidad de vida y el control glucémico de pacientes con diabetes mellitus tipo 1M.T. Anarte, M.S. Ruiz de Adana, M. Carreira, M. Domínguez-López, A. Machado, I. González-Molero, F.F. Caballero, M. de la Higuera, S. González-Romero, I. Sánchez, F.C. Soriguer

Caso clínico comentado por expertos 119 Diabetes tipo 2 y osteoporosis

J.C. Obaya Rebollar, E. Jódar

Nuevos retos en la práctica clínica 125 Monitorización continua de glucosa en la diabetes tipo 2. Posibles indicaciones

M. Rigla Cros

129 Artículos originales seleccionados y analizados por expertosM.S. Navas de Solís

Cartas al Director 131 ¿Cuántos pacientes con diabetes hay en España?

L. Bohigas

133 Noticias de la SED

cont

entsCONTENTS

Diabetologíaavances en

Editorial 71 Real-time continuous glucosemonitoring. Panacea or just a distraction?

I. Conget, M. Giménez

Review 73 Role of continuous glucose monitoring in diabetes management

E.G. Moser, L.B. Crew, S.K. Garg

79 Metformin: a pharmacological approach integrating hyperinsulinemia and breast cancer at the molecular, cellular and clinical levelsB. Martín-Castillo, A. Vázquez-Martín, C. Oliveras-Ferraros, J. A. Menéndez

Seminars on diabetesDiabetes in Latinoamerica

91 Epidemiology of diabetes in Costa RicaB. Hasbum-Fernández

95 Epidemiology of diabetes in ColombiaP. Aschner

101 Epidemiology of diabetes in ArgentinaM.R. Slimel, F.E. Coppolillo, J.D. Masi, S.M. Mendoza, J. Tannuri

Original articles 107 Metabolic control in diabetic immigrants

J. Morató Griera, J. Canadell Rusiñol, M.C. Martínez Sierra, M.F. Patitucci Gómez, E. Artal Traveria, J. Franch Nadal

112 Longitudinal study of the impact of the treatment with insulin infusion in psychological, quality of life, and glycemic control of patient with type 1 diabetes mellitusM.T. Anarte, M.S. Ruiz de Adana, M. Carreira, M. Domínguez-López, A. Machado, I. González-Molero, F.F. Caballero, M. de la Higuera, S. González-Romero, I. Sánchez, F.C. Soriguer

Case report of diabetes discussed by experts 119 Type 2 diabetes mellitus and osteoporosis

J.C. Obaya Rebollar, E. Jódar

New challenges in clinical practice 125 Potential indications of continuous glucose monitoring in type 2 diabetes

M. Rigla Cros

129 Selected original articles analysed by expertsM.S. Navas de Solís

Letters to Editor 131 How many patients with diabetes are in Spain?

L. Bohigas

133 News

Av Diabetol. 2010;26:71-2Diabetologíaavances en

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Existen pocas dudas del avance que supuso, des-de el punto de vista clínico, la posibilidad de rea-lizar automonitorización domiciliaria de la glu-cemia capilar (AMGC), especialmente en todos aquellos pacientes tratados con insulina. La AMGC permite a los pacientes llevar a cabo los ajustes necesarios del tratamiento en cada situa-ción, y a los profesionales comprobar la e& cacia del mismo1. Sin embargo, mientras que en algu-nos casos los resultados puntuales y discontinuos aportados por la AMGC son su& cientes en núme-ro para conseguir un control glucémico satisfac-torio, en otros la información parcial que propor-cionan no nos permite siquiera aproximarnos a los objetivos perseguidos, y pone de mani& esto las carencias del manejo actual de la diabetes mellitus (DM). No hay duda tampoco de que la posibilidad de obtener información continua de las cifras de glucosa en la práctica clínica habi-tual mediante el uso de sistemas mínimamente invasivos y portátiles, supuso a principios de este siglo una de las innovaciones tecnológicas más relevantes en el ámbito de la diabetología2,3.Las diferentes posturas adoptadas frente a

cualquier innovación de cierto calado podríamos resumirlas en tres tipos: por un lado, están los que la adoptan expectantes, con la perspectiva de que se traduzca en resultados tangibles; por otro, los que se acogen a ella sin más dilación y se

convierten en comulgantes acérrimos de la apa-rente nueva solución a sus problemas, y, & nal-mente, están quienes se muestran & rmemente es-cépticos, ya que presuponen de antemano el fracaso del supuesto avance. En relación con la monitorización continua de

la glucosa (MCG), el grupo de escépticos dirá que, hoy por hoy, la MCG –y especialmente la de tipo holter o de tipo retrospectivo– únicamente ha servido para incrementar la paupérrima tecno-logía que acompaña a la práctica de la endocrino-logía en comparación con otras especialidades. Señalarán que es innegable que ha servido para llenar de contenido revistas, simposios, foros es-pecializados y grupos de trabajo, y para comple-mentar la investigación clínica y preclínica… Que es más un juguete que una herramienta. Y que además, con sus limitaciones actuales y con las del propio tratamiento de la diabetes, única-mente sirve para poner de mani& esto el caótico per& l glucémico de muchos pacientes. En de& ni-tiva, para el grupo de escépticos, en el contexto actual, ¿para qué necesitamos la MCG? En este número de la revista, expertos en el te-

ma, como son el grupo del Dr. Garg y la Dra. Ri-gla, repasan con acierto el papel de la MCG en los tiempos que corren, así como sus posibles in-dicaciones en los pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 (DM2)4,5. Si los que suscriben este edi-torial pertenecieran al grupo de los que comulgan desde el inicio con cualquier innovación, es más que probable que la revista Avances en Diabeto-logía no nos hubiera propuesto este manuscrito. De hecho, creemos que la postura prudente y ex-pectante es la más oportuna en estos casos, y la bibliografía de los últimos años sobre MCG así lo indica. Desde el curso 1999-2000 se ha publi-cado un número creciente de estudios que han va-lorado la utilización de la MCG, principalmente con la información proporcionada por métodos retrospectivos3. Si bien es cierto que los resulta-

Editorial

Monitorización de la glucosa en tiempo real. ¿Panacea o mera distracción?Real-time continuous glucose monitoring. Panacea or just a distraction? I. Conget, M. GiménezServicio de Endocrinología y Diabetes. Hospital Clínic i Universitari de Barcelona. Universitat de Barcelona. IDIBAPS

Fecha de recepción: 1 de febrero 2010Fecha de aceptación: 16 de febrero 2010

Correspondencia:I. Conget. Médico consultor. Endocrinologia y Diabetes. ICMDiM (Institut Clínic de Malalties Digestives i Metabòliques). Hospital Clínic i Universitari de Barcelona. IDIBAPS (Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer). Villarroel, 170. 08036 Barcelona. Correo electrónico: iconget@clinic.ub.es

Lista de acrónimos citados en el texto:AMGC: automonitorización ambulatoria de la glucemia capilar; DCCT: Diabetes Control and Complications Trial (estudio de control de la diabetes y sus complicaciones); DM: diabetes; DM1: diabetes tipo 1: DM2: diabetes tipo 2; MCG: monitorización continua de glucosa; MCG-TR: monitorización continua de glucosa a tiempo real.

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dos así publicados son de una relevancia clínica discutible, también es innegable que, en los últi-mos meses y utilizando MCG a tiempo real (MCG-TR), se han publicado resultados bene& ciosos in-discutibles en cuanto a la consecución de objetivos de relevancia clínica (cambios en la HbA1c, núme-ro de hipoglucemias, etc.) en ciertos grupos de pa-cientes con diabetes mellitus de tipo 1 (DM1)6. Después de una década de investigación, no hay duda de que éstos son resultados esperanzadores, ya que podemos mejorar el control glucémico de los pacientes y, por primera vez desde el DCCT, sin pagar el precio de un aumento en el número de hipoglucemias7. Obviamente, siempre que el pa-ciente use durante el máximo tiempo posible el sis-tema de MCG-TR, aunque, ¿qué forma de trata-miento funciona si el paciente no hace uso de él? No obstante, la extrapolación de los resultados

obtenidos con la MCG-TR a la práctica diaria su-pone multitud de retos para los profesionales dedi-cados al tratamiento de esta enfermedad, y aquí no vale improvisar. No sirven simplemente los antece-dentes de haberse dedicado a la DM durante años y deberemos, como mínimo, conocer al detalle el funcionamiento de los equipos disponibles, sa-ber interpretar correctamente los datos y adiestrar a los pacientes en la más e& caz y segura forma de utilizarlos, además de adaptar y actualizar los pro-gramas educativos, recursos y formatos de visita al nuevo escenario. Entre estos retos, la selección de los candidatos que más se van a bene& ciar de la nueva tecnología y la consecución del marco más oportuno para su inclusión en los sistemas de pago por parte de los sistemas públicos de salud son, sin ninguna duda, dos de los particularmente impor-tantes.Tras la automonitorización ambulatoria de la

glucemia capilar con la utilización de la MCG-TR, estamos ante la tercera era del manejo de la DM, y seguro que no va a ser la última. Hay profesiona-les que piensan que la MCG no tiene sentido fue-

ra de los sistemas denominados de «asa cerrada» y de páncreas arti& cial y que, mientras tanto, sería mejor detenerse y seguir invirtiendo en hacer ex-tensible el tratamiento con múltiples dosis de insu-lina y el autocontrol a la gran mayoría de pacien-tes con DM1. En parte, no les falta razón. Pero mientras esperamos que llegue lo perfecto, hay que aprender moviéndose, y no desaprovechar la oportunidad de mejora que supone lo «simple-mente» bueno. ■

Declaración de potenciales confl ictos de interesesIgnacio Conget y Margarita Giménez declaran no tener con* ictos de intereses en relación con este artículo. Ca-be señalar que I. Conget y M. Giménez han participado como ponentes en cursos y simposios con el patrocinio de Roche y Medtronic. I. Conget es actualmente miem-bro del Comité de Dirección del estudio SWITCH (Sen-sing with insulin pump therapy to control HbA1c), espon-sorizado por Medtronic, y M. Giménez es investigadora colaboradora del mencionado estudio.

Bibliografía1. Standards of medical care in diabetes 2010. Diabetes Care.

2010;31(Suppl 1):S11-61.2. Tanenberg R, Bode B, Lane W, Levetan C, Mestman J, Harmel

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AbstractContinuous Glucose Monitoring (CGM) is among the most important recent advances in diabetes technology for better diabetes management. The CGM provides patients with real-time information about glucose levels, direction and rate of change, and glucose trends. There are currently four continuous glu-cose monitoring devices (sensors) in clinical use which measure interstitial fluid to calculate blood glucose levels using several algorithms. These devices include sensors developed by GlucoWatch®, DexComTM (DexCom SEVEN® PLUS), Medtronic (MiniMed Paradigm® REAL-Time and Guardian® REAL-Time), and Abbott Diabetes Care (FreeStyle Navigator®). Continuous Glucose Monitoring is currently approved as adjunctive to Self-Monitoring of Blood Glu-cose (SMBG), and the CGM data should be confirmed using SMBG for treat-ment decisions. The use of CGM, both in research and clinical settings, has been documented to decrease blood glucose excursions, lower HbA1c values, and reduce hypoglycemic episodes, which together diminish the risk of com-plications associated with diabetes. In addition, use of CGM helps in reducing glucose variability. The CGM is also useful associated with special patient pop-ulations such as pregnant women with gestational diabetes or type 1 diabetes, children, and subjects with unexplained hypoglycemic unawareness, even though it is not approved by the Food and Drug Administration (FDA) for many of these special circumstances.

Keywords: diabetes, glucose monitoring, sensor, hypoglycemia, hyperglyc-emia, glucose variability.

Background InformationDiabetes currently affects over 23 million people in the United States and its prevalence rate is increasing globally.1 Uncontrolled diabetes may lead to long term complications including retinopa-thy, neuropathy, nephropathy and cardiovascular disease.2 Im-proved glycemic control reduces the risk of long term complica-

tions of diabetes, however studies have shown that the number of severe hypoglycemic events tripled.2-6 Continuous Glucose Moni-toring (CGM) is among the most important recent advances in di-abetes technology that improves glucose control without adding medication. The CGM provides information about glucose con-centrations, direction of change, rate of change, and overall glu-cose trends, whereas self-monitoring blood glucose (SMBG) only provides a single blood glucose measurement at the time of the test.7,8 Because of these features, numerous studies have indicated that the CGM can improve glycemic control, which may reduce both the micro- and macrovascular complications associated with diabetes, while not increasing the risk of hypoglycemia.3,4

Current CGM devicesThe United States Food and Drug Administration (FDA) has ap-proved five continuous glucose monitoring devices, four of which are currently in clinical use.7 All four devices measure in-terstitial * uid glucose to calculate blood glucose levels using a mathematical algorithm.3 These devices include the Gluco-Watch® (Redwood City, California, USA), the DexCom SEVEN® PLUS (San Diego, California, USA), the Medtronic MiniMed Paradigm® REAL-Time and the Guardian® REAL-Time (North-ridge, California, USA), and the Abbott Diabetes Care FreeStyle Navigator® (Alameda, California, USA).7

GlucoWatch Biographer (figure 1)The GlucoWatch2 Biographer was the & rst real-time system to be approved by the FDA.7 The biographer was worn like a wristwatch and detected interstitial glucose using reverse iontophoresis3 (& gu-re 1). The biographer had a 2-hour warm-up period during which no glucose readings were displayed.9 After the warm-up period, the biographer provided glucose readings as often as every 10 mi-nutes, which was an improvement from the & rst-generation device which only produced readings every 20 minutes. Adjustable high and low blood glucose alerts were additional features of the devi-ce. The biographer obtained painless, automatic, noninvasive glu-cose measurements.3 Despite this, the device had problems, inclu-ding skin irritation related to reverse iontophoresis and tape issues and frequent skipped readings. Readings were often skipped due to bumping the device, perspiration, or rapid changes in tempera-ture.3 Further, the device only lasted for 14 to 15 hours before the AutoSensor needed to be changed.3 Therefore, the biographer is not currently being marketed or used in clinical practice. The pro-duct was originally developed by Cygnus (Redwood City, Califor-

Revisión

Role of continuous glucose monitoring in diabetes managementE.G. Moser,1 L.B. Crew1 S.K. Garg1-3

1Barbara Davis Center for Childhood Diabetes. University of Colorado Denver. School of Medicine. Aurora, Colorado. 2Department of Internal Medicine. University of Colorado Denver. School of Medicine. Aurora, Colorado. 3Department of Pediatrics. University of Colorado Denver. School of Medicine. Aurora, Colorado

Date received: 19th December 2009Date accepted: 29th December 2009

Correspondence: Satish K. Garg, MD. Barbara Davis Campus for Childhood Diabetes. University of Colorado Denver. Anschutz Medical Campus, Mail Stop A140, P.O. Box 6511. 1775 Aurora Court. Aurora, CO 80045. Email: satish.garg@ucdenver.edu

Abbreviations:CDE: Certified Diabetes Educator; CGM: continuous glucose monitor/monitoring; CSII: continuous subcutaneous insulin infusion; DME: durable medical equipment; EMEA: European Medicines Agency; FDA: Food and Drug Administration; HMO: Health Maintenance Organizations; JDRF: Juvenile Diabetes Research Foundation; MDI: multiple daily injections; NIR: near infrared; SIBA: soluble insulin basal analogue; SMBG: self-monitoring of blood glucose; WTR: within the target range.

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nia, USA), later bought by Animas (Philadelphia, Pennsylvania, USA), and now, intellectual property is owned by LifeScan (John-son & Johnson Milpitas, California, USA). This device paved the way for future developments.

DexCom Continuous Glucose Monitor (figure 2)The DexCom SEVEN® PLUS CGM is a wireless device with a sensor, which is inserted into subcutaneous tissue of the abdomen. The sensor uses interstitial * uid to evaluate blood glucose levels using an algorithm. There is a 2-hour start up period before the de-vice will begin to transmit blood glucose values. The transmitter sends the data from the sensor to the receiver, giving real-time glu-cose values to the patient every 5 minutes, with alarms to alert the patient of hypoglycemia or hyperglycemia. The new receiver screen shows information such as glucose rate of change arrows and graphs/trends of blood glucose over 1, 3, 6, 12 and 24 hours.10 Additionally, the SEVEN PLUS provides the patient the ability to track meals, insulin dose, and physical activity.10 The device requi-res calibrations every 12 hours of wear. These calibrations are pre-ferably performed at relatively stable blood glucose values to en-sure accuracy (rate of change of glucose <2 mg/dl/min).11 The positive aspects of the DexCom sensor, in particular, are its small size and increased sensor life. The sensor wear time was originally 3 days and now, after being approved by the FDA in January 2009, is 7 days.10 However, many patients wear the sensors for longer pe-riods of time, averaging 10-14 days (off-label).11 The rationale for extended stability of the DexCom sensor is the use of a patented membrane that does not clog the sensor. The size of the sensor is also relatively small, making it easier and more convenient to wear (& gure 2b). One of the problems with the SEVEN PLUS is that acetaminophen (Tylenol) will cause inaccurate readings as it inter-feres with the glucose signal, and therefore, should not be consu-med while wearing the sensor.12

Medtronic MiniMed Continuous Glucose Monitoring System (figure 3)The Medtronic MiniMed Continuous Glucose Monitoring Sys-tem (CGMS®) consists of a subcutaneous sensor and an external monitor3 (& gure 3). Like the DexCom, this sensor measures in-terstitial * uid to evaluate blood glucose. There is a 2-hour initia-lization period with no glucose readings, after which blood glu-cose levels are displayed every 5 minutes. The new device must be calibrated with a SMBG reading a minimum of every 12 hours. The MiniMed CGMS includes 3 and 24 hour blood gluco-se graphs, high and low alerts, and trend arrows with rise and fall rates.13 The MiniMed Paradigm REAL-Time was created for pa-tients using continuous subcutaneous insulin infusion (CSII). Only one device is necessary, acting as both an insulin pump and a CGMS device. However, subcutaneous insertion sites for the CGM sensor and pump catheter to deliver insulin must be sepa-rated by at least a minimum of a few inches to avoid faulty glu-cose data. Medtronic also has a device available for non-CSII users called the MiniMed Guardian® REAL-Time. The Guardian offers additional features to the Paradigm, including predictive

alarms and the ability to enter meal and insulin events. One of the disadvantages of these CGMS devices is that sensor wear has only been approved for 3 days, compared to the longer sensor li-fe of other devices. However, most patients use the sensor for ex-tended periods of 5-6 days after recalibration of the same sensor (off-label). One of the MiniMed pump systems, the Paradigm VEO, has a sensor approved for up to six days wear.

Freestyle Navigator Continuous Glucose Monitoring System (figure 4)The Freestyle Navigator is the most recent continuous glucose mo-nitoring system to be approved by the FDA in March of 2008. Like the other devices, the Navigator consists of a subcutaneous sensor and an external monitor. The calibrations occur at 10, 12, 24, and 72 hours after sensor insertion. Although there are fewer total cali-brations, the readings do not display on the receiver until the & rst calibration has been completed. Therefore, the & rst 10 hours of

Figure 1. GlucoWatch Biographer. Correlation of fingerstick blood glucose measurement with GlucoWatch Biographer glucose results in young patients with type 1 diabetes. From Garg SK, Potts RO, Ackerman NR, et al. Diabetes Care. 1999;22:1708-14; with permission

Figure 2. DexCom SEVEN® PLUS. A) DexCom receiver unit, dimensions 11.4 x 5.8 x 2.2 cm. B) DexCom sensor and transmitter, dimensions 3.8 x 2.3 x 0.4 cm. Courtesy of DexComTM, San Diego, CA

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Figure 3. MiniMed Paradigm® REAL-Time. A) MiniLink Transmitter, dimensions 3.6 x 2.8 x 0.8 cm. B) Pump catheter insertion. C) Insulin pump and Real-Time CGMS, dimensions 4.8 x 7.6 x 2 cm. Courtesy of Medtronic, Northridge, CA

A B

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RevisiónClinical use of CGM. E.G. Moser, et al.

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sensor wear will have no glucose readings. However, more re-cently, a 1-hour warm-up period was approved by the FDA and the European Medicines Agency (EMEA), although the version of the Navigator with the 1-hour warm up period is not currently availa-ble in the United States. Features of the Navigator include low and high alerts, predictive alarms, 2, 4, 6, 12, and 24 hour glucose trend graphs, and trend arrows.14 Meal, insulin, exercise and other events can also be entered into the device. The Navigator is currently the only CGM to display a blood glucose value every minute. In addi-tion, this is the only device that has a built in blood glucose meter, which allows the unit to auto calibrate and also eliminates the need to carry around a separate blood glucose meter. The sensor is cu-rrently only approved for 5 days of sensor wear,14 however, many patients are able to extend use for 7-10 days (off-label). Further-more, the sensor is larger and bulkier, and therefore tends to fall off (sooner than 5 days) more often than the other sensors on the mar-ket (& gure 4). It has been observed that the Navigator sensor cau-ses more skin area reactions as compared to the DexCom sensor.15

Advantages of CGM UseThe CGM provides an abundance of glucose readings, leading to improved patient care through observation of trends in glucose va-lues.8 Not only does CGM provide real-time blood glucose values to the patients, but the devices can also be downloaded by health care providers and patients themselves at home to view glycemic trends and patterns.8 These results can be used to modify insulin doses and provide insight as to the potential causes for glucose ex-cursions.8 Furthermore, with the use of the CGM, the patients are able to see their glucose values at times when they would not nor-mally test with SMBG, such as overnight.3 With a CGM, a patient is given additional information rather than a single blood glucose value from SMBG including, for example, glucose trends and rate of change. The patient also receives information such as the direc-tion of change by providing glucose trend arrows. This informa-tion assists the patients in making lifestyle modi& cations to more effectively manage their diabetes,16 leading to decreased blood glucose excursions, reduced HbA1c, and less hypoglycemic episo-des.8,17-20 The availability of real-time glucose monitoring has been demonstrated to help reduce glucose excursions and decrease the time spent in hypo- and hyperglycemic ranges.21

The CGM alerts patients when they enter a hyperglycemic or hypoglycemic range, often manually set to alarm when blood glucose is <70 mg/dl or >200 mg/dl. In addition, two of the CGM devices (Freestyle Navigator and MiniMed Guardian RE-AL-time) can be programmed to alarm for projected hyperglyc-emic or hypoglycemia with predictive alarms. This occurs when the CGM senses the rate of change of glucose will lead to a high or low event within a given time period, such as 10-30 minutes.22 All of the CGM devices have rate of change alerts, which will alarm the patients when their blood glucose levels are changing at a certain rate, usually >2 mg/dL/min. This can help to prevent hypoglycemic and hyperglycemic episodes before they occur as the patients will undertake the necessary action.

Disadvantages of CGM UseContinuous glucose monitoring is currently approved as an ad-junct to SMBG.8 The patients need to con& rm low and high blood glucose values before making any treatment decisions. The accuracy of current CGM devices is still not as good as current-day glucose meters, and therefore, the sensor data must be veri-& ed by SMBG before a decision to take insulin or eat a meal is made.8 Additionally, some patients experience erythema, edema, or skin irritation due to the sensor adhesive8. Mild erythema has been observed in approximately 5% to 20% of patients.8,17,19

Another concern with CGM is a possible time lag with glucose readings given by the sensor,8 especially when the rate of change of glucose is greater than 2 mg/dL/min. The time lag consists of a physiological lag between blood and interstitial * uid (5-20 min) due to excessive rate of change of glucose values (greater than 2 mg/dl/min) in both directions (hyperglycemia and hy-poglycemia). In addition, the time lag may * uctuate between dif-ferent CGM systems. In one recent study, different time lags were observed between the SEVEN PLUS and the Navigator.23

As a result of the knowledge gained from receiving continuous glucose values, a patient’s behavior may be modi& ed negatively. Patients are more likely to overcorrect hyperglycemia by stack-ing their bolus insulin, which can lead to hypoglycemia.8 Con-versely, patients may also overcorrect their hypoglycemia by stacking carbohydrate intake, resulting in hyperglycemia.8 To prevent these issues, patients need to be instructed properly on the pharmacokinetics of different insulins, the effects of insulin stacking, and proper treatment of hypoglycemia. For example, food intake does not result in instant absorption and rising of blood glucose levels, and instead, may take 20-40 minutes de-pending on the type of food ingested. Proper education is the key to success of using this new technology. Many physicians have dif& culty & nding the time and resources

necessary to provide proper training on the CGM. Certi& ed Diabe-tes Educators (CDEs) are needed to demonstrate proper insertion of the sensors and connection of the transmitter. In addition, the patient must be informed on how to use the information the CGM provides as well as the proper calibration schedule. These issues, along with poor reimbursement by health maintenance organiza-tions (HMOs), make it challenging to incorporate the CGM into

Figure 4. Freestyle Navigator. A) Navigator receiver unit, dimensions 6.35 x 8.1 x 2.3 cm. B) Navigator transmitter unit, dimensions 5.3 x 3.0 x 1.0 cm. Courtesy of Abbott, Alameda, CA.

A

B

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routine practice for many physicians.16 In addition, health care cost in the short period is likely to increase with the use of the CGM, but long term health care cost may go down as a result of better glycemic control and thus a reduced risk for complications.Many patients initially increase the number of times they check

their blood glucose with SMBG while wearing the sensor. However, over extended periods, the patients reduce the number of SMBG values taken.16,24 The CGM is not currently approved as a stand alone device and thus, veri& cation of hyperglycemia and hypogly-cemia with SMBG (adjunctive) needs to be done before treatment.

Recent continuous glucose monitoring studiesMany studies have been conducted using CGM in the past seve-ral years using different outcomes, for example, time spent in euglycemia, hypoglycemia or hyperglycemia, and percentage of glucose readings within the target range (WTR), A1c levels, and the frequency of hypoglycemic episodes. A study demonstrated that the group of patients using a CGM decreased the time spent in hyperglycemic (>240 mg/dl) and hypoglycemic (<55 mg/dl) range by 23% and 21% respectively while simultaneously in-creasing the time spent within euglycemic range (81-140 mg/dl) by 26% as compared to the control group.17 In a different study, the number of glucose values WTR increased by an average of 6.5% while the number of glucose values above target range de-creased by an average of 5.6%.4 These changes resulted in a de-crease of A1c by 0.4%.4 Lastly, CGM devices have been shown to improve 29 of 48 indices of glycemic control and glycemic va-riability including mean glucose and the percentages of values within hyperglycemic, euglycemic, and hypoglycemic ranges.26 In 2006, Deiss et al. conducted the & rst randomized, controlled

trial; a 12 week long study done in Europe, which demonstrated that continuous use of a CGMS can improve A1c values.18 The study population was divided into three groups: continuous sensor wear, biweekly for 3-day periods every 2 weeks, or the use of SMBG without sensor wear (control).18 The A1c reduction was over 1% for 50% of the patients and at least 2% in 26% of the patients using the CGM.18 However, the mean A1c at baseline was high (greater than 9%) in the subjects enrolled. In the same year, Garg et al. showed that patients using both continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) and multiple daily injections (MDI) improve their time spent within the target range by the same amount with the use of a CGM.25 However, Bailey et al. demonstrated in 2007 that MDI pa-tients reduce their A1c values more than patients using CSII.27

One of the most recent studies being conducted on CGM com-pares the effectiveness of continuous glucose monitoring in pa-tients using CSII versus MDI. The study will determine if there is a difference in bene& t between the two groups. The study group includes 29 patients using CSII and 30 patients using MDI (personal communication). The CGMs are also being commonly used as tools in many clin-

ical research studies in the blinded mode, where patients are una-ble to see any information about their blood glucose values. In this way, the patients’ blood glucose values are able to be measured

constantly without the patients changing their behavior based on the glucose data. The blinded CGM information can be used to help determine the effectiveness of an experimental medication. The CGM has been used in studies on immunomodulatory drugs for type 1 diabetes and type 2 diabetes and GLP-1 analogs. Re-search studies involving new insulin analogs have also incorporat-ed CGM into their protocol, including insulin analog studies on SIBA (soluble insulin basal analogue) and studies on rapid acting analogues of insulin glulisine, insulin lispro, and insulin aspart.

JDRF studiesThe Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF) has perfor-med several studies testing the ef& cacy of CGM devices. A sig-ni& cant decrease in the HbA1c values was demonstrated in adult patients (25 years and older) from baseline in a 26 week long trial.28 However, no improvement in A1c was shown in the youn-ger patients in the study using CGM.28 This may be a result of the increased CGM use in the adult group compared to younger age groups.28 Furthermore, there was a greater number of patients wi-th A1c levels less than 7.0% (without having a severe hypoglyce-mic episode) in the CGM group compared to the control group28 (& gure 5). The decrease in A1c of the adult group was not related to a higher frequency of hypoglycemic events, which demonstra-tes that the adult patients in this study improved their A1c values without the risks associated with low blood glucose.28 Another JDRF trial demonstrated that a greater decrease in A1c

without the increased risk of hypoglycemia resulted from in-creased CGM use in all age groups.29 This study also revealed that those subjects who monitored their blood glucose more than 6 times a day were more likely to use the CGM consistently, po-tentially because they already closely monitored their diabetes.29 One further study was designed to demonstrate the ef& cacy of

CGM devices in patients with A1c values <7.0%.30 The trial showed that the patients in the CGM group were able to maintain their low A1c values with less hypoglycemia.30 Contrarily, the A1c values in-creased in the control group, indicating that CGM is advantageous for patients with well-controlled type 1 diabetes.30 A 6-month ex-tension study evaluated the long-term bene& ts of CGM.31 The fol-low-up data concluded that in intensively-treated adults with type 1 diabetes, the bene& ts of CGM can be sustained for one year.31

Continuous glucose monitoring in pregnancy and childrenThere is a higher prevalence of maternal and fetal complications in women with diabetes, despite having adequate A1c values <7.0%.32 Tight glycemic control, especially in the postprandial phase, redu-ces the risks for complications.33 The CGM allows the opportunity to observe frequent blood glucose readings making it easier to achieve blood glucose levels within target range. Many of the stu-dies on CGM during pregnancy (off-label) have suggested that CGM is an accurate tool for additional glucose monitoring in preg-nant women with type 1 diabetes mellitus.34,35 More prospective, randomized studies need to be done in this area to further document the effect that CGM has on reducing the risk of complications du-

RevisiónClinical use of CGM. E.G. Moser, et al.

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ring pregnancy. Similarly, most CGMs (sensors) are not approved for use in children but are commonly prescribed by the providers in this population because of the obvious bene& ts (off-label).

Insurance coverage of continuous glucose monitorsWhile CGM devices are not currently always covered by insu-rance companies, the progress over the last two years has been substantial in the United States. The positive feedback in re-search is allowing CGM to become a standard of care in diabe-tes, and insurance companies are allowing better coverage for the devices. Unfortunately, many HMOs reimburse the sensors under Durable Medical Equipment (DME) or have higher deductibles. The JDRF studies and lobbying have helped increase coverage of CGM devices by the HMOs.

The future of continuous glucose monitoringFor the CGM to be more widely used among patients, the conti-nuous glucose monitors need to have improved accuracy, comfort, convenience, and integration with other diabetes tech-nologies.36 It is imperative that CGMs be approved by the regu-latory agencies as stand-alone devices, rather than being ad-junctive to SMBG.36 Only then will the sensor reimbursement improve. The continuous glucose monitors need to become more affordable and more ubiquitously covered by insurance to allow more patients to utilize them, as occurred with SMBG.36 There are other devices currently in development which will

utilize different methods for measuring glucose values. DexCom, in collaboration with Edwards Sciences (Irvine, California, USA), has begun developing and studying an intravenous sensor for use in a critical care environment. The sensor resides in a pe-ripheral IV catheter and has a life of 72 hours.37 The use of the system is safe and well-tolerated, and shows potential for real time monitoring in a hospital setting.37 Further, there is a device currently in clinical use in Europe called the GlucoDay (Me-

narini Diagnostics, Florence, Italy), which utilizes a minimally invasive microdialysis system to continuously monitor blood glucose levels every 3 minutes.38 In addition, in-patient use of CGM for intensive glucose management is currently being eval-uated at many centers around the world.Several companies have also been researching true non-inva-

sive monitoring of blood glucose. One of these is Raman Spec-troscopy which uses a transcutaneous technique for measuring blood glucose.39 Different wavelengths of near infrared technol-ogy (NIR) are currently being studied as true non-invasive sys-tems. Sensys Medical Inc. (Chandler, Arizona, USA) has been trying to develop a non-invasive system which utilizes NIR tech-nology.40 No devices using NIR have been FDA approved. There has also been research using saliva and lacrimal * uid for measur-ing glucose continuously but all have been unsuccessful. The future of research in CGM will focus on developing a

closed-loop system for insulin requiring patients. This type of system would encompass an insulin pump and a continuous glu-cose monitor working together to control blood glucose levels, which would create an arti& cial ‘bionic’ pancreas. The CGM would continuously monitor blood glucose and trigger the re-lease of insulin based on the glucose levels. This type of system could reduce time spent in hyperglycemia. One of the major problems that researchers are facing with this type of system, however, is preventing hypoglycemia.41 Clearly, there are numer-ous factors that play a role in blood glucose levels including ex-ercise, stress, and food composition and intake, which can not be accounted with the current level of technology in development for closed-loop systems. Also, algorithms need to be further de-veloped so that they are proactive and not just reactive for this type of system to work and imitate physiological release of insu-lin. Although closed loop systems may be many years away, the advantages of current CGM devices are clear, and continued re-search will hopefully lead to improved glycemic control with better technology and algorithms in patients with diabetes. ■

(%)

60

50

40

30

20

10

0

p <0.001

p= 0.003p= 0.005

RT-CGM Control

<7.0 >10% drop drop= 0.5%

A 1c (

%)

80

75

70

65Baseline 13 weeks 26 weeks

RT-CGM Control

A B

Figure 5. Changes in A1c in ≥25 year olds in the JDRF study. Multi-center RCT; 6 months; n= 142. A) The graph shows the overall decrease in A1c in adult subjects in the CGM group compared to the control group over 26 weeks. B) The graph shows the percent of people after 26 weeks who had an A1c <7.0%, had a >10% drop in A1c, and had a drop of A1c = 0.5%, in subjects using the CGM vs. the control group. Data from: Juvenile Diabetes Research Foundation Continuous Glucose Monitoring Study Group. Continuous glucose monitoring and intensive treatment of type 1 diabetes. N Engl J Med. 2008;359:1464-76

*Error bars stand for 95% CI

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Confl icts of interest Emily Moser and Lauren Crew have nothing to disclose. Dr. Garg received honoraria from research grants (through the University of Colorado) from, and is on the advisory board for Abbott Laboratories; DexCom; and Medtro-nic MiniMed, Inc. Dr. Garg is not a share holder of any of these companies.

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Key messages

• Continuous glucose monitoring (CGM) provides pa-tients with real-time information about glucose levels, direction and rate of change, and glucose trends.

• The use of CGM has been documented to decrease blood glucose excursions, lower HbA1c values, and re-duce hypoglycemic episodes.

• CGM is currently approved as an adjunct to self-mon-itoring of blood glucose. The patients need to confi rm low and high blood glucose values before making any treatment decisions.

Av Diabetol. 2010;26:79-89Diabetologíaavances en

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AbstractThe possibility exists to adopt insulin reduction for preventive and therapeutic purposes in breast cancer. In this regard, recent interest has been focused on the insulin sensitizer metformin, a biguanide derivative that significantly re-duces breast cancer incidence and improves breast cancer patient’s survival in type 2 diabetics. The ability of metformin to activate AMP-activated protein kinase (AMPK), a key regulator of energy balance in the single cell and the whole organism, largely explains metformin’s anti-breast cancer activity. Here, we review the multifaceted and redundant mechanisms through which met-formin-reprogrammed energy metabolism at both the organismal and the cel-lular level may constitute a novel and valuable strategy to prevent and treat breast cancer disease. Keywords: insulin, diabetes, metformin, breast cancer, AMPK, stem cells.

The concept of a relationship between deregulated metabolism and carcinogenesis was & rst enunciated by Otto Warburg more than 80 years ago.1 Warburg’s observation that tumor cells, un-like their normal counterparts, utilize glycolysis instead of mito-chondrial oxidative phosphorylation for energy production even when oxygen is present (i.e., the “Warburg effect”)2,3 is an old observation that has attracted renewed interest in the last de-

cade.4-7 Previously, changes in cell metabolism that accompanied the malignant phenotype were largely considered a consequence of cellular transformation. Interestingly, the convergence of mo-lecular biology and biochemistry has refocused recent interest in cancer metabolism. Now, altered energy metabolism in tumor cells is regarded as a necessary (and sometimes suf& cient) mo-lecular hallmark intrinsically linked to the development and maintenance of the malignant phenotype.8-11 The central role during carcinogenesis that changes in energy

metabolism play in preferentially increasing the amount of energy available in tumor cells provides the rationale for hypothesizing that limiting energy availability, that is, the cellular concentration of ATP, could inhibit the carcinogenic process. This notion be-comes more apparent when considering that, indeed, other essen-tial hallmarks of cancer disease (e.g., uncontrolled proliferation) are intertwined with an altered tumor cell-intrinsic metabolism, either as a consequence or as cause. Furthermore, there is now a body of evidence that supports a link between obesity, the meta-bolic syndrome, and insulin resistance with increased risk of se-veral cancers including those of colon and, especially, breast can-cer. Hyperinsulinemia, by reflecting the presence of Insulin Resistance Syndrome (IRS) –a condition associated with obesity and physical inactivity that increases risk of diabetes– may repre-sent the molecular link between obesity, other metabolic aspects related to Western lifestyle, and breast cancer risk/metastatic pro-gression. In this regard, since insulin and its related growth factors are widely believed to be mitogenic in an important sub-group of cancer patients, and because pre-operational insulinemia associ-ates with breast cancer progression rates and risk of death, there is a great interest in exploring the possibility that antidiabetic therapies lowering insulin levels could decrease breast cancer in-cidence and breast cancer-related mortality.

Diabetes, hyperinsulinemia, insulin resistance and breast cancer: identifying targetable molecular connectionsOver the last 10 to 15 years, a substantial body of knowledge has developed regarding the role of insulin and other members of the insulin-like growth factor (IGF) family (i.e., insulin, IGF-1, IGF-2 and, at least, four receptors [IGFR] and six binding proteins

Revisión

Metformin: a pharmacological approach integrating hyperinsulinemia and breast cancer at the molecular, cellular and clinical levels*B. Martín-Castillo,1,2 A. Vázquez-Martín,1,2 C. Oliveras-Ferraros,1,2 J. A. Menéndez1,2

1Catalan Institute of Oncology (ICO). 2Girona Biomedical Research Institute (IdIBGi). University Hospital of Girona Dr. Josep Trueta. Girona (Catalonia, Spain)

*References are only available in the online version of the article (www.sediabetes.org).

Date received: 4th February 2010Date accepted: 9th March 2010

Correspondence:Javier A. Menéndez, Ph.D. Catalan Institute of Oncology. Girona (ICO-Girona). Dr. Josep Trueta University Hospital. Ctra. França, s/n. E-17007 Girona, Catalonia (Spain). E-mail: jmenendez@iconcologia.net

List of acronyms quoted in the text:ACACA: acetyl-CoA carboxylase; AMPK: AMP-activated protein kinase; BMI: body mass index; BRCA1: breast cancer susceptibility gene 1; CDK: cyclin-dependent kinase; CK: cytokeratin; CREB: cAMP-responsive element binding protein; CRTC2: CREB-regulated transcription coactivator 2; DFS: disease-free survival; EGFR: epidermal growth factor receptor: ER: estrogen receptor; FASN: fatty acid synthase; FEC: fluorouracil/epirubicin/cyclophosphamide; FISH: fluorescence in situ hybridization; HER-2: human epidermal growth factor receptor-2; HOMA: homeostasis model assessment; GO: gene ontology; IGFBP: insulin growth factor binding proteins; IR: insulin receptor; IGF-R1: insulin-like growth factor-receptor 1; LKB1: serine/threonine kinase 11 (STK11); LVEF: left ventricular ejection fraction; MAPK: mitogen-activated protein kinase; mTOR: mammalian target of rapamycin; NADPH: nicotinamide adenine dinucleotide phosphate; PARP: poly(ADP-ribose) polymerase; pCR: pathological complete response; PGE2: prostaglandin E2; PR: progesterone receptor; SREBP-1c: sterol regulatory element binding protein-1c; TKI: tyrosine kinase inhibitor; TSC1/2: tuberous sclerosis complex ½; VEGF: vascular endothelial growth factor; VEGFR: vascular endothelial growth factor receptor.

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80

[IGFBP]) in breast cancer.12,13 Although much of the research in-volving this family has focused on IGFs, notably IGF-1, there has been increasing evidence that physiological concentrations of insulin may play also a clinically important role in breast can-cer development. Earlier studies have identi& ed increased risk of breast cancer in women with high insulin levels and, to a lesser extent, in women with type 2 diabetes;14 this is in accordance with the hypothesis that increased insulin levels might promote cancer. Perhaps more relevant is the growing evidence that insu-lin increases the risk of breast cancer recurrence and death. Goodwin et al.15 identi& ed a signi& cant adverse prognostic effect of fasting insulin levels in locoregional breast cancer. Women with insulin levels in the highest quartile had a double risk of breast cancer recurrence and a triple risk of death. Pasanisi et al.16 similarly reported that either higher insulin levels or the presence of IRS signi& cantly associates with breast cancer mor-tality. In a correlative study associated with the National Cancer Institute of Canada MA.14 study, Pollak et al.17 reported that women with high levels of C-peptide (a breakdown product formed when insulin is cleaved from pro-insulin) had signi& cant-ly worse breast cancer outcomes. A recent meta-analysis has con-& rmed an increased risk of breast cancer in women with diabe-tes.18 In particular, the meta-analysis of 20 studies (5 case-control and 15 cohort studies) revealed that diabetes was related with an increased risk of several tumor types and the combined results of 10 selected trials found that a high level of insulin associates with a 13% and 25% increased risk of breast carcinoma in case-control and cohort studies, respectively. Importantly, all the above mentioned studies have shown that hyperinsulinemia oc-curring in newly diagnosed breast cancer patients strongly asso-ciates with obesity, a well-established breast cancer adverse prognostic factor.19,20

Targeting insulin to prevent and/or treat breast cancer: from lifestyle to pharmacological interventionsAlthough the mechanism(s) by which insulin actively in* uences breast cancer growth is the subject of intense research, it should be noted that insulin receptors (IR) are almost ubiquitously present in human breast carcinomas and their presence is prog-nostically relevant.21 Therefore, it is likely that physiological lev-els of insulin can actively in* uence breast carcinogenesis by ac-tivating several proliferative and antiapoptotic events trough its own receptor.22,23 Moreover, a fetal form of the insulin receptor (IR-a) can be commonly found in breast cancer cells to play a key stimulating role during cell growth.24 Nevertheless, the evi-dence that insulin in* uences breast carcinogenesis is extremely important because it raises the possibility of adopting insulin re-duction for therapeutic and chemopreventive purposes in breast cancer.

Diet and exerciseIt is likely that lifestyle interventions including weight loss and exercise can lower insulin levels in women with breast cancer. In

the breast cancer adjuvant setting, the Women’s Intervention and Nutrition Study (WINS) has demonstrated a bene& cial effect on disease-free breast cancer survival.25 Although this study did not report on insulin levels, this intervention not only lowered die-tary fat intake but resulted further in signi& cant weight loss (up to 2.3 kg relative difference between the two study arms), and the bene& cial effects of the intervention were greatest in women wi-th the highest baseline body mass index (BMI). Therefore, it is reasonable to suggest that insulin reduction as a result of weight loss could be an important mediating factor underlying the fa-vourable pro-survival effects of the WINS intervention in breast cancer patients. Supporting this notion, the Women’s Healthy Ea-ting and Living Study (WHEL), which evaluated a complex die-tary intervention that did not lead to weight loss, failed to identi-fy any survival effects on disease-free survival of breast cancer patients.26 The absence of weight loss (and, likely, insulin reduc-tion) may have contributed to the absence of pro-survival effects in that study. Conversely to earlier exercise studies in breast cancer that

failed to identify insulin-lowering effects of exercise,27,28 Ligibel et al.29 have recently demonstrated that a mixed strength and en-durance exercise intervention to sedentary, obese breast cancer survivors resulted in signi& cant reductions in circulating insulin levels (28% reduction; p= 0.03), with an associated –but not sta-tistically signi& cant– improvement in insulin sensitivity as em-pirically calculated using the Homeostasis Model Assessment (HOMA).

Insulin-sensitizing agentsAlthough lifestyle interventions could lower ef& ciently insulin levels and, therefore, they can be considered for targeted treat-ments in breast cancer, we should be conscious that implementa-tion of multimodality weight loss and isolated physical activity interventions aimed to signi& cantly disrupt insulin-related sig-nalling pathways and/or energy factories that account for meta-bolic reprogramming of tumor cells can be costly and challen-ging for both patients and practitioners.30 It is obvious that many will prefer the effortlessness and perceived con& dence of being treated with a drug that targets cancer’s Achilles metabolic heel. In this scenario, recent interest has been focused on metformin, a biguanide derivative, currently approved for the treatment of non insulin-dependent diabetes mellitus, and an insulin-sensitizing agent with potent anti-hyperglycemic properties.31-33 Its primary action is to inhibit hepatic glucose production, but is also in-creases the sensitivity of peripheral tissue to insulin.34 Thanks to these properties, metformin is an orally administered drug wide-ly used to lower blood glucose concentration in patients with type 2 diabetes and metabolic syndrome. Interestingly, metfor-min’s ability to systemically reduce serum glucose and insulin levels may provide for a potential tumoricidal effect due to its in-hibitory effects against the crucial bioenergetics supply aberrant-ly needed by anabolism-addicted breast cancer cells. Goodwin et al.35 recently reported a phase II study revealing that metformin regimens ef& ciently lower fasting insulin levels in hyperinsuline-

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mia early stage breast cancer patients. Importantly, metformin treatment reduced insulin levels by 22% in non-diabetic breast cancer patients who had completed primary therapy, which is similar to the reductions with exercise reported by Ligibel et al.29

Metformin & breast cancer treatment: putting the brakes on insulin signalingAt present, and due to ever-growing preclinical studies using tu-mor-derived cultured cancer cells and animal models, the bench-to-clinic scenario for metformin and breast cancer is rapidly evolving.36 To evaluate the anti-cancer effect of different doses of the drug, we and others have analyzed whether exogenous sup-plementation with this biguanide could alter cell proliferation pro& les of human tumor-derived neuroblastoma, prostate, breast, ovary, colon, glioma, melanoma, endometrial and pancreatic can-cer cell lines in vitro.37-56 Remarkably, all these studies have con-& rmed that metformin acts as an ef& cient tumor cell growth in-hibitor rather than an insulin sensitizer. Moreover, these data have been con& rmed in vivo. Thus, either i.p. injected or orally administered with water, metformin administration has been shown to induce signi& cant tumor growth inhibition in human xenografts.39,45,57-60

Metformin against breast cancer: from epidemiology to clinical evidenceThe Russian pioneers. 50 years after its launch for the treatment of type 2 diabetes, we are now leaving a renaissance of the poten-tial anticancer value of metformin. However, as magni& cently re-viewed recently by Dr. Berstein,33 it should be recognized that metformin has long been known to reduce the growth (and per-haps onset) and progression of tumours. The idea that antidiabe-tic biguanides may be promising as anticancer drugs was pio-neeringly developed by Professor Vladimir Dilman in the early 1970s.61-63 Using phenethylbiguanide (phenformin), a chemical cousin of metformin, he and co-authors at the N. N. Petrov Re-search Institute of Oncology (St. Petersburg, Russia) achieved the so-called “metabolic rehabilitation” in colon and breast can-cer patients. In these patients, phenformin-based clinical man-agement induced retardation of relapses and decrease incidence of primary multiple neoplasias. In animal models, phenformin treatment reduced spontaneous tumor incidence by 80% in C3H mice.64 In the early 2000s, Anisimov’s experiments at the Petrov Institute revealed that chronic metformin treatment of female transgenic HER-2/neu mice signi& cantly reduced the incidence and size of mammary adenocarcinomas and increased the mean latency of the tumors.65,66

Epidemiological evidence. Epidemiological studies have con-& rmed that metformin, but not other anti-diabetic drugs, signi& -cantly reduces cancer incidence and improves cancer patients’ survival in type 2 diabetics. Evans et al.67 originally reported that the risk of subsequent cancer diagnosis (all cancer types, including breast cancer) was reduced in patients with type 2 diabetes who received metformin (with an odds ratio of 0.85 for any metform-

in exposure versus no metformin exposure). Importantly, the pro-tective anti-cancer effects of metformin increased with greater metformin exposure (measured as total metformin dose pre-scribed or total duration of metformin use). Bowker et al.68 re-ported that cancer mortality was lower in patients with diabetes receiving metformin versus sulfonylureas or insulin (hazard ra-tio, 0.55 to 0.77), but this study did not evaluate diabetic patients who were not receiving any drug therapy. Recently, Landman et al.69 have evaluated the association between metformin use and cancer mortality in a prospectively followed cohort of 1353 pa-tients with type 2 diabetes enrolled during 1998 and 1999 in the ZODIAC-study in the Netherlands. In this group, metformin use associated also with lower cancer mortality when compared to non-metformin use. Although the design by Landman et al.69 cannot be conclusive about causality, their & ndings support the notion that metformin use exerts a protective effect on cancer-re-lated mortality. A recent cohort study among people with type 2 diabetes has con& rmed further that new users of metformin are at low risk of incident cancer.70 Of note, reduction in cancer risk ap-pears to be metformin-speci& c and does not occur with all oral anti-diabetic drugs. Thus, a recent study has provided evidence that thiazolidinediones had no effect, whereas effects of sulfony-lureas (insulin secretagogues) differed according to the speci& c drug under evaluation. Indeed, glibenclamide was associated with increased cancer risk.71

Clinical evidence. A real possibility that metformin may have bene& cial effects on breast cancer outcome has received de& ni-tive clinical support in a recent study conducted by Jiralerspong and colleagues at the M. D. Anderson Cancer Center (Houston, Texas).72 In their study, the authors retrospectively evaluated chemotherapy response rates in a group of 2,592 patients, including 157 women with diabetes, treated with neoadjuvant chemothera-py for early stage or locally advanced breast cancer between 1990 and 2007. Although the number of diabetic patients was small (almost 50% of the diabetic patients initially identi& ed in the database were excluded from the analysis for a number of reasons) and identi& cation of diabetic patients came from patient self-reports without providing any rationale underlying the choice of diabetic agents for a particular agent (thus allowing not only misclassi& cation of some patients but potentially intro-ducing further confounding factors into this retrospective analy-sis), the authors observed that diabetic patients with breast can-cer treated with metformin experienced higher pathological complete response (pCR) rates with neoadjuvant chemotherapy that did those treated with other diabetic medications. Diabetic patients treated with metformin experienced a pCR rate of 24%, which was signi& cantly greater than the pCR rate in diabetic women not treated with metformin (8%; p <0.001) and numeri-cally (but not statistically) greater than the pCR rate in women without diabetes (16%; p= 0.10). Importantly, metformin use was a better predictor of pCR than were well-established breast cancer features (e.g., tumor grade, hormone receptor status, and overexpression of HER2 oncogene) and, in multivariate models

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adjusting for factors such as BMI, stage, tumor grade, hormone receptor status, HER2 overexpression, age, or presence of diabe-tes, metformin use remained an independent predictor of pCR with an odd ratio of 2.95 (95% CI, 1.07 to 8.07; p= 0.04). From a molecular perspective, the study by Jiralerspong et al.72

has provided also a possible link between insulin use and the in-sulin lowering-related anti-cancer effects of metformin. Explora-tory analyses of the relationship between insulin use (which was two-fold higher in the nonmetformin group compared with the metformin group; 33% versus 16%) and pCR revealed a statisti-cally signi& cant association between insulin use and lower pCR rates in the nonmetformin group (0% versus 12%; p= 0.05) but not in the metformin group (27% versus 23%), thus suggesting that insulin use could have contributed to the differences in pCR rates in the two diabetic groups. Despite the fact that pCR rate in diabetic patients treated with metformin tripled over the pCR rate observed in diabetic patients not receiving the drug in this study, there were no differences in rates of disease recurrence among the three groups (i.e., women without diabetes, diabetic women treated with metformin and diabetic women no treated with met-formin), and both diabetic groups had worse overall survival compared with the nondiabetic group.

Mechanisms of metformin action against breast cancer: the state-of-artGiven the known pharmacokinetics and wide-spread long-term use clinical use of metformin, its potential use for anti-breast cancer regimens deserves further attention. Metformin has mul-tiple physiological and cellular effects, one or more of which pre-sumably mediates its antitumor activity. Thus, metformin treat-ment is expected to influence breast cancer disease through non-cell autonomous effects of lowering plasma insulin levels, which itself contributes to cancer risk and incidence, but also through cell-autonomous effect on cell growth. We have suggested recently that metformin is a “hybrid” anticancer compound that physically combines the long-lasting effects of antibodies (by persistently lowering levels of blood insulin and glucose at the physiological level)73,74 and the immediate potency of a cancer cell-targeting molecular agent (by pleiotropically disrupting mul-tiple pro-survival/metastatic axis at the cellular level).36

AMPK-related lowering of blood glucose and insulinThere is growing evidence that metformin effects are largely me-diated by stimulation of AMP-activated protein kinase (AMPK).75-77 AMPK is involved in energy-dependent sensing/signaling and functions as a master metabolic checkpoint to maintain and restore energy homeostasis.78-82 AMPK is activated in response to cellular stresses that deplete cellular energy levels and increase the AMP/ATP ratio. Depletion of ATP and increase of AMP levels can be induced at the cellular level by phenomena such as glucose deprivation, hypoxia, oxidative stress, hyperos-motic stress, tissue ischemia and muscle contraction. Upon acti-vation, AMPK signaling stimulates pathways of energy produc-tion while inhibiting those of energy use. Thus, for example,

AMPK activation leads to suppression of many of the metabolic processes highly dependent on cellular ATP supply, including gluconeogenesis, protein and fatty acid synthesis, and choleste-rol synthesis, as well as stimulation of catabolic processes such as glycolysis and fatty acid β-oxidation. By inhibiting AMPK-regulated transcription of key gluconeogenesis genes in the liver and increasing AMPK-related glucose uptake in skeletal muscle, metformin ef& ciently reduces levels of circulating glucose, in-creases insulin sensitivity, and reduces the hyperinsulinemia as-sociated with insulin resistance.83 Metformin appears to activate AMPK by at least two mecha-

nisms that are dependent on its upstream kinase, the tumor sup-pressor LKB1.84-86 First, metformin inhibits complex I of the mito-chondrial respiratory chain, which results in the generation of reactive nitrogen species (ONOO–). ONOO– activates PKCς (pro-tein kinase C-zeta), which in turn, phosphorylates LKB1 at Ser428.87 Phosphorylation of LKB1 at this residue is required for its translocation from the nucleus to the cytoplasm and subsequent AMPK activation in response to metformin. Second, metformin-induced impairment of the mitochondrial respiratory chain results in reduced ATP production and increases of intracellular AMP, which also activated AMPK by an LKB1-dependent mechanism. Importantly, this pathway is required for the therapeutic ability of metformin to lower blood glucose le vels.88 Accordingly, as met-formin has been more widely prescribed for different insulin-relat-ed diseases such as the Polycystic Ovary Syndrome (PCOS), poly-morphisms in the LKB1 gene have been found in metformin non-responders.89 Also, genetic polymorphisms in the cell surface transporter organic cation transporter 1 (OCT1), which is required for ef& cient metformin uptake in hepatocytes, have been shown to underlie metformin resistance in some patients with diabetes type 2.90 Interestingly, the OCT1 transporter shows a limited tissue dis-tribution that is consistent with the pattern of AMPK activation in mice treated with metformin.90,91 Although further attention needs to be paid to whether the effects of metformin in mice and in hu-man epidemiological studies are as a result of reduced insulin lev-els owing to AMPK activation in liver or as a result of AMPK ac-tivation in tumor cells, which leads to suppression of their growth (see below), the fact that insulin and its related growth factors (IGF-1) are widely believed to be mitogenic in an important sub-group of breast cancer patients, and because preoperational in-sulinemia associates with breast cancer progression rates, AMPK-related systemic reduction of serum le vels of glucose and insulin-related growth factors should be proposed as a pivotal mo-lecular mechanism of clinical relevance when employing met-formin as a therapeutic agent in breast cancer patients. Neverthe-less, non-cell autonomous effects of lowering plasma insulin levels and cell-autonomous effects on tumor cell growth downstream of AMPK need not to be mutually exclusive and both are likely to contribute to the anti-breast cancer actions of metformin.

AMPK-related inhibition of tumoral lipogenesisRapidly proliferating cancer cells require higher rates of de novo lipogenesis to support rapid membrane synthesis. Indeed, lipo-

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genesis is an established hallmark of deregulated metabolism and pathogenicity in cancer early and best adapted (i.e., biologically aggressive) breast cancer phenotypes are addicted to lipid meta-bolism for cell proliferation and survival.92-96 First, overexpres-sion of certain oncogenes triggers redundant signaling cascades to ensuring that all the major enzymes involved in de novo fatty acid synthesis (e.g., acetyl-CoA carboxylase [ACACA] and fatty acid synthase [FASN]), thus facilitating aerobic glycolysis in-stead of oxidative phosphorylation for energy production (i.e., the Warburg effect, a major molecular hallmark of malignant cells). Second, certain oncogenes establish a positive bidirection-al relationship with key lipogenic enzymes including ACACA and FASN, a feed-back mechanism ensuring a rapid sensing and response to changes in the * ux of lipogenic substrates (e.g., NADPH and acetyl-CoA) and lipogenesis end-products (e.g., palmi-tate).97-100 Therefore, any (down-stream) inhibitory disturbance in the exacerbated lipogenic activity of tumor cells will result in the immediate (up-stream) blockade of the activity and/or expression of several oncoproteins. Metformin-induced activation of AMPK rapidly induces phosphorylation of ACACA leading to its inhibi-tion and thus blocks the formation of malonyl-CoA, the & rst committed molecule in the pathways of FA synthesis.101 In addi-tion, metformin-induced activation of AMPK inhibits the expres-sion of lipogenic transcription factor SREBP1c,102-104 which in turn leads to suppression of ACACA and FASN proteins expres-sion and, therefore, to the suppression of the lipogenic phenotype in breast cancer cells.105,106 Besides a role in the maintenance and enhancement of proliferation and survival, breast cancer-associ-ated ACACA and FASN activities are involved also in the pro-duction of phospholipids partitioning into detergent-resistant cell membrane microdomains (i.e., lipid rafts aggregates).107 Because raft-aggregates are implicated in key cellular processes including signal transduction, intracellular traf& cking, cell polarization, and cell migration,108 metformin-blocked AMPK-regulated lipo-genesis might negatively in* uence aggressive behavior of breast cancer cells not only through the blockade of cell growth and proliferation but also by affecting transduction cascades impli-cated in the major steps of the metastatic process (i.e., cell adhe-sion, migration, and invasion).109,110 Indeed, a range of chemical inhibitors of ACACA and FASN are being considered for clinical trials in cancer treatment,94,110 and it is plausible that suppression of lipogenesis is an important part of the tumor suppressor func-tion of AMPK-activating drugs including metformin.

AMPK-related inhibition of mammalian target of rapamycin (mTOR)-regulated protein synthesisIn addition to the effects of metformin and AMPK on bona " de metabolic processes (i.e., circulating levels of glucose and insu-lin and de novo endogenous biogenesis of fatty acids), metfor-min-induced activation of AMPK results also in rapid inhibition of cancer cell growth due to the blockade of mTOR-regulated protein synthesis. Activated AMPK phosphorylates and stabilizes the protein product of the tuberous sclerosis complex tumor sup-pressor gene TSC2, which serves as an integrator and transmitter

to mTOR –the master regulator of cellular protein synthesis– of various regulatory inputs implicated in cell growth.111-113 TSC2 not only mediates the inhibitory effects of AMPK on mTOR-re-gulated protein synthesis but it affects further protein translation by integrating several regulatory inputs (e.g. availability of oxy-gen and growth factors) sensed and transmitted by two of the most commonly deregulated signaling cascades in human breast cancer (i.e., PI3K/PTEN/Akt and Ras/Raf/Erk).114-116 Since acti-vation of the mTOR pathway frequently occurs in breast cancer and correlates with progression and adverse prognosis in pa-tients,117-119 an important mechanism by which metformin may inhibit breast cancer cell growth and proliferation is through in-hibition of mTOR-dependent protein translation. It should be noted, however, that metformin might also inhibit

mTOR in cancer cells independently of AMPK in vivo. Preclini-cal studies in mice have shown that caloric restriction can de-crease IGF-1 levels and inhibit mTOR signaling in multiple tis-sues.120 Importantly, mTOR inhibition occurred in the absence of AMPK activation, but correlated with inhibition of IGF-1, insu-lin receptors and Akt. Therefore, it cannot be excluded that met-formin could inhibit mTOR not only by cellular activation of mTOR but as well as by decreasing levels of serum insulin or IGF-1.121 Moreover, the fact that LKB1 protein expression is ab-sent or decreased in a signi& cant percent of breast cancer cell lines and primary tumors-which correlates with poor prognosis in breast cancer patients119 strongly suggests that inhibition of tu-morigenesis by metformin may depend on the status of LKB1 in cancer patients.122,123 Zakikhani et al.40 originally revealed that exposure of cultured breast cancer cell lines to growth inhibitory concentrations of metformin leads to general declines in mTOR-regulated protein synthesis and ultimately to ef& cient blockade of breast cancer cell growth and proliferation in an LKB1-de-pendent manner. Similarly, treatment of embryonic stem cells with metformin results in growth suppression, an effect that is lost in LKB1-de& cient embryonic stem cells.91

AMPK-related inhibition of p53-regulated cell cycle and mitosisAMPK activation not only reprogrammes metabolism, but also enforces a metabolic checkpoint on the cell cycle through its ef-fects on mTOR and p53 signaling.123 Accordingly, the ability of metformin to activate AMPK can lead also to a strong and dose-dependent suppression of cell proliferation due to inhibitory ef-fects on the cell cycle. By means of up-regulation in the levels of Cyclin D1 protein,39,44 and the consequent inhibition of the corre-spondent downstream cyclin-dependent kinases (CDKs), met-formin-induced activation of AMPK could eventually cause anti-proliferative effects due to G1 cell cycle arrest. Importantly, AMPK connects cell bioenergetics to the p53 pathway –a central regulator of proliferation and survival–. Upon activation of AMPK by many forms of metabolic stress, including glucose starvation, AMPK can induce a cell-cycle arrest by phosphoryl-ating and stabilizing p53.124,125 AMPK-induced p53 activation promotes cellular survival in response to glucose deprivation,

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and cells that have undergone a p53-dependent metabolic arrest can rapidly enter the cell cycle upon glucose restoration. Persist-ent activation of AMPK, however, leads to accelerated p53-de-pendent cellular senescence. The fact that, in response to ener-getic stress, activation of AMPK induces apoptotic cell death in a p53-dependent manner,126 may underlie the selective toxicity of metformin against p53-de& cient cancer cells.58 Because met-formin treatment promotes mitochondria impairment through in-hibition of complex I of the mitochondrial respiratory chain,127,128 metformin-treated cells compensate for the suppression of oxida-tive phosphorylation by increasing their rate of glycolysis in a p53-dependent manner.58 Whereas metformin treatment in p53 wild-type cancer cells activates autophagy (a homeostatic cata-bolic mechanism for intracellular recycling and metabolic regu-lation that confers stress tolerance, limits damage, and sustains viability under adverse conditions, thus enabling tumor cell sur-vival in stress)129-132, metformin treatment forces a metabolic con-version that p53-de& cient cancer cells are unable to execute. p53-de& cient cells fail to arrest in response to AMPK activation and continue to proliferate under metformin-mimicked low-energy conditions, leading eventually to cell death. Accordingly, met-formin treatment has been shown to preferentially kill isogenic colon cancer xenografts that lacked p53 compared with xe-nografts that had intact p53 function.58 AMPK sits in between bona " de tumor suppressors in the

complex signaling process that connects cell metabolism with cell proliferation (namely the upstream activating AMPK Kinase LKB1 and the downstream effectors p53 and TSC2). This is con-sistent with the ability of AMPK to promote survival of cells that are faced with metabolic stress that is imposed by oncogenic ac-tivation or chronic biophysical constraints.133,134 Therefore, en-hanced activity of AMPK render normal cells resistant to onco-genic transformation and to low-oxygen/glucose deprivation stressful conditions found in solid-tumor microenvironments. Al-though energy stress can promote apoptotic cell death in cells with a defective p53/AMPK/mTOR pathway, cells with an intact AMPK signaling cascade can survival this stimulus. In the latter scenario, treatment with agents that induce energy stress such as metformin could lead to the prolonged survival of tumor cells. As with other targeted therapeutics, AMPK-activating drugs such as metformin are likely to be most useful against tumors of speci& c genotypes or in combination with other targeted therapeutics. More re& ned genetically engineered mouse tumor models should de& nitely clarify if oncogenic phenotypes such as loss of p53 sensitize breast carcinomas to metformin. In addition, it should be noted that AMPK functioning is required necessarily for faith-ful chromosomal segregation during mitosis.135-140 Indeed, tumor-suppressive properties of AMPK might relate to its ability to co-ordinate sensing of energy resources and the fundamental biological process of genome division during mitosis and cytoki-nesis. If AMPK activation causally relates to timely initiation and correct progression of the mitotic/cytokinetic program, mitotic catastrophe (as a cell death mechanism) and polyploidization events (by reducing proliferative potential) might be also viewed

as mitosis-related modes by which metformin treatment might ef& ciently inhibit tumor formation in permissive p53-mutated tu-mor cells with defective cell cycle checkpoints.140

Metformin-related inhibition of the inflammatory component in breast cancer microenvironmentAn in* ammatory component is present in the microenvironment of most neoplastic tissues, including breast carcinomas. Indeed, it is a well-accepted fact that chronic in* ammation is a major con-tributor to cancer development and progression.141,142 Accordingly, elevated levels of various non-speci& c markers of in* ammation in the serum have been shown to be associated with poor survival in several human cancers. Pierce et al.143 recently revealed that raised circulating levels of C-reactive protein and serum amyloid A were associated with a signi& cantly reduced overall survival and a trend toward a reduced disease-free survival. Patients with type 2 diabe-tes tend to have high concentrations of circulating C-reactive pro-tein, suggesting that in* ammation may contribute to the higher risk of breast cancer and worse prognosis of malignant disease in these patients.144,145 In* ammation, along with insulin resistance/chronic hyperinsulinemia and increased bioavailability of steroid hormones, has been also suggested to represent one of the mecha-nisms by which obesity induces or promotes tumorigenesis.146 Because there is evidence to suggest that metformin has a posi-

tive impact on in* ammation and endothelial dysfunction,147,148 it thus follows that an anti-in* ammatory action of metformin is a po-tential candidate for the physiological effects underlying its antitu-mor activity. However, the current clinical data for such an effect in patients with diabetes or impaired glucose tolerance is con* ict-ing. The largest study involving patients with impaired glucose tol-erance –derived from the Diabetes Prevention Program trial– showed a statistically signi& cant decrease in serum C–reactive protein in the metformin-treated group versus the control group.149 Smaller studies have supported these & ndings showing a decrease in C-reactive protein levels with metformin treatment.150,151 In con-trast, an interim analysis of the Hyperinsulinemia: The Outcome of its Metabolic Effects (HOME) trial, which compared insulin with or without metformin in patients with type 2 diabetes, showed no signi& cant changes in circulating C-reactive protein.152 Since sev-eral other small studies have provided similar results,153-155 a con-sistent clinical anti-in* ammatory action of metformin, at least on the basis of biomarker assessment, has yet to be established in pa-tients with diabetes or impaired glucose tolerance. Moreover, while glucose itself can be considered a pro-in* ammatory stimu-lus, insulin appears to have context-dependent effects that may be either anti- or pro-in* ammatory.156-159 Given that metformin acts physiologically to lower glucose and insulin levels, the & nal out-come on local and/or systemic changes in in* ammatory parame-ters is dif& cult to predict and requires further study.

AMPK-related inhibition of local production of estrogen within the breast tissueIn a recent article, Brown et al.160 presented evidence for a novel mechanism whereby AMPK-activating strategies can decrease

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breast cancer risk in postmenopausal women, namely by the in-hibition of aromatase expression within the breast.161 Local estro-gen produced within the breast is considered a pivotal mecha-nism that drives breast cancer formation in postmenopausal women.162 Estrogen formation is catalyzed by the cytochrome P450 enzyme aromatase, which is present in breast adipose tis-sue and epithelium. In* ammatory factors such as prostaglandin E2 (PGE2) stimulates aromatase expression in breast adipose mesenchymal cells by a pathway involving cyclic AMP and cAMP-responsive element binding protein (CREB), which binds to two CREs on the promoter II of the aromatase gene. Interest-ingly, the LKB1/AMPK pathway is inhibitory of aromatase ex-pression in human breast adipose stromal cells while the LKB1/AMPK pathway is itself inhibited by tumor-derived in* ammato-ry factors including PGE2. On the one hand, AMPK directly in-hibit the actions of CREB-regulated transcription coactivator 2 (CRTC2) by causing its phosphorylation and sequestration in the cytoplasm.163 On the other hand, by inhibiting AMPK, PGE2 causes nuclear translocation of CRTC2 and its increased binding to aromatase promoter II, thus contributing to an increase in aro-matase expression. Because the latter phenomenon is prevented using AMPK-activating drugs such as AICAR, this & nding has signi& cant therapeutic implications as activation of the LKB1/AMPK pathway would be theoretically accompanied by a breast-speci& c inhibition of aromatase expression in estrogen-depend-ent breast carcinomas. In this scenario, metformin-based thera-peutic interventions may result in inhibition of aromatase expression and hence reduction of local production of estrogen within the breast cancer tissue itself. Regulation of aromatase expression in the breast by AMPK

and CRTC2 might also provide a metformin-sensitive link be-tween obesity and breast cancer risk. Leptin synthesis and plas-ma levels increases with obesity, higher leptin levels have been found to signi& cantly associate with an increase in breast can-cer,164 and exogenous leptin stimulates aromatase expression in cultured breast cancer cells.165 In contrast, serum levels of adi-ponectin decrease with increased obesity, epidemiological stu-dies have shown an inverse association between serum adiponec-tin levels and breast cancer risk,166,167 and exogenous adiponectin inhibits growth of cultured breast cancer cells.168 Interestingly, the adipokines leptin and adiponectin act also in opposing man-ners to regulate the AMPK pathway in human breast adipose stromal cells.160,161 Leptin treatment is accompanied by a de-crease in the activation status of AMPK and increased nuclear translocation of CRTC2, hence resulting in enhanced aromatase expression. Conversely, adiponectin treatment leads to increased phosphorylation (activation) of AMPK, thus preventing CRTC2 from entering the nucleus, and hence inhibiting aromatase ex-pression. When compared to slim breast cancer individuals, obese individuals with breast cancer may have higher levels of aromatase expression and estrogen levels within the adipose compartment in the breast tissue due to their enhanced expres-sion and secretion of leptin. Although it should be clarified whether this phenomenon would be suf& cient to promote proli-

feration of adjacent breast epithelial cells, it is reasonable to sug-gest that AMPK-activating drugs including metformin may re-present novel therapeutic approaches aimed to inhibit CREB-dependent regulation of aromatase, a crucial determinant of breast tumor formation through local production of estrogens in postmenopausal women. Metformin-based therapeutic inter-ventions may offer a previously unrecognized approach for pre-venting the so-called pandemic of obesity developing into a breast cancer pandemic particularly in elderly women.

Metformin and breast cancer: time for action in clinical trialsWhen considering all the experimental, clinical and epidemio-logic evidence we have accumulated in the last few years, it is reasonable to suggest that, to de& nitely establish the potential of metformin as a new class of antitumor agent, additional chemo-preventive, neoadjuvant, and adjuvant trials should assess the ef-fects of metformin-based regimens in breast cancer patients.31,32 The unexpected “going from the bedside back to the bench” of the ever-growing list of experimental studies supporting the anti-cancer ef& cacy of metformin –a readily available, inexpensive and generally well tolerated oral medication– could explain that, at the time of writing, and in response to the inquiry “metformin” & “cancer”, a search in ClinicalTrials.gov –a service of the US NIH that registers federally and privately supported clinical trials conducted in the US and around the world– yields seven open studies evaluating the ef& cacy and safety of treating cancer pa-tients with the biguanide metformin.36 Perhaps the most impor-tant one is a large-scale phase III trial of metformin in the adju-vant breast cancer setting. This inter-group clinical trial, led by the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (MA.32), is being proposed to evaluate the effects of metformin on breast cancer outcomes, including recurrence and death.31 This trial will be powered to identify clinically plausible and im-portant effects (hazard ratio, 0.76) including key correlative stu-dies that will explore whether any bene& cial effect is seen across a broad group of breast cancer patients (i.e., consistent with a di-rect effect of metformin on AMPK) or whether bene& cial effects are restricted to women with hyperinsulinemia, to those whose tumors are IR positive, or to those whose insulin levels fall in res-ponse to metformin treatment (i.e., consistent with an indirect ef-fect of metformin acting through an insulin-mediated mecha-nism). At the European Institute of Oncology in Italy, the Division of

Cancer Prevention and Genetics is planning a presurgical ran-domized, double blind, placebo-controlled phase II biomarker trial in which breast cancer patients not suitable for neoadjuvant therapy will be randomly assigned to either metformin (850 mg twice/daily) or placebo tablets (28±7 days) until surgery to eva-luate the real activity of metformin on tumor proliferation (as measured by Ki-67).32 Also in Italy, there are two further on-go-ing randomized controlled clinical trials, highly intertwined, on metformin-based primary prevention of breast cancer.169 First, the Plotina study will evaluate the effect of metformin on breast

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cancer primary prevention and on primary prevention of cardio-vascular diseases, and patients are being randomized to the treat-ment arm (850 mg twice/daily) or placebo. Second, the Milan Study will follow a similar design (i.e. metformin versus place-bo) plus a diet-intervention focus based on the reduction of high caloric/high glycemic index food, an increase in vegetable intake as well as 30 minutes of physical activity per day. With an over-all sample size of 16,000 postmenopausal women and a 5-year follow-up period (325 incidents of breast cancer cases have been estimated to occur among the trial participants), the results of these two trials will clarify in a clinical setting the chemopreven-tive abilities of metformin envisioned in experimental studies.

Metformin and breast cancer: looking ahead to the futureMetformin and breast cancer molecular subtypesBreast carcinomas show clinical, histological and molecular di-versity. Gene expression pro& ling and biomarkers studies have re-peatedly shown & ve distinct molecular subtypes: luminal A (es-trogen receptor [ER] positive and/or progesterone receptor [ER] positive, human epidermal growth factor receptor 2 [HER2] nega-tive), luminal B (ER positive and/or PR positive, HER2 positive), HER2-overexpressing (ER negative, PR negative, HER2 posi-tive), basal-like (ER negative, PR negative, HER2 negative, cy-tokeratin (CK) 5/6 positive and/or epidermal growth factor recep-tor [EGFR] positive) and normal breast-like tumors. Importantly, biological processes associated with breast cancer clinical out-come appear to strongly depend on the molecular breast cancer subtypes.170-173 Although the terms basal-like and triple-negative breast cancer are not synonymous (as a small proportion of basal-like tumors as de& ned by mRNA expression pro& ling is not triple-negative, and viceversa),174 approximately 70% of “triple-nega-tive” breast cancers (ER negative, PR negative, HER2 negative) express basal-markers, resulting in the triple-negative subtype commonly being used as a surrogate marker for the basal-like subtype. Luminal tumors have been associated with the most fa-vourable prognoses, while HER2-overexpressing and basal-like tumors, or their surrogate triple negative tumors, have been asso-ciated with the worst prognoses. Based on the premise that both the outcome and the clinical response to conventional treatment are signi& cantly affected by the breast cancer intrinsic subtype, we recently hypothesized that mechanism(s) of metformin sensi-tivity/resistance should vary also across different breast cancer subtypes. Interestingly, we and others have begun to accumulate evidence that biologically aggressive breast cancer subtypes (i.e. HER2-positive and basal-like) may represent good-responder groups among metformin-treated breast cancer patients.

HER2-positive breast carcinomas. First, metformin has been shown to inhibit mammary carcinogenesis in genetically at risk female mice bearing the HER2 (wt-rat-neu transgene) oncogene. Treatment with metformin in transgenic HER2 mice delayed spontaneous breast tumor development and the tumors that did arise in the metformin group were smaller in size compared to

untreated controls.65,66 Second, exogenous supplementation with graded concentrations of metformin exquisitely suppresses pro-liferation of HER2-overexpressing human breast cancer cells when compared with HER2-negative breast cancer cells.42 In-deed, metformin treatment appears to mimic the effects of both HER2 tyrosine kinase inhibitors (TKIs) and anti-HER2 mono-clonal antibodies. Thus, in HER2-positive cultured breast cancer cells, low therapeutic concentrations of metformin have been found to block HER2 TK activity while suppression of HER2 protein expression can occur when using higher concentrations of the drug.43 In this regard, we recently reported that exogenous supplementation with metformin synergistically interacts with the HER2 TKI lapatinib (Tykerb®) in HER2-positive breast can-cer models with acquired auto-resistance to lapatinib.46,48 Fourth, using whole human genome microarrays (i.e. Agilent 44K Whole Human genome Oligo Microarrays containing 45,220 probes representing 41,000 unique human genes and transcripts) we re-cently assessed metformin-induced global changes in gene ex-pression identi& ed in HER2-negative and HER2-positive human breast cancer cells. Remarkably, Gene Ontology (GO) term en-richment analyses of metformin-regulated gene clusters revealed that mitosis phases of cell cycle and cytoskeleton were the major effector groups negative regulated by metformin in HER2-nega-tive MCF-7 breast cancer cells, whereas functional clusters relat-ed to cell death and apoptosis were principally implicated in the action of metformin against MCF-7 cells engineered to overex-press HER2 human gene (MCF-7/HER2 cells)47 In this scenario, metformin’s unique mechanism of action inhibiting HER2 acti-vity/expression and blocking mTOR signaling –a well-recog-nized contributor to resistance of breast cancer cells to several therapies including trastuzumab– may provide for a potential double-strike against the HER2-positive breast tumor itself. On the other hand, metformin lowered levels of circulating insulin and insulin-like growth factor (IGF) can be expected to prevent activation of the IGF-receptor signaling axis, a well-recognized trans-activated signaling pathway causally involved in refracto-riness to anti-HER2 therapies.175,176

To avoid overestimation of the potential bene& t of experimen-tal metformin-based therapeutic regimens in unselected popula-tions of breast cancer patients, our Division of Clinical Trials at the Catalan Institute of Oncology (ICO; Girona-Spain) has re-cently decided to couple metformin in a small “proof-of-princi-ple” study with a neoadjuvant regimen including the anti-HER2 therapy trastuzumab as paradigm.177 The population target of this phase II, randomized, open label, multicentric clinical trial of neo adjuvant chemotherapy and trastuzumab with or without met-formin in women diagnosed with HER2-positive primary breast cancer (METTEN-01), will be 66 women with histologically con& rmed primary HER2-positive (Dako 3+ or FISH+) invasive breast cancer, T2-T4, any N, M0, and suitable for neoadjuvant chemotherapy plus trastuzumab. After biopsy, patients will be randomly assigned to either 12 cycles of weekly paclitaxel (80 mg/m2) followed by four cycles of FEC (Fluorouracil 500 mg/m2/Epirubicin 75 mg/m2/Cyclophosphamide 500 mg/m2) with

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concomitant weekly trastuzumab and daily metformin (1500 mg per day –500 mg tablet, taken 3 days a day–) for 24 weeks (Arm A; n= 33) or equivalent neoadjuvant chemotherapy with concur-rent trastuzumab plus placebo (Arm B; n= 33) for 24 weeks. The primary endpoint will be ef& cacy in terms of pCR. Secondary end points of the study will include tolerability, 3-year actual dis-ease-free survival (DFS) after surgery, and cardiovascular events other than Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF). pCR pre-dictive factors (e.g. tumor proliferation as measured by Ki67 im-munohistochemical staining) and assessment of molecular path-ways involved in metformin ef& cacy/resistance (e.g. expression and activation status of several networks and transduction cas-cades as measured by immunohistochemical assessment of HER-1/-2/-3, IGF1R, AMPK/mTOR/p70S6K1, AKT, MAPK, VEGF/VEGFR), will be performed by tissue micro arrays analyses using pre- and post-operative biopsy samples.

Triple-negative (basal-like) breast carcinomas. Triple-negative (basal-like) breast cancers are more frequent in speci& c subgroups of women including pre-menopausal women of color, pre- and post-menopausal women with an elevated waist-to-hip ratio, pre-menopausal women with an increased BMI, women with a family history of breast cancer, and patients with mutational inactivation of the BRCA1 gene.178-180 Indeed, the fact that basal-like breast carcinomas are more frequent in women who are obese or have type 2 diabetes has lead to the suggestion that public health pro-grams aimed towards achieving a healthy weight might reduce the number of poor prognostic triple negative tumors among all breast cancer cases, especially the high-risk African American group.180 Interestingly, Liu et al.45 have recently reported that metformin exhibits unique biological and molecular effects against triple-negative breast cancer cells. First, triple-negative breast cancer cell lines appeared to be more sensitive to metformin than non-tri-ple-negative cells in proliferation assays. Metformin treatment in-duced apoptosis via both intrinsic and extrinsic caspase signaling cascades and this activation of apoptosis seemed to be unique to triple-negative breast cancer cells. Metformin treatment induced also apoptosis via poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) and downregulated signal ing through EGFR (including EGFR itself, MAPK and Akt) in a dose- and time-dependent manner. The fact that metformin treatment decreased the incidence and growth of tumors and prolonged survival in nude mice implanted with high-ly-metastastic basal-like MDA-MB-231 cells strongly supports the translational value of these & ndings. For instance, clinical ex-ploitation of the unique anti-cancer activity of metformin against triple-negative breast cancer disease may include a combination of metformin and PARP inhibitors to induce cell death or the combination of metformin with agents selectively inhibiting EGFR (~60% of basal-like breast cancers are EGFR-posi-tive).181-185 It remains to be elucidated what are the relative contri-butions of AMPK-related signaling in cancer cells versus lower-ing of serum insulin/IGF-1 levels in mediating the anti-tumor effects of metformin in in vivo models of triple-negative breast cancer. Also, forthcoming studies should establish whether or not

obese patients, who are enriched in the triple-negative subtype of breast carcinomas, will be more sensitive to the anti-tumor effects of metformin due to an exacerbated dependence on hyperinsuline-mia.186 Nevertheless, it is reasonable to suggest that metformin-based regimens are likely to provide bene& t in women with triple-negative breast cancer whether or not they have metabolic derangements of glucose or fat metabolism. Obviously, these ef-fects may be magni& ed in women with obesity, type 2 diabetes or metabolic syndrome at a signi& cantly increased risk of for triple-negative breast cancer as well as worse outcome if they develop breast cancer. In this scenario, metformin might even be consi-dered for risk reduction chemopreventive protocols.

Metformin and breast cancer stem cellsFor decades, breast cancer initiation and development has been regarded as a multistep process that is re* ected by the progres-sive genetic alterations that drive the transformation of normal human cells into highly malignant derivatives.187 In recent years, the experimental demonstration of tumor-initiating cells (popu-larly known as cancer stem cells) in several human tumors in-cluding breast cancer supports tumor hierarchy as a fundamental concept in tumor biology. According to the cancer stem cell hy-pothesis, tumor cells are heterogenous and only the tumor-initi-ating cells have the ability to proliferate extensively, give rise to differentiated cells and form new tumors. Thus, primary breast tumors contain subpopulations of replenishing stem-like cells with the ability of both self-renew and give rise to phenotypical-ly diverse progeny.188-193 Furthermore, it seems that tumor-initia-ting cells might be intrinsically resistant to many conventional cancer therapies, which might explain the current limitations of these agents in curing human malignancies. When using conven-tional chemotherapy, the number of breast cancer cells decreases, but the proportion of tumor-initiating stem cells is higher than before treatment, thus indicating that cytotoxics ef& ciently kill differentiated breast cancer cells whereas cancer stem cells –by their nature– are intrinsically resistant to the effects of anti-can-cer drugs thereby allowing breast cancer regrowth. Similarly to traditional anticancer cytotoxics, many novel molecularly-target-ed agents (i.e., monoclonal antibodies, tyrosine kinase inhibitors, etc.) have been also designed to target rapidly proliferating can-cer cells so many tumor-initiating cells might also be relatively insensitive to these agents. Therefore, a major challenge now is to discover agents and strategies that target breast cancer and breast cancer relapse at their apparent source (i.e., tumor-initia-ting cells). Remarkably, the anti-tumor effects of metformin may unexpectedly depend on the cancer cell “compartment” of breast carcinomas. A landmark study by Hirsch et al.60 has recently re-vealed that tumor-forming, self-renewing cancer stem cells are exquisitely sensitive to metformin. Whereas low doses of met-formin (0.1 or 0.3 mmol/L) failed to signi& cantly affect cell vi-ability in the non-stem population of differentiated cancer cells, these low concentrations of metformin selectively killed cancer stem cells (as de& ned by the CD44+/CD24–/low phenotype). Con-sistently with the “dandelion hypothesis” (i.e., analogous to the

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propensity of dandelion roots to regenerate weeds, regrowth of tumors from an intrinsically chemotherapy-resistant subpopula-tion has been termed the “dandelion hypothesis”)187 in which both dividing differentiated breast cancer cells and tumorigenic (stem-like) breast cancer cells must be targeted to prevent re-lapse, concurrent treatment with metformin and the well-de& ned cytotoxics such as the anthracycline doxorubicin was found to reduce tumor mass and prevent relapse much more effectively than either drug alone in a xenografts mouse model.60

Breast cancer response to metformin: molecular phenotypes and stem cells frequency. The unexpected ability of metformin treatment to attack just the root of the dandelion may largely ex-plain the ability of standard clinical doses of metformin to signi-& cantly enhance the rate of pCR in diabetic breast cancer patients receiving metformin and neoadjuvant chemotherapy.72 In addi-tion, the fact that metformin speci& cally targets tumor-initiating cells could underlie the exquisite sensitivity of HER2-positive and basal-like breast carcinomas to metformin. It has been suggested that the more aggressive and refractory cancers contain more tu-mor-initiating cells. Following cancer therapy, if the tumor con-tains only mature (differentiated) cells, the cancer usually does not recur. However, if a large number of immature (undifferenti-ated) cells (probably including a large proportion of tumor-initiat-ing cells) are present in the tumor sample, the cancer is likely to return, and further aggressive treatment is warranted. On the basis of the stem-cell model of breast carcinogenesis, ER-negative ba-sal-like breast tumors (and highly-sensitive to metformin) would arise from the most primitive stem cells. The HER2-positive sub-type (and sensitive to metformin) might be derived from a stem cell midway along the continuum. The well-differentiated, ER-positive luminal A subtype (and resistant to metformin) would be predicted to arise from the transformation of ER-positive stem cells. Basal-like breast cancer are characterized as resembling stem-like cells, mainly composed of cells expressing the cancer stem cell markers CD44 and cytokeratin 5/6,194 and recent studies also suggest a pivotal role for HER2 in maintaining tumor-initiat-ing cells in breast cancer in addition to its presumed role in bulk tumor cells.195,196 Therefore, it can be established a positive corre-lation between high frequency of stem cells in the more primitive breast cancer molecular phenotypes (i.e., basal-like and HER2-positive) and higher rates of response to metformin-based treat-ments. Regardless the relevance of metformin doses toward met-formin’s molecular target on either breast cancer cell compartment (IGF-1/IGF1-R1, AMPK/mTOR or both –a crucial issue that cer-tainly merits to be addressed in future studies–), these & ndings strongly suggest that, in combination with conventional therapy or molecularly-targeted agents, metformin co-treatment may pro-vide a successful therapeutic strategy to prevent breast cancer re-currence and improve long-term survival in breast cancer patients.

Metformin and breast cancer prevention: modulating stem cell number & niches. Because the “cancer stem cell hypothesis” pos-its that cancers, including breast cancer, may arise in tissue stem or

progenitor cells, the risk for developing breast cancer may be de-termined, at least in part, by the number of breast stem/progenitor cells that can serve as targets for malignant transformation.197 The behavior of normal stem cells is tightly regulated by signals that the cells receive from their microenvironmental niches, which are provided by the adjacent cells and/or extracellular matrix compo-nents.198 Importantly, a niche not only supports the self-renewal and maintenance of stem cell identity but also controls stem cell number and proliferation. Since cancer could progress if the niche were expanded or altered through genetic or epigenetic means,198 a strict control of the number and proliferation rate of stem cells might be considered a preventative mechanism against cancer. In this regard, stem cell number may be set during some “critical windows” during development, including in utero, adolescence, and pregnancy. IGF-1 should be considered a potential breast stem cell mitogen that plays an important role in regulating breast stem cell number during these developmental windows.199,200 It might be predicted, therefore, that elevated levels of IGF-1 might trigger ex-pansion of breast stem cell pools. Metformin acting systemically to indirectly lower insulin/IGF-1 levels may signi& cantly decrease the number of targets at risk (i.e., breast stem cells) for transforma-tion, thereby providing a previously unrecognized stem cell-relat-ed explanation to landmark epidemiological studies which demon-strated lower breast cancer mortality in patients treated with metformin and a metformin dose-dependent decrease in breast cancer incidence in metformin-treated diabetics. Although it is un-clear what molecular mechanisms control the maintenance and survival of breast cancer stem cells, & ndings by Hirsch et al.60 pro-vide also a strong rationale for studying yet to be explored roles for insulin, IGF-1/IGF1-R1 and AMPK/mTOR signaling as metformin-tar getable pathways beyond Notch, Wnt and Hedgehog in stem-cell maintenance.

Metformin: getting reset to metabolically fi ght cancer (a corollary)Multiple studies have shown that type 2 diabetes and obesity are associated with an increased risk of breast cancer. Given that in-sulin and insulin-related receptors (IR, IGF-1R) are relatively ubiquitous in breast cancer patients of all molecular subtypes, in-cluding highly-aggressive HER2-positive and triple-negative (basal-like) breast carcinomas, and because patients with high levels of insulin typically have a poor outcome, insulin and relat-ed insulin-induced signaling are increasingly associated with the breast cancer formation, invasive/metastasic progression and re-sistance to anti-breast cancer therapies. Supporting this notion, insulin analogues promote mammary epithelial cell growth, with both metabolic and mitogenic effects, via the IR and IGF-1R and downstream cascades PI-3K and MAPK.201,202 Therefore, there is suf& cient current evidence to justify the evaluation of a variety of interventions that lower insulin levels as targeted treatments in breast cancer. If these interventions (e.g., multimodality weight loss and isolated physical activity) can lead to insulin reductions in the range of 25% in the adjuvant setting and if those reduc-tions reverse the adverse prognostic effects of insulin that have

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been reported, then one might expect to see a 5% to 6% absolute improvement in 5-year disease-free survival.30,31 Although apparent ly low, this is a highly clinically signi& cant effect that would be comparable to that of many commonly used adjuvant therapies in breast cancer.

The good news is that an old pharmacological approach may notably augment the basic approach of behavioral and diet mo-di& cations in helping breast cancer patients (and, perhaps, on healthy individuals at risk of breast cancer) to manage their meta-bolic status on a daily basis. This drug is metformin, a readily available, inexpensive and generally well tolerated biguanide cur-rently approved for the treatment of non insulin-dependent diabe-tes mellitus that possesses a signi& cant anti-breast cancer poten-tial.203 Indeed, a recent commentary in the Journal of the National Cancer Institute reported that “some physicians proposed adding metformin to cancer treatment regimens”.204 We acknow ledge that many additional epidemiological studies are required to deter-mine whether there is a clear tumor suppressor effect of pro-longed use of metformin and, if so, whether breast carcinomas that have speci& c molecular signatures will show the greatest po-tential response. Nevertheless, the numerous potential bene& ts that have been reviewed in this article certainly support the notion that metformin-reprogrammed metabolic status at both the organ-ismal and cellular levels may represent a novel and valuable strat-egy to prevent and/or treat breast cancer disease (& gure 1). ■

Declaration of potential confl icts of interestThe authors are not aware of any con* icts of interest related to the sub-ject of the article.

AcknowledgmentsAlejandro Vázquez-Martín is the recipient of a “Sara Borrell” post-doctoral contract (CD08/00283, Ministerio de Sanidad y Consumo, Fondo de Investigación Sanitaria –FIS–, Spain). This work was su-pported in part by Instituto de Salud Carlos III (Ministerio de Sani-dad y Consumo, Fondo de Investigación Sanitaria –FIS–, Spain, Grants CP05-00090, PI06-0778 and RD06-0020-0028 to Javier A. Menéndez). Javier A. Menéndez was also sup ported by a Grant from the Fundación Cientí& ca de la Asociación Española Contra el Cán-cer (AECC, Spain) and by the Ministerio de Ciencia e Innovación (SAF2009-11579, Plan Nacional de I+D+ I, MICINN, Spain).

Figure 1. Energy metabolism and breast cancer disease: a metformin-targetable continuum from breast cancer risk to breast cancer progression and relapse. In accordance with the hypothesis that increased insulin levels might promote BC, hyperinsulinemia –by reflecting the presence of Insulin Resistance Syndrome (IRS)– likely constitutes the causal link to molecularly connect Western lifestyle’s metabolic aspects (high-caloric diet- and physical inactivity-related overweight, obesity and diabetes) with an increased risk of BC, disease recurrence and death. The notion of adopting insulin reduction and/or AMPK activating strategies such as metformin for preventive and therapeutic purposes in breast cancer can be explained through multifaceted and redundant mechanisms involving both tumor-initiating breast cancer stem cells and differentiated breast cancer cells. Insulin and insulin-related growth factors actively increase breast stem cell numbers and/or to maintain breast stem cell niches, thus increasing the number of cell targets at risk of malignant transformation. Owing to AMPK activation on the liver (1), metformin-induced inhibition of hepatic gluconeogenesis leads to lowering plasma insulin levels, thus preventing insulin-related signaling in IR/IGF-R1-positive breast cancer cells (i.e., survival and differentiation of tumor-initiating breast cancer stem cells as well as proliferation, survival, migration and invasion of bulk differentiated tumor cells). Metformin treatment, as a result of LKB1-dependent activation of AMPK (2) in breast cancer cells themselves, can efficiently block breast cancer growth and proliferation through multiple mechanisms including tumoral lipogenesis, lipid raft-associated signaling platforms, mTOR-regulated translation initiation and global protein synthesis, Cyclin D1-regulated cell cycle progression, mitotic division, and p53-regulated autophagy and apoptotic cell death. The unique ability of metformin to target tumor-initiating and bulk differentiated breast cancer cells via non-breast cancer cell autonomous and breast cancer cell autonomous mechanisms may open novel avenues to explore the clinical efficacy of new chemopreventive strategies as well as of new treatment regimens combining classical cytotoxic approaches and/or molecularly-targeted agents with metformin, particularly in hyperinsulinemic women at risk and/or in intrinsically aggressive breast cancer subtypes bearing high number of tumor-initiating stem cells

Practical considerations

• By lowering plasma insulin levels and other mecha-nisms at molecular level, metformin may reduce deve-lopment and progression of breast cancer.

• The unexpected ability of metformin to eliminate tu-mor-initiating (breast cancer stem) cells opens a new perspective to explore the clinical effi cacy of new re-gimens combining classical cytotoxic approaches and metformin.

• Metformin’s anti-breast cancer actions strongly sup-port the notion that metformin-based pharmacological approaches aimed to reprogram metabolic status at both the organismal and cellular levels may represent a novel and valuable strategy to prevent and/or treat breast cancer disease.

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Av Diabetol. 2010;26:91-4Diabetologíaavances en

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IntroducciónSegún la Organización Mundial de la Salud, en los próximos años la pandemia de la diabetes mellitus impactará frontalmente a los países en vías de desarrollo. Estos países, también denomi-nados economías emergentes, son hoy parte activa de la globali-zación y, como tales, han adquirido estilos de vida occidentaliza-dos, caracterizados por una alta ingesta de grasas saturadas y sedentarismo1. Costa Rica es actualmente una típica economía emergente y sus habitantes también están padeciendo las conse-cuencias sanitarias de la globalización. La prevalencia de obesi-dad y síndrome metabólico se ha incrementado en los últimos años. La principal consecuencia, aunque no la única, es un au-

mento en la prevalencia de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), es-pecialmente en adolescentes y adultos entre la segunda y la cuar-ta décadas de vida.Para un país con recursos económicos limitados afrontar las

consecuencias de la diabetes representa un reto excepcional. Las autoridades del Ministerio de Salud y de la Caja Costarricense de Seguro Social, en virtud de sus políticas actuales, no han com-prendido el papel insustituible de la prevención. Aun cuando existen entidades estatales creadas con ese & n, las estadísticas sa-nitarias en Costa Rica son limitadas. Respecto a la diabetes, la mayoría de ensayos provienen de grupos de trabajo que han es-tudiado subpoblaciones especí& cas. A continuación, se resumen los hallazgos de los diferentes trabajos publicados sobre la epi-demiología de la diabetes en Costa Rica. Para un mejor entendi-miento de los datos suministrados, se ofrece un pequeño bosque-jo del modelo de atención a la salud de Costa Rica.

El sistema sanitario en Costa RicaDesde la creación de la Caja Costarricense de Seguro Social (CCSS), en 19412, Costa Rica ha contado con un sistema sanita-rio modélico, que en la actualidad ofrece una cobertura que téc-

Seminarios de diabetesDIABETES EN LATINOAMÉRICA

Epidemiología de la diabetes en Costa Rica

Epidemiology of diabetes in Costa RicaB. Hasbum-FernándezServicio de Medicina Interna. Unidad de Referencia de Diabetes. Hospital México. Caja Costarricense de Seguro Social. San José. Costa Rica

ResumenEl sistema sociosanitario costarricense presenta muchas particularidades. Aun-que Costa Rica se considera económicamente un país del Tercer Mundo, sus indicadores sanitarios se asemejan más a los de los países desarrollados. La prevalencia de obesidad y de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es similar a la indicada en Europa y Estados Unidos. La evidencia actual sugiere que el au-mento en la prevalencia de los factores de riesgo incrementará en los próxi-mos años el número de casos nuevos de DM2. La diabetes mellitus tipo 1 (DM1) no es una enfermedad frecuente en Costa Rica, con una incidencia anual de 3,14 nuevos casos por cada 100.000 menores de 15 años, por lo que se clasifica como un país de incidencia baja. La ausencia de estudios comparativos recientes impide conocer la tendencia actual de la DM1 en este país. En los próximos años es fundamental invertir más recursos en la creación de un conocimiento epidemiológico sólido que oriente correctamente los re-cursos que el país destinará a la prevención y el tratamiento de las enferme-dades crónicas.

Palabras clave: Costa Rica, diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, epidemiología.

AbstractThe Costa Rican social sanitary system has many particular characteristics. Even though Costa Rica’s economy is considered that of a Third-World coun-try, its health indicators resemble more to those of developed nations. The prevalence of obesity and type 2 diabetes is very similar to that reported in Europe and the United States. Current evidence suggests that an increase in the prevalence of risk factors will generate in the next years higher number of new type 2 diabetes cases. Type 1 diabetes is not a common disease in Costa Rica, with a reported annual incidence of 3.14 new cases per 100,000 inhab-itants with less than 15 years of age, being classified as a country with a low incidence. The lack of recent comparative studies prevents us from knowing the precise current tendency of type 1 diabetes in the country. In the next few years, it is mandatory to invest more resources in the development of a more robust epidemiologic knowledge, which must be strong enough to correctly guide the nation’s efforts in the prevention and treatment of these chronic dis-eases.

Keywords: Costa Rica, type 1 diabetes, type 2 diabetes, epidemiology.

Fecha de recepción: 4 de diciembre de 2009Fecha de aceptación: 31 de diciembre 2009

Correspondencia:B. Hasbum-Fernández. Hospital México. Servicio de Medicina Interna. La Uruca, San José. Costa Rica. Correo electrónico: benhasbum@doctor.com

Lista de acrónimos citados en el texto:ATP III: Adult Treatment Panel III; CCSS: Caja Costarricense de Seguro Social; DM1: diabetes mellitus tipo 1; DM2: diabetes mellitus tipo 2; EBAIS: equipos básicos de atención integral en salud; IMC: índice de masa corporal; PIB: producto interior bruto.

Av Diabetol. 2010;26:91-4

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nicamente alcanza al 100% de la población. A pesar de tener un producto interior bruto (PIB) per cápita de 10.800 dólares3, la mortalidad infantil (8,77 por 1.000 nacidos vivos)4 y la expecta-tiva de vida (77,58 años)5 son comparables a las de los países de-sarrollados. En la tabla 1 se resumen los principales indicadores sociosanitarios de Costa Rica.En cuanto a la atención sanitaria, la CCSS está estructurada en

forma vertical. Los equipos básicos de atención integral en salud (EBAIS) son unidades básicas que atienden a núcleos de pobla-ción especí& cos, y su & n primordial es la aplicación de la medi-cina preventiva. Cuentan con recursos limitados y, en general, la atención recae en un solo médico. Las clínicas periféricas cons-tituyen el segundo nivel de atención y su complejidad es mayor. Ofrecen atención especializada y tienen acceso a equipos de diagnóstico básico. En zonas rurales hay hospitales regionales que cuentan con más médicos especialistas y una mayor capaci-dad resolutiva. Los hospitales nacionales son el último eslabón de la cadena y constituyen los grandes centros de referencia. En este momento el país cuenta con ocho hospitales nacionales, de los cuales tres son generales, uno para atención geriátrica, uno especializado en atención pediátrica, uno en enfermedades men-tales, uno de rehabilitación y otro ginecoobstétrico.De acuerdo con este modelo, la prevención de la diabetes recae

en los EBAIS, la atención a los pacientes diabéticos con tratamien-tos no complejos y sin complicaciones en las clínicas periféricas, y los hospitales nacionales tendrían a su cargo el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 (DM1), los casos complejos de DM2 y el de todos los enfermos con complicaciones diabéticas.

Factores de riesgo para la DM2ObesidadLa obesidad es uno de los factores de riesgo más importante pa-ra el desarrollo de la DM2. En los últimos años la obesidad en Latinoamérica ha adquirido una dimensión pandémica, hasta el punto de que México es uno de los países con mayor prevalencia de obesidad en el mundo6.

La última Encuesta Nacional de Nutrición se realizó en Costa Rica entre los años 2008 y 2009. En la población adolescente, con edades comprendidas entre los 13 y los 19 años, un 20,8% tenía sobrepeso u obesidad. En las mujeres de 20-44 años de edad la prevalencia de sobrepeso u obesidad alcanzó el 59,7%, mientras que para las mujeres de 45-64 años fue del 77,3%. En el caso de los hombres de 20-64 años de edad, un 62,4% fue ca-tegorizado con sobrepeso u obesidad. Un 10% de la población estudiada aceptó haber utilizado fármacos para la reducción del peso7. En la & gura 1 se muestra la prevalencia de obesidad y so-brepeso según el grupo etario.

Síndrome metabólicoEl diagnóstico de síndrome metabólico no sólo implica un ma-yor riesgo de enfermedad cardiovascular, sino que predice con gran certeza el riesgo de desarrollar DM28. Alvarado-Soto et al. publicaron un estudio sobre la incidencia de síndrome metabó-lico en una población rural de Costa Rica9. Se estudiaron 67 pa-cientes con DM2 (un 80,6% eran mujeres), y la media de edad era de 57,8 años. Según los criterios del Adult Treatment Pa-nel III (ATP III)10, la prevalencia de síndrome metabólico fue del 68,6%.En otro estudio se evaluó la prevalencia de factores de riesgo

cardiovascular en una población de 174 adolescentes con una media de edad de 16,8 años. La prevalencia de sobrepeso fue del 12,6% y la de obesidad alcanzó el 4,6%. La prevalencia de síndrome metabólico según los criterios del ATP III fue del 2,9%11.

Inversión de la pirámide poblacionalLos avances de la medicina contemporánea, en especial los rela-cionados con el tratamiento de la enfermedad coronaria y el cán-cer, así como la disminución de las tasas de natalidad en los paí-ses industrializados, han provocado un cambio espectacular en la pirámide poblacional. En esta década, el grueso de la población se concentra en los individuos con edades comprendidas entre

Tabla 1. Principales indicadores sociosanitarios de Costa Rica en el año 2009

Población 4.253.877 millones

Expectativa de vida (hombres) 76,3 años*

Expectativa de vida (mujeres) 81,3 años*

Tasa de mortalidad 4,34 muertes al año por 1.000 habitantes

Tasa de natalidad 17,43 nacimientos al año por 1.000 habitantes

Mortalidad infantil 8,77 muertes por 1.000 nacidos vivos

Tasa de fertilidad 2,14 hijos por mujer

Tasa de alfabetización 94,9%

*Datos de 2003.

Figura 1. Prevalencia de obesidad y sobrepeso en Costa Rica en 2009

Prev

alenc

ia (%

)

80

70

60

50

40

30

20

10

05-12 años 13-19 años

Grupo etario

20-44 años 45-64 años >65 años

Normal Sobrepeso y obesidad

Seminarios de diabetesEpidemiología de la diabetes en Costa Rica. B. Hasbum-Fernández

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los 20 y los 40 años. De persistir la tendencia actual, al cabo de 30 años un importante porcentaje de la humanidad tendrá edades superiores a los 60 años12. El envejecimiento de la población conlleva un aumento en la incidencia de enfermedades crónicas, y la DM2 no es una excepción13. La expectativa de vida en Costa Rica se ha incrementado

signi& cativamente en los últimos 50 años. En 1960 era de 62,6 años, y en la actualidad, como ya se ha mencionado, es de 77,58 años, lo que representa un incremento de 15 años en cin-co décadas14. Este aumento de la población con edades superio-res a los 60 años incrementará la prevalencia de DM2 en la so-ciedad costarricense.

Prevalencia de DM2La prevalencia de la DM2 en Costa Rica es similar a la descrita en los países industrializados. Esto no es sorprendente si consi-deramos que la prevalencia de obesidad en Costa Rica es muy si-milar a la señalada en Estados Unidos y Europa15. Araya-Alegría et al. publicaron en 2003 un estudio sobre la prevalencia de DM2, realizado en la población de San Rafael de Heredia16. La muestra fue de 281 sujetos (un 52,7% mujeres), con una media de edad de 38 años y un índice de masa corporal (IMC) prome-dio de 26,6. La prevalencia de DM2 determinada por la glucemia en ayunas fue del 6,4%. Además, un 3,6% tenía glucemias en rango prediabético, de& nido como una glucemia en ayunas de 110-125 mg/dL. En el grupo de pacientes diabéticos la prevalen-cia de obesidad fue del 73%, considerada como IMC >27, mien-tras que en los no diabéticos fue del 40%. La hipertensión arterial fue 2,6 veces más frecuente en los pacientes diabéticos (el 38,9 frente al 14,7%). Sólo la mitad de los pacientes diabéticos re& rió antecedentes familiares de DM2.Roselló-Araya et al. realizaron otro estudio sobre la prevalen-

cia de DM2 utilizando la autodeclaración17. A partir de los datos de la encuesta Nacional de Hogares de Propósitos Múltiples de 1998, los autores entrevistaron a 94.377 adultos (61% mujeres) con una edad superior a 15 años. La prevalencia de diabetes fue del 2,5% (un 1,9% en hombres y un 3,1% en mujeres). Al consi-derar a los sujetos mayores de 40 años, la prevalencia alcanzó un 9,4%. La baja prevalencia general de DM2 obtenida por los in-vestigadores en este estudio se debe fundamentalmente a tres factores: a) el amplio rango de edad de los sujetos participantes; b) un subdiagnóstico importante de pacientes con hiperglucemia crónica asintomática, que aún no han sido clasi& cados como pa-cientes diabéticos, y c) algunos pacientes, aun conociéndose co-mo diabéticos, negaron su diagnóstico.No se ha realizado ningún estudio para conocer la prevalencia

de DM2 en niños y adolescentes costarricenses. Como se ha mencionado previamente, alrededor de un 20% de los adolescen-tes tiene sobrepeso u obesidad en Costa Rica7. Hasbum-Fernández et al. publicaron en 2003 la primera des-

cripción epidemiológica de los pacientes con DM2 en menores de 20 años en Costa Rica18. Aunque el número de pacientes se-leccionados fue reducido (n= 16), es interesante comentar algu-nos hallazgos de este estudio: un 69% de la muestra correspon-

día a mujeres; la media de edad en el momento del diagnóstico fue de 13,5 años; el IMC promedio obtenido fue de 28,1 y la he-moglobina glucosilada media fue del 8,37%; un 37,5% de los pacientes seguía una pauta de insulina como parte de su trata-miento.

Incidencia de DM2Sólo hay un estudio publicado acerca de la incidencia de DM2 en Costa Rica. El estudio se realizó entre los años 2000 y 2004, e in-cluyó a una población de 7.039 individuos, todos mayores de 20 años. La incidencia acumulada de DM2 durante los 4 años fue del 4,77%, con un promedio de 1,19% por año. La tasa de inci-dencia fue de 1,62 casos por 100 personas al año. Las tasas fue-ron similares para ambos sexos.En relación con los factores de riesgo tradicionales para el de-

sarrollo de DM2, los autores indican una prevalencia de dislipi-demia del 67,3%. La obesidad, considerada como un IMC >27, se presentó en un 60,8% de la muestra. Un 34,8% tenía antece-dentes familiares de DM2 y un 19,7% hipertensión19.

Prevalencia de DM1No existe ningún estudio que haya evaluado la prevalencia de DM1 en Costa Rica. Si consideramos que en este país hay alre-dedor de 850 pacientes con DM1 (datos no publicados), la preva-lencia en la población general alcanzaría un 0,02%.

Incidencia de DM1Las estadísticas mundiales sugieren un aumento en la incidencia de DM1 en los últimos años. Los factores determinantes de este incremento se desconocen20. El grupo del Hospital Nacional de Niños de Costa Rica publicó en el año 2001 el único ensayo cos-tarricense sobre la incidencia de DM1 en menores de 15 años21. Durante un periodo de seguimiento de 10 años (1990-2000) se documentaron a escala nacional 416 nuevos casos de DM1, un 53% en mujeres. La incidencia calculada fue de 3,14 casos nue-vos por cada 100.000 menores de 15 años al año. La media de edad en el momento del diagnóstico fue de 8,14 años. La mayor cantidad de casos apareció en el mes de octubre, coincidien-do con los picos estacionales de las virosis respiratorias más frecuentes.No hay estudios comparativos recientes que permitan de& nir si

la incidencia de DM1 se ha modi& cado en la última década. En la tabla 2 se muestran los datos de prevalencia e incidencia de la DM en Costa Rica.

Tabla 2. Prevalencia e incidencia de la diabetes en Costa Rica

Prevalencia de DM2 6,4%

Incidencia de DM2 1,62 casos por 100 personas al año

Prevalencia de DM1 0,02% (estimación)

Incidencia de DM1 3,14 casos nuevos por 100.000 menores de 15 años al año

DM1: diabetes mellitus tipo 1; DM2: diabetes mellitus tipo 2.

Av Diabetol. 2010;26:91-4

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Refl exiones fi nalesCosta Rica es un país con grandes peculiaridades. Sus indicado-res económicos corresponden a los de un país en vías de desarro-llo. Sin embargo, sus variables sociosanitarias están en conso-nancia con las de los países desarrollados.La DM1 es una enfermedad de baja prevalencia en Costa Rica.

La ausencia de estudios prospectivos impide a& rmar que, al igual que en otros países, la incidencia de DM1 va en aumento. El sis-tema nacional de seguridad social ha facilitado el seguimiento y el control de estos pacientes, muchos de los cuales superan ya los 20 años de evolución clínica22.En relación con la DM2, aun considerando la ausencia de es-

tudios epidemiológicos sólidos, nuestra prevalencia es similar a la de los países industrializados. Como se ha mencionado con an-terioridad, esto está relacionado directamente con un aumento en la prevalencia de la obesidad y el síndrome metabólico, así como con el aumento en la expectativa de vida.En los próximos años será fundamental invertir más recursos en

lograr un conocimiento epidemiológico más exhaustivo, que permi-ta programar con certeza los recursos que el país destinará a la pre-vención y el tratamiento de las enfermedades crónicas. La creación de la Unidad de Referencia de Diabetes en el Hospital México cons-tituye una plataforma capital que permitirá conocer con mayor cer-teza la situación de la DM1 y la DM2 en Costa Rica. ■

Declaración de potenciales confl ictos de interesesNo existen con* ictos de intereses en relación con el contenido del pre-sente artículo.

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Consideraciones prácticas

• La prevalencia de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es similar a la observada en los países industrializados, como Estados Unidos y Europa occidental. Esto estaría justifi cado por la prevalencia elevada de obesidad y el envejecimiento de la población.

• Se estima que la prevalencia de la DM2 diagnosticada por la glucemia en ayunas es del 6,4%. La evidencia actual sugiere que el aumento en la prevalencia de los factores de riesgo incrementará en los próximos años el número de casos nuevos de DM2.

• La diabetes mellitus tipo 1 no es una enfermedad frecuente en Costa Rica, con una incidencia anual de 3,14 casos nuevos por cada 100.000 menores de 15 años.

Av Diabetol. 2010;26:95-100Diabetologíaavances en

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IntroducciónColombia es el tercer país en tamaño de población de Latinoamé-rica, después de Brasil y México, con aproximadamente 48 mi-llones de habitantes. Su capital, Bogotá, & gura entre las cinco ciudades más pobladas, con 8 millones de habitantes. El territo-rio es 4 veces más extenso que el de España (2.070.408 km2) y posee una geografía muy variada, desde extensas zonas de selva y llanura al sudeste hasta dos litorales (atlántico y pací& co) al norte y al oeste, pasando por la zona de montaña andina que, en

forma de tres cordilleras, atraviesa el país de sur a norte y donde se concentra la mayoría de la población. Bogotá está a una altura de 2.600 m.

Prevalencia de la diabetes mellitus tipo 2El primer estudio formal de prevalencia de diabetes mellitus tipo 2 (DM2), que parte de los criterios diagnósticos de la Organiza-ción Mundial de la Salud (OMS), se llevó a cabo a & nales de la década de los ochenta y se publicó en 19931. Se hizo en un con-glomerado poblacional de la capital, cuya distribución en edad y sexo fue representativa de la población urbana del país, y se ha-lló una prevalencia del 7,3% en hombres y del 7,4% en mujeres, con una edad ≥30 años (tabla 1). La prevalencia aumentaba des-de cifras de ≤2% en las personas de 30-39 años de edad, hasta ≥20% en las de 70-80 años o más. En la época del estudio, aproximadamente un 35% de la población era mayor de 30 años, y apenas un 2,8% tenía ≥70 años. Ahora esta proporción es del 45 y el 4,4%, respectivamente. Por consiguiente, el rango de edad es importante en los estudios que se realizan en regiones en vías de desarrollo, donde la pirámide poblacional es muy acentuada. Pa-ra poder comparar los estudios realizados en diferentes épocas o

Seminarios de diabetes

Epidemiología de la diabetes en ColombiaEpidemiology of diabetes in ColombiaP. AschnerHospital Universitario San Ignacio. Pontificia Universidad Javeriana. Bogotá (Colombia)

ResumenEn Colombia la prevalencia de diabetes mellitus tipo 2 oscila entre el 4 y el 8%, en función del rango de edad de la población estudiada. En las zonas rurales es menor del 2%. El mestizaje, el envejecimiento y los factores asocia-dos a la urbanización son los principales determinantes de la epidemia de diabetes que se observa en la región. Entre estos últimos destaca la alta fre-cuencia de sobrepeso (más del 30%) y de síndrome metabólico (entre 20 y 35%). La intolerancia a la glucosa es casi tan frecuente como la diabetes. Es-ta enfermedad se encuentra entre las primeras cinco causas de muerte en Colombia y su morbilidad también es considerable. El sistema integrado de seguridad social ha permitido que la mayoría de los colombianos tengan ac-ceso a una atención diabetológica aceptable en cuanto al alcance de metas, aunque todavía existen importantes limitaciones. El gasto en salud es 7 veces más bajo que el de España. La incidencia de diabetes mellitus tipo 1 en Co-lombia es relativamente baja (de 3-4 por 100.000 niños menores de 15 años) y la prevalencia se estima en un 0,07%.

Palabras clave: diabetes mellitus tipo 2, diabetes mellitus tipo 1, intolerancia a la glucosa, síndrome metabólico, obesidad, urbanización, prevalencia, Co-lombia.

AbstractPrevalence of type 2 diabetes in Colombia varies between 4 and 8% depend-ing on the age range of the studied population. In the rural area it is less tan 2%. Ethnic admixture, ageing process and risk factors associated with ur-banization are the main determinants of the diabetes epidemic observed in our region. Among the latter, the high frequency of overweight (more than 30%) and metabolic syndrome (20-35%) are the most important. Impaired glucose tolerance is almost as frequent as diabetes. This disease ranks among the first five causes of death in Colombia and its morbidity is also high. Thanks to the integrated health care system, most Colombian citizens have access to an ac-ceptable diabetes care in terms of reaching goals, but there are still important limitations. Health care expenditure is 7 times lower than in Spain. Incidence of type 1 diabetes is relatively low in Colombia (3 to 4 per 100,000 children aged lower than 15) and the estimated overall prevalence is 0.07%.

Keywords: type 2 diabetes, type 1 diabetes, impaired glucose tolerance, met-abolic syndrome, obesity, urbanization, prevalence, Colombia.

Fecha de recepción: 18 de enero de 2010Fecha de aceptación: 22 de enero de 2010

Correspondencia:P. Aschner. Oficina de Investigaciones. Hospital Universitario San Ignacio. Carrera 7, 40-62, Piso 7. Bogotá (Colombia). Correo electrónico: paschner@cable.net.co

Lista de acrónimos citados en el texto:ATPIII: tercer panel de tratamiento de colesterol en adultos; DANE: Departamento Administrativo Nacional de Estadística; DM1: diabetes mellitus tipo 1; DM2: diabetes mellitus tipo 2; FID: Federación Internacional de Diabetes; GAA: glucemia en ayuno alterada; HbA1c: hemoglobina glucosilada; IMC: índice de masa corporal; ITG: intolerancia a la glucosa; OMS: Organización Mundial de la Salud; POS: Plan Obligatorio de Salud; SM: síndrome metabólico; TC: tomografía computarizada.

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poblaciones, es necesario hacer un ajuste por edad. Esto se llevó a cabo en nuestro estudio para el grupo de 30-64 años de edad, con lo cual la prevalencia ajustada por edad fue del 7,3% en hombres y del 8,7% en mujeres (tabla 1). Como vemos, la prevalencia cruda de las mujeres se modi& có

considerablemente. Esto puede llevar a falsas comparaciones si no se toma una población de referencia estándar para todos los ajustes. La OMS recomendó una para uso global, pero desafortu-nadamente se utiliza poco2. Sin embargo, algunos estudios pobla-cionales posteriores han con& rmado los datos de la encuesta ini-cial. El estudio CARMELA evaluó recientemente la frecuencia de factores de riesgo en una muestra poblacional rigurosamente seleccionada de siete ciudades latinoamericanas3, y en Bogotá se halló una prevalencia de diabetes en personas de 25-64 años del 7,4% en hombres y de 8,7% en mujeres, casi idéntica a la encon-trada por nosotros hace 15 años (tabla 1). Algunos estudios incluyen personas de 20-29 años, con lo cual

en nuestro caso se añade un 17% de la población cuya prevalen-cia de diabetes es muy baja y puede alterar signi& cativamente la proporción general. En un estudio realizado en una muestra de población mayor de 20 años en la ciudad de Pasto, al sur de Co-lombia, se encontró una prevalencia del 2,4% en hombres y del 3,6% en mujeres4, y en otro estudio realizado en una población de 15-64 años de edad de una ciudad del noreste (Bucaramanga) la prevalencia en ambos sexos fue del 4%5 (tabla 1). La Federa-ción Internacional de Diabetes (FID), en su última edición del Atlas 2009, estimó la prevalencia de diabetes en Colombia para el grupo de 20-79 de edad en un 4,8%, y ajustada por edad en un 5,2%, lo que proporciona una cifra aproximada de un millón y medio de personas con DM26.Para calcular la prevalencia en todo el país, es importante tener

en cuenta la proporción de la población que habita en el área ru-

ral (en Colombia se de& ne como una aglomeración menor de 2.000 habitantes), donde la frecuencia de diabetes es muy baja. En un estudio de dos veredas (unidades territoriales con la densi-dad más baja) ubicadas en Choachí, a 27 km de la capital, encon-tramos una prevalencia de DM2 del 1,4%7 (tabla 1). Esta diferen-cia re* eja el impacto del estilo de vida, cuestión que se discutirá más adelante. Actualmente, se estima que el 74,2% de la pobla-ción colombiana habita en zonas urbanas, pero se espera que au-mente al 85% en los próximos 40 años. El proceso de urbaniza-ción se ha acelerado por el desplazamiento, en ocasiones forzoso, debido a factores de violencia, que afortunadamente han dismi-nuido en la última década.Sin embargo, aún persisten comunidades de amerindios que

conservan sus costumbres ancestrales, aunque poco a poco tam-bién han tenido que modi& carlas. Un caso demostrativo de este proceso se observó hace 4 años, cuando un grupo de 148 indíge-nas Nukak, pertenecientes a una de las pocas tribus de nómadas cazadores y recolectores que todavía existen en la selva amazó-nica (y en el mundo), fueron desplazados de su hábitat por los colonos. Fueron alojados temporalmente en el pueblo más cerca-no, pero cuando se logró un acuerdo para que regresaran a sus tierras, se mostraron reacios porque, en palabras del reportero, estaban «embrujados» por las bebidas gaseosas y los helados. Un claro ejemplo del efecto de la «cocacolonización», aunque al & -nal regresaron. Actualmente sólo un 3,4% de la población colom-biana se considera puramente indígena, y la gran mayoría (82%) se cataloga como mestiza, producto del cruce racial entre los in-dígenas y los colonizadores, en su mayoría ibéricos, durante más de 500 años de contacto entre las dos civilizaciones. En Estados Unidos, este grupo, llamado también «hispano», tiene un riesgo de diabetes muy superior al de la población caucásica. Esto pue-de tener una base genética, aunque una baja condición socioeco-

Tabla 1. Prevalencia de diabetes en Colombia

Diagnóstico Lugarref Edad (años) Prevalencia (%) (IC del 95%)

Total Hombres Mujeres

Diabetes en zonas urbanas

DM2 Bogotá1 ≥30 7,4 (5,2-9,6) 7,3 (3,8-11) 7,4 (4,5-10)

DM2 Bogotá2 30-64 7,3 (3,7-10,9)* 8,7 (5,2-12,3)*

DM2 Bogotá12 25-64 8,1 (6,8-9,5)* 7,4 (5,7-9,2)* 8,7 (6,8-10,6)*

DM2 Pasto4 >20 2,4 3,6

DM2 Bucaramanga5 15-64 4,0

DM2 Cartagena17 ≥30 8,9

Diabetes en zonas rurales

DM2 Choachí7 ≥30 1,4 (0-2,8)

Diabetes en todo el país (estimada)

DM2 Nacional6 20-79 4,8 y 5,2*

DM1 Nacional6 0-79 0,07%

DM1: diabetes mellitus tipo 1; DM2: diabetes mellitus tipo 2; IC: intervalo de confianza.

*Ajustada por edad.

Seminarios de diabetesDiabetes en Colombia. P. Aschner

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nómica puede ser un factor de confusión, según un estudio reali-zado en población colombiana y mexicana8. Por todo lo mencionado anteriormente, se espera que la epide-

mia de diabetes tenga un impacto mayor en nuestra región, en la medida en que los cambios de nuestro estilo de vida sigan el ejemplo de los norteamericanos. En efecto, se predice que entre los años 2000 y 2030 en Latinoamérica el número de personas con diabetes aumentará en un 148%, mientras que la población general aumentará sólo un 40%9. El mayor incremento se obser-vará en el grupo de personas de 45-60 años de edad, hecho pre-ocupante porque es una población económicamente activa cuya expectativa de vida permite una mayor exposición a las compli-caciones de la diabetes. Por tanto, es necesario desarrollar estra-tegias preventivas dirigidas al control de los factores de riesgo.

Factores de riesgo para la diabetes mellitus tipo 2Como ya se ha mencionado, la incidencia de diabetes aumenta con la edad, y la proporción de personas ancianas está aumentan-do de forma acelerada. En Colombia, la esperanza de vida es ahora de 70 años para los hombres y de 77 años para las mujeres. Por tanto, éste es uno de los factores que in* uyen en la epidemia de diabetes, aunque obviamente es inmodi& cable. La urbanización es otro factor de riesgo imparable, pero que

re* eja cambios en el estilo de vida susceptibles de intervención. De hecho, aún en la población urbana hay un proceso acelerado de «cocacolonización», caracterizado por el sedentarismo y el deterioro de la alimentación que conducen a la obesidad. De acuerdo con datos de la última Encuesta Nacional de Salud de 2007, se estima que un tercio (32,2%) de los colombianos de 18-69 años de edad tienen sobrepeso, aunque sólo un 13,7% se cla-si& can como obesos10 (tabla 2). Esto motivó que en 2009 nuestro Congreso aprobara una ley que declaraba la obesidad una enfer-medad crónica de salud pública y estableció prioridades para combatirla. La obesidad de predominio abdominal forma parte del síndro-

me metabólico (SM), que también se considera un factor de ries-go para la diabetes, así como para la enfermedad cardiovascular. En el estudio que llevamos a cabo en las veredas de Choachí eva-luamos la frecuencia del SM según los criterios de la OMS vi-gentes en ese momento, y encontramos una prevalencia del 2,8% en hombres y del 17,9% en mujeres11 (tabla 1). Con los mismos criterios, la prevalencia en un conglomerado de Bogotá fue del 14,1% en hombres y del 26% en mujeres (tabla 2). Nos llamó la atención la baja prevalencia obtenida en hombres campesinos, que no se explicó tan sólo por las diferencias en el peso (tal vez esté muy determinada por el estado físico asociado a las labores agrarias). Igualmente, la menor diferencia entre las mujeres se podría explicar porque sus actividades en el campo y en la ciudad son muy similares para el estrato socioeconómico estudiado (1 y 2 en una escala de 1 a 6). En ambos lugares, la mayor frecuencia de SM en mujeres en comparación con los hombres se asoció a una mayor frecuencia de sobrepeso. Sin embargo, al aplicar los criterios para el diagnóstico de SM del tercer panel de tratamien-

to de colesterol en adultos (SM-ATPIII) en la misma población urbana, la prevalencia fue muy similar en ambos sexos (el 25,3% en hombres y el 25,4% en mujeres)11. Otros estudios poblaciona-les realizados en Colombia a partir de los criterios SM-ATPIII han obtenido cifras similares12-14 (tabla 2).Recientemente, la FID propuso nuevos criterios diagnósticos,

cuya principal diferencia radica en la preponderancia de la obe-sidad abdominal y la recomendación de establecer puntos de cor-te regionales para el perímetro de cintura, que en el caso de la po-blación latinoamericana se asimilaron temporalmente a los asiáticos (90 cm para hombres y 80 cm para mujeres). Con estos criterios (SM-IDF), en nuestro estudio la prevalencia de la pobla-ción urbana fue del 34,8% en hombres y del 35,8% en mujeres11. Sin embargo, en un reciente estudio realizado en cinco países de la región encontramos que los puntos de corte de cintura que me-jor discriminan el exceso de grasa visceral medida por tomogra-fía computarizada (TC) corresponden a 94 cm para los hombres y a 88 cm para las mujeres15. Con estas medidas, la prevalencia del SM-IDF en la misma población urbana fue del 25,8% en hombres y del 20,9% en mujeres (tabla 2). Podemos concluir que aproximadamente 1 de cada 4 hombres y 1 de cada 5 mujeres de ≥30 años de edad tienen SM y presentan un alto riesgo de desa-rrollar diabetes. El solo hecho de tener un perímetro de cintura por encima de los límites sugeridos por la IDF para nuestra re-gión aumenta signi& cativamente esta probabilidad, con un riesgo relativo indirecto (OR) de 1,63 en los hombres (intervalo de con-& anza [IC] del 95%: 1,36-1,96) y de 2,86 en las mujeres (IC del 95%: 2,35-3,49)16.El riesgo de diabetes es aún mayor en las personas con SM que

tienen intolerancia a la glucosa (ITG) y/o glucemia en ayuno al-terada (GAA). Cuando estas dos condiciones se presentan juntas, asociadas o no al SM, con& eren un riesgo más alto, y varios ex-perimentos clínicos controlados han demostrado que éste se pue-de reducir hasta en un 50% con cambios sustanciales en el estilo de vida. En nuestro estudio inicial del conglomerado urbano, el 4,5% de los hombres y el 6,6% de las mujeres tenían ITG, y al ajustarlo por edad para el grupo de 30-64 años, los valores fue-ron del 3,1 y el 7,2%, respectivamente1 (tabla 2). En el estudio CARMELA, la prevalencia de GAA fue del 3% en Bogotá3. En otra población de la costa atlántica colombiana (Cartagena) las prevalencias de ITG y de GAA fueron menores (del 1,7 y el 0,9%, respectivamente), en contraste con la de la diabetes (8,9%)17. En la última edición del Atlas de la IDF se estimó que el 4,3% de los colombianos de 20-79 años de edad tienen ITG (un 4,5% ajustado por edad), lo que supone un total de casi 1,3 millo-nes de personas con un riesgo muy elevado de desarrollar diabetes y, por tanto, candidatas a recibir prevención primaria6 (tabla 2).

Morbimortalidad de la diabetesDe acuerdo con el informe de 2007 del Departamento Adminis-trativo Nacional de Estadística (DANE), la diabetes & gura entre las primeras cinco causas conocidas de mortalidad en Colombia, y el porcentaje de muertes atribuibles a la diabetes aumenta des-de menos del 1% en la población menor de 40 años hasta el 6%

Av Diabetol. 2010;26:95-100

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en la población de 60-69 años18. Posteriormente, este porcentaje disminuye hasta el 4% en las personas mayores de 80 años, por-que la diabetes es también una causa de muerte prematura. Es importante tener en cuenta que el registro de diabetes como cau-sa de defunción suele estar subestimado, por lo que la letalidad de esta enfermedad es probablemente mayor. En el Atlas de la IDF se estima que en la población colombiana de 20-79 años el número de muertes atribuibles a la diabetes es de 5.571 en hom-bres y de 5.829 en mujeres6. La tasa mediana de mortalidad por diabetes calculada para una población de Medellín, la segunda del país en tamaño poblacional, fue de 18,2 por cada 100.000 ha-bitantes (15,8 en hombres y 21,2 en mujeres). La mediana de los años potenciales de vida perdidos fue de 11 por persona falleci-da, con variaciones importantes cuando se tuvo en cuenta la edad y el tipo de diabetes19. La morbilidad causada por la diabetes también es elevada. En un estudio sobre morbilidad por ingresos

hospitalarios en adultos mayores de la misma ciudad, la diabetes ocupó el cuarto lugar, con un 57,8%20.A partir de la implementación de la Ley 100 de 1993, que creó

el sistema de seguridad social integral, todos los colombianos tienen acceso a un Plan Obligatorio de Salud (POS), que provee servicios básicos (consulta, medicamentos, exámenes de labora-torio y hospitalización). En la actualidad, aproximadamente 3 de cada 4 personas están cubiertas por este sistema. En una en-cuesta reciente, aplicada a una muestra de personas mayores de 30 años con diabetes, residentes en nueve ciudades, que consul-taron al menos 2 veces a un programa de control de diabetes vinculado al sistema y que estaban en tratamiento farmacológi-co, se encontró que la detección anual de parámetros de control es elevada: el 100% para la presión arterial, un 81,5% para la he-moglobina glucosilada (HbA1c) y un 76,8% para el colesterol to-tal. El 42,9% de los pacientes cumplían el objetivo adecuado de

Tabla 2. Prevalencia los principales factores de riesgo para la diabetes en Colombia

Diagnóstico Lugarref Edad (años) Prevalencia (%) (IC del 95%)

Total Hombres Mujeres

ITG en zonas urbanas

ITG Bogotá1 ≥30 5,8 (3,8-7,8) 4,5 (1,7-7,3) 6,6 (3,9-9,3)

ITG Bogotá2 30-64 3,2 (0,7-5,5)* 7,2 (4,1-10,3)*

ITG Cartagena17 ≥30 1,7

ITG en todo el país (estimada)

ITG Nacional6 20-79 4,3 y 4,5*

SM en zonas urbanas

OMS Bogotá11 ≥30 14,1 (7-21,2) 26 (20,4-31,6)

ATPIII Bogotá11 ≥30 25,3 (16,5-34,1) 25,4 (19,8-31)

ATPIII Bogotá12 25-64 20,4 (18,2-22,5)* 18,7 (15,8-21,6)* 21,7 (19-24,4)*

ATPIII Medellín13 >20 33,9 (29,1-38,8)

ATPIII Medellín13 >20 23,6 (18,4-37,4)*

ATPIII Cartagena14 ≥18 22 26,9 20,3

FID Bogotá11 ≥30 34,8 (25,1-44.5) 35,8 (29,7-42)

FID** Bogotá ≥30 25,8 (16,9-34,7) 20,9 (15,7-26,1)

SM en zonas rurales

OMS Choachí11 ≥30 2,8 (0-6,4) 17,9 (12,1-23,6)

Obesidad en zonas urbanas

IMC >30 Bogotá11 ≥30 8,7 (3-14,4) 15,2 (10,6-19,8)

IMC ≥30 Bogotá12 25-64 18 (15,7-20,2)* 12,8 (10,1-15,5)* 22 (19-25)*

Obesidad en zonas rurales

IMC >30 Choachí11 ≥30 5,9 (0,9-11) 16 (10,5-21,5)

Obesidad y sobrepeso en todo el país

IMC ≥30 Nacional10 18-69 13,7 (12,9-14,5)

IMC: 25-29,9 Nacional10 18-69 32,2 (31,1-33,5)

ATPIII: tercer panel de tratamiento de colesterol en adultos; FID: Federación Internacional de Diabetes; IC: intervalo de confianza; IMC: índice de masa corporal; ITG: intolerancia a la glucosa; OMS: Organización Mundial de la Salud; SM: síndrome metabólico.

*Ajustada por edad. **Definición FID: perímetro de cintura de 94 cm en hombres y de 88 cm en mujeres (resultados no publicados).

Seminarios de diabetesDiabetes en Colombia. P. Aschner

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HbA1c (7%). Los valores equivalentes para la presión arterial (<130/80 mmHg) y el colesterol total (<200 mg/dL) fueron del 66,2 y el 44,9%, respectivamente21. Sin embargo, sólo el 6,9% se encontraban dentro de los valores recomendados para los tres parámetros. Lo anterior re* eja el mejor escenario, pues todavía hay una proporción importante de personas que desconocen su enfermedad (30-50%) o que no tienen acceso a ese tipo de pro-gramas. En la Encuesta Nacional de Salud solamente el 47,4% de las personas con diabetes re& rieron haber sido atendidas por un médico especialista10.De acuerdo con el Atlas de la IDF, se estima que Colombia

gasta en salud un promedio de 326 dólares por persona con dia-betes (coste directo), lo que equivale a un 4,4% de lo que se gas-ta en Estados Unidos, y a un 14,3% de lo que se gasta en Espa-ña6. Sin embargo, desde la perspectiva de la sociedad, el coste estimado para el año 2007 fue de 2.700 millones de dólares, se-gún un estudio reciente que calculó también los gastos indirectos y los intangibles22. Los costes directos e indirectos se distribuye-ron según el curso de la enfermedad de la siguiente manera: un 47% por el tratamiento de la diabetes (medicamentos), un 24% por enfermedades cardiacas y coronarias, un 15% por accidentes cerebrovasculares, un 9% por amputaciones, un 3% por nefropa-tías y un 2% por retinopatías. Las complicaciones macrovascula-res constituyeron el 86% de los costes directos anuales y el 95% de los i ndirectos.

Epidemiología de la diabetes mellitus tipo 1En un estudio realizado en Bogotá en 1990, como parte del pro-grama Diabetes Mondiale (DIAMOND), encontramos una inci-dencia anual de DM1 (ajustada por edad) de 3,8 por cada 100.000 niños menores de 15 años (IC del 95%: 2,9-4,9)23. Ésta fue 3 ve-ces más baja que la encontrada en España y casi 10 veces más baja que la encontrada en Finlandia y Cerdeña, que en ese mo-mento tenían la incidencia más alta del mundo. Aunque aún se desconocen las causas de estas grandes diferencias, se ha especu-lado que la población mestiza y la amerindia están más protegi-das. Sin embargo, el per& l inmunológico no parece ser muy dife-rente. En un estudio sobre 170 pacientes de la ciudad de Medellín, con una media de edad de 14,4 ± 8,1 años (8,8 ± 6,3 años al inicio), que llevaban un promedio de 5,6 ± 6,2 años con DM1, se encontraron anticuerpos GAD, IA-2 e IAA en el 45, 40 y 69% de los casos, respectivamente24. Se encontró inmunoposi-tividad para al menos uno de los tres anticuerpos en el 93,5% de los pacientes. La edad de inicio fue signi& cativamente mayor en los GAD positivos que en los negativos (11,3 ± 7,7 frente a 7,6 ± 4,6 años; p= 0,007). Por consiguiente, la duración de la dia-betes fue signi& cativamente más corta en los GAD positivos (3,4 ± 4,3 frente a 7,4 ± 7 años; p= 0,002). También se observó una alta incidencia de cetoacidosis al inicio, que los autores atribuye-ron a la escasa accesibilidad sanitaria determinada por factores socioeconómicos. La prevalencia de DM1 es difícil de medir di-rectamente, pero se puede calcular conociendo la incidencia y el promedio de duración de la enfermedad. Con este método, y par-tiendo de la incidencia registrada, en Colombia se estimó para el

año 2000 una prevalencia del 0,07%, lo que supone un total aproximado de 28.500 personas, de las que el 92% son mayores de 15 años25.Aproximadamente 1 de cada 10 personas con diabetes atendi-

das en las instituciones de salud tienen DM1, pero esta propor-ción es menor de 1/100 en la población general, porque muchas personas con DM2 no utilizan estos servicios (o no conocen su enfermedad), mientras que casi el 100% de las personas con DM1 tienen que hacerlo por la complejidad de su manejo.

ConclusiónColombia es un país en transición demográ& ca por el envejeci-miento y la urbanización de su población. Los cambios del esti-lo de vida que conlleva este último proceso dan lugar a que la diabetes sea, por lo menos, 4 veces más frecuente en la pobla-ción urbana que en la rural, lo que ofrece una oportunidad para desarrollar estrategias de prevención primordial dirigidas a con-servar la alimentación ancestral y mantener un buen estado físi-co, porque combatir el exceso de peso y el sedentarismo ya es-tablecidos es más difícil. Sin embargo, disponemos de una ley de obesidad y de un sistema de seguridad social que cubre a la mayoría de la población, herramientas que debemos aprovechar para implementar estrategias de prevención, dirigidas a alcanzar objetivos de control de los factores de riesgo mediante una aten-ción integral que logre reducir la mortalidad prematura atribui-ble a la diabetes, cuya tasa es tan alta en Colombia como en el resto del mundo. ■

Declaración de potenciales confl ictos de interesesEl autor declara no tener ningún con* icto de intereses en relación con el contenido de este artículo.

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Consideraciones prácticas

• La prevalencia de la diabetes mellitus tipo 2 en Co-lombia viene a ser aproximadamente del 7,4% en hombres y del 8,7% en mujeres mayores de 30 años.

• Los puntos de corte de cintura que mejor discriminan el exceso de grasa visceral en Latinoamérica corres-ponden a 94 cm para hombres y 88 cm para mujeres.

• Se presupone que entre 2000 y 2030 en Latinoaméri-ca el número de personas con diabetes aumentará en un 148%, mientras que la población general aumen-tará sólo un 40%.

Av Diabetol. 2010;26:95-100

100

glucose in urban Latin America: the CARMELA Study. Diabet Med. 2009;26:864-71.

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Av Diabetol. 2010;26:101-6Diabetologíaavances en

101

IntroducciónLa diabetes mellitus (DM) tipo 2 se ha convertido en una de las principales amenazas para la salud humana en el siglo xxi. En 1921, el Dr. Elliot Joslin mostraba ya su preocupación porque, según sus cálculos, en tres décadas la diabetes se había duplica-do1. La prevalencia de diabetes tipo 1 y tipo 2 aumenta a escala mundial, pero la de diabetes tipo 2 lo hace con mucha mayor ra-pidez debido al incremento en la frecuencia de obesidad y la dis-minución de los niveles de actividad física con la industrializa-ción progresiva. Ello acaece en casi todas las naciones, y seis de los diez principales países con los índices más altos están en Asia2. De este modo, el impacto de la DM tipo 2 es cada vez más acusado en todo el mundo y, por tanto, su prevalencia en los últi-mos decenios va en espectacular aumento1.La prevalencia mundial de la DM ha aumentado drásticamente

en los últimos 20 años. De 30 millones de casos en 1985 se ha

pasado a 177 millones en el año 2000. Basándonos en las tenden-cias actuales, más de 360 millones de personas padecerán diabe-tes en el año 2030 (& gura 1). En Estados Unidos, según los Cen-ters for Disease Control and Prevention (CDC), en el año 2005 20,8 millones de personas tenían diabetes (el 7% de la pobla-ción). En promedio, el 30% de los sujetos con DM no fueron diagnosticados, y aproximadamente 1,5 millones de personas mayores de 20 años fueron diagnosticadas por primera vez de

Seminarios de diabetes

Epidemiología de la diabetes en ArgentinaEpidemiology of diabetes in ArgentinaM.R. Slimel, F.E. Coppolillo, J.D. Masi, S.M. Mendoza, J. Tannuri Programa Provincial de Diabetes del InSSSeP. Chaco (Argentina)

ResumenDurante los últimos 50 años se ha observado un marcado aumento en el nú-mero de personas con diabetes, con recientes incrementos alarmantes tanto en países en desarrollo como en el mundo desarrollado. Hasta la fecha, en Argentina no se ha realizado una amplia recopilación de datos sobre la epide-miología de la diabetes. Nosotros identifi camos dos estudios con cruce de diag-nósticos, prescripciones y beneficiarios por provincia sobre factores de riesgo, en colaboración con el Instituto Nacional de Estadísticas y Censos (INDEC) entre 2005 y 2006, así como el estudio «Uso de Medicamentos-Límites al Impacto Sanitario», con datos más recientes (2009). Reconociendo que aún queda mucho trabajo por hacer, estos estudios intentan reflejar la incidencia y prevalencia de la diabetes en Argentina.

Palabras clave: diabetes, epidemiología, incidencia, prevalencia, impactos en la salud, salud pública.

AbstractOver the past 50 years, a marked increase in the number of people with dia-betes has been observed, with recent alarming increments in developing countries as well as in developed countries. To date, a wide sampling of epide-miologic data of diabetes has not been done in Argentina. We identified two studies with crossing diagnoses, prescriptions and beneficiaries by county on risk factors (ENFR), in collaboration with the National Institute of Statistics and Censuses (INDEC), between 2005 and 2006, as well as one study on “Use of Drugs-Limits over Health Impact”, with more recent data (2009). Recognizing that there is still more work to be done, these studies try to reflect the inci-dence and prevalence of diabetes in Argentina.

Keywords: diabetes, epidemiology, incidence, prevalence, health impact, public health.

Fecha de recepción: 18 de enero de 2010Fecha de aceptación: 2 de febrero de 2010

Correspondencia:M. Rafael Slimel. Coordinador del Programa Provincial de Diabetes del Instituto de Seguridad Social, Seguros y Préstamos (InSSSeP) de la Provincia del Chaco. Código Postal 3500. República Argentina. Correo electrónico: marianoslimel@arnet.com.ar

Lista de acrónimos citados en el texto:CAPS: centros de atención primaria de la salud; CDC: Centers for Disease Control and Prevention; DM: diabetes mellitus; ENFR: Encuesta Nacional de Factores de Riesgo; HTA: hipertensión arterial; INDEC: Instituto Nacional de Estadísticas y Censos; MSN: Ministerio de Salud de la Nación; PNA: primer nivel de atención.

Figura 1. Número de personas con diabetes mellitus 1995-2025. International Textbook of Diabetes Mellitus, 3rd ed. John Wiley & Sons, Ltd, 2004;33-56

Perso

nas c

on di

abet

es en

la po

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ión

adul

ta (m

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es)

350

300

250

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50

0Desarrollado En desarrollo Mundial

1995 2000 2025

Av Diabetol. 2010;26:101-6

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diabetes en ese año. Se ha calculado un aumento del 42% (des-de 51 hasta 72 millones) en países desarrollados, y del 170% (desde 84 hasta 228 millones) en los países en vías de desarrollo. Los diez países con el mayor número estimado de personas con diabetes en el año 2025 se recogen en la tabla 1. Este aumento rápido y sustancial de la prevalencia de DM tipo 2

se ha documentado en todo el mundo. La palabra epidemia es cada vez más utilizada en el contexto de la diabetes y la obesi-dad. Y aún más alarmante es que la DM tipo 2 esté ya presente en personas cada vez más jóvenes, incluidos los niños3.Respecto a si el incremento en la proporción de personas con

DM se explica más por una mayor incidencia de la enfermedad o por un aumento de la supervivencia relativa o la detección tem-prana de la diabetes, es una cuestión que todavía sigue sin res-puesta. La epidemia documentada de la obesidad, junto con las tasas crecientes de incidencia de DM tipo 2, sugieren que el rápi-do aumento de la prevalencia de DM en todo el mundo se puede atribuir al creciente riesgo para la enfermedad (& gura 2)3.Los costes estimados asociados a la DM en Estados Unidos en

2002 ascendieron a 132.000 millones de dólares, con unos costes médicos directos de 92.000 millones de dólares y unos costes in-directos (invalidez, pérdida de productividad laboral y mortali-dad prematura) de 40 billones de dólares. Se espera que estos costes alcancen, para el año 2020, la cifra aproximada de 192.000 millones de dólares. Alrededor del 40% del coste total de la DM en Estados Unidos se debe directamente a la atención hospitala-ria para el tratamiento de las complicaciones de la enfermedad. Varios estudios han estimado los costes económicos anuales y acumulados de las complicaciones de la diabetes en el tiempo. Estos estudios observaron que la enfermedad macrovascular, principalmente los episodios cardiovasculares y los accidentes cerebrovasculares, representaron tanto como el 85% de los cos-tes de las complicaciones asociadas a la diabetes4.

Estudios de prevalencia de la diabetes en ArgentinaEn Argentina, a partir de un proceso de vigilancia epidemioló-gica de enfermedades no trasmisibles desarrollado por el Mi-nisterio de Salud de la Nación (MSN), es posible conocer la prevalencia y los factores de riesgo de enfermedades no trasmi-sibles. La vigilancia epidemiológica es la recolección sistemá-tica y continua de información para que pueda ser aplicada en el diseño y evaluación de las intervenciones en salud pública5. En este contexto, entre los años 2005 y 2006, el MSN desarro-lló la primera encuesta nacional de factores de riesgo. Se trató de una encuesta domiciliaria, aplicada a personas mayores de 18 años seleccionadas por muestreo probabilístico de 51.162 viviendas. Su aplicación se realizó en el marco de un convenio con el Instituto Nacional de Estadísticas y Censos (INDEC). Con una metodología rigurosa, se evaluaron variables sociode-mográ& cas, de atención médica y comportamientos (tabla 2). La población expandida por métodos estadísticos del estudio fue de 22.935.297, que corresponde al total de la población de 18 años o mayor de ciudades con 5.000 habitantes o más, y re-presenta el 96% de la población urbana del país5. En esta en-cuesta se estimaron la prevalencia de DM autorreportada, la úl-tima medición de la glucemia y el tiempo transcurrido desde la última medición, el diagnóstico de DM por profesionales de la salud, su frecuencia en el embarazo y el tratamiento reci-bido5. De acuerdo con los resultados de esta encuesta, podemos destacar los resultados referidos al control de la glucemia y a la prevalencia de DM.Respecto al control de la glucemia, el 69,3% de la población se

había realizado al menos un control de glucemia. También pudo observarse una asociación directa entre la edad y la probabilidad de haberse realizado dicho control, siendo más frecuente la rea-lización del estudio en las mujeres (75,4%). En términos regio-nales, el noreste argentino, que incluye las provincias de Corrien-tes, Chaco, Formosa y Misiones, fue la región con menor prevalencia de controles de glucemia (58,7%)5.

Tabla 1. Lista de los diez países con mayor prevalencia estimada de diabetes para el año 20251

País Año 1995(en millones

de afectados)

País Año 2025 (en millones

de afectados)

India 19,4 India 57,2

China 16,0 China 37,6

Estados Unidos 13,9 Estados Unidos 21,9

Rusia 8,9 Pakistán 14,5

Japón 6,3 Indonesia 12,4

Brasil 4,9 Rusia 12,2

Indonesia 4,5 México 11,7

Pakistán 4,3 Brasil 11,6

México 3,8 Egipto 8,8

Ucrania 3,6 Japón 8,5

Otros países 49,7 Otros países 103,6

Total 135,3 Total 300,0

Figura 2. Prevalencia por edad, grupo racial o étnico de diabetes mellitus tipo 2 en adultos de EE.UU. Dabelea et al. A Fundamental and Clinical Text, 2004

Pacie

ntes

con

diab

etes

(%)

30

20

10

0Caucásicos Afro-

americanosHispano-

americanosAsiático-

americanosIndio-

americanos

Seminarios de diabetesDiabetes en Argentina. M.R. Slimel, et al.

103

En relación con la prevalencia de diabetes mellitus autorrepor-tada, ésta fue del 8,5% en el total de la población, sin considerar si el encuestado realizaba mediciones habituales de glucemia. Sin embargo, la prevalencia de DM aumentó a 11,9% entre aque-llos a los que se les realizaron mediciones de glucemia. En este subgrupo, se observó una prevalencia mayor en hombres que en mujeres (12,4 frente a 11,5%), además de un incremento progre-sivo con la edad (4,7% entre 18 y 24 años frente a 20,4% en pa-cientes de 65 o más años). También se detectaron diferencias entre regiones y según el ni-

vel de ingresos de la población. En la región del área metropoli-tana de Buenos Aires, la prevalencia observada de DM fue del 11,4%, mientras que en la región del noreste fue del 13,7%, la mayor del país. Entre las personas con menores ingresos del área metropolitana de Buenos Aires, la prevalencia ascendió hasta el 15,5%, siendo en el noreste del 16,1%. También se detectaron di-ferencias importantes en la prevalencia de DM según el nivel edu-cativo de la población.

Estrategia de la atención primaria en Argentina La accesibilidad a los medicamentos se vio afectada en Ar-gentina por la crisis socioeconómica de & nales de 2001. En 2002 se veri& có en las farmacias una caída anual del 42% del consumo, mayor en los sectores con menores recursos. Como respuesta, el Ministerio de Salud de la Nación implementó el «Programa Remediar». Con el objetivo de facilitar el acceso a los medicamentos esenciales a la población vulnerable, el Programa Remediar los proveyó de forma gratuita, directa-mente a través de los centros de atención primaria de salud (CAPS).

El 15 de abril de 2009 se presentó en la ciudad de Buenos Ai-res el estudio sobre «Uso de Medicamentos-Límites al Impacto Sanitario», organizado por la Secretaría de Promoción y Progra-mas Sanitarios del Ministerio de Salud de la Presidencia de la Nación. Tomando como base las prescripciones de medicamen-tos del Programa Remediar en DM tipo 2, se puede realizar un cálculo aproximado de los pacientes con DM registrados en nuestro país (& gura 3)6.Resultó llamativa la distribución de la selección de los medica-

mentos diabetológicos: glibenclamida fue el fármaco preferido en dos tercios de las recetas, y metformina sólo en una de cada dos recetas. Esta tendencia con& rma una observación nacional: a pesar de que los ensayos controlados han demostrado la utilidad de metformina como monoterapia, al mismo nivel o por encima de otros grupos farmacológicos, en la práctica se indica como trata-miento de segunda línea. En este caso, los fármacos eran provis-tos de forma gratuita, de manera que el coste no fue un condicio-nante; sí lo fue la preferencia de los médicos.El United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) de-

mostró que el control intensivo de la glucemia con metformina parece reducir el riesgo de variables relacionadas con la DM en los pacientes con sobrepeso, y se asocia con un menor aumento de peso y menos hipoglucemias que con las sulfonilureas y la in-sulina. Por lo tanto, metformina puede ser la primera línea de tra-tamiento farmacológico de elección en estos pacientes7. En la & gura 4 se ilustra la frecuencia de diagnósticos de DM y

las prescripciones asociadas, desagregados por provincia. El aná-lisis individual de los beneficiarios en las recetas identificó 1.892.147 pacientes con diabetes tratados en el año estudiado con los medicamentos del Programa Remediar, lo cual signi& ca que recurrió al plan el 37,9% de la población potencial (tabla 3 y & gura 5). En algunas provincias, como Catamarca, La Rioja, Santiago del Estero o Tucumán, el número superó el calculado estimado por las encuestas previas, lo que hace pensar que so-licitaron apoyo del Programa Remediar incluso pacientes con sistemas de cobertura de la seguridad social. Otras provincias, como Buenos Aires, o la ciudad autónoma de Buenos Aires,

Tabla 2. Variables de la Encuesta Nacional de Factores de Riesgo (ENFR)

• Género

• Edad

• Necesidades básicas insatisfechas*

• Instrucción

• Ingreso económico mensual

• Estado de salud general**

• Actividad física

• Peso corporal

• Alimentación

• Hipertensión arterial

• Colesterol plasmático

• Diabetes mellitus

• Tabaco

• Consumo de alcohol

• Riesgo de lesiones

• Cuidados preventivos

*Al menos una de las siguientes condiciones: hacinamiento, vivienda inconveniente, condición sanitaria deficiente, niño sin escolaridad, baja capacidad de subsistencia.

**Tomado del cuestionario SF-36.

Figura 3. Medicamentos prescritos-DM2. Leone F. Conferencia sobre «Uso de Medicamentos-Límites al Impacto Sanitario». Buenos Aires, 15 de abril de 2009

Med

icam

ento

s pre

scrit

os (%

)

80

60

40

20

0Glibencamida Metformina Enalapril AAS

66,4

49,2

4,2 2,9

Av Diabetol. 2010;26:101-6

104

tuvieron, por el contrario, una tasa muy baja de utilización del plan; observación que sugiere que dependen menos de los medi-camentos provistos por el Programa Remediar para atender a su población diabética sin cobertura en el primer nivel de atención (PNA). En resumen, según este estudio, podemos decir que en Argen-

tina: a) Existe una infrautilización de metformina.

b) Se aprecia una gran variabilidad en la práctica clínica entre las distintas regiones, tanto en el diagnóstico como en el uso de medicamentos.

c) Esta variabilidad en la práctica clínica puede ser causa de ine-quidad ya que, en condiciones epidemiológicas similares, la probabilidad de recibir los bene& cios del diagnóstico y el tra-tamiento para la hipertensión (HTA) depende de en qué sitio se realiza la consulta.

Figura 5. Porcentaje de pacientes con diabetes atendidos en el PNA, con medicamentos del Programa Remediar, cada 100 diabéticos con cobertura pública exclusiva por provincia. Leone F. Conferencia sobre «Uso de Medicamentos-Límites al Impacto Sanitario». Buenos Aires, 15 de abril de 2009

140

120

100

80

60

40

20

0

(%)

131 131

117107

85 84 81 8075

6458 58 55 52 49 47 46

38 37 37 35 33 3222

15

Capi

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Tierra

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Juju

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La Pa

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Chac

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osa

Misi

ones

Corri

ente

s

Figura 4. DM2: Frecuencia de diagnóstico y prescripción de medicamentos, por provincia. Leone F. Conferencia sobre «Uso de Medicamentos-Límites al Impacto Sanitario». Buenos Aires, 15 de abril de 2009

8

6

4

2

0

100

80

60

40

20

0

Frecuencia de DBTGlibenclamida Metformina Enalapril com. AAS com.

6,3

4,1

3,4 3,2 3,2 3,0 3,0 3,0 2,9 2,9 2,8 2,8 2,7 2,7 2,7 2,7 2,5 2,4 2,3 2,2 2,1 1,9 1,8 1,81,5

Ciuda

d aut

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Tierra

del F

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San J

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Salta

La R

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Chac

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y

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osa

Misi

ones

Corri

ente

s

Seminarios de diabetesDiabetes en Argentina. M.R. Slimel, et al.

105

d) Se observan fallos en la adherencia o persistencia en el trata-miento.

En cuanto a las hipótesis que pueden explicar las observaciones previas, están la persistencia de problemas de accesibilidad; los fallos en la de& nición de la red de atención; los factores obsta-culizadores en el sistema de referencia y contrarreferencia; el papel de los CAPS en la resolución de urgencias; menos con-sultas programadas o prácticas preventivas; la falta de desarro-llo, difusión e implementación de las guías de práctica clínica basadas en la evidencia (GPCBE); los problemas en la capaci-tación en prescripción racional, y la provisión local de medica-mentos.

Los problemas con los que nos encontramos a la hora de solven-tar los fallos observados son que se dispone de recursos «e& ca-ces» pero no de estrategias «efectivas» para su implementación; la multicausalidad, debido a que ni las condiciones económicas de acceso al medicamento ni la educación del paciente ni la del médico son capaces de explicar por sí mismas la situación, y el rol de rectoría o capacidad de identi& car y convocar a los actores sociales locales para su participación en la solución de los pro-blemas de salud mediante acciones compartidas.

Conclusiones De acuerdo con la información disponible, resulta prioritario es-tablecer políticas activas de promoción de la salud y prevención

Tabla 3. Análisis de la población diabética (DBT)

ENFR-INDEC Padrón beneficiario

Nombre de la provincia

Población con DBT-ENFR

Población con DBT con cobertura pública exclusiva

(estimación)

Total de tratamientos

provistos DDD

Pacientes con DM

Promedio de tratamientos por

paciente DBT

Cobertura «Remediar»

(%)

a b c d e= c/d f= d/b

Buenos Aires 815.650 281.817 247.566 62.547 4,0 22,2

CABA 189.800 21.749 34.717 7.710 4,5 35,4

Catamarca 13.782 3.204 15.523 4.199 3,7 131,1

Chaco 40.177 18.585 49.811 10.277 4,8 55,3

Chubut 22.867 5.449 8.320 2.015 4,1 37,0

Córdoba 193.710 65.073 77.736 20.767 3,7 31,9

Corrientes 37.078 12.938 21.445 6.114 3,5 47,3

Entre Ríos 49.508 12.602 39.524 9.428 4,2 74,8

Formosa 17.001 8.583 19.277 4.995 3,9 58,2

Jujuy 13.017 4.602 14.723 3.930 3,7 85,4

La Pampa 10.251 4.815 9.336 2.343 4,0 48,7

La Rioja 14.637 3.202 17.551 3.759 4,7 117,4

Mendoza 57.391 16.971 52.743 13.644 3,9 80,4

Misiones 31.029 14.069 32.302 7.384 4,4 52,5

Neuquén 24.079 9.156 4.507 1.408 3,2 15,4

Río Negro 30.292 8.840 11.257 3.257 3,5 36,8

Salta 23.166 10.149 32.681 8.206 4,0 80,9

San Juan 34.137 11.622 21.562 5.346 4,0 46,0

San Luis 21.463 5.731 13.723 3.324 4,1 58,0

Santa Cruz 9.195 1.005 2.306 645 3,6 64,2

Santa Fe 158.979 49.791 59.711 16.361 3,6 32,9

Santiago del Estero 28.859 7.170 36.094 9.419 3,8 131,4

Tierra del Fuego 6.022 715 2.156 604 3,6 84,5

Tucumán 50.067 15.349 63.250 16.486 3,8 107,4

Total del país 1.892.147 593.187 889.151 224.789 4,0 3,9

Base: Padrón beneficiario PROAPS-Remediar y ENFR

CABA: ciudad autónoma de Buenos Aires; DM: diabetes mellitus; ENFR: Encuesta Nacional de Factores de Riesgo; INDEC: Instituto Nacional de Estadísticas y Censos; MSN: Ministerio de Salud de la Nación; PNA: primer nivel de atención; PROAPS: Programa de Reforma de Atención Primaria de Salud. En negrita, las provincias que más han ocupado el Plan Remediar y son aquellas con mayor índice de pobreza.

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del riesgo cardiovascular, en especial en aquellas poblaciones so-cialmente más desfavorecidas. Los resultados de los diferentes estudios controlados aleatorizados proporcionan pruebas de que las intervenciones en el estilo de vida intensivo pueden prevenir o retrasar la aparición de la diabetes en individuos de alto riesgo. Además, un control adecuado y sostenido de los niveles de glu-cosa en sangre, la presión arterial y los niveles de lípidos puede prevenir o retrasar la aparición de complicaciones relacionadas con la diabetes. Se necesitan desesperadamente intervenciones e& caces, tan-

to a escala individual como poblacional, para frenar la epide-mia de diabetes y reducir las complicaciones relacionadas con ella. Este informe describe la epidemia actual de diabetes y el

impacto económico y en la salud de las complicaciones de la diabetes en los individuos y en el sistema de atención de salud argentino. El informe también sugiere que la epidemia puede contenerse7. ■

Declaración de potenciales confl ictos de interesesNo existen con* ictos de intereses que hayan in* uido en el presente trabajo.

Bibliografía1. Qiao Q, Williams DE, Imperatore G, Venkat NKM, Tuomilehto J. Epidemiology and

geography of type 2 diabetes mellitus. In: DeFronzo RA, Ferrannini E, Keen H, Zimmet P, eds. International Textbook of Diabetes Mellitus, 3rd ed. Chichester UK: John Wiley & Sons, Ltd., 2004; 33-56.

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7. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998;352:854-65.

Consideraciones prácticas

• En Argentina, la prevalencia actual de la DM está en-tre el 8,5 y el 11,9%, siendo más frecuente en el hom-bre que en la mujer.

• Existen importantes diferencias regionales, y también dependiendo de los niveles de ingresos de la pobla-ción.

• Resulta prioritario establecer políticas activas de pro-moción de la salud y prevención del riesgo cardiovas-cular, en especial en aquellas poblaciones socialmen-te más desfavorecidas.

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Av Diabetol. 2010;26:107-11Diabetologíaavances en

107

Artículo original

El control metabólico en pacientes diabéticos inmigrantesMetabolic control in diabetic immigrantsJ. Morató Griera, J. Canadell Rusiñol, M.C. Martínez Sierra, M.F. Patitucci Gómez, E. Artal Traveria, J. Franch NadalABS Raval Sud-CAP Drassanes (ICS Barcelona)

ResumenObjetivo: Valorar el grado de control metabólico y la presencia de complicaciones de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) en diabéticos inmigrantes. Material y métodos: Estudio transversal y observacional de casos y controles, apareados por grupos de edad y sexo. Casos: pacientes con DM2 inmigrantes indostanos (n= 116) y no indos-tanos (n= 113). Controles: pacientes autóctonos con DM2 (n= 229). La relación hombre/mujer fue de 6,7, 0,8 y 2, respectivamente. Se valora el control metabólico y la presencia de complicaciones crónicas. Resultados: Los diabéticos inmigrantes tienen una media de edad menor (51,9 frente a 60,7 años en pacientes diabéticos nativos), pero un mayor tiempo de evolución de la DM (5,5 frente a 4,4 años). Los pacientes indostanos presentaron signifi cativamente mayores niveles de hemoglobina glucosilada (del 8 frente al 7,4%). Los pacientes diabéticos inmigrantes presentan un mejor perfi l lipídico (colesterol-LDL de 120,4 frente a 146 mg/dL, y colesterol-HDL de 46,3 frente a 42,5 mg/dL) y tensional (135/79 frente a 141/82 mmHg) que los diabéticos autóctonos (p <0,001). También tienen menor índice de masa corporal (27,5 frente a 29,3). Los pacientes diabéticos inmigrantes tienen menor frecuencia de neuropatía que los autóctonos (odds ratio [OR] ajustado por edad = 0,22; intervalo de confi anza [IC] del 95%: 0,11-0,54) y, en el caso de los no indostanos, menos cardio-patía isquémica (OR= 0,36; IC del 95%: 0,14-0,88). Conclusiones: Los pacientes diabéticos inmigrantes tienen un perfi l de riesgo metabólico distinto de los autóctonos, entre los que destaca un mal control glucémico, especialmente en los indostanos.

Palabras clave: diabetes, inmigración, control metabólico.

AbstractObjective: To assess the degree of metabolic control and the presence of type 2 diabetes complications in diabetic immigrants. Methods: Cross-sec-tional case-control observational study, matched by age and sex. Cases: Hin-dustani diabetic immigrants (n= 116) and non-hindustani (n= 113). Controls: native diabetic patients with type 2 diabetes (n= 229). The relation male/fe-male was 6.7, 0.8 y 2, respectively. Metabolic control and presence of chron-ic complications were assessed. Results: Compared to native diabetics, im-migrant diabetics had a lower average age (51.9 vs. 60.7 years), with longer diabetes duration (5.5 vs. 4.4 years). Hindustani immigrants presented statisti-cally significant higher HbA1c figures (8 vs. 7.4%). In general, diabetic immi-grants presented a better lipid profile (LDL 120.4 vs. 146 and HDL 46.3 vs. 42.5 mg/dL) and better blood pressure figures (135/79 vs. 141/82 mmHg) than native diabetics (p <0.001). As well, immigrants had lower BMI (27.5 vs. 29.3). Considering age-adjusted complications, immigrant diabetics had fewer neuropathy than native (OR= 0.22; IC: 0.11-0.54) and considering non-hin-dustani diabetics, fewer coronary heart disease (OR= 0.36; IC: 0.14-0.88). Conclusions: Immigrant diabetics have a different metabolic risk profile com-pared to native diabetics, with poor glycaemic control, especially among hin-dustani immigrants.

Keywords: diabetes, immigration, metabolic control.

IntroducciónLa diabetes mellitus (DM) es una enfermedad metabólica mul-tiorgánica que se caracteriza por un estado de hiperglucemia mantenida, que ocasiona complicaciones agudas y crónicas (ma-cro/microvasculares y neuropáticas). Es una de las enfermedades con mayor impacto sociosanitario, no sólo por su elevada preva-lencia, sino también por la morbimortalidad asociada y los costes que genera1. En diversos estudios, se ha demostrado que un con-

trol metabólico óptimo disminuye la aparición de estas compli-caciones y, por ende, la tasa de invalidez y muerte prematura2,3.En 1985 se estimaba que 30 millones de personas en todo el

mundo tenían DM. En 2000 ya existían más de 150 millones, y para 2025 se espera que la cifra aumente a 380 millones4, y que una cuarta parte de esta cifra sea a expensas de la población de origen indostano, auténtico grupo de riesgo5,6. El fenómeno inmi-gratorio y la adaptación de estas minorías étnicas a la población de destino ocasiona espectaculares incrementos de la prevalencia de la DM de hasta 8 veces7. Por otro lado, presentan diferencias & siopatológicas y una mayor susceptibilidad para determinadas complicaciones8, ya sea por predisposición genética, por un ac-ceso inadecuado al sistema sanitario o por diferencias en la cali-dad de la atención proporcionada a las minorías con diabetes9.Concretamente en España, la prevalencia de DM es superior al

10% de la población adulta10. El aumento creciente de la inmi-gración en nuestro país, así como las peculiaridades de la DM en este grupo poblacional, nos obliga a prestar una atención indivi-

Fecha de recepción: 12 de noviembre de 2009Fecha de aceptación: 5 de enero de 2010

Correspondencia:J. Franch Nadal. ABS Raval Sud. Avda. Drassanes, 17-21. 08001 Barcelona. Correo electrónico: josep.franch@gmail.com

Lista de acrónimos citados en el texto:ADA: American Diabetes Association; DM2: diabetes mellitus tipo 2; GEDAPS: Grupo de Estudio de la Diabetes en Atención Primaria de la Salud; HbA1c: hemoglobina glucosilada; IC: intervalo de confianza; IMC: índice de masa corporal; MAU: microalbuminuria; PAS/PAD: presión arterial sistólica/diastólica; OR: odds ratio; TG: triglicéridos.

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dualizada y establecer una estrategia diferente en cuanto al abor-daje de la enfermedad11. El objetivo de este estudio fue valorar el grado de control me-

tabólico y la presencia de complicaciones de la DM tipo 2 (DM2) en pacientes inmigrantes con respecto a los autóctonos, analizan-do las diferencias entre los procedentes de la región indostana y el resto de inmigrantes, para una posterior elaboración de planes terapéuticos especí& cos.

Material y métodosSe realizó un estudio transversal en tres grupos de población dia-bética en función de su origen: inmigrantes indostanos, inmi-grantes no indostanos y autóctonos. El ámbito del estudio fue la población asignada a un centro de

atención primaria urbano de la ciudad de Barcelona (EAP Raval Sud). El Raval es un barrio céntrico de la ciudad, socioeconómi-camente muy deprimido y con elevadísimas tasas de inmigración. O& cialmente atiende a una población de 57.436 habitantes12 y tie-ne una tasa de inmigración del 53%. De los inmigrantes, el 46,7% son indostanos (14.215 personas), un 21,2% latinoamericanos y un 9,8% magrebíes; los porcentajes correspo ndientes a otros orí-genes son más bajos13. Es muy posible que el número real de pa-cientes extranjeros sea superior al que indican las estadísticas, a causa de la población * otante no empadronada ni censada.La población del estudio estuvo compuesta por todos los diabéti-

cos atendidos en el centro durante el periodo 2007-2008. Se inclu-yeron los que cumplían los siguientes criterios de inclusión: diag-nóstico de DM2 según los criterios de la ADA y tener al menos una analítica realizada durante este periodo. Los datos se recogieron a partir de las historias clínicas durante el mismo periodo. Se incluyó a toda la población diabética inmigrante atendida

en el periodo del estudio (consiguieron evaluarse 229 casos sobre el total de 234 atendidos). La causa de todos los casos perdidos fue el traslado de domicilio antes de haber podido completar el estudio. Los pacientes se dividieron en tres grupos de estudio:

1. Inmigrantes indostanos (n= 116) o nacidos en la India, Ban-gladesh, Nepal, Pakistán o Sri Lanka.

2. Inmigrantes no indostanos (n= 113) agrupados al resto de los inmigrantes.

3. Controles autóctonos (n= 234) o nacidos en España. Se selec-cionó una muestra aleatoria entre los atendidos en el mismo periodo, estrati& cando por grupos de edad y sexo en razón 1:1, con respecto a los dos grupos de inmigrantes.

En las condiciones más desfavorables (p= q= 0,5), el tamaño muestral & nal (n= 463) proporciona una cota de error absoluto (e) del 4,5%.Se estudiaron las siguientes variables:

• Sociodemográ& cas: sexo, edad, país de origen.• Analíticas: valor de la determinación de la hemoglobina gluco-silada (HbA1c), glucemia basal (mg/dL), per& l lipídico (coles-terol total, cHDL, cLDL y triglicéridos [TG]) y per& l renal (microalbuminuria [MAU] en orina matinal). En caso de más

de una determinación, se calculó la media de los valores com-prendidos en el tiempo del estudio.

• Clínicas: valores de presión arterial sistólica (PAS) y presión arterial diastólica (PAD) (mmHg), índice de masa corporal (IMC), consumo de tabaco, presencia de complicaciones y años de evolución de la enfermedad.

Las complicaciones analizadas fueron la arteriopatía periférica, coronaria y cerebral, la retinopatía, la nefropatía y la neuropatía somática.Los objetivos de control metabólico se basaron en los del gru-

po GEDAPS14 2004, puesto que son los de mayor difusión en la atención primaria. Se considera un «buen control» metabólico si se obtienen los siguientes parámetros: HbA1c <7%, colesterol to-tal <200 mg/dL, cLDL <100 mg/dL, cHDL >40 mg/dL, TG <150 mg/dL, PAS/PAD ≤130/80 mmHg y no consumo de taba-co.Se considera que es necesario «intensi& car» el grado de con-

trol según los criterios del GEDAPS 2004: HbA1c >8%, coleste-rol total >230 mg/dL, cLDL >130 mg/dL, cHDL <35 mg/dL, TG >200 mg/dL, PAS/PAD >140/90 mmHg y consumo de tabaco.Se consideró obesidad si el IMC era >30 para ambos sexos.El análisis estadístico descriptivo de las variables cualitativas

se basa en las frecuencias absolutas y relativas con sus intervalos de con& anza (IC) del 95%.En las variables cuantitativas se estudiaron las medidas de ten-

dencia central (media, mediana) y de dispersión (desviación es-tándar [DE]).La estadística analítica se basa en la comparación de dos varia-

bles cualitativas (prueba de la χ2), dos cuantitativas (modelos de regresión lineal) y variable cualitativa y cuantitativa (ANOVA).El grado de control metabólico y la presencia de complicacio-

nes diabéticas se ajustaron por la edad. Se utilizó una prueba es-tadística multivariante (regresión logística con el método intro-ducción) para detectar relaciones entre las variables de control y las complicaciones, ajustando por las variables que fueron signi-& cativas en el análisis bivariante. La asociación de estas variables se determinó mediante su odds ratio (OR) y su IC del 95%.

ResultadosLa muestra & nal estudiada fue de 463 individuos: 234 autóctonos (50,5%), 116 inmigrantes indostanos (25,1%) y 113 no indosta-nos (24,4%).En la tabla 1 se describen los valores de las principales variables

sociodemográ& cas y clínicas del estudio. La media de edad de los diabéticos inmigrantes es signi& cativamente inferior a la de los au-tóctonos (51,9 frente a 60,7 años; p <0,001). El grupo de inmigran-tes indostanos está constituido mayoritariamente por hombres (87%) con una media de edad de 49,5 años (la más baja de los 3 grupos; p <0,001). La HbA1c media del total de los inmigrantes es ligeramente superior a la de los autóctonos (el 7,65 frente al 7,4%; no signi& cativa), especialmente entre los indostanos (8%; p <0,01).El total de los diabéticos inmigrantes presentan promedios sig-

ni& cativamente más bajos de la PAS (135 frente a 141 mmHg),

Artículo originalControl metabólico en pacientes diabéticos inmigrantes. J. Morató Griera, et al.

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PAD (78,9 frente a 82 mmHg), colesterol total (203 frente a 226 mg/dL), cLDL (120 frente a 146 mg/dL) y cHDL (46,3 frente a 42,5 mg/dL) que los diabéticos autóctonos (p <0,001). En gene-ral, los diabéticos inmigrantes también son más delgados (IMC de 27,5 frente a 29,3; p <0,001) y fuman menos (25,9 frente a 34,6 falta magnitud; p <0,05).El cHDL (± DE) de los varones diabéticos inmigrantes fue de

42,5 ± 11,9 mg/dL, y el de la mujeres de 53,8 ± 23,8 mg/dL, res-pecto a los diabéticos autóctonos (41,9 ± 21 y 50,6 ± 31,9 mg/dL, respectivamente).En la tabla 2 se analiza el grado de control metabólico en

cada uno de los grupos de estudio según las categorías de los criterios GEDAPS. Los diabéticos inmigrantes presentan un peor control glucémico (sólo el 47,2% tiene una HbA1c <7%), especialmente los indostanos (sólo el 38%). Sin embargo, el control tensional es mejor entre los inmigrantes (el 28,2% tie-nen una PA <130/80 mmHg, frente al 16,4% de los autócto-nos). Asimismo, presentan signi& cativamente un mejor con-trol lipídico (el 28,3% tiene un cLDL <100 mg/dL y el 65,4% un cHDL >40 mg/dL).La presencia de las complicaciones diabéticas se analiza en la

tabla 3. Respecto a los diabéticos autóctonos, los inmigrantes tie-

nen una menor prevalencia de cardiopatía isquémica (el 5,7 fren-te al 15%), enfermedad cerebrovascular (el 2,6 frente al 7,7%), artropatía periférica (el 13 frente al 23,2%) y neuropatía (el 6,8 frente al 30,8%). No hay diferencias signi& cativas respecto a las complicaciones microvasculares (retinopatía y nefropatía). Pero en las anteriores diferencias, cuando se ajusta por la edad, se comprueba que los inmigrantes diabéticos sólo tienen un menor riesgo de presentar neuropatía (indostanos: OR= 0,27; IC del 95%: 0,11-0,68; no indostanos: OR= 0,17; IC del 95%: 0,06-0,49) y cardiopatía isquémica (no indostanos: OR= 0,36; IC del 95%: 0,14-0,88).

DiscusiónLa inmigración procedente de regiones deprimidas es un fenó-meno creciente en todos los países del mundo occidental, entre ellos España. Diversos estudios epidemiológicos y estimaciones de sociedades diabetológicas han puesto de mani& esto que la prevalencia de DM es muy alta en sus países de origen (proba-blemente por causas genéticas) y se incrementa enormemente con la migración y la adaptación a la cultura occidental. Así, po-siblemente, cada día habrá un mayor número de diabéticos inmi-grantes en las consultas de los médicos españoles.

Tabla 1. Descripción de las principales variables del estudio en función de los grupos

DM inmigrantes indostanos

DM inmigrantes no indostanos

DM autóctonos p

n 116 113 234

Edad (años)

Media 49,5 (± 9,9) 54,4 (± 14,3) 60,7 (± 8,3)<0,001

>65 (%) 7,8 24,8 15,9

Sexo (%)

Hombre 87,1 43,4 66,2<0,001

Mujer 12,9 56,6 33,8

Años de evolución de la DM 5,09 (± 3,5) 5,85 (± 4,6) 4,42 (± 2,13) 0,001

Glucemia (mg/dL) 167,7 (± 72,1) 164,6 (± 69,1) 187 (± 62,3) 0,004

HbA1c (%) 8 (± 2,2) 7,3 (± 2,1) 7,4 (± 1,8) 0,006

Colesterol total (mg/dL) 195,2 (± 46,8) 211,7 (± 59,6) 225,6 (± 47,2) <0,001

cHDL (mg/dL) 42,6 (± 12,2) 50,1 (± 19,7) 42,5 (± 25,3) <0,001

cLDL (mg/dL) 114,4 (± 36,4) 126,5 (± 32,6) 146 (± 36,4) <0,001

Triglicéridos (mg/dL) 202,3 (± 137,8) 183,6 (± 164,5) 179,8 (± 109) NS

Creatinina (mg/dL) 1,14 (± 0,3) 1 (± 0,3) 1 (± 0,3) NS

MAU (mg/L) 18,2 (± 30,1) 28 (± 58,9) 37,1 (± 63,6) 0,09

PAS (mmHg) 132 (± 18,5) 138 (± 20,1) 141 (± 19,7) <0,001

PAD (mmHg) 79,4 (± 11,1) 78,3 (± 10,1) 82 (± 11,6) 0,001

IMC (kg/m2) 27,0 (± 3,3) 28,1 (± 4,5) 29,3 (± 5,0) <0,001

Tabaquismo (%)

No fumador 26,7 37,1 34,6

<0,05Ex fumador 49,5 34,8 30,8

Fumador actual 23,8 28,1 34,6

DM: diabetes mellitus; IMC: índice de masa corporal; MAU: microalbuminuria; NS: no significativo; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica.Las variables numéricas se expresan como media (± desviación estándar) y las cualitativas como porcentajes sobre el total de la columna.

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Tabla 2. Control metabólico de la DM2 en los grupos de estudio

DM inmigrantes indostanos DM inmigrantes no indostanos DM autóctonos p

HbA1c (%)

<7

7-8

>8

38

17,6

44,4

56,6

10,1

33,3

52,8

17,1

30,1

<0,01

Colesterol total (mg/dL)

<200

200-230

>230

65,2

14,3

20,5

47,2

25,5

27,4

29,3

30,6

40,1

<0,001

cHDL (mg/dL)

>40

40-35

<35

56,1

24,3

19,6

75

13,5

11,5

52,3

19,3

28,4

<0,001

cLDL (mg/dL)

<100

100-130

>130

32,4

38,2

29,4

24,1

37,9

37,9

8,7

23,7

67,6

<0,001

Triglicéridos (mg/dL)

<150

150-200

>200

45,5

19,1

35,5

51,1

17,3

26,5

48,7

21

30,4

NS

PAS/PAD (mmHg)

<130/80

130-139/80-89

>139/>89

31,2

26,6

42,2

25,2

20,6

54,2

16,4

28,9

54,7

0,02

Consumo de tabaco

No

Sí

76,2

23,8

71,9

28,1

65,4

34,6NS

DM: diabetes mellitus: DM2: diabetes mellitus tipo 2; IMC: índice de masa corporal; MAU: microalbuminuria; NS: no significativo; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica.Todos los valores representan porcentajes de pacientes sobre el total de la columna.

Tabla 3. Prevalencia de las complicaciones diabéticas en los grupos del estudio

Prevalencia (IC del 95%) OR ajustada por edad respecto a DM en autóctonos

Inmigrantes indostanos

Inmigrantes no indostanos

Autóctonos Inmigrantes indostanos

Inmigrantes no indostanos

Cardiopatía isquémica 6(1,6-10)

5,3(1,2-9,4)

15(10-20)

0,46(0,18-1,17)

0,36(0,14-0,88)

Enfermedad cerebrovascular 1,7(0-4,1)

3,5(0,1-6,9)

7,7(4,3-11)

0,41(0,09-1,89)

0,5(0,16-1,56)

Arteriopatía periférica 9,9(4,5-15)

16,2(9,4-23)

23,2(18-29)

0,78(0,32-1,89)

0,74(0,36-1,54)

Retinopatía 13,6(7,4-20)

16(9,2-23)

25(19-31)

0,63(0,28-1,39)

0,66(0,32-1,37)

Nefropatía 15,7(9,1-22)

16,4(9,6-23)

12,4(8,2-17)

1,56(0,7-3,57)

1,52(0,69-3,33)

Neuropatía 7,4(2,6-16)

6,2(1,8-11)

30,8(25-37)

0,27(0,11-0,68)

0,17(0,06-0,49)

DM: diabetes mellitus; IC: intervalo de confianza; OR: odds ratio.

Artículo originalControl metabólico en pacientes diabéticos inmigrantes. J. Morató Griera, et al.

111

Por otro lado, son conocidas las di& cultades que entraña la vi-sita médica de pacientes con distinto idioma, distinta percepción de la salud o distintos hábitos de vida, principalmente para con-trolar sus patologías crónicas asintomáticas15. Algunos estudios previos16 ya han demostrado la diferencia en la & siopatología de la DM en inmigrantes, con una menor edad de presentación y un mayor porcentaje de enfermedades difíciles de clasi& car. Entre los posibles sesgos de este estudio, además de los pro-

pios del método estadístico, hay que añadir la di& cultad de aten-der a los inmigrantes. Posiblemente sólo acuden a la consulta los más concienciados de su enfermedad y, por tanto, el problema real es mayor, por lo que existen muchos casos sin diagnosticar y con peor control metabólico. El barrio del Raval de Barcelona tiene unas características especiales, puesto que más de la mitad de sus habitantes son inmigrantes, y aproximadamente 1 de cada 4 habitantes es de origen indostano. Por ello, este barrio es idó-neo para obtener tamaños muestrales grandes, aunque sociode-mográ& camente sus características difícilmente son reproduci-bles en otras áreas de España.Respecto al control metabólico, se ha observado que los diabé-

ticos inmigrantes de origen indostano tienen un peor control glu-cémico (HbA1c del 8%) que los diabéticos autóctonos (HbA1c del 7,4%) e incluso que los otros inmigrantes (HbA1c del 7,3%). Es-te hecho ya había sido comprobado en otros estudios17. Sin em-bargo, hemos constatado que los diabéticos inmigrantes suelen tener mejores controles en las cifras de la PA y el per& l lipídico (exceptuando los TG, que genéticamente son muy elevados en las poblaciones indostanas18). También hemos observado que tie-nen menor IMC que los autóctonos, probablemente porque pre-sentan una menor masa muscular19. Son menos fumadores, fenó-meno en el que probablemente in* uye la alta tasa de musulmanes y sus principios religiosos. Todas estas características con& guran un per& l de riesgo especial para estos sujetos, donde predomina el mal control glucémico, lo que en el futuro puede incrementar la presencia de complicaciones microvasculares20. En nuestro es-tudio no se ha observado un mayor riesgo de complicaciones mi-crovasculares porque se precisa un mayor tiempo de evolución de la enfermedad (con un promedio en nuestro estudio de 5,47 años para los inmigrantes).Aunque aparentemente tienen una menor prevalencia de com-

plicaciones macrovasculares, cuando se ajusta por edad, observa-mos que no hay diferencias signi& cativas en estos territorios21,22. Hemos observado que los diabéticos inmigrantes presentan un

menor riesgo de neuropatía (OR= 0,22) que no sabemos interpretar, puesto que la & siopatología de la neuropatía diabética es compleja e in* uyen factores que no hemos cuanti& cado en nuestro estudio.Como conclusión, cabe mencionar que es necesario prestar

una muy especial atención al control glucémico (sobre todo en indostanos) para evitar complicaciones futuras, puesto que es el factor de riesgo peor controlado23.Por último, hay que destacar que, una vez constatada la nece-

sidad de una atención especial e individualizada a los diabéticos inmigrantes para intentar que su control metabólico sea por lo menos similar al de los diabéticos autóctonos, es necesario poner

en marcha nuevos estudios que evalúen, entre otras cosas, la e& -cacia de diversos tratamientos antidiabéticos en las distintas et-nias o la e& cacia de distintas intervenciones educativas. ■

Declaración de potenciales confl ictos de interesesLos autores declaran que no existen con* ictos de intereses en relación con el contenido del presente artículo.

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Av Diabetol. 2010;26:112-8Diabetologíaavances en

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Artículo original

Estudio longitudinal del impacto del tratamiento con infusores de insulina en variables psicológicas, la calidad de vida y el control glucémico de pacientes con diabetes mellitus tipo 1 Longitudinal study of the impact of the treatment with insulin infusion in psychological, quality of life, and glycemic control of patient with type 1 diabetes mellitusM.T. Anarte1, M.S. Ruiz de Adana2, M. Carreira1, M. Domínguez-López2, A. Machado3, I. González-Molero2, F.F. Caballero1, M. de la Higuera2, S. González-Romero2, I. Sánchez2 , F.C. Soriguer2

1Departamento de Personalidad, Evaluación y Tratamiento Psicológico. Universidad de Málaga. 2CIBERDEM. Servicio de Endocrinología. Hospital Carlos Haya. Málaga. 3ESMD. Hospital Punta de Europa. Algeciras (Cádiz)

ResumenIntroducción: Desde el estudio DCCT, han sido muchas las investigaciones que han intentado evaluar las distintas propuestas de terapia intensiva. Pocos estudios a largo plazo incluyen variables psicosociales. Objetivos: Evaluar variables psicológicas y metabólicas en pacientes con diabetes tipo 1 tras 2 años de tratamiento con infusión subcutánea continua de insulina (ISCI). Ma-teriales y métodos: Veintidós pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento con múltiples dosis de insulina recibieron tratamiento con ISCI. Se realizó una evaluación a los 6, 12 y 24 meses, utilizando diversos instrumentos como el BDI, el DQOL, la MHLC, el STAI y el cuestionario de miedo a las hipogluce-mias. Se admitió un control glucémico adecuado con una HbA1c <7,5%. El análisis estadístico se realizó mediante pruebas no paramétricas y el coeficien-te de correlación de Pearson. Resultados: Los pacientes partían de una pun-tuación media en depresión de 9,55 ± 9,12 (media ± DT). En calidad de vida, los datos iniciales fueron 92,95 ± 16,15, mientras que el nivel de HbA1c fue de 8,45 ± 1,59%. Al cabo de los 2 años de tratamiento, se aprecian me-joras significativas en las puntuaciones obtenidas en depresión (p= 0,018), calidad de vida (p= 0,005) y control glucémico (p= 0,003). La ansiedad ras-go y el locus de control externo correlacionaron significativamente, encontrán-dose una fuerte relación entre el miedo a las hipoglucemias y las variables psicológicas estudiadas. Los pacientes con mal control glucémico basal me-joraron al cabo de los 2 años de tratamiento. Conclusiones: Después de 2 años con ISCI, los pacientes con diabetes tipo 1 mejoran significativamente su calidad de vida, su control glucémico y su sintomatología depresiva.

Palabras clave: diabetes mellitus tipo 1, infusión subcutánea continua de insulina, calidad de vida, depresión, ansiedad, locus de control.

AbstractIntroduction: Since the DCCT study, many studies have tried to assess dif-ferent intensive therapies. However, few long-term studies have included psy-chosocial variables. Objectives: To evaluate psychological and metabolic var-iables in patients with type 1 diabetes after 2 years of therapy with continuous subcutaneous insulin infusion (CSII). Materials and methods: Twenty-two type 1 diabetic patients treated with multiple daily injections were treated with CSII. An evaluation at 6, 12 and 24 months was performed, using several in-struments as BDI, DQOL, MHLC and a questionnaire to evaluate fear of hy-poglycaemia. Acceptable metabolic control was admitted with HbA1c <7.5%. Statistical analysis was realized using non parametric tests and Pearson’s cor-relation coefficient. Results: Initially, patients had a mean score for depression of 9.55 ± 9.12 (mean ± SD). In quality of life, initial values were 92.95 ± 16.15, while the level of HbA1c was 8.45 ± 1.59%. After 2 years of treatment we found significant improvement in depression (p= 0.018) and quality of life (p= 0.005) scores and glycemic control (p= 0.003). Trait anxiety and external locus of control showed a significant correlation, with a strong correlation be-tween fear of hypoglycemia and the analyzed psychosocial variables. Patients with bad basal glycemic control improved after 2 years of treatment. Conclu-sions: After two years with CSII, type 1 diabetic patients improve significantly their quality of life, glycemic control and depressive symptoms.

Keywords: type 1 diabetes mellitus, continuous subcutaneous insulin infusion, quality of life, depression, anxiety, locus of control.

Fecha de recepción: 9 de junio de 2009Fecha de aceptación: 7 de octubre de 2009

Correspondencia: M.T. Anarte Ortiz. Departamento de Personalidad, Evaluación y Tratamiento Psicológico. Facultad de Psicología. Universidad de Málaga. Campus de Teatinos. 29071 Málaga. Correo electrónico: anarte@uma.es

Lista de acrónimos citados en el texto:BDI: inventario de depresión de Beck; DM1: diabetes mellitus tipo 1; DQOL: Diabetes Quality of Life (cuestionario de calidad de vida en la diabetes); DT: desviación típica; HbA1c: hemoglobina glucosilada; ISCI: infusión subcutánea continua de insulina, infusor subcutáneo continuo de insulina; LOC: locus de control (interno/externo); MDI: múltiples dosis de insulina; MHLC: Escala de lugar de control; STAI: cuestionario de ansiedad estado-rasgo; TIC: terapia intensiva convencional.

Artículo originalImpacto de la ISCI en variables psicológicas, la calidad de vida y el control glucémico. M.T. Anarte, et al.

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IntroducciónDesde que en 1993 el estudio DCCT1 (Diabetes Control and Complications Trial) informara de las mejoras asociadas al trata-miento intensivo insulínico con un infusor subcutáneo continuo de insulina (ISCI), han sido muchas las investigaciones que han perseguido evaluar las distintas propuestas de tratamiento insulí-nico intensivo. Especí& camente, la terapia con ISCI ha produci-do abundante bibliografía cientí& ca sobre la e& cacia de esta tera-pia intensiva tanto en adultos2,3 como en población infantil4,5. Estos resultados se han con& rmado6 y ampliado7, encontrando bajos índices de hipoglucemia, menor variabilidad glucémica y mejor control de la diabetes, así como mayor satisfacción con el tratamiento ISCI que con múltiples dosis de insulina (MDI).Hoy en día existe consenso sobre los bene& cios de la terapia

con ISCI8,9. Pero no todos los pacientes pueden bene& ciarse de este tratamiento. Pickup10 indica que los pacientes que más se be-ne& cian del cambio de tratamiento (MDI a ISCI) son aquellos que presentan hipoglucemias frecuentes e imprevisibles, altos ni-veles de glucosa en sangre y una HbA1c elevada y que no mejo-ran con el tratamiento MDI, consiguiendo una reducción mayor del riesgo de desarrollar complicaciones microvasculares. No obstante, algunos autores han advertido de sus riesgos11.

En la actualidad, la incorporación de las nuevas tecnologías su-pone un gran avance para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 (DM1) que ofrece resultados metabólicos claramente sig-ni& cativos. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que una valora-ción más exhaustiva de estas técnicas arroja datos adicionales. Cuando se realizan estudios a largo plazo sobre la e& cacia de la terapia con ISCI, algunos autores2,3 re& eren que las principales ganancias se obtienen en satisfacción y calidad de vida. En un re-ciente estudio12, a pesar de que no se encontraron diferencias sig-ni& cativas en el control metabólico entre ISCI y MDI tras 2 años de tratamiento, sí se obtuvieron diferencias en la satisfacción y la calidad de vida de los pacientes, un aspecto del que también in-forman otros autores2,13. No obstante, las investigaciones sobre la e& cacia de la terapia con ISCI a largo plazo no abundan7,13-16 (ta-bla 1), y son escasas las que consideran variables psicológicas7,17. Pero aún menor es el porcentaje de estos estudios en España7,18,19. El objetivo de este trabajo ha sido estudiar el impacto de la terapia

intensiva con ISCI en algunas variables psicológicas, la calidad de vida y el control glucémico de pacientes adultos con diabetes melli-tus tipo 1 durante 2 años de tratamiento, con lo que se pretende con-tribuir a aumentar los conocimientos sobre esta propuesta tecnológi-ca, ya que la investigación en España de este tópico es escasa19.

Tabla 1. Estudios longitudinales sobre la eficacia de la terapia con infusión subcutánea continua de insulina (ISCI)

Autores Años Tipo de muestra País Resultados

Bibergeil et al. (1987)29 3 Adultos Alemania Efecto positivo de la ISCI en el metabolismo, así como en el curso de las fases tempranas de la microangiopatía y la neuropatía

La mayoría de los pacientes que tuvieron una alta motivación antes de iniciar el tratamiento con ISCI mantuvieron una motivación positiva a lo largo de éste

Necesidad de evaluar un periodo más amplioBode et al. (1996)30 4 Adultos Estados Unidos Reducción de las hipoglucemias severasLinkeschova et al. (2002)31 2 Adultos Alemania Disminución de la HbA1c y las hipoglucemias

El aumento de la calidad de vida fue mayor en la ISCI que en la TICHanas y Adolfsson (2006)32

5 Infantil Suecia Descenso en la frecuencia de hipoglucemias severas y el nivel de HbA1c. Bajo riesgo de cetoacidosis

Ramchandani et al. (2006)33

3 Adolescentes Estados Unidos Disminución de la HbA1c en los primeros 18 meses. La secreción exógena de insulina (péptido C) permanece estable durante los primeros 12 meses después del diagnóstico

Sulli y Shashaj (2006)34 4 Infantil Italia Descenso de la HbA1c y del índice de masa corporal

No se encontraron diferencias en la cetoacidosis ni en las hipoglucemias severasGarcía-García (2007)35 2 Infantil España Se evaluaron la HbA1c, el índice de masa corporal, el total de insulina diaria, 

las hipoglucemias severas y la cetoacidosis. No hubo diferencias significativasGiménez et al. (2007)7 2 Adultos España Reducción de la necesidad de insulina y las hipoglucemias leves y graves

Incremento del índice de masa corporal y de la calidad de vidaSchiaffini et al. (2007)15 2 Infantil Italia Reducción de los valores de HbA1c

Scheidegger et al. (2007)13 1 Adultos Suiza Aumento de la calidad de vida: los pacientes con DM1 se mostraron más satisfechos con el tratamiento recibido (ISCI) respecto a su control metabólico, así como en relación con factores psicosociales, el estado físico y la protección frente a las hipoglucemias y las complicaciones. Además, los pacientes refirieron que el tratamiento con ISCI les ofrecía mayor flexibilidad en las rutinas diarias, el tiempo libre y la dieta que el previo (MDI)

Scrimgeour et al. (2007)16 3,7 ± 1,9 Infantil Estados Unidos Reducción de las hipoglucemias y la HbA1c

Aberle et al. (2008)14 5 Adultos Suiza Disminución de HbA1c mayor en la ISCI que en la TIC. Estabilidad de los resultados

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Materiales y métodosDatos de los participantesEn este estudio se seleccionaron 22 pacientes (13 mujeres y 9 hom-bres) con DM1 que, en el momento de la evaluación basal, tenían prescrito tratamiento con MDI. La media de edad fue de 39,59 años (desviación típica [DT] 10,77), con una evolución de 19,05 ± 7,63 años. Los pacientes fueron reclutados de la Unidad de Diabetes del Servicio de Endocrinología del Hospital Carlos Haya de Málaga. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: pacientes con diabetes ti-po 1, en tratamiento con MDI, valorados positivamente en la Unidad de Diabetes para recibir tratamiento con ISCI (según indicaciones del BOJA.RSC 566/03), mayores de 14 años y con un péptido C menor de 0,5 ng/mL. Como criterios de exclusión se consideraron tener dia-betes tipo 2, o diabetes tipo 1 en tratamiento convencional (una o dos inyecciones/día) o en tratamiento con ISCI más sistema integrado in-fusor-sensor, estar embarazada o en periodo de preparación de la ges-tación, y presentar alteraciones psicológicas incapacitantes. El perio-do de reclutamiento de pacientes duró 2 años (2004-2006). Se obtuvo el consentimiento informado de los 22 pacientes que formaron parte de este estudio. El proyecto obtuvo el informe positivo del comité de ética del hospital donde se realizó el estudio.

Variables e instrumentos Calidad de vidaDiabetes Quality of Life (DQOL) (Diabetes Control and Complica-tions Trial Research Group, 1988): se utilizó una versión adaptada a la población española de este cuestionario20, que mide la calidad de vida de las personas con diabetes. Está compuesto por 43 ítems y evalúa cuatro dimensiones: «Insatisfacción con el tratamiento» (15 ítems), «Impacto del tratamiento» (17 ítems), «Preocupación por as-pectos sociales/vocacionales» (7 ítems) y «Preocupación por los efectos futuros de la diabetes» (4 ítems). Cada ítem tiene cinco op-ciones de respuesta tipo Likert, que puntúan del 1 al 5 (1: «muy sa-tisfecho» y 5: «nada satisfecho» en la subescala de satisfacción, y en el resto de subescalas 1: «nunca» y 5: «siempre»). Puede obtenerse una puntuación total y una puntuación por subescalas. Una menor puntuación indica una mejor calidad de vida. El cuestionario está di-señado para ser autoadministrado. Los datos de & abilidad y validez del cuestionario referidos por sus autores son adecuados.

Depresión Inventario de depresión de Beck (BDI): se utilizó una versión adaptada a la población española de este cuestionario21. Está dise-ñado para evaluar la intensidad de la sintomatología depresiva que presenta un individuo. El instrumento es autoaplicable y consta de 21 preguntas, cada una de ellas con cuatro a& rmaciones que des-criben el espectro de severidad de la categoría sintomática y con-ductual evaluada (0 indica la ausencia del síntoma y 3 la máxima severidad del síntoma). El instrumento original y sus adaptaciones al castellano han mostrado una validez y una & abilidad adecuadas para su empleo en el ejercicio clínico y en la investigación.

AnsiedadCuestionario de ansiedad estado-rasgo (STAI): se utilizó la adap-tación al castellano realizada por Seisdedos22. Este cuestionario

de 40 ítems mide la ansiedad como estado y como rasgo. Los pri-meros 20 ítems evalúan la sintomatología ansiosa como reacción transitoria (subescala de ansiedad estado, STAI-E) y los 20 si-guientes evalúan la presencia de sintomatología ansiosa como rasgo persistente de ansiedad (subescala de ansiedad rasgo, STAI-R). Las preguntas del STAI se contestan en una escala tipo Likert que puntúa de 0 a 3 (en el STAI-E, 0: «nada» y 3: «mucho»; en el STAI-R, 0: «casi nunca» y 3: «casi siempre»). El STAI po-see validez discriminatoria y una buena consistencia interna.

«Locus» de controlEscala de lugar de control (MHLC): se utilizó la versión adaptada a la población española23. Esta escala evalúa dónde sitúa la persona el lugar de control o locus de control (LOC) de su salud, es decir, si la persona piensa que por sí misma puede vencer el obstáculo de sa-lud o al menos controlarlo (LOC interno), o piensa que no puede controlar las variables de la salud y que su evolución o afrontamien-to de un hecho negativo depende de variables externas como la suerte, el personal sanitario, la medicación, etc. (LOC externo). Es-te autoinforme está compuesto de 18 ítems, de los cuales 6 valoran un LOC interno y 12 evalúan un LOC externo. Sus preguntas se contestan en una escala tipo Likert de rango 1 («completamente en desacuerdo») a 6 («completamente de acuerdo»). Los autores del instrumento informan de una & abilidad y una validez adecuadas pa-ra su empleo en el ejercicio clínico y en la investigación.

Control glucémicoLa evaluación objetiva del control glucémico se realizó mediante la hemoglobina glucosilada (HbA1c), que se midió a través de una cromatografía líquida de alta presión (HPLC) con un aparato modelo Kyoto Daiichi Kageki. La HbA1c es un indicador de la media de glucemia del paciente en los últimos 3 meses aproxi-madamente. Basándonos en criterios clínicos y en las caracterís-ticas de la muestra, se estableció una HbA1c inferior al 7,5% co-mo punto de corte de un buen control glucémico.

Miedo a las hipoglucemiasCuestionario de miedo a las hipoglucemias, elaborado y validado (aunque pendiente de publicación en Psychological Assessment) por el grupo de investigación SEJ2007-63786 (MICINN). El cuestionario consta de 21 ítems (19 negativos y 2 positivos) eva-luados mediante una escala tipo Likert cuyos valores oscilan en-tre 1 («nunca») y 5 («todos los días»).

ProcedimientoEl estudio se llevó a cabo íntegramente en una consulta pertene-ciente a la Unidad de Diabetes del Servicio de Endocrinología del Hospital Regional Universitario Carlos Haya de Málaga. Tras aplicar los criterios de inclusión y exclusión indicados en el apar-tado «Datos de los participantes», se recogió información de los pacientes seleccionados sobre las variables sociodemográ& cas (edad, estudios, ocupación, etc.) y clínicas (control glucémico valorado mediante la HbA1c, número de hipoglucemias graves, complicaciones, etc.). En segundo lugar, se registraron las medi-

Artículo originalImpacto de la ISCI en variables psicológicas, la calidad de vida y el control glucémico. M.T. Anarte, et al.

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das antropométricas de los pacientes (peso, talla, cintura/cadera) y se realizaron extracciones de sangre para, posteriormente, ana-lizar las muestras. A continuación, se llevó a cabo una evaluación psicológica mediante la administración de una batería de test en formato de entrevista (estructurada) con el & n de recoger datos sobre variables psicológicas (depresión, ansiedad y locus de con-trol) y de calidad de vida de los pacientes. Tras la primera evalua-ción, los 22 pacientes con DM1 iniciaron tratamiento con ISCI, volviendo a ser evaluados a los 6, 12 y 24 meses. No se produje-ron abandonos durante el estudio; sin embargo, hubo algún valor perdido en las evaluaciones de los 6 o 12 meses, generalmente porque el paciente no pudo asistir a consulta.Para contrastar las hipótesis planteadas se utilizaron test no paramé-

tricos (la prueba U de Mann-Whitney y la prueba de rangos con signo de Wilcoxon) y el coe& ciente de correlación de Pearson, este último para medir las posibles relaciones entre las distintas variables objeto de estudio. El nivel de con& anza para realizar estos contrastes fue del 95%. Se empleó la versión 16.0 del SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) para llevar a cabo los análisis de este estudio.También se evaluó la & abilidad de los instrumentos utilizados en es-

te estudio. La & abilidad hace referencia a la precisión, la consistencia y la constancia en la medida. Se dice que un test es & able si, aplicado varias veces a una misma muestra, en las mismas condiciones, los re-sultados son idénticos en todas ellas. Por ello, el test utilizado debe evaluar con precisión, es decir, los resultados obtenidos con él deben ser consistentes. Existen varios métodos para estudiar la & abilidad. En esta investigación se utilizó el método de consistencia interna, que evalúa en qué medida los elementos de una prueba son homogéneos o consistentes entre sí. Para ello, se aplicó el coeficiente alfa de Cronbach, que es uno de los coe& cientes de & abilidad de consistencia interna más conocidos. El rango de valores de este coe& ciente oscila entre 0 y 1. Cuanto más se acerque el valor a 1 mayor es la & abilidad, entendida como consistencia interna, del instrumento.

ResultadosLos test de evaluación utilizados en este estudio mostraron una alta consistencia interna. Así, en el caso del DQOL, el valor del α de Cronbach indicó una buena consistencia interna (α= 0,855). Las subescalas de dicho cuestionario también presentaron una consistencia interna adecuada (DQOL-Insatisfacción con el tra-tamiento, α= 0,602; DQOL-Impacto del tratamiento, α= 0,818; DQOL-Preocupación por aspectos sociales/vocacionales, α= 0,672; DQOL-Preocupación por los efectos futuros de la dia-betes, α= 0,695). Los instrumentos con los que se evaluaron las variables depresión y ansiedad (tanto el estado como el rasgo) mostraron una buena consistencia interna en este estudio (BDI-II, α= 0,919; STAI-E, α= 0,944; STAI-R, α= 0,845). La versión es-pañola de la escala de lugar de control presentó una consistencia mediana (LOC interno, α= 0,632; LOC externo, α= 0,568). Tam-bién resultó adecuada la consistencia interna del cuestionario de miedo a las hipoglucemias (α= 0,810), previamente validado en nuestro equipo de investigación y pendiente de publicación. Al cabo de los 2 años de tratamiento, mejoraron signi& cativamente

las puntuaciones en depresión (p= 0,018), calidad de vida (p= 0,005)

y control glucémico (p= 0,003) de los pacientes (tabla 2), así como en las subescalas de calidad de vida «Insatisfacción con el tratamiento» (p= 0,029) e «Impacto del tratamiento» (p= 0,001). Debe tenerse en cuenta que una mayor puntuación en cualquiera de los instrumentos de evaluación psicológica utilizados (excepto en el caso del locus de control interno) implica una peor situación en la variable medida. El mayor descenso en las puntuaciones de los pacientes se pro-

dujo a los 6 meses de iniciar el tratamiento, en las variables de-presión (p= 0,012), calidad de vida (p= 0,008) y nivel de hemo-globina glucosilada (p <0,001), así como en las subescalas del cuestionario de calidad de vida (DQOL) «Insatisfacción con el tratamiento» (p= 0,019) e «Impacto del tratamiento» (p= 0,026). Se produjo un aumento de las puntuaciones en las variables an-

siedad y locus de control externo a los 6 meses de tratamiento, aunque no alcanzaron signi& cación estadística, observándose posteriormente un descenso y una estabilización en dichas pun-tuaciones. De hecho, tras 2 años de tratamiento no se encontraron diferencias signi& cativas. El punto de corte para un buen control glucémico se estableció en

el 7,5%. La media basal de los pacientes en esta variable fue 8,45% (DT= 1,59). Atendiendo a este punto de corte, se establecieron dos grupos: mal control inicial (14 pacientes) y buen control inicial (8 pacientes). En los pacientes del grupo con mal control glucémico se observó una mejoría clara y signi& cativa, al cabo de los 2 años de tratamiento (tabla 3), en las variables calidad de vida (p= 0,016) y depresión (p= 0,013), así como en las subescalas «Insatisfacción con el tratamiento» (p= 0,015) e «Impacto del tratamiento» (p= 0,009). El mayor descenso en las puntuaciones también se produjo en los primeros 6 meses de tratamiento, tanto en la variable calidad de vi-da (p= 0,019) como en la variable depresión (p= 0,003), del mismo modo que en las subescalas «Insatisfacción con el tratamiento» (p= 0,025) e «Impacto del tratamiento» (p= 0,037). En el grupo de pa-cientes con buen control glucémico no se encontraron diferencias signi& cativas, quizá por la falta de potencia estadística debida al pe-queño tamaño de ese grupo (8 pacientes). Sí se encontraron diferen-cias basales entre ambos grupos (buen y mal control glucémico) en las variables locus de control interno (p= 0,034) y ansiedad rasgo (p= 0,024). La variable depresión estuvo cerca de alcanzar la signi-& cación (p= 0,055). Dichas diferencias fueron favorables al grupo de pacientes que partía de un buen control glucémico. Al cabo de los 2 años de tratamiento, no se apreciaron diferencias signi& cativas en-tre ambos grupos (mal/buen control basal). Se constató asimismo, al cabo de los 2 años de tratamiento con

ISCI, una fuerte correlación entre las puntuaciones de ansiedad rasgo y las de locus de control externo (r= 0,585; p= 0,004), así como entre las puntuaciones del cuestionario de miedo a las hi-poglucemias y las variables psicológicas estudiadas (tabla 4).

DiscusiónEl objetivo de este trabajo ha sido estudiar el impacto de la tera-pia intensiva con ISCI en una serie de variables psicológicas, la calidad de vida y el control glucémico de pacientes adultos con DM1 tras 2 años de tratamiento. Aunque se ha constatado una mejora significativa en el control glucémico (medido por la

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HbA1c) de estos pacientes, las principales ganancias se han obte-nido en la satisfacción con el tratamiento y en la calidad de vida (& gura 1), resultados que se sitúan en la línea de otras investiga-ciones12. Este estudio aporta también evidencia empírica sobre el estado emocional de los pacientes, observándose una mejoría signi& cativa de la sintomatología depresiva. Los pacientes que más se han bene& ciado de estas ganancias han sido aquellos con peor control glucémico. Es decir, el mal control glucémico ini-cial no ha impedido que el tratamiento surta efectos positivos en estos pacientes, pues han conseguido optimizar su control glucé-mico, su calidad de vida y su sintomatología depresiva.

El aumento en los niveles de ansiedad (rasgo) y el locus de con-trol externo al comenzar el tratamiento podría indicar que, a pesar de sus bondades, este tipo de tratamiento hace que el paciente se sienta más nervioso y tenga la percepción de que ha perdido el con-trol de su enfermedad, ya que la atención constante que debe man-tener sobre un aparato desconocido supone una situación de tensión continua e incontrolada. No obstante, a partir de los 6 meses –esto es, cuando el paciente se ha familiarizado con el sistema de ISCI–, estos niveles descienden y tienden a estabilizarse. De hecho, la me-joría comienza a observarse a los 6 meses de tratamiento, estabili-zándose a partir de los 12 meses. Por tanto, una intervención psico-

Tabla 2. Estadísticos descriptivos de las variables psicológicas y el control glucémico

Basaln= 22

6 mesesn= 17

12 mesesn= 16

2 añosn= 22

Basal-6 meses (p)

Basal-2 años (p)

BDI 9,55 ± 9,12 6,06 ± 7,80 6,63 ± 9,54 6,18 ± 6,54 0,012 0,018DQOL 92,95 ± 16,15 80,82 ± 19,29 82,13 ± 19,14 82,54 ± 14,08 0,008 0,005Insat 36,68 ± 6,33 31,41 ± 8,95 32,00 ± 8,73 32,95 ± 7,15 0,019 0,029Impacto 35,18 ± 8,17 29,76 ± 7,84 30,62 ± 8,34 29,45 ± 6,85 0,026 0,001Preosoc 11,86 ± 4,02 11,41 ± 5,53 11,18 ± 4,10 11,59 ± 3,69 n.s. n.s.Preofut 9,22 ± 2,59 8,23 ± 2,35 8,31 ± 1,85 8,54 ± 2,59 n.s. n.s.STAI-E 37,05 ± 30,51 44,44 ± 30,17 35,94 ± 37,24 42,05 ± 31,12 n.s. n.s.STAI-R 35,59 ± 28,60 48,88 ± 32,02 27,94 ± 29,19 36,18 ± 31,30 n.s. n.s.Locus interno 28,36 ± 4,64 27,89 ± 4,36 26,50 ± 4,35 27,41 ± 4,37 n.s. n.s.Locus externo 34,50 ± 6,99 37,33 ± 11,77 34,81 ± 8,77 34,45 ± 9,76 n.s. n.s.HbA1c 8,45 ± 1,59 7,24 ± 1,28 7,43 ± 1,44 7,51 ± 1,27 <0,001 0,003Datos expresados como media ± desviación típica. n.s.: no significativo. BDI: inventario de depresión de Beck; DQOL: Diabetes Quality of Life; HbA1c: hemoglobina glucosilada; Impacto: impacto del tratamiento; Insat: insatisfacción con el tratamiento; Locus externo: locus de control externo; Locus interno: locus de control interno; Preofut: preocupación por los efectos futuros de la diabe-tes; Preosoc: preocupación por aspectos sociales/vocacionales; STAI-E: cuestionario de ansiedad-estado; STAI-R: cuestionario de ansiedad-rasgo.

Tabla 3. Estadísticos descriptivos de las variables psicológicas en función del tipo de control glucémico (buen o mal control glucémico)

Grupo Basal 6 meses 12 meses 2 años

BDI 1 (n= 8) 5,75 ± 6,76 4,75 ± 7,63 3,00 ± 4,82 6,00 ± 7,632 (n= 14) 11,71 ± 9,79 6,46 ± 8,11 8,80 ± 11,16 6,29 ± 6,13

DQOL 1 (n= 8) 87,25 ± 11,59 80,25 ± 13,77 80,00 ± 11,56 82,88 ± 10,472 (n= 14) 96,21 ± 17,82 81,00 ± 21,19 83,40 ± 23,06 82,36 ± 16,17

Insat 1 (n= 8) 33,88 ± 5,69 33,00 ± 4,55 30,83 ± 4,88 34,38 ± 5,402 (n= 14) 38,29 ± 6,31 30,92 ± 10,03 32,70 ± 10,60 32,14 ± 8,07

Impacto 1 (n= 8) 34,13 ± 5,25 29,50 ± 5,92 30,67 ± 5,68 29,50 ± 5,242 (n= 14) 35,79 ± 9,59 29,85 ± 8,56 30,60 ± 9,91 29,43 ± 7,81

Preosoc 1 (n= 8) 11,38 ± 2,92 10,50 ± 4,36 10,33 ± 3,61 11,63 ± 2,332 (n= 14) 12,14 ± 4,62 11,69 ± 5,98 11,70 ± 4,47 11,57 ± 4,38

Preofut 1 (n= 8) 7,88 ± 1,96 7,25 ± 2,22 8,17 ± 1,33 7,38 ± 1,772 (n= 14) 10,00 ± 2,66 8,54 ± 2,40 8,40 ± 2,16 9,21 ± 2,81

STAI-E 1 (n= 8) 23,88 ± 19,16 41,00 ± 30,00 31,33 ± 34,87 39,88 ± 33,602 (n= 14) 44,57 ± 33,74 45,77 ± 31,25 38,70 ± 40,16 43,29 ± 30,85

STAI-R 1 (n= 8) 22,50 ± 30,81 36,25 ± 24,96 24,17 ± 24,29 27,88 ± 29,482 (n= 14) 43,07 ± 25,39 52,77 ± 33,78 30,20 ± 32,82 40,93 ± 32,37

Locus interno 1 (n= 8) 31,00 ± 2,88 28,60 ± 3,21 29,83 ± 2,79 28,63 ± 4,662 (n= 14) 26,86 ± 4,87 27,62 ± 4,82 24,50 ± 3,92 26,71 ± 4,21

Locus externo 1 (n= 8) 31,25 ± 5,18 34,40 ± 9,86 33,67 ± 8,48 30,75 ± 8,652 (n= 14) 36,36 ± 7,37 38,46 ± 12,60 35,50 ± 9,31 36,57 ± 10,02

Datos expresados como media ± desviación típica. Grupo 1: buen control; grupo 2: mal control. BDI: inventario de depresión de Beck; DQOL: Diabetes Quality of Life; Impacto: impacto del tratamiento; Insat: insatisfacción con el tratamiento; Locus externo: locus de control externo; Locus interno: locus de control interno; Preofut: preocupación por los efectos futuros de la diabetes; Preosoc: preocupación por aspectos sociales/vocacionales; STAI-E: cuestionario de ansiedad-estado; STAI-R: cuestionario de ansiedad-rasgo.

Artículo originalImpacto de la ISCI en variables psicológicas, la calidad de vida y el control glucémico. M.T. Anarte, et al.

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lógica en este primer periodo de implantación del sistema de ISCI podría optimizar este tipo de tratamiento y, posiblemente, podría disminuir el número de abandonos que pudieran producirse en di-cho periodo, aunque en este estudio no tuvieron lugar.Los resultados de esta investigación también sugieren que de-

bería prestarse una especial atención al miedo a las hipogluce-mias, ya que se relaciona signi& cativamente con el descenso en la calidad de vida y el aumento de los niveles de ansiedad, los síntomas depresivos y el locus de control externo. Es decir, el miedo a las hipoglucemias tiene un efecto negativo en las varia-bles psicológicas analizadas en este estudio, disminuyendo el bienestar y la satisfacción del paciente. Parece, pues, necesario y conveniente profundizar en el estudio de esta variable y su rela-ción con la calidad de vida del paciente, por lo que se plantea co-mo una futura línea de investigación.El análisis de la evolución de los pacientes tratados con ISCI ha re-

sultado clari& cador. Se constata que la evaluación a largo plazo permi-te obtener datos adicionales que complementan la información apor-tada por los estudios transversales y con los que se pueden alcanzar conclusiones más válidas. De este modo, en la literatura cientí& ca nu-merosos estudios informan de la e& cacia de esta terapia intensiva2-4 para el control metabólico del paciente. Sin embargo, cuando se con-sideran las escasas investigaciones que evalúan los efectos a largo pla-zo (entre 1 y 5 años) de este tipo de tratamiento intensivo, los resulta-dos muestran que los mayores bene& cios se observan en la calidad de vida percibida por el paciente, así como en algunas variables psicoló-gicas (fundamentalmente, ansiedad y depresión). En nuestro estudio se han con& rmado estos hallazgos en una muestra española.Aunque las iniciativas todavía son exiguas, cada vez se observa

una mayor sensibilización sobre los aspectos psicosociales en la DM1, ya que el tratamiento de esta enfermedad requiere un abor-daje integral. Para ello, son necesarios equipos multidisciplinares en los que se incluyan psicólogos clínicos especializados en diabe-tes, a & n de atender las demandas que este tipo de pacientes requie-re, lo que hoy constituye un reto importante que superar. Así lo su-gieren diversas investigaciones24, dado que el tratamiento con ISCI y con otras alternativas tecnológicas requiere un mayor grado de participación y autocuidado, así como una actitud más activa del paciente. Por ello, es necesario que el paciente adquiera tanto el conocimiento sobre manejo de los sistemas de infusión de insulina como entrenamiento en la toma de decisiones, en el uso de estrate-

gias de afrontamiento y solución de problemas así como de modi-& cación de actitudes. La carencia de estas habilidades y actitudes puede ser la causa de muchos de los fracasos de pacientes en trata-miento con ISCI y otras tecnologías aplicadas a la diabetes.A la luz de estos resultados, el seguimiento a largo plazo de los pa-

cientes con DM1 tratados con ISCI parece conveniente. Para dicho se-guimiento ya empiezan a incorporarse los avances de la tecnología25. El futuro vendrá marcado por el uso de las nuevas tecnologías en el se-guimiento de los pacientes con ISCI, mediante aplicaciones virtuales o de telefonía móvil26, lo que no implica la exclusión de la evaluación continua del paciente por el especialista. Se trata más bien de un ser-vicio que las nuevas tecnologías aportan tanto al paciente como a los profesionales que los atienden, y que permite mejorar la relación con el enfermo, facilitando la comunicación médico-paciente.En suma, como señalan Jeandidier et al.27, para veri& car la e& -

cacia y seguridad de los infusores de insulina es necesaria una evaluación a largo plazo (al menos anual), que debería incluir la eva-luación de aspectos psicosociales24. Sin duda se precisan más in-vestigaciones, sobre todo de este último aspecto, que permitan extraer conclusiones & ables, válidas y útiles. La principal limitación de este estudio ha sido el tamaño mues-

tral. No obstante, se trata de una limitación propia de los estudios clínicos, en los que resulta difícil obtener muestras con un tamaño elevado. Por otro lado, es posible que la adherencia al tratamiento haya estado modulada por factores personales28 no considerados en este estudio; sin embargo, su evaluación requería la utilización de múltiples instrumentos que hacían inviable la investigación.

Conclusiones• Los pacientes con DM1 tratados con ISCI mejoran signi& cati-vamente su calidad de vida y estado emocional (depresión) tras 2 años de tratamiento.

• La mejoría comienza a observarse a los 6 meses de tratamien-to y se estabiliza a partir de los 12 meses.

Tabla 4. Correlaciones significativas entre las variables psicológicas estudiadas

Correlaciones significativas al cabo de 2 años de tratamiento

Coeficiente de correlación de Pearson

STAI-R – Locus externo r= 0,585 (p= 0,040)BDI – Miedo a las hipoglucemias r= 0,531 (p= 0,013)DQOL – Miedo a las hipoglucemias r= 0,593 (p= 0,005)STAI-E – Miedo a las hipoglucemias r= 0,459 (p= 0,036)STAI-R – Miedo a las hipoglucemias r= 0,633 (p= 0,002)Locus externo – Miedo a las hipoglucemias r= 0,648 (p= 0,001)BDI: inventario de depresión de Beck; DQOL: Diabetes Quality of Life; STAI-E: cuestionario de ansiedad-estado; STAI-R: cuestionario de ansiedad-rasgo.

Figura 1. Evolución de las puntuaciones medias en el Diabetes Quality of Life (DQOL) y la HbA1c. Dado que la media de las puntuaciones en la HbA1c y el DQOL fue de 8,45 y 92,95, respectivamente, se han divido entre 10 las puntuaciones del DQOL para poder comparar las dos variables, pues en la escala original la distancia entre las puntuaciones es muy grande y no se observa tan claramente el efecto producido

109876543210

Basal 12 meses6 meses 2 añosDQOL HbA1c

Av Diabetol. 2010;26:112-8

118

• Aunque inicialmente se aprecia un aumento (no signi& cativo) en la ansiedad (rasgo) y el locus de control externo, tras la fa-miliarización con el sistema ISCI, a los 6 meses, estos niveles descienden y tienden a estabilizarse.

• El miedo a las hipoglucemias se relaciona signi& cativamente con el descenso de la calidad de vida y el aumento de las pun-tuaciones en el BDI, el STAI y el locus de control externo. Se sugiere una especial atención a esta variable, que será objeto de futuras investigaciones.

Declaración de potenciales confl ictos de interesesLos autores declaran que no existen con* ictos de intereses en relación con el contenido del presente artículo.

AgradecimientosEsta investigación se ha realizado con la & nanciación recibida del Ministerio de Ciencia e Innovación para el proyecto SEJ2007-63786/PSIC, el Servicio Andaluz de Salud (240/2006) y el Insti-tuto de Salud Carlos III (P107 90330). ■

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Av Diabetol. 2010;26:119-24

Caso clínico comentado por expertos

Diabetologíaavances en

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Diabetes tipo 2 y osteoporosisType 2 diabetes mellitus and osteoporosis

Mujer de 67 años seguida en la consulta de endocrinología desde hace 9 años, cuando fue diagnosticada de diabetes mellitus tipo 2. Su control metabólico actual arroja unas cifras de HbA1c del 7,9%, estando en tratamiento con metfor-

mina y vildagliptina.

Antecedentes personalesPresenta los siguientes antecedentes personales: cataratas intervenidas, hipertensión, hiperlipemia, hernia de hiato, artrosis, osteo-porosis y rotura del menisco de la rodilla derecha (pendiente de intervención quirúrgica). Asimismo, presenta una sensación de as-tenia importante, sobre todo de miembros inferiores, y aunque el electromiograma mostró sólo una neuropatía periférica de grado leve, le fue prescrita, hace 2 años, gabapentina (actualmente en dosis de 600 mg/día), sin aparente mejoría de su sintomatología. Además de este fármaco, sigue tratamiento con un medicamento que lleva asociación de metformina y vildagliptina a razón de 50/1.000 mg, respectivamente, dos veces al día, losartán/hidroclorotiazida 50/12,5 mg/día, atorvastatina 20 mg/día, celecoxib 400 mg/día y risedronato sódico 35 mg una vez a la semana. El carbonato cálcico y el colecalciferol le fueron retirados de su tratamien-to en el año 2008. Antes de la dosis semanal de risedronato, la paciente tomaba «otros medicamentos para los huesos» de manera diaria, pero que no sabe precisar.

No puede apenas caminar, por el menisco y por el «cansancio» de piernas que aqueja, y ha engordado 2 kg en los últimos 6 me-ses. No presenta retinopatía diabética ni datos de afectación de grandes vasos a nivel central o periférico. Se realiza controles glu-cémicos de 6 puntos una vez a la semana (3 preprandiales, y 3 posprandiales a las 2 horas) y nunca ha presentado una hipogluce-mia sintomática. Las cifras de presión arterial tomadas en su domicilio están siempre por debajo de 135/85 mmHg.

Datos de la exploración actualLa exploración física actual revela un peso de 63 kg, una talla de 152 cm y una presión arterial de 132/74 mmHg. La auscultación cardiopulmonar es normal. Presenta pequeñas varices en ambos miembros inferiores. No hay edemas. Se palpan los pulsos pe-riféricos, no hay alteraciones de la sensibilidad superfi cial o profunda en la exploración neuropática, ni tampoco alteraciones en los anexos.

En la analítica destacan: glucemia basal 168 mg/dL, HbA1c 7,9%, ácido úrico 4,4 mg/dL, colesterol total 135 mg/dL, triglicéridos 147 mg/dL, colesterol HDL 40 mg/dL y microalbuminuria 2,7 mg/g de creatinina. En el sistemático de orina se observa la presen-cia de cristales de oxalato cálcico, bacteriuria, leucocituria y nitritos positivos. El resto de parámetros, como el hemograma, la coa-gulación, la función renal y hepática, el calcio, el fósforo y la vitamina D, se encuentran dentro de los límites de la normalidad. Los marcadores tumorales son normales, salvo el CA 19.9, que es de 45,89 UI/mL.

Se le han realizado varias densitometrías óseas. En la más reciente, la T-score de cadera derecha permanece invariable respecto a la del año anterior (–3,2), mientras que en la columna lumbar se observa una ligera mejoría (+0,4 hace 1 año, +0,9 actual). En la figura 1 se expone el histórico de las densitometrías óseas realizadas a la paciente a lo largo de los años en la región trocantérea. Nótese que el risedronato semanal comenzó a tomarlo a raíz de la densitometría realizada en 2007. Como ya hemos comentado, con anterioridad tomaba diariamente «otros medicamentos para los huesos», aunque no puede precisar cuáles eran.

Anamnesis

Fecha de recepción: 8 de enero de 2010Fecha de aceptación: 15 de enero de 2010

Correspondencia:J.C. Obaya Rebollar. Centro de Salud Chopera. Paseo de la Chopera, 48. 28100 Alcobendas (Madrid). Correo electrónico: juancarlosobaya@yahoo.es

Lista de acrónimos citados en el texto:ADA: American Diabetes Association; DM2: diabetes mellitus tipo 2; DPP-IV: dipeptidilpeptidasa IV; EASD: European Association for the Study of Diabetes; FRCV: factores de riesgo cardiovascular; GLP-1: glucagon-like peptide 1; HbA1c: hemoglobina glucosilada; IMC: índice de masa corporal; MEV: modificación del estilo de vida; MSC: Ministerio de Sanidad y Consumo; NICE: National Institute for Clinical Excellence; NPH: insulina protamina neutra de Hagedorn; TAC: tomografía axial computarizada.

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¿Qué cambios propone en el tratamiento antidiabético de esta paciente? La paciente presenta una diabetes mellitus tipo 2 (DM2) de larga evolución (9 años), con un mal control metabólico reciente (he-moglobina glucosilada [HbA1c] >7%, glucemia basal 168 mg/dL) y sobrepeso (índice de masa corporal [IMC] 27,3 kg/m2) a pesar del tratamiento combinado con metformina y vildagliptina en do-sis submáximas. Los objetivos de control metabólico que debe-mos perseguir en nuestra paciente, y que vienen recogidos en las recomendaciones de la American Diabetes Association (ADA) y de la European Association for the Study of Diabetes (EASD) (tabla 1)1, incluyen una HbA1c inferior al 7%, y para ello se deben mantener glucemias preprandiales de 70 a 130 mg/dL, mientras que las posprandiales no deben superar los 180 mg/dL.La DM2 es una enfermedad progresiva. Con el paso del tiem-

po la HbA1c va incrementándose, por lo que se requiere la inten-si& cación del tratamiento con varios fármacos orales o la combi-nación de éstos con insulina. La justificación de la terapia combinada se basa no sólo en el fracaso de la monoterapia a lar-go plazo, sino también en el aprovechamiento del efecto sinérgi-co de los diferentes mecanismos de acción de los medicamentos. Esta opción terapéutica permite utilizar dosis menores, reducien-do la frecuencia y gravedad de los efectos adversos de los fárma-cos con una efectividad superior.La asociación de una sulfonilurea y metformina es la combina-

ción con mayor experiencia y tiene una gran efectividad, y la re-comiendan la mayor parte de las guías terapéuticas1,2. Otras aso-ciaciones (metformina más inhibidor de la dipeptidilpeptidasa IV [DPP-IV], metformina más un análogo del GLP-1 [glucagon-like peptide 1] o metformina más una glitazona) constituyen una alter-nativa cuando hay una contraindicación o intolerancia a la asocia-ción anterior (como pudiera ser el riesgo de hipoglucemia asociado a la sulfonilurea)2. Probablemente, ésta es la razón que determi-nó la elección de la combinación de metformina y vildagliptina en nuestra paciente, máxime si tenemos en cuenta que una hipo-glucemia podría determinar un mayor riesgo de caída y, secunda-riamente, una fractura en una paciente con osteoporosis. Tomando como base las recomendaciones de la guía del Natio-

nal Institute for Clinical Excellence (NICE) 20092 y de la recien-te guía de práctica clínica del Ministerio de Sanidad y Consumo3 (MSC), se aconseja que los cambios se hagan rápidamente para mantener una HbA1c dentro del objetivo terapéutico (<7%) y lle-gar a la insulinización precoz, a & n de preservar la función de la célula beta y prevenir las complicaciones crónicas. La primera opción cuando se produce un fallo secundario de los

fármacos orales es añadir una dosis basal nocturna de insulina in-termedia NPH o NPL, o de análogo lento (detemir o glargina), a cualquier hora del día si se trata de este último1-4. La dosis noctur-na de insulina frena la producción hepática de glucosa en estado de ayunas y disminuye la hiperglucemia basal. El aumento de pe-so y las hipoglucemias son menores que con la insulinización en

monoterapia. En los pacientes tratados con dos o más fármacos se recomienda mantener metformina y suspender el resto, aunque no hay su& cientes evidencias para recomendar la suspensión o conti-nuación de los otros fármacos orales. La dosis inicial recomenda-da es de 10 unidades o de 0,2 UI/kg/día, según el algoritmo pro-puesto por la ADA/EASD (& gura 2). La elección de un análogo de insulina de acción prolongada frente a la insulina protamina neutra de Hagedorn (NPH) se fundamenta en un per& l de acción más predecible y un menor riesgo de hipoglucemias, especial-mente nocturnas5. El parámetro que utilizaremos para guiarnos en el ajuste es la glucemia en ayunas, y nuestro objetivo será reducir-la por debajo de 130 mg/dL.Otra posibilidad terapéutica contemplada por algunas guías1,2,6

sería la triple terapia oral. Ésta constituye una alternativa a la insu-linización si el paciente es reticente y la HbA1c no está por encima

Respuesta del Dr. Juan Carlos Obaya Rebollar

Tabla 1. Objetivos de control de la ADA-EASD 20091

HbA1c <7%

Glucemia preprandial 70-130 mg/dL

Glucemia posprandial <180 mg/dL

Presión arterial <130/80 mmHg

Colesterol total <200 mg/dL

Colesterol LDL <100 mg/dL

Colesterol HDL >40 mg/dL

Triglicéridos <150 mg/dL

ADA: American Diabetes Association; EASD: European Association for the Study of Diabetes.

Figura 1. Resumen histórico de las densitometrías realizadas a la paciente a nivel trocantéreo

Caso clínico comentado por expertosDiabetes tipo 2 y osteoporosis. J.C. Obaya Rebollar, E. Jódar

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del 8,5%6, pero su e& cacia es menor, en parte debido a la disminu-ción del cumplimiento terapéutico y por la mayor incidencia de efectos secundarios. La combinación triple más potente sería la de una glitazona, una sulfonilurea y metformina, aunque pueden emplearse otros fármacos en caso de intolerancia o contraindicación de alguno de los mencionados2,6. En caso de considerarse necesa-rio el uso de una glitazona, se ha sugerido seleccionar pioglitazo-na, por su per& l de seguridad cardiovascular presumiblemente más favorable1. Sin embargo, en el caso clínico que nos ocupa (mujer diabética con criterios densitométricos de osteoporosis), al añadir una glitazona al esquema terapéutico debemos valorar la evidencia que sugiere que las glitazonas disminuyen la densidad mineral ósea y aumentan el riesgo de fracturas, sobre todo en mujeres7.

¿Qué perfi les glucémicos deberían realizarse con el cambio de terapia que propone?Según las recomendaciones de la ADA8 y de la guía de práctica clínica del MSC3, se acepta que la automonitorización de la glu-cosa sanguínea es útil en los pacientes con DM2 en tratamiento con insulina. En nuestra paciente, dado que se encuentra en fase de ajuste por inicio de tratamiento con insulina en dosis única dia-ria, recomendaríamos la realización diaria de las glucemias en ayunas9, explicándole un esquema de autoajuste de la dosis que es simple y e& caz: incrementar 2 UI cada 3 días mientras las gluce-mias capilares superen el objetivo planteado de 130 mg/dL, y dis-minuir 2 UI si la glucemia capilar media es inferior a 80 mg/dL.

¿Qué exploraciones, analíticas y pruebas complementarias deberían realizarse?En primer lugar, y debido a las alteraciones en el sistemático de orina (bacteriuria, leucocituria y nitritos), repetiría la analítica in-cluyendo un urinocultivo para con& rmar una posible infección urinaria que estuviera contribuyendo a empeorar su control me-tabólico. En cuanto a la presencia de complicaciones microvasculares,

resulta extraño el diagnóstico de neuropatía periférica por elec-tromiografía en una paciente con exploración neuropática y vas-cular normal, y en ausencia de complicaciones más precoces y frecuentes en los diabéticos de larga evolución, como por ejem-plo la retinopatía y la neuropatía. Por este motivo, creo que debe-ríamos replantearnos la indicación de gabapentina, más cuando no ha sido efectiva. La presencia de astenia importante y la elevación del marcador

tumoral CA 19.9 (valor normal en adultos <37 UI/mL) nos obliga a descartar diversas patologías. El CA 19.9 se eleva en el 20-40% de los carcinomas gástricos y de colon y en el 75-95% de los cán-ceres de páncreas. También puede elevarse en enfermedades no neoplásicas como la pancreatitis y la colitis ulcerosa, la patología biliar (20%), las hepatopatías, la tuberculosis y en la propia diabe-tes, aunque en concentraciones más bajas. En general, los marca-dores tumorales tienen poco valor en el diagnóstico de neoplasia maligna, pues no son lo bastante especí& cos y resultan poco sensi-bles en los estadios iniciales de la enfermedad. Su utilidad radica en el seguimiento de los procesos tumorales. Por estas razones, po-dríamos plantearnos solicitar una ecografía abdominal y, si fuera preciso, una tomografía axial computarizada (TAC) abdominal.Otra de las posibles causas de astenia y debilidad de miembros

inferiores debemos buscarla en la yatrogenia. Esta paciente sigue tratamiento con dos fármacos, atorvastatina y risedronato, que tie-nen entre sus efectos secundarios la debilidad, los calambres y los dolores musculoesqueléticos. Por esta razón se podría pedir una analítica que incluyera CPK, e incluso retirar transitoriamente di-chos tratamientos y valorar la respuesta, máxime si tenemos en cuenta que el colesterol LDL de esta paciente está controlado (65 mg/dL con un objetivo <100 mg/dL), y que el efecto de los bisfos-fonatos se mantiene tras la retirada del fármaco.

¿Qué otros cambios realizaría en el resto de la terapia de esta paciente?Algunas guías recogen la posibilidad de añadir ácido acetilsalicí-lico en dosis bajas, de 75-162 mg/día. La ADA8 lo recomienda en pacientes con aumento del riesgo cardiovascular (riesgo a 10 años >10%); esto incluye a la mayoría de los hombres de >50 años o a las mujeres >60 años que tienen al menos otro factor de riesgo cardiovascular (FRCV), como por ejemplo antecedentes familia-res de enfermedades cardiovasculares, hipertensión, tabaquismo, dislipidemia o albuminuria. El NICE2 lo recomienda en todos los DM2 ≥50 años o en <50 años con presencia de FRCV.En esta paciente, dicho tratamiento es más que discutible si

consideramos el balance riesgo/bene& cio. La estimación del ries-go cardiovascular de nuestra paciente, basado en el United King-

Figura 2. Algoritmo de inicio y ajuste de insulina en el paciente con diabetes mellitus tipo 2 (ADA/EASD 2009)1

Empezar con insulina intermedia nocturna o insulina prolongada nocturna, o por la mañana: 10 UI o 0,2 UI/kg/día

GC diaria: aumentar 2 UI cada tres días hasta GB en rango objetivo (70-130 mg/dL); aumentar 4 UI cada tres días si GB >180 mg/dL

Si hipoglucemia o GA <70 mg/dL, reducir dosis

nocturna 4 UI o 10% si dosis >60 UI

HbA1c ≥7% en 2-3 meses

Si la GB está en rango objetivo, GC antes comida,

cena y al acostarse añadir 2.ª inyección 4 UI

y ajustar 2 UI cada tres días

Continuar la pauta: HbA1c cada tres meses

GC ↑antes comida: añadir insulina rápida en el desayuno

GC ↑antes cena: añadir NPH en

el desayuno o IR en la comida

GC ↑acostarse: añadir IR

en la cena

GC: glucemia capilarGB: glucemia basalGA: glucemia en ayunasIR: insulina regular

HbA1c ≥7% en 2-3 meses

Si preprandiales elevadas, añadir otra inyección.Si HbA1c sigue elevada, hacer GC posprandiales

y ajustar la IR hasta objetivo

SíNo

No

Av Diabetol. 2010;26:119-24

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dom Prospective Diabetes Study (UKPDS)10, da como resultado un riesgo de episodios cardiacos del 12,3%, y de ictus del 8,8% a 10 años (riesgo bajo); además, debemos recordar el uso de an-tiin* amatorios (celecoxib), que incrementaría el riesgo de hemo-rragia gastrointestinal.En cuanto al tratamiento de la osteoporosis, cabe recordar que

los pacientes con mayor riesgo de fractura son los que más pue-den bene& ciarse del tratamiento farmacológico. Disponemos de algunas escalas de cálculo del riesgo absoluto de fractura, como el índice FRAX® (& gura 3)11, que en la paciente que nos ocupa es-tima un riesgo de fractura medio del 9,5% para cualquier fractura osteoporótica mayor, y del 4,4% para la fractura de cadera. La respuesta terapéutica se considera aceptable si hay un aumento ≥5% en la zona lumbar y ≥8% en la zona femoral. En el caso de nuestra paciente, no hay cambios en la densidad mineral ósea des-de 2007, razón que nos obliga a evaluar la adherencia y el cumpli-miento terapéutico y a añadir suplementos de calcio (500-1.000 mg/día) y vitamina D (800 UI/día)12, que habían sido suspendidos

del esquema terapéutico sin una causa razonable, como por ejem-plo presencia de efectos secundarios gastrointestinales. ■

Declaración de potenciales confl ictos de interesesJuan Carlos Obaya Rebollar declara no tener ningún con* icto de intere-ses en relación con el contenido de este manuscrito.

Bibliografía1. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, et al.

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Figura 3. Herramienta FRAX® para el cálculo de riesgo absoluto de fractura en los siguientes 10 años11

Respuesta del Dr. Esteban Jódar ¿Qué cambios propone en el tratamiento antidiabético de esta paciente? Se trata de una paciente con una diabetes avanzada, de 9 años de evolución, con sobrepeso (IMC 27,3 kg/m2) y un control metabó-lico fuera de los objetivos (hemoglobina glucosilada [HbA1c] >7%, glucemia basal 168 mg/dL) a pesar del tratamiento combi-nado con dos fármacos orales (metformina y vildagliptina) en dosis adecuadas. Podemos suponer que la elección de un inhibi-

dor de la dipeptidilpeptidasa IV (DPP-IV) como segundo fárma-co debe derivar del intento de su médico por limitar las hipoglu-cemias y la ganancia de peso, ya que la mayoría de las guías clínicas considerarían como tratamiento estándar el uso de una sulfonilurea o de insulina basal tras el fracaso de la monoterapia con metformina, por la limitada experiencia a largo plazo con el uso de estos fármacos1-3. Ese intento de limitar las hipoglucemias parece razonable a la vista de los factores de riesgo cardiovascu-

Fecha de recepción: 30 de noviembre de 2009Fecha de aceptación: 15 de diciembre de 2009

Correspondencia:E. Jódar. Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Quirón. Diego Velázquez, 2. 28223 Pozuelo de Alarcón (Madrid). Correo electrónico: ejodar.mad@quiron.es

Lista de acrónimos citados en el texto:DPP-IV: dipeptidilpeptidasa IV; GLP-1: glucagon-like peptide 1; HbA1c: hemoglobina glucosilada; HTA: hipertensión arterial; PET-TAC: tomografía axial computarizada con tomografía de emisión de positrones.

Caso clínico comentado por expertosDiabetes tipo 2 y osteoporosis. J.C. Obaya Rebollar, E. Jódar

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lar presentes (mujer posmenopáusica, con hipertensión arterial [HTA], hiperlipidemia y diabetes) y el riesgo de fractura osteo-porótica (baja densidad mineral ósea, diabetes). Se plantean, por tanto, varias posibilidades terapéuticas: la tri-

ple terapia oral asociando un secretagogo o una glitazona, o bien la insulinización con una insulina basal o el uso de un análogo del GLP-1 (glucagon-like peptide 1)1-3.La triple terapia oral, aunque recogida en la mayoría de las

guías de práctica clínica más actuales, sigue teniendo aún escasas evidencias que avalen su uso a largo plazo, y se suele recomen-dar sólo en los casos en los que la insulinización es inaceptable o imposible. Además, la elección de una glitazona en una mujer menopáusica con osteoporosis, una HTA de larga evolución (lo que aumenta el riesgo de insu& ciencia cardiaca) y otros factores de riesgo cardiovascular, no parece la mejor elección por sus po-sibles efectos deletéreos, duplicando tanto el riesgo de fractura osteoporótica como los ingresos por insu& ciencia cardiaca. La adición de una sulfonilurea tendría el riesgo de inducir hipoglu-cemias y ganancia de peso, además de sus posibles repercusiones sobre el agotamiento de la célula beta. La posibilidad de cambiar el inhibidor de DPP-IV por un secretagogo en dosis máximas, junto a dosis máximas de metformina, probablemente no aporte la potencia su& ciente para conseguir el control metabólico desea-do (HbA1c <7%).El único análogo del GLP-1 disponible en nuestro país por el

momento, exenatida, sólo se reembolsa en pacientes obesos (no es nuestro caso), aunque sería una aproximación atractiva en un paciente en el que nos preocupara limitar tanto la ganancia de pe-so como la posibilidad de hipoglucemias, que podrían causar una caída con riesgo de fractura o desencadenar un episodio cardio-vascular. Por lo tanto, me inclinaría por recomendar el inicio de una in-

sulina basal nocturna (al acostarse) en principio, sin modi& car el resto del tratamiento. El objetivo sería una glucemia predesayu-no en el rango 80-120 mg/dL, lo que se podría lograr con una NPH (insulina protamina neutra de Hagedorn), aunque el deseo de li-mitar tanto las hipoglucemias graves como la ganancia de peso podría aconsejar el inicio de un análogo basal como detemir.

¿Qué perfi les glucémicos deberían realizarse con el cambio de terapia que propone?Los estudios más recientes disponibles4,5 no muestran ningún be-ne& cio de la automonitorización de la glucemia capilar en pa-cientes con diabetes tipo 2 no tratados con insulina. No obstante, pueden ser útiles en algún subgrupo de pacientes en los que el valor obtenido resulte importante para mantener o iniciar modi-& caciones del estilo de vida. Una vez iniciada la insulinoterapia, sólo serían precisos los va-

lores de glucemia capilar predesayuno para que la paciente si-guiera un esquema de autoajuste de dosis entre los diversos que han sido publicados. Por ejemplo, el esquema –3, 0, +3 (para una media de tres glucemias capilares basales menores de 80, entre 80 y 120, y por encima de 120 mg/dL, respectivamente) ha pro-bado ser tan efectivo sobre la reducción de la HbA1c como el

ajuste por un profesional médico6. Por supuesto que, tanto en ca-so de enfermedad intercurrente como de clínica sugerente de hi-perglucemia o hipoglucemia, la paciente debería vigilar más de cerca sus cifras glucémicas.

¿Qué exploraciones, analíticas y pruebas complementarias deberían realizarse?Hay algún aspecto llamativo en esta paciente, como la ausencia de retinopatía o nefropatía en presencia de un diagnóstico de neuropatía por electromiografía, junto a una astenia (al parecer) clínicamente signi& cativa. Además, presenta una artrosis que precisa una potente terapia antiin* amatoria y que, junto con la astenia, limita su movilidad y favorece la ganancia de peso. Pa-rece por lo tanto razonable valorar la necesidad de una terapia que no ha sido efectiva (gabapentina). También deberíamos des-cartar un efecto adverso de algunos de los fármacos que toma (tanto atorvastatina como risedronato se han asociado a molestias y síndromes dolorosos osteoarticulares de diferente intensidad).Aunque resulta poco probable, se han descrito algunos casos

de fracturas subtrocantéreas, incluso bilaterales, de difícil diag-nóstico clínico (se mani& estan por dolor e impotencia funcional sin otros signos típicos de las fracturas de cadera) en sujetos tra-tados durante largo tiempo con aminobisfosfonatos. El examen detenido de una radiografía de las extremidades proximales de ambos fémures puede descartar el problema.Por otra parte, la debilidad de miembros inferiores, que no pa-

rece deberse a un problema endocrinológico (no hay síntomas sugerentes de insu& ciencia suprarrenal o alteración tiroidea rele-vantes), vascular (los pulsos son normales) o neurológico (no hay alteraciones de la sensibilidad o los re* ejos, ni alteraciones del tro& smo), obliga a descartar, en un paciente con un nivel de antí-geno CA 19.9 elevado, la presencia de diversas patologías, tanto benignas como tumorales.El CA 19.9 es un antígeno glucoconjugado, de& nido por un

anticuerpo monoclonal IgG1, generado contra la línea celular del carcinoma cólico humano. El 80-90% de pacientes con cáncer de páncreas avanzado presentan niveles elevados del antígeno, con una sensibilidad del 86% y una especi& cidad del 87%, cuando se considera un valor de corte de 37 UI/mL. También aparece ele-vado en el 55-89% de los cánceres gástricos, el 65% de los colo-rrectales, el 22-51% de los hepatocarcinomas y colangiocarcino-mas, y de forma ocasional en el cáncer de ovario, útero y pulmón. En este sentido, debe recordarse que diversos cánceres, especial-mente el de páncreas, el de mama y el de colon y recto, son más comunes entre los sujetos con diabetes. Puede asimismo estar elevado en procesos benignos como la pancreatitis aguda, el seu-doquiste pancreático, la colangitis, la colecistitis, la hepatitis y la cirrosis; en procesos respiratorios como las bronquiectasias, la tuberculosis, la asbestosis, el asma bronquial, la & brosis pulmo-nar y la neumonía intersticial idiopática, y en enfermedades reu-matológicas (síndrome de Sjögren, artritis reumatoide, lupus, dermatopolimiositis, etc.), aunque en concentraciones más bajas.Por tanto, la repetición del sedimento urinario con un uroculti-

vo, y una revisión ginecológica con citología y ultrasonografía

Av Diabetol. 2010;26:119-24

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endovaginal, junto con una prueba de imagen abdominopélvica de alta resolución, podrían ser los siguientes pasos que dar antes de pensar en medidas más extremas como una PET-TAC.

¿Qué otros cambios realizaría en el resto de la terapia de esta paciente?Resulta también llamativa la osteoporosis de larga evolución que presenta la paciente y que parece haber sido tratada con bisfosfo-natos durante quizá hasta 12 años. El uso de alguno de los moto-res de cálculo del riesgo de fractura, como el índice FRAX® (de la Organización Mundial de la Salud y calibrado según el riesgo de

fractura de la población española; disponible en: http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool_SP.jsp?locationValue=4) (& gura 4A), o el más reciente QFracture™ (que no utiliza los valores de densidad mi-neral ósea y sí considera el antecedente de diabetes; disponible en: http://www.clinrisk.co.uk/qfracture/index.php) (& gura 4B), estima un riesgo de fractura en los próximos 10 años entre bajo y medio (entre 6,1 y 5% para cualquier fractura osteoporótica mayor, y en-tre 1,9 y 2% para la fractura de cadera). Este riesgo, además, debe haberse visto modi& cado sustancialmente por los más de 10 años de tratamiento con alguno de los fármacos más potentes para el tratamiento de la osteoporosis (un aminobisfosfonato), sin haber aparecido ninguna fractura en este tiempo. Por otro lado, los pa-cientes sin cambios de masa ósea relevantes, o incluso con pérdi-da de esta última, siguen obteniendo el bene& cio de la reducción de las fracturas osteoporóticas con fármacos de esta clase.Comoquiera que el efecto de los aminobisfosfonatos sobre el

hueso puede prolongarse durante años tras la retirada del fárma-co, no parecería descabellado ofrecerle a la paciente unas «vaca-ciones terapéuticas» de su tratamiento antiosteoporótico, con vi-gilancia densitométrica en 1 o 2 años. En caso de pérdida de masa ósea signi& cativa y, sobre todo, en caso de fractura, proba-blemente me inclinaría por recomendarle un tratamiento anabó-lico, con bastante probabilidad teriparatida, tras lustros de trata-mientos anticatabólicos potentes.Por otra parte, no puedo compartir la retirada de los suplemen-

tos de calcio y vitamina D ni en ésta ni en ninguna otra paciente, salvo efectos secundarios no tolerables del calcio (náuseas, estre-ñimiento) o toxicidad por vitamina D, lo que resulta práctica-mente imposible con los compuestos de calcio y vitamina D dis-ponibles en un único comprimido. ■

Declaración de potenciales confl ictos de interesesNinguno relevante para esta actividad. En el periodo 2009-2010: fondos para la investigación clínica relacionada con la diabetes: Janssen, Lilly, MSD, Novo Nordisk, Roche y sano& -aventis. Participación en Bureau de Ponentes: Almirall, Lilly, MSD, Novo Nordisk.

Bibliografía1. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, et al.

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Figura 4. En la figura se muestran dos de los más recientes modelos de cálculo del riesgo absoluto de fractura o del riesgo porcentual de sufrir fractura en los siguientes 10 años. A. En el modelo FRAX®, desarrollado bajo el auspicio de la Organización Mundial de la Salud (disponible en: http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool_SP.jsp?locationValue=4), la densidad mineral ósea no es necesaria, aunque puede incluirse su información si está disponible. El resto de datos necesarios, como el peso, la talla, el sexo o la edad, así como algunos antecedentes personales y familiares relevantes, se pueden obtener fácilmente. Algunos autores han sugerido que, en nuestro medio y a pesar de estar ajustado para la tasa de fracturas de la población española, el FRAX® podría infraestimar hasta en un 50% el riesgo real. B. El modelo QFracture™, desarrollado en el Reino Unido y aún pendiente de publicar ajustado para población española (disponible en: http://www.clinrisk.co.uk/qfracture/index.php), posee el atractivo de no emplear la medida de la masa ósea y usar un mayor número de antecedentes y enfermedades crónicas concomitantes, y para nosotros, como diabetólogos o endocrinólogos, incluir específicamente el antecedente de diabetes o de enfermedades endocrinas como el síndrome de Cushing o el hipertiroidismo

A

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Av Diabetol. 2010;26:125-7Diabetologíaavances en

125

IntroducciónA pesar del diverso arsenal terapéutico desarrollado en los últi-mos años, el control metabólico de la mayoría de pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) está lejos de alcanzar los objetivos desea-bles. Siendo la DM2 una patología de prevalencia creciente, y la hiperglucemia el agente patógeno fundamental de dicho trastorno, el problema no sólo no ha disminuido, sino que indefectiblemen-te va a más. Otro factor que puede ayudarnos a situar la magnitud del problema es el hecho de que el diagnóstico se establezca a edades cada vez más tempranas. Siguiendo la historia natural de la DM2, es previsible que en el futuro nos enfrentemos a un por-centaje mayor de pacientes que presenten un componente im-portante de defecto en la función beta celular y, por tanto, a la ne-cesidad de tratamiento con insulina siguiendo esquemas similares a los usados en la diabetes tipo 1 (DM1).El papel del análisis de la glucemia capilar en el tratamiento de

la DM2 es controvertido1. En contra de lo objetivado para la DM1, en la que el número de glucemias capilares al día es un buen marcador del grado de control, en la DM2 esta relación no está tan clara. Sin embargo, sí parece probado el bene& cio del au-tocontrol en aquellos pacientes en tratamiento con insulina. De hecho, el autocontrol resulta imprescindible en pacientes en tra-tamiento con pauta bolo basal o en aquellos tratados con infu-sores de insulina, es decir, con terapias idénticas a las empleadas en la DM1. Precisamente en la DM1 el uso continuado de los sistemas de monitorización continua de glucosa (MCG) con lec-tura en tiempo real ha demostrado tener la capacidad de reducir signi& cativamente la hemoglobina glucosilada (HbA1c) en pa-cientes con mal control2, o mantenerla en aquellos con un control óptimo3.

Bases de la medición de glucosa con transductores subcutáneosLos llamados sensores de glucosa son en realidad transductores amperométricos, es decir, sistemas de medida que, a partir de una magnitud de glucosa, proporcionan una señal eléctrica cuanti& -cable. Esta señal se produce por la oxidación enzimática de la glu-cosa. Los transductores se sitúan en el tejido subcutáneo, en con-tacto con el * uido intersticial, en donde la concentración de glucosa es del orden del 60% de su concentración plasmática. Se calibran con valores de glucemia capilar, por lo que su exactitud nunca será superior a la de los glucómetros convencionales. En situación de estabilidad la medida de glucosa obtenida es, en ge-neral, muy similar a la glucemia. Sin embargo, los cambios rápi-dos de glucemia se siguen con una cierta demora. Esta demora se debe en parte a la propia dinámica de la glucosa en los dos terri-torios, y en parte también al propio transductor (acceso de la glu-cosa a la enzima, cálculo del valor a partir de la señal eléctrica, etc.). La duración del tiempo de monitorización continua, condi-cionada por factores como la reducción de la vascularización de la zona o el consumo y degradación de la enzima, se ha ido pro-longando, llegando en la actualidad a los 6-7 días.

Uso clínico de la MCG en la diabetes tipo 2El impacto clínico del uso de la MCG en el grado de control glu-cémico en pacientes con DM2 se ha estudiado muy poco. En el caso de un uso esporádico de sistemas retrospectivos, su utilidad no está demostrada. El trabajo más relevante es un estudio mul-ticéntrico aleatorizado con 404 pacientes, 43% con DM2, que usaron el sistema GlucoWatch® (Cyngus, Inc., Redwood City, CA, Estados Unidos) o bien el sistema CGMS® (Medtronic, Nor-thridge, CA, Estados Unidos) en 5 ocasiones durante 18 meses. Al & nal del periodo de estudio, la reducción observada en las concentraciones de HbA1c fue menor para los dos grupos de in-tervención que para el grupo control4. Sólo en el estudio en dia-betes pregestacional de Murphy et al.5, que incluyó un 35% de pacientes con DM2, se obtuvo un bene& cio en la reducción de la HbA1c al & nal del embarazo superior en las mujeres que usaron la MCG. Sorprendentemente, los sistemas de lectura en tiempo real

prácticamente no han sido evaluados en pacientes con DM2. Si

Nuevos retos en la práctica clínica

Monitorización continua de glucosa en la diabetes tipo 2. Posibles indicacionesPotential indications of continuous glucose monitoring in type 2 diabetesM. Rigla CrosServicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital de Sabadell (Barcelona)

Fecha de recepción: 12 de enero de 2010Fecha de aceptación: 14 de enero de 2010

Correspondencia: M. Rigla Cros. Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital de Sabadell. Corporación Sanitaria y Universitaria Parc Taulí. Parc Taulí, s/n. 08208 Sabadell (Barcelona). Correo electrónico: mrigla@tauli.cat

Lista de acrónimos citados en el texto:CPAP: presión positiva continua en la vía respiratoria (continuous positive airway pressure); DM1: diabetes tipo 1; DM2: diabetes tipo 2; HbA1c: hemoglobina glucosilada; MCG: monitorización continua de glucosa.

Av Diabetol. 2010;26:125-7

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extrapolamos los datos obtenidos en la DM1, el efecto positivo sobre el control glucémico se produciría en pacientes preferente-mente tratados con infusores de insulina y capaces de usar el sis-tema al menos un 70% del tiempo. Probablemente éste es el prin-cipal punto débil de los sistemas de MCG: la insuficiente adherencia de los pacientes. Uno de los pocos estudios sobre MCG que incluye una mayoría de pacientes DM2 usa el sistema GlucoDay® (Menarini Diagnostics, Florencia, Italia), sólo en una ocasión y durante 2 días, observando un 37% de fallo en comple-tar el estudio6, a pesar de la simplicidad del protocolo. El único estudio aleatorizado en DM2 compara el uso del sis-

tema Guardian® RT (Medtronic MiniMed, Northridge, CA, Esta-dos Unidos), 3 días al mes durante 12 semanas, en 65 pacientes, de los cuales 57 completaron el estudio7. Sólo 9 pacientes se-guían tratamiento con insulina. En ambos grupos se produjo una reducción de la HbA1c, que fue signi& cativamente mayor en el que usó MCG (de 9,1 ± 1,0 a 8,0 ± 1,2%), respecto al grupo con-trol (de 8,7 ± 0,7 a 8,3 ± 1,1%). Además, el tiempo con niveles de glucosa superiores a 250 mg/dL se redujo del 17,8 al 8,98% en el grupo experimental (p= 0,01), aunque el tiempo en hipoglucemia (<60 mg/dL) mostró una tendencia a aumentar (p= 0,1). Los au-tores destacan que la ingesta calórica diaria se redujo y el tiempo de ejercicio se incrementó en el grupo que usó la MCG, lo que explicaría el bene& cio obtenido en la HbA1c. Es decir, la MCG se convertiría en una herramienta para inducir la modi& cación de la conducta. En este sentido, se ha publicado un estudio realizado en sujetos con DM2 (n= 57) no tratados con insulina que inicia-ron un programa de educación y fueron aleatorizados a usar un sistema retrospectivo CGMS® al inicio (durante 7 días) o no. En el grupo de intervención, la clase de educación incluyó el comen-tario individualizado de los resultados del registro, obteniéndose un descenso signi& cativo del índice de masa corporal (IMC) (de 37,1 a 36,5 kg/m2) y de la HbA1c (del 8,9 al 7,7%), no observados en el grupo control8. Varias publicaciones destacan el papel de la MCG en el diag-

nóstico de hipoglucemias inadvertidas en pacientes con DM2. La más relevante probablemente sea el estudio de Zick et al.9, que incluyó 125 pacientes con DM2 en tratamiento con pauta bolo basal. Se trata de un estudio observacional, abierto, no controla-do, en el que se objetivó que, según un registro retrospectivo con el sistema CGMS®, el 56,9% de los pacientes presentaron al me-nos un episodio de hipoglucemia, frente al 26,4%, según la glu-cemia capilar. Aunque la limitada exactitud del sistema no per-mita asegurar que se tratara realmente de hipoglucemias, la gran variación en los porcentajes hace pensar que realmente los siste-mas de MCG detectan un mayor número de hipoglucemias pre-viamente inadvertidas.

Uso de la MCG en investigación clínica en diabetes tipo 2En contraposición a la escasez de trabajos sobre su efecto en la DM2, la MCG se ha impuesto como una prueba común en la va-loración del impacto de diferentes medidas terapéuticas, sean agentes orales o análogos de insulina10. Aporta información so-

bre los niveles de glucosa en los periodos interprandiales y pos-prandiales, que pueden cuanti& carse no sólo como valores abso-lutos, sino también como el área bajo la curva en relación con un punto de corte prede& nido, el número y magnitud de las * uctua-ciones glucémicas11, los tiempos en hiperglucemia o hipogluce-mia, etc., todos ellos objetivos de control interesantes. Asimismo, han proliferado las publicaciones sobre el estudio por MCG de las variaciones de la glucosa en diferentes situaciones como la gestación12, la adolescencia13, la hemodiálisis, la cirugía cardiaca, la CPAP, etc. Otra utilidad añadida de la MCG ha sido el cálculo de un índice de estimación de la glucosa media que corresponde-ría a cada valor de HbA1c

14.Al ser la DM2 una entidad que agrupa diferentes alteraciones

del metabolismo hidrocarbonado con una expresividad clínica cambiante, la MCG está incorporándose al estudio de las fases que preceden a su diagnóstico. Así, por ejemplo, se han descrito diferentes patrones de * uctuaciones glucémicas15 en los individuos con glucemia basal alterada, intolerancia a la glucosa y DM2.

ConclusionesAunque las posibilidades teóricas de uso de la MCG en la DM2 son innumerables, por el momento disponemos de muy pocos trabajos que exploren este tema y, por tanto, pocas conclusiones que obtener. Las más importantes serían: la MCG aportaría al tratamiento de la DM2 el bene& cio en el cambio a conductas más saludables en pacientes en tratamiento con dieta y ejercicio; po-dría tener un efecto positivo en situaciones especiales como la gestación; y, si extrapolamos los resultados obtenidos en DM1, en aquellos pacientes en tratamiento con pautas complejas de in-sulina; podría ser una herramienta indispensable en la valoración de los nuevos fármacos hipoglucemiantes; & nalmente, podría ayudar a entender mejor las primeras fases de la historia natural de este trastorno. Esperemos que próximamente podamos dispo-ner de más evidencias sobre la utilidad de la MCG, ya que es pre-visible que la evolución tecnológica consiga su incorporación a la práctica clínica, esta vez no como complemento de la medi-ción capilar, sino como elemento fundamental de autocontrol en la DM2. ■

Declaración de potenciales confl ictos de interesesM. Rigla participó en el diseño de un estudio clínico multicéntrico, y ha dirigido asimismo un curso, & nanciados ambos por Medtronic.

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Nuevos retos en la práctica clínicaMCG en la diabetes tipo 2. M. Rigla Cros

127

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Av Diabetol. 2010;26:129-30Diabetologíaavances en

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Artículos originales seleccionados y analizados por expertos

M.S. Navas de SolísServicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario La Fe. Valencia

Keenan B, Cartaya R, Mastrototaro J

Accuracy of a new real-time continuous glucose monitoring algorithmJ Diabetes Sci Technol. 2010;4:111-8

Los sistemas de monitorización continua de glucosa (MCG) a tiempo real han sido objeto de numerosas publicaciones en los últimos años. Algunas de ellas centran su atención en las carac-terísticas, la & abilidad y la precisión de los dispositivos1-3. Estos sistemas se basan en la premisa de que la glucosa en el * uido in-tersticial se correlaciona con la glucosa sanguínea debido a la di-fusión a través de la pared capilar. Sin embargo, uno de los fac-tores limitantes de esta nueva tecnología sigue siendo el retraso entre la medición de la glucosa intersticial y la visualización del valor en la pantalla del receptor. Esto provoca que haya una dife-rencia entre el valor que aparece en el monitor y el valor de glu-cosa medido en sangre digital. A pesar de esta limitación, en algunos estudios se ha demostrado una mejoría del control glu-cémico y una mejor detección de las hipoglucemias mediante la MCG a tiempo real, cuando se compara con la automonitoriza-ción de la glucosa capilar (AGC)4-6.Este artículo, cuyos autores pertenecen a Medtronic MiniMed,

analiza la precisión de un nuevo algoritmo de calibración para el sensor de glucosa, utilizado en el infusor de insulina Paradigm® VEO (Medtronic Diabetes) –recientemente comercializado en Europa–, en comparación con el algoritmo utilizado en el infusor Paradigm® REAL-Time (PRT), que fue el primer sistema de MCG a tiempo real unido a bomba de insulina, comercializado también por Medtronic Diabetes en 2006. Para este estudio se realiza un análisis retrospectivo de datos apareados de glucosa capilar y glucosa intersticial medida por el sensor. Estos datos habían sido recogidos durante el ensayo clínico STAR 17, diseña-do para investigar la e& cacia de la MCG a tiempo real en pacien-tes portadores de infusor subcutáneo continuo de insulina, com-parándolo con la AGC. La diferencia analizada entre los dos

algoritmos es puramente matemática, ya que se utilizaron los mismos datos apareados de glucosa capilar y glucosa intersticial.El resultado que se obtiene es que el algoritmo del Paradigm®

VEO supera al algoritmo del PRT en valores de glucosa inferio-res a 120 mg/dL. Lo más destacado del análisis es que en el rango de valores de glucosa 40-80 mg/dL, el 81% de los valo-res muestran una diferencia menor de 20 mg/dL con el algorit-mo Paradigm® VEO, comparado con el 73% en el PRT. Un li-gero aumento del error, no signi& cativo, ocurre con los valores mayores de 120 mg/dL. Comparando la sensibilidad, el algorit-mo del Paradigm® VEO detectó el 82,3% de los episodios de hipoglucemia y el 81,7% de las hiperglucemias, frente al algo-ritmo de la PRT, que detectó el 54,9% de las hipoglucemias y el 86,3% de las hiperglucemias. En cuanto a la especi& cidad, el nuevo algoritmo fue ligeramente menos especí& co en la de-tección de hipoglucemias y comparable en las hipergluce-mias. Se concluye, por tanto, que el algoritmo de calibración del Paradigm® VEO es más preciso, fundamentalmente en el rango de glucosa 40-80 mg/dL. Así pues, detecta de forma sig-ni& cativa más episodios de hipoglucemia. Además, dispone de alertas predictivas, no disponibles en el PRT, que detectaron el 94% de los episodios de hipoglucemia con un tiempo de predic-ción de 30 minutos.Los dispositivos de MCG a tiempo real actualmente existentes

están demostrando progresivamente mayor precisión. Las hipo-glucemias frecuentes, graves o inadvertidas o el miedo a las hi-poglucemias son factores que a menudo di& cultan a los pacientes diabéticos un manejo más estricto de su enfermedad, a la vez que deterioran de manera importante su calidad de vida. El nuevo al-goritmo de calibración del Paradigm® VEO podría aportar venta-jas para la MCG en estos pacientes. ■

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real-time sensor glucose values alert patients to hypo- and hyperglycemia: the Guardian continuous monitoring system. Diabetes Technol Ther. 2004;6:105-13.

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Fecha de recepción: 26 de enero de 2010Fecha de aceptación: 28 de enero de 2010

Correspondencia: M.S. Navas de Solís. Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario La Fe. Avda. Campanar, 21. 46009 Valencia. Correo electrónico: verano99@hotmail.com

Lista de acrónimos citados en el texto:AGC: automonitorización de la glucosa capilar; HbA1c: hemoglobina glucosilada; ISCI: infusor subcutáneo continuo de insulina; MCG: monitorización continua de glucosa; PRT: Paradigm® REAL-Time.

Av Diabetol. 2010;26:129-30

130

7. Hirsch IB, Abelseth J, Bode BW, Fischer JS, Kaufman FR, Mastrototaro J, et al. Sensor-augmented insulin pump therapy: results of the fi rst randomized treat-to-target study. Diabetes Technol Ther. 2008;10:377-83.

Cemeroglu AP, Stone R, Kleis L, Racine MS, Postellon DC, Wood MA

Use of a real-time continuous glucose monitoring system in children and young adults on insulin pump therapy: patients’ and caregivers’ perception of benefitPediatr Diabetes. 2009 Dec 2. [Epub ahead of print]. doi: 10.1111/j.1399-5448.2009.00549.x

Algunos pacientes con diabetes tipo 1 tienen valores erráticos de glucosa y riesgo incrementado de hipoglucemias graves, incluso aquellos tratados con un infusor subcutáneo continuo de insulina (ISCI). También el miedo a estas hipoglucemias puede di& cultar el conseguir los objetivos metabólicos adecuados. Los sistemas de monitorización continua de glucosa (MCG) a tiempo real han de-mostrado en algunos estudios mejorar estos aspectos1,2. Esta mejo-ría se ha observado fundamentalmente cuando el paciente utiliza el sensor más del 70% del tiempo3,4. Sin embargo, este uso del sensor de forma continuada es en ocasiones rechazado por el paciente, de-bido a diversos factores, como la irritación cutánea causada por el catéter o la molestia producida por las alarmas del sensor. Otro factor que in* uye es la falta de & nanciación de este tratamiento por la mayoría de los sistemas sanitarios, lo cual hace que la mayoría de pacientes no puedan acceder a él debido a su elevado coste.Los autores de este artículo, pertenecientes al Helen DeVos

Children’s Hospital (Michigan, Estados Unidos), realizaron, des-de 2006, ensayos de 4 semanas para valorar la aceptación de la MCG por parte del paciente, así como el potencial bene& cio del uso del sistema a largo plazo. Este periodo de prueba se realiza-ba sin coste adicional para el paciente ni para su compañía de se-guros. Se determinaba la hemoglobina glucosilada (HbA1c), antes y después. Tras las 4 semanas, el paciente, o la persona encarga-da de su cuidado en el caso de niños pequeños, completaba un cuestionario para evaluar su percepción de la utilidad y el bene-& cio del sistema. Todos los pacientes, de entre 3 y 25 años de edad, eran portadores de ISCI. Los pacientes fueron visitados de nuevo a las 2 semanas para realizar ajustes en su tratamiento.

En este estudio se revisaron retrospectivamente las historias clínicas de los pacientes incluidos en el periodo de prueba (grupo 1; n= 32) y las de 8 pacientes que utilizaron la MCG entre 2 y 18 meses (grupo 2). Se evaluó el impacto de la MCG so-bre el control metabólico, valorado mediante la HbA1c antes y después de la utilización del sensor, y la percepción de la uti-lidad del sistema por parte del paciente o su cuidador, median-te un cuestionario de 13 preguntas. Se observó una reducción estadísticamente signi& cativa de la HbA1c en ambos grupos con el uso de la MCG. En este estudio no se contó con un gru-po control, y por tanto no se pudo analizar si la mejoría se de-bía directamente al uso del sensor o estaba causada por la in-fluencia de otros factores, como las visitas médicas más frecuentes. También cabe destacar que los cambios de HbA1c en el grupo 1 fueron valorados tras un periodo breve de 4 se-manas.El bene& cio más comúnmente percibido (por un 88% de los

pacientes) fue la prevención de la hipoglucemia, seguido por la reducción del miedo a las mismas (83%). Otros bene& cios fre-cuentemente percibidos fueron la mejoría en el control metabóli-co y la mejoría de la calidad de vida. En el grupo de prueba, un 88% de pacientes manifestó su deseo de seguir utilizando la MCG. Y todos aquellos que lo llevaron más de 2 meses desearon continuar haciéndolo.Son necesarios más datos para evaluar la e& cacia del uso pro-

longado de la MCG. También la falta de & nanciación, en la ma-yoría de casos, sigue siendo un obstáculo signi& cativo para su uso a largo plazo. Diversos estudios han demostrado que es fun-damental la motivación y aceptación del tratamiento por parte del paciente. Un periodo de prueba limitado, de algunas sema-nas, podría ser una herramienta muy útil para valorar la tolerabi-lidad y el potencial bene& cio de la MCG a largo plazo en pacien-tes seleccionados. ■

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Av Diabetol. 2010;26:131-2Diabetologíaavances en

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Sr. Director:Cuando hace un año y medio empecé a trabajar en la División de Diabetes de Roche me hice la pregunta de cuántos pacientes con diabetes había en España. Desde entonces he encontrado varias fuentes con datos diferentes, y ahora estoy más confundido que al principio. El Atlas de la Dia-betes1, publicado por la International Diabetes Federation (IDF) a & nales del año pasado, nos da para España la cifra de 2.939.000 pacientes, que corresponde a una prevalencia del 8,7% de las personas que tienen entre 20 y 79 años. La inicia-tiva «Estrategia de la Diabetes»2 indica que el número de personas con diabetes en España re-presenta el 6,5% de la población de 30-65 años de edad. Recientemente, el Consejo Interterrito-rial ha realizado una evaluación de la estrategia3 que presenta dos indicadores de prevalencia: la diabetes declarada y la diabetes diagnosticada. Las tasas de diabetes declarada están extraidas de la Encuesta Nacional de Salud, cuya última edi-ción es de 2006, y ofrece una cifra del 6,2% de la población mayor de 15 años. El segundo indica-dor es la diabetes realmente diagnosticada, pero aquí parece que no hubo una tarea de estandari-zación previa y las comunidades autónomas ofre-cieron cifras poco consistentes. La Dra. Concha Castell, en el libro Diabetes mellitus: un proble-ma global4, hace una compilación de los diferen-tes estudios puntuales realizados en España, que indican unas cifras de prevalencia entre el 4,8 y el 18,7%.

Sin embargo, las cifras de las fuentes anterio-res no se pueden comparar entre ellas, pues va-rían con respecto a la población de referencia. Así, la del Atlas incluye pacientes de 20-79 años de edad, la de la Estrategia de 30-65 años, y la de la Encuesta de Salud de mayores de 15 años. También varían según la de& nición de diabetes que se adopte, que ha ido cambiando en el tiem-po (Organización Mundial de la Salud, American Diabetes Association). En resumen, parece difícil saber exactamente cuántas personas con diabetes hay en España.El Plan Integral de la Diabetes de Andalucía5

presenta hasta cuatro fórmulas diferentes para el cálculo del número de personas con diabetes en esta comunidad. El primer estudio es el DRECA 2, sobre la evolución del riesgo cardiovascular en la población andaluza (1992-2007), que indica que un 12% presenta diabetes, con un porcentaje más elevado en el caso de las mujeres (14%) que en el de los hombres (10%). El segundo estudio, patrocinado por el Ministerio de Sanidad dentro de los estudios de la Estrategia, incluye a perso-nas mayores de 18 años, y para este grupo de po-blación se calcula una prevalencia en Andalucía del 15%. Las dos últimas cifras de prevalencia que aporta el Plan provienen de los sistemas de información de la asistencia. La primera es el nú-mero de pacientes incluidos dentro del Proceso de Atención Integral de diabetes, que se estima en un 6%. La última cifra proviene del consumo de medicamentos en pacientes diabéticos. Se cal-cula que al 5,8% de los usuarios de tarjetas sani-tarias se les ha dispensado fármacos para el trata-miento de la diabetes (insulina, agentes orales o ambos). A partir de esta cifra, el Plan estima que se puede añadir un 15% de pacientes que tienen diabetes pero que no toman medicamentos, y un 20% que no saben que tienen diabetes. Con estas cifras se calcula que el número de andaluces con

Carta al Director

¿Cuántos pacientes con diabetes hay en España?How many patients with diabetes are in Spain?L. BohigasRoche Diagnostics S.L.-Diabetes Care. Sant Cugat del Vallès (Barcelona)

Fecha de recepción: 23 de febrero de 2010Fecha de aceptación: 5 de marzo de 2010

Correspondencia:Ll. Bohigas. Director de Relaciones Institucionales. Roche Diagnostics S.L.-Diabetes Care. Correo electrónico: lluis.bohigas@roche.com

Lista de acrónimos citados en el texto:IDF: International Diabetes Federation.

132

Av Diabetol. 2010;26:131-2

diabetes es de 640.000, lo que corresponde a un 8% de la población.Por consiguiente, seguimos sin saber realmente

cuál es el número de personas con diabetes en Es-paña. Sería deseable realizar un esfuerzo de estan-darización en la presentación de los datos. ¿Nos re-ferimos a la diabetes declarada por el paciente, la procedente de un estudio comunitario, o bien la diagnosticada por el sistema de salud? ¿Qué de& ni-ción de diabetes se utiliza? Y por último, ¿cuál es la población de referencia, la de 20-79 años como establece la IDF, o bien la de 30-65 años como se recoge en la Estrategia de la Diabetes? ■

Declaración de potenciales confl ictos de interesesNo existe ningún con* icto de intereses conocido.

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Noticias de la SED

Av Diabetol. 2010;26:133-4Diabetologíaavances en

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Posicionamiento de la Sociedad Española de Diabetes sobre rosiglitazonaAnte las últimas noticias sobre la seguri-dad del fármaco rosiglitazona, comercia-lizado por GlaxoSmithKline con el nom-bre de Avandia y que se utiliza para el tratamiento de la diabetes tipo 2, la So-ciedad Española de Diabetes (SED) ha hecho pública su postura en relación con este tema. Recientemente, el Senado de los Estados Unidos ha informado que es-tá revisando toda la documentación rela-cionada con el riesgo de isquemia de miocardio en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con este medicamento, infor-mación que ha sido difundida por diver-sos medios de comunicación, tanto en EE.UU. como en España. Esta iniciativa deriva de una controversia suscitada tras la publicación de un metaanálisis en el New England Journal of Medicine en el año 2007, sin que desde entonces hayan aparecido nuevos estudios que con& rmen estos datos. En cambio, sí que han apare-cido otros de calidad contrastada, como el estudio RECORD, que no han encon-trado aumento del riesgo cardiovascular por el uso de rosiglitazona. Tanto la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) como la FDA americana siguen estudiando el tema en profundidad, y consideran que no existen motivos para desaconsejar la utlización de rosiglitazo-na en los pacientes con diabetes tipo 2, siempre que se tengan en cuenta las indi-caciones de la & cha técnica. La SED la-menta la publicación de estas noticias, difundidas sin una interpretación adecua-da por expertos médicos, ya que puede inducir a confusión tanto a pacientes co-mo a profesionales. La SED, que sigue de cerca toda las informaciones sobre la seguridad de los fármacos para el trata-miento de la diabetes, está a disposición de los medios de comunicación para

aclarar y comentar las noticias relaciona-das con la diabetes, con el objetivo de mejorar la salud y la calidad de vida de todos los pacientes diabéticos y evitar alarmas innecesarias, como en el caso que nos ocupa.

La International Diabetes Federation (IDF) subvenciona nueve proyectos de investigación mundialesA través del programa de subvenciones BRIDGES, la International Diabetes Fe-deration (IDF) & nanciará con dos millo-nes de dólares nueve proyectos de investi-gación en los próximos tres años, que tratan problemas importantes en la pre-vención primaria y secundaria de la dia-betes en distintas partes del mundo, como Austria, China, Colombia, Haití, India, Filipinas, Sudáfrica y Estados Unidos. Los proyectos deben estar centrados, en-tre otros, en la intervención en los estilos de vida para la prevención de la diabetes tipo 2, la diabetes gestacional, la inspec-ción de pies para las personas con disca-pacidad visual y el impacto de las entre-vistas motivacionales. La descripción completa de cada proyecto está disponible en www.idfbridges.org.

Posicionamiento de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (SEEN) acerca de la utilización de la HbA1c en el diagnóstico de la diabetesLas últimas Recomendaciones para la Práctica Clínica de la American Diabetes Association (ADA) aconsejan la utiliza-ción de HbA1c para el diagnóstico y la identi& cación de situaciones de riesgo de padecer diabetes, denominadas mayori-tariamente «prediabetes». Se considera que las personas con HbA1c igual o supe-

rior a 6,5% pueden ser consideradas co-mo diabéticas sin otra prueba con& rma-toria, mientras que las que ostenten valores de entre 5,7 y 6,5% deben ser consideradas de alto riesgo para desarro-llar la enfermedad. A partir de estas Re-comendaciones, la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (SEEN) con-sidera que la utilización de HbA1c para el diagnóstico y la estimación de riesgo en la diabetes es ventajosa porque no es ne-cesario el ayuno nocturno, no requiere la repetición de nueva muestra en caso de glicemia <200 mg/dl y por la posibilidad de omitir la prueba de sobrecarga oral a la glucosa. La SEEN coincide con la ADA en a& rmar que con el tiempo este método probablemente sustituirá a la glucemia en el diagnóstico de la diabe-tes. Sin embargo, según la SEEN, existen todavía ciertos aspectos metodológicos y epidemiológicos que deben ser estudia-dos en profundidad antes de recomendar su utilización como método diagnóstico preferente. Por último, es importante resaltar que la

HbA1c no debe reemplazar a la glucemia para el diagnóstico de diabetes tipo 1 en pediatría y durante la gestación.

Suspendida la comercialización de sibutramina por razones de seguridadLa sibutramina es un fármaco para el tra-tamiento de la obesidad que se comercia-lizaba desde hace 10 años y que ha sido utilizado en la práctica clínica diaria con todas las garantías de seguridad y e& ca-cia, obteniendo buenos resultados en mu-chos pacientes. La suspensión cautelar de su comercialización se basa en los re-sultados del estudio SCOUT (Sibutrami-ne Cardiovascular OUTcome Trial), en el que se incluyeron pacientes con eleva-do riesgo cardiovascular, que no respon-

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den al per& l de pacientes para los que es-tá autorizado el uso de este fármaco. En este estudio, los pacientes que tomaron sibutramina durante 6 años de forma ininterrumpida presentaron un incremen-to del riesgo de padecer enfermedad car-diovascular en un 11,4%, frente al 10% del grupo control tratado con placebo. Sin embargo, fuera del ámbito de la EMEA, las autoridades sanitarias no han retirado el fármaco, que se sigue utili-zando respetando siempre las indicacio-nes establecidas. Algunas sociedades cientí& cas, como la SEEN, han subraya-do que la posibilidad de sufrir un episo-dio de enfermedad cardiovascular to-mando sibutramina es remota, sobre todo en aquellas que no se encuentran entre los grupos de riesgo.

Formato internacional para la firma de autores de manuscritos. Plataforma IraLISLos autores hispanos son los únicos en Occi-dente que & rman los artículos cientí& cos con los dos apellidos, indicando en primer lugar el del padre y después el de la madre. Por es-te motivo, estos autores aparecen, con fre-cuencia, indexados por el segundo apellido en las bases de datos como Thomson ISI, Scopus, Medline, Biosis, Chemical Abs-tracts, etc. Si el nombre es compuesto tam-bién se complica la indexación, ya que apa-recen muchas variantes de las iniciales que di& cultan cualquier búsqueda bibliográ& ca. Para que esto no suceda, se recomienda:1. Que la & rma sea siempre la misma.2. Utilizar el formato Nombre + Inicial (opcional) + Apellido.

3. Si quieren usarse dos apellidos, unirlos con un guión.

4. No usar la abreviatura M.ª (se debe es-cribir M. o María)

5. Las partículas De, Del, De la y De los deben ir junto al apellido, no junto al nombre.

Un grupo de investigadores de la UPV, la UB, la FAO y EPI (www.elprofesionalde-lainformacion.com) ha puesto en marcha la plataforma IraLIS (International Registry for Authors: Links to Identify Scientists), que cuenta con el apoyo de la FECYT (Fundación Española para la Ciencia y la Tecnología), y con el asesoramiento de los principales grupos bibliométricos. Pa-ra más información, pueden consultar la web http://iralis.org. ■

Carta del Comité Editorial

Diabetologíaavances en

Estimado/a compañero/a:

La revista Avances en Diabetología (AvD) es uno de los instrumentos de comunicación principa-les de la Sociedad Española de Diabetes (SED), tanto con sus socios como con el mundo cientí$ co.Es de vital importancia para nuestra sociedad que la revista esté bien posicionada a nivel nacional einternacional. Para ello, el Comité Editorial de AvD está haciendo un esfuerzo importante intentan-do mejorar la calidad cientí$ ca de las publicaciones y manteniendo la periodicidad bimensual de larevista.

La revista AvD se publica en castellano y en inglés, y también on line, anticipándose a la distribu-ción ordinaria. Sin embargo, el objetivo más importante de este Comité Editorial es la indexación deAvD. La consecución de este objetivo tendría repercusiones favorables en la productividad cientí$cade la SED y mejoraría el impacto de nuestra producción cientí$ca. Por todo ello, consideramos quepara conseguir el objetivo de la indexación es condición imprescindible el incremento del númerode originales.

Con esta carta te pedimos que hagas un esfuerzo y nos ayudes remitiendo originales a AvD para supublicación. Aunque el reto es ambicioso, consideramos que con vuestra ayuda será posible conse-guir las metas propuestas y convertir a la revista o$cial de la SED en una revista de referencia en elcampo de diabetes.

Agradecidos de antemano por tu colaboración, recibe un cordial saludo de todo el Comité Editorial de AvD.

Dr. F. Javier Ampudia-BlascoDirector

Dra. Pilar Martín VaqueroSecretaria de Redacción

Dr. Juan Girbés BorrásEditor Jefe

Dr. Enrique RocheEditor Asociado para la versión inglesa

Diabetologíaavances en

• Artículos de Revisión. Estas colaboraciones tratarán temas de actualidado de interés general en el campo de la diabetes. Serán solicitados porel Director de la revista a un experto de reconocido prestigio, nacio-nal o extranjero. Extensión máxima: 4.000 palabras, contando título,texto y agradecimientos.

• Seminarios de Diabetes. Tratarán de temas relacionados directamentecon la práctica clínica habitual en diabetes. Su %nalidad es contribuira la formación continuada en el campo de la diabetes. Serán solicita-dos por el Comité Editorial a especialistas destacados en el tema pro-puesto. Para su elaboración se seguirán las mismas normas que se de-tallan para los artículos originales. Extensión máxima: 3.000 palabras.Pueden incluirse 2-3 tablas o 1-2 %guras y un máximo de 30 citas bi-bliográ% cas.

• Artículos Originales. Hacen referencia a trabajos de investigación clíni-ca o experimental sobre diabetes. Los manuscritos enviados serán va-lorados por su originalidad, diseño y claridad de exposición. No de-ben exceder de 8 páginas impresas a doble espacio o un máximo de3.000 palabras que incluyan título, texto y agradecimientos (no in-cluir resumen, bibliografía, tablas o %guras). No se admitirán más de30 referencias bibliográ% cas ni más de 4 tablas o %guras. El númerode autores recomendado no debe exceder de 6.

• Notas clínicas. Estos manuscritos serán los más adecuados para descri-bir uno o más casos de diabetes de interés excepcional. Deberán teneruna extensión máxima de 3 páginas impresas o 1.200 palabras, in-cluidas título, texto y agradecimientos. No se admitirán más de 10 re-ferencias bibliográ%cas ni más de 2 tablas o %guras. El número de au-tores recomendado no debe exceder de 4.

• Cartas al Editor. Recogerán tanto opiniones y observaciones como ex-periencias clínicas sobre aspectos diabetológicos de interés general.No deben exceder de 1 página o 400 palabras, incluidos título y tex-to. No se admitirán más de 3 referencias bibliográ%cas, más de 1 ta-bla o % gura, ni más de 2 autores como %rmantes del manuscrito.

• Diabetes en imágenes. Se tratará de incluir una foto en color de calidad(resolución mínima de 300 puntos por pulgada, preferiblemente enformato .tiff, .eps o .jpg, con un tamaño máximo de 9 x 12 cm), juntocon un texto que no debe exceder las 400 palabras, en el que se co-mentará brevemente la historia relevante del caso y las lesiones oirregularidades que se observen en la fotografía. No es necesario in-cluir bibliografía.

• Artículos originales seleccionados y analizados por expertos. En esta secciónse comentarán brevemente 2 artículos, previamente seleccionados, sobrediagnóstico y nuevas tecnologías en monitorización continua de gluco-sa. Se tratará de evaluar el diseño, impacto y aplicabilidad clínica del tra-bajo revisado. La extensión máxima de la sección será de 1-2 páginasDIN A4 a doble espacio, o un máximo de 400-600 palabras, por trabajorevisado. Pueden incluirse un máximo de 15 citas bibliográ%cas.

• Otras secciones. Avances en Diabetología incluirá también otras sec-ciones, como Editoriales, Documentos de Consenso, Documentos de

los Grupos de Trabajo de la SED, Noticias, Comentarios de Congre-sos nacionales e internacionales, Críticas de libros y otras informa-ciones de interés. En general, el contenido de estas secciones será es-tablecido por encargo del Director de la revista. Siempre que seaposible, se remitirán en el formato aceptado para el resto de los artí-culos.

Avances en Diabetología no publicará trabajos que hayan sido impre-sos con anterioridad o que simultáneamente estén siendo consideradospara algún tipo de publicación. Todos los manuscritos deben estar mecanografiados a doble espacioy el tipo de letra a utilizar no debe tener un tamaño inferior a 11puntos.Los manuscritos se remitirán a la siguiente dirección de correo elec-trónico: avancesendiabetologia@edicionesmayo.es. El documento ma-triz debe estar identi%cado como documento principal. Las tablas y%guras pueden remitirse, debidamente identi%cadas, en documentosseparados. Las fotografías serán en blanco y negro y de excepcionalcalidad. El Comité de Redacción podría solicitar, en caso necesario,que el trabajo completo o alguna de sus partes se presente en otro for-mato especí%co.Todos los manuscritos deberán ir acompañados de una carta escrita porel primer autor del trabajo, que será el responsable del mismo a todoslos efectos. En ella debe constar expresamente que los demás %rmantesdel trabajo están de acuerdo con la publicación del manuscrito en laforma y contenido enviado al Director de la revista. De acuerdo con la nueva política de la Sociedad Española de Diabetes,la revista Avances en Diabetología solicita a todos los autores de cual-quier manuscrito que vaya a ser publicado en la misma que, junto aldocumento de transferencia del copyright, se rellene un documento depotenciales con*ictos de intereses. Deben declararse todos aquellosque pudieran introducir algún sesgo en el contenido del manuscritopresentado. La existencia de dichos con*ictos no implica necesaria-mente un sesgo en la información.Con esta %nalidad, se enviará a cada autor un documento que deberá%rmar, que incluye además la de%nición de potenciales con*ictos de in-tereses. Asimismo, tanto este documento como el de transferencia delcopyright estarán disponibles en la web de la SED para cualquier autorque quiera descargárselos.No se admitirán manuscritos en papel, salvo en circunstancias excep-cionales. En este caso, se remitirán un original y dos copias del manus-crito completo, incluidas tablas y % guras, a la siguiente dirección:

Dr. F. Javier Ampudia-BlascoDirector de Avances en DiabetologíaEdiciones Mayo, S.A.C/ Aribau, 185-187, 2.ª planta08021 Barcelona

Normas de publicación

Información para los autoresInformación GeneralAvances en Diabetología publica trabajos científicos, revisiones sistemáticas, consensos, notas clínicas y opiniones de expertos en el campode la diabetes y enfermedades relacionadas, en castellano o en inglés. Los manuscritos enviados para su publicación en Avances enDiabetología serán evaluados al menos por 2 revisores independientes, elegidos a criterio del Comité Editorial. Los autores recibirán lavaloración de su trabajo en el plazo de un mes y deberán realizar las modificaciones recomendadas en las 2 semanas siguientes a larecepción de las mismas. Si el artículo enviado a los autores para su modificación no se recibe en el plazo propuesto, se considerará a sullegada como un nuevo manuscrito.

INFORMATION FOR AUTHORSAuthors interested in submitting original articles to Avances en Diabetología can find the publication guidelines at the SED website (www.sediabetes.org). Theguidelines are located in the main menu bar, below the name of the journal.

En la primera página del manuscrito deben constar:• El título del trabajo.• Nombres de los autores (nombre y primer apellido completos).• Institución donde se ha realizado.• Título en inglés.• Dirección para la correspondencia, dirección de correo electrónico y te-

léfono de contacto. • Título reducido, para imprimir en la cabecera de las hojas interiores del

artículo.• Recuento de palabras, incluidos título, texto y agradecimientos.• Listado de acrónimos.

En la segunda página, se incluirá el resumen, que no debe exceder las180 palabras. En él se describirán de una forma clara y concisa el objeti-vo del trabajo, la metodología empleada, los resultados y las conclusio-nes alcanzadas. Sólo en la sección artículos originales, los resúmenesdeben estructurarse en los siguientes apartados: introducción, objetivos,material y métodos, resultados y conclusiones. Al %nal del resumen, seincluirán de 3 a 6 palabras clave que de%nan la temática fundamental deltrabajo. En una página aparte, se incluirá además el resumen en inglés,incluyendo las palabras claves en inglés. Éstas deben ser equivalentes alos descriptores del Index Medicus (Medical Subject Headings, MESH).

A partir de la tercera página, el artículose describirá de acuerdo con los siguientesapartados:Introducción, Materiales y métodos, Resultados, Discusión y Bibliogra-fía. En la Introducción, se describirán de una forma clara las razones por las cuales se ha realizado el trabajo, evitando comentarios acerca de loshallazgos, y las conclusiones obtenidas. En Materiales y métodos, se debe informar de forma descriptiva de los pacientes incluidos en el estudio,materiales utilizados y su procedencia, y de los métodos estadísticos uti-lizados. Los Resultados se presentarán de forma clara y siguiendo un or-den lógico en su exposición. No podrán presentarse simultáneamente enel texto y en tablas o %guras. En la Discusión, los autores deben realizar lainterpretación y comparación de los resultados con la información perti-nente disponible en la literatura cientí% ca, evitando especulaciones o re-peticiones de los resultados. Las Conclusiones se detallarán en el párrafo %nal del manuscrito. El Comité Editorial se reserva el derecho de resu-mir los 3 aspectos más relevantes del trabajo para que aparezcan en unatabla resumen al % nal del mismo.

Previo a la bibliografía, si se considera necesario, pueden resumirse bre-vemente en Agradecimientos aspectos como %nanciación del trabajo, pre-sentación del trabajo en Congresos con anterioridad o agradecimientos.

BibliografíaLas referencias bibliográ% cas se incluirán en el texto mediante númerosarábigos en superíndice y sin paréntesis, con numeración consecutiva se-gún su aparición en el texto, tablas y %guras. Cuando se citen varias re-ferencias correlativas se especi%cará el número de la primera y la última,separados por un guión. Cuando la cita se coloque junto a un signo depuntuación, la cita precederá al signo (ejemplo: ...observado con sulfo-nilureas2, biguanidas3 y glitazonas4-8.). Debe evitarse la utilización de hi-pervínculos en el procesador de texto para la citación de las referenciasbibliográ% cas en el manuscrito.

La bibliografía se incluirá en hoja aparte después de los agradeci-mientos. Las referencias deben ser enumeradas consecutivamente en elmismo orden que han sido citadas en el manuscrito. Cuando las referen-cias se citen primero en las tablas o %guras deben ser numeradas, respe-

tándose este orden en relación con las que se citen con posterioridad en el texto. El estilo y presentación de las referencias tendrá el formato pro-puesto por el grupo Vancouver (http://www.icmje.org), y las abreviaturasde las revistas se ajustarán a las utilizadas por el Index Medicus. Si losautores fueran más de seis, se mencionan los seis primeros seguidos dela abreviatura et al.

No se aceptarán normalmente citas relacionadas con comunicaciones personales, datos no publicados ni manuscritos en preparación o envia-dos para su publicación. No obstante, si se considera esencial, ese mate-rial se puede incluir en el lugar apropiado del texto, detallando su interésy contenido.

TablasLas tablas se mecanogra%arán a doble espacio, en páginas separadas acontinuación de la bibliografía e identi%cables con números arábigos.Cada una de ellas debe poseer su título correspondiente, y leyenda en ca-so necesario. No se aceptarán tablas que incluyan un número elevado dedatos.

FigurasLas %guras se incluirán en páginas separadas a continuación de las ta-blas. Deben ser diseñadas profesionalmente y presentadas como fotogra-fías en color. Los símbolos, letras y números deberán tener un trazadocontinuo y claro, y un tamaño lo su%cientemente grande para que sea le-gible después de la reducción previa a su incorporación en las páginas dela revista. Si se utilizan fotografías de pacientes, debe evitarse su identi-%cación, y si ello no fuese posible, adjuntar la autorización del pacientepor escrito. Las leyendas se incluirán al %nal, juntas, en una hoja aparte,mecanogra% adas a doble espacio.

AcrónimosSe debe ser muy prudente en el uso de acrónimos, evitando utilizar másde 5-6 en todo el texto. Cuando se utilicen por primera vez, deben ir pre-cedidos de las palabras que representan y citarse entre paréntesis.

Denominaciones para fármacosEn general, se deben utilizar los nombres genéricos, pero si los autoreslo desean, pueden insertar en paréntesis y a continuación los nombres co-merciales.

AutorizacionesEn aquellos casos en que se utilicen materiales procedentes de otras pu-blicaciones, éstos se deben acompañar del permiso escrito de su autor yde la editorial correspondiente autorizando su reproducción en nuestrarevista.

Declaración Publicada sobre losDerechos Humanos y AnimalesAl informar sobre experimentos en seres humanos, los autores deberíanindicar si los procedimientos seguidos estaban acordes con los valoreséticos del comité responsable de experimentación humana (institucionaly nacional) y con la Declaración de Helsinki de 1975, revisada en el2000. Si surgieran dudas en cuanto a si la investigación fue llevada a ca-bo de acuerdo con la Declaración de Helsinki, los autores deben explicarel fundamento de sus enfoques y demostrar que la junta de revisión ins-titucional aprobó explícitamente los aspectos dudosos del estudio. Al in-formar sobre experimentos en animales, se debería solicitar a los autoresque indiquen si se cumplieron los lineamientos institucionales y nacio-nales para la atención y uso de animales de laboratorio. InternationalCommittee of Medical Journal Editors (Uniform Requirements for Man-uscripts Submitted to Biomedical Journals) - febrero 2006 (Comité In-ternacional de Editores de Publicaciones Médicas). ■

Información especificada para la elaboración de los artículos

Diabetologíaavances en

• Review Articles. These collaborations will deal with state-of the-art sub-jects or those of general interest in the !eld of diabetes. The journal Di-rector will request them from national or international experts. Maxi-mum of 4,000 words, including title, text and acknowledgements.

• Diabetes Seminars. These papers will deal with subjects directly relatedto the common clinical practice in diabetes. Their objective is to con-tribute to continuing training in the !eld of diabetes. The Editorial Com-mittee will request them from key specialists in the subject proposed.The same guidelines as detailed for original articles will be followed fortheir elaboration. Maximum of 3,000 words. No more than 2-3 tables or1-2 ! gures and 30 references will be allowed.

• Original Articles. These manuscripts will refer to clinical or experimentalresearch studies on diabetes. They will be assessed for their originality,design and clear presentation. They should not exceed 8 double-spacedprinted pages or a maximum of 3000 words that include title, text andacknowledgements (this does not include the summary, references, ta-bles or !gures). No more than 30 references or more than 4 tables or !g-ures will be allowed. The recommended number of authors should notexceed 6.

• Clinical Notes. These manuscripts will be the most appropiate to describeone or more cases of diabetes with exceptional interest. They should bea maximum of 3 printed pages or 1200 words, including title, text andacknowledgements. No more than 10 references or 2 tables or !gureswill be allowed. The number of authors recommended should not ex-ceed 4.

• Letters to the Editor. They will include opinions, observations and clinicalexperiences on diabetological aspects of general interest. They shouldnot exceed 1 page or 400 words, including title and text. No more than3 references, more than 1 table or !gure or more than 2 manuscriptsigning authors will be allowed.

• Pictures in clinical diabetes. Articles will include high resolution colourphotographs (at least 300 dpi, in .tiff, .eps or .jpg format, maximal size 9 x 12 cm), together with a text of maximal 400 words. This text shouldbrie"y comment the relevant aspects of the case reported and the lesionsshown in the picture. References are not necessary to be included.

• Selected original articles analysed by experts. This section will include briefcommentaries on two previously selected articles concerning diagnosisand new technologies for continuous glucose monitoring. The purposewill be to evaluate the design, impact and clinical applicability of thework being reviewed. The maximum length of the section will be one totwo double-spaced pages (DIN A4), or no more than 400 to 600 wordsper article reviewed. No more than 15 references will be allowed.

• Other sections. Avances en Diabetología will also include other sectionssuch as Editorials, Consensus Documents, Documents from the SpanishSociety of Diabetes Work Groups, News, Comments on national and in-

ternational congresses, book reviews and other information of interest.In general, the content of these sections will be established by order of the journal Director. Whenever possible, they should be sent in the for-mat accepted for the remaining articles.

Avances en Diabetología will not publish studies that have been pub-lished previously or that are simultaneously being considered for sometype of publication.

All the manuscripts should be typed double-spaced and the letter typesize used should not be less than 11 points.

Manuscripts should be sent by e-mail to Eva Raventós (avancesendiabeto-logia@edicionesmayo.es), secretary of Ediciones Mayo. The matrix docu-ment should be identi!ed as the main document. Tables and !guresshould be sent, duly identified, in separate documents. Photographsshould be black and white and with excellent quality. The Editorial Com-mittee may request, if necessary, that the complete paper or some of itsparts be presented in another speci! c format.

All manuscripts should be accompanied by a letter written by the !rst au-thor of the study, who will be responsible for it for all effects. The lettershould expressly state that the other signers of the paper agree with thepublication of the manuscript in the form and content sent to the journal Director.

In accordance with the new policy of the Spanish Diabetes Society, thejournal Avances en Diabetología requires all the authors of any manu-script that is going to be published in the said magazine to !ll out, to-gether with the copyright transfer form, the potential con"icts of inter-ests form. Any potential con"icts of interests that could introduce anybias in the content of the submitted manuscript must be declared. Theexistence of the said con"icts does not necessary imply bias in the in-formation.

To that end, every author will be sent a form that he or she must sign. Thesaid form shall include the de!nition of potential con"icts of interests.Likewise, both that form as well as the copyright transfer form shall beavailable on the website of the Spanish Diabetes Society for any authorwho wishes to download them.

Manuscripts will not be admitted in paper form, except under special cir-cumstances. In this case, one original and two copies of the completemanuscript, including tables and !gures, should be sent to the followingaddress:

Dr. F. Javier Ampudia-BlascoDirector de Avances en DiabetologíaEdiciones Mayo, S.A.C/ Aribau, 185-187, 2.ª planta08021 Barcelona

Publication norms

Information for authorsGeneral informationAvances en Diabetología publishes scientific studies, systematic reviews, consensus, clinical notes and experts’ opinions in thefield of diabetes and related diseases, in Spanish or in English. The manuscripts sent for publication in Avances en Diabetología willbe evaluated by at least 2 independent reviewers, chosen by the Editorial Committee. The authors will receive the evaluation oftheir papers in a period of one month and should make the recommended changes within 2 weeks of having received them. Ifthe article sent to the authors for changes is not received within the period proposed, it will be considered as a new manuscripton arrival.

The following should be includedon the fi rst page of the manuscript:• Title of the paper.• Names of the authors (name and complete last name).• Institution where it was done.• Title in English.• Correspondence address, e-mail address and contact telephone.• Short title, to print on the heading of the inside pages of the article.• Word count, including title, text and acknowledgements.• List of acronyms.

The second page should include the summary, which should not exceed180 words. The study objective, methodology used, results and conclu-sions reached should be clearly and concisely described in it. Only ab-stracts from original articles must be divided into the following sections:Introduction, objectives, material and methods, results, and conclusions.At the end of the summary, 3-6 key words that de!ne the fundamentalsubject of the paper should be included. Furthermore, a summary in Eng-lish, including the key words in English, should be included on a separatepage. These should be equivalent to the descriptors of the Index Medicus(Medical Subject Headings, MESH).

Beginning on page three, the articleshould be described according to the followingsections: Introduction, Material and Methods, Results, Discussion and References.The Introduction should describe the reasons why the study has been done,avoiding comments on the !ndings and conclusions obtained. Material andMethods should give a descriptive report on the patients included in thestudy, materials used and their origin and the statistical methods used.The Results should be clearly presented and follow a logical order in theirpresentation. They cannot be simultaneously presented in the text and intables or !gures. In the Discussion, the authors should provide an interpre-tation and comparison of the results with the pertinent information avail-able in the scienti! c literature, avoiding speculations or repetitions of theresults. The Conclusions should be detailed in the !nal paragraph of themanuscript. The Editorial Board reserves the right to summarize the threemost relevant aspects of the paper in order to place it in a summary tableat its end.

Prior to the references, if considered necessary, aspects such as study!nancing, previous presentation of the study in a scienti!c Congress oracknowledgements may be brie" y summarized in the Acknowledgements.

ReferencesReferences should be included in the text with Arabic numbers in super-script and without parenthesis, with consecutive numbering according totheir appearance in the text, tables and !gures. When several correlativereferences are cited, the number of the !rst and last, separated by a dash,should be speci! ed. When the citation is placed together with a punctua-tion sign, the citations should precede the sign (for example: observedwith sulfonylureas2, biguanides3 and glitazones4-8.). The use of hyperlinksin word processors for citation of references in the manuscript should beavoided.

References should be included on a separate page after acknowledge-ments. The references should be consecutively numbered in the sameorder as they have been cited in the manuscript. When the references are

!rst cited in the tables or !gures, they should be numbered, respectingthis order in relationship with those that are then cited in the text. Ref-erence style and presentation should follow the format proposed by theVancouver group, and abbreviations of the journals should be adjustedto those used by Index Medicus.

Citations related with personal communications, unpublished data, manu-scripts in preparation or sent for publication will not normally be accept-ed. However, if it is considered to be essential, this material may be in-cluded in the appropriate place of the text, detailing its interest andcontent.

TablesTables should be typed double-spaced, on separate pages after the refer-ences and identi! ed with Arabic numbers. Each one of them should haveits corresponding title and legend if necessary. Tables including an elevat-ed number of data will not be accepted.

FiguresFigures should be included on separate pages after the tables. They shouldbe designed professionally and presented as colour photographs. Sym-bols, letter and numbers should have a continuous line and be clear, andtheir size should be suf!ciently large to be legible after reduction prior totheir incorporation into the journal pages. If photographs of patients areused, their identi!cation should be avoided, and if this is not possible,written authorization of the patient should be attached. The legendsshould be included at the end, together, on a separate sheet, typed double-spaced.

AcronymsGreat care should be taken in the use of acronyms, avoiding the use ofmore than 5-6 in all the text. When they are used for the first time,they should be preceded by the words they represent and cited in pa-renthesis.

Denominations for drugsIn general, generic names should be used. However, if the authors wantto, they can insert it in parenthesis followed by the commercial names.

AuthorizationsIn those cases where material from other publications is used, it should beaccompanied by the written permission of its author and the correspond-ing publishing ! rm, authorizing its reproduction in our journal.

Published Statement of Human and Animal RightsWhen reporting experiments on human subjects, authors should indicatewhether the procedures followed were in accordance with the ethicalstandards of the responsible committee on human experimentation (ins-titutional and national) and with the Helsinki Declaration of 1975, as re-vised in 2000. If doubt exists whether the research was conducted in ac-cordance with the Helsinki Declaration, the authors must explain therationale for their approach, and demonstrate that the institutional reviewbody explicitly approved the doubtful aspects of the study. When repor-ting experiments on animals, authors should be asked to indicate whetherthe institutional and national guide for the care and use of laboratory ani-mals was followed. International Committee of Medical Journal Editors(Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Jour-nals) - February 2006. ■

Information specified for the elaboration of articles