Un approccio pratico alla diagnosi e alla terapia delle diarree acute: alla

ricerca del luogo comune

Loredana Sarmati, Ricercatore Clinica delle Malattie Infettive, Università Policlinico di Tor Vergata

Roma, Ospedale S.Eugenio, 24 maggio, 2008

Diarrea acuta: definizione

• La diarrea è comunemente definita come la comparsa di feci liquide o poco formate associata a frequenti evacuazioni giornaliere

• Più oggettivamente si definisce diarrea l’aumento del volume delle feci >200 gr/die– Pseudodiarrea frequente eliminazione di piccole

quantità di feci (colon irritabile, proctite, etc.)– Incontinenza fecale perdita involontaria di feci da

deficit neuromuscolare della zona anorettale

Diarrea acuta: definizione in relazione alla durata della sintomatologia

• Se inferiore a 2 settimane acuta

• Se da 2 a 4 settimane persistente

• Se maggiore di 4 settimane cronica

Diarrea infettiva

• Più del 90% delle diarree acute sono di origine infettiva (il restante 10% secondarie a farmaci, colite ischemica, diverticolite, GVHD)

• Gli agenti infettivi sono generalmente acquisiti per via oro-fecale per contatto diretto o tramite acqua o cibo contaminato

• L’intestino è normalmente colonizzato da più di 500 specie di microrganismi che usualmente non causano patologia ma impediscono la colonizzazione da parte di germi patogeni (colonization resistance)

• L’infezione si realizza quando l’agente patogeno supera le difese immunitarie e non-immunitarie dell’ospite

Diarrea infettiva

• La diarrea infettiva è la seconda causa di morbidità e mortalità nel mondo

• Negli USA sono segnalati annualmente 211-373.000.000 episodi di diarrea l’anno con circa 1.8 milioni di ospedalizzazioni e 3.100 morti (maggiormente anziani)

• Globalmente 3.100.000 morti/anno per diarrea maggiormente bambini di paesi in via di sviluppo

• Nel computo del peso per la sanità pubblica di questi eventi vanno annoverate le complicanze ad essi associate (IRC da HUS, S. di Guillan-Barrè, malnutrizione, etc.)

Diarrea infettiva: in Italia (Totale 2006) dati del Ministero della SaluteClassi di età2 0-14 15-24 25-64 >=65 ETA' NON NOTA TOTALE

Regione M F M F M F M F M F N.N. M F N.N. TOT.

PIEMONTE 81 77 0 6 19 23 36 32 1 2 0 137 140 2 279

VALLE D`AOSTA 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

LOMBARDIA 482 371 22 21 98 80 170 250 25 19 0 797 741 2 1540

PROV. AUTON. BOLZANO 60 55 12 9 33 28 18 18 0 0 0 123 110 2 235

PROV. AUTON. TRENTO 1 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 2 0 3

VENETO 2 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 3 0 0 3

FRIULI VENEZIA GIULIA 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 2 0 2

LIGURIA 42 34 0 1 2 0 9 9 1 0 0 54 44 0 98

EMILIA ROMAGNA 24 22 5 1 8 3 17 20 0 0 0 54 46 0 100

TOSCANA 54 50 2 0 0 4 5 2 0 0 0 61 56 0 117

UMBRIA 1 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 1 2 0 3

MARCHE 1 1 4 4 1 0 0 0 0 0 0 6 5 0 11

LAZIO 52 31 0 3 16 30 3 5 0 1 0 71 70 0 141

ABRUZZO 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 1

MOLISE 5 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 4 0 9

CAMPANIA 65 51 0 3 1 1 1 0 1 1 0 68 56 0 124

PUGLIA 41 32 17 23 14 21 2 3 0 1 0 74 80 0 154

BASILICATA 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 2

CALABRIA 3 0 0 1 5 2 0 1 0 0 0 8 4 0 12

SICILIA 25 27 0 0 0 0 0 0 1 0 0 26 27 0 53

SARDEGNA 5 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 5 0 10

ITALIA 946 763 62 72 197 194 262 342 29 24 0 1496 1395 6 2897

Diarrea infettiva: notizie dall’Italia

• Ottaviani D, Leoni F, et al. First clinical report of pandemic Vibrio parahaemolyticus O3:K6 in Italy. J Clin Microbiol. 2008

• Ansaldi F, Lai P, et al. Burden of rotavirus-associated and non-rotavirus-associated diarrhea among nonhospitalized individuals in central Italy: a 1-year sentinel-based epidemiological and virological surveillance. Clin Infect Dis. 2008

• Crotti D, D'Annibale ML Acute and prolonged infectious diarrheas, of microbial and viral etiology: methods of clinical and microbiological diagnosis. Recenti Prog Med. 2007

• Giaquinto C, and REVEAL StudyGroup. Costs of community-acquired pediatric rotavirus gastroenteritis in 7 European countries: the REVEAL Study. J Infect Dis. 2007

• Saporito L, et al. Clinical and microbiological features of Salmonella gastroenteritis in children Infez Med. 2007

7239 eventi2000/20030-14 anni

Virus1479

Salmonella769

Altri batteri225

Protozoi58

Non identificato

4020

Diarrea infettiva: dati epidemiologici italiani

• Il tasso atteso di gastroenterite acuta è compreso tra 0,5 e un episodio per bambino per anno nella popolazione sotto i tre anni di età.

• E’ stato calcolato che in Italia il costo medio per episodio di diarrea è pari a circa 110 euro, con significative differenze tra bambini con età inferiore o superiore a 36 mesi (116 euro vs 72 euro).

Gruppi a rischio per diarrea acuta infettiva

FATTORI DI RISCHIO GRUPPI A RISCHIOEtà Neonati

Bambini piccoli

Anziani

Ipoacidità gastrica Anziani

Ipo-acloridia (acquisita da farmaci)

Immunodeficit congenito

Immunodeficienza HIV/AIDS

Neoplasie/chemioterapie

Malnutrizione

Aumentata esposizione a enteropatogeni

Viaggiatori

Commensali di mense o banchetti

Antibiotici Anziani e pazienti neoplastici

Diarrea infettiva principale distinzione diagnostica

• Diarrea infiammatoria (o invasiva)

• Diarrea non infiammatoria (o non invasiva)

Meccanismo Sede Tipo di diarrea

Chimico/fisico

Feci

Patogeno

Non infiammatorio Piccolo intestino prossimale

Diarrea acquosa

Assenza di leucociti, lattoferrina poco o nulla aumentata

V. colera,E. coli enterossico,C. perfrigens, B. cereus, S.aureus, Rotavirus, Giardia

Infiammatoria (invasione della parete, citotossine)

Colon, intestino distale

Dissenteria o diarrea infiammatoria

Granulociti, eritrociti e lattoferrina++ nelle feci

Shigella, Salmonella, C.jejuni, E. coli enteroemorragico, Yersina, C. difficile, E. histolitica

Invasiva Intestino distale

Enteric fever Leucociti nelle feci

S. typhi,

Y. Enterocolitica?,

Campilobacter fetus

DIARREA INVASIVA E NON INVASIVA

Meccanismi patogenetici

• Rilevanza dell’inoculo (10-100 microrganismi di Shigella, E. coli, Giardia possono produrre infezione contro 105-108 vibrioni del colera)

• Aderenza (V. cholerae, E. coli enterotossinogenico)

• Produzione di tossine (enterotossine, citotossine, neurotossine)

• Invasione della parete intestinale (Shigella, E.coli enteroinvasivo)

ENS neuroendocrin system,

Tipo Sindrome clinica Caratteristiche molecolari

Elemento genetico

STEC Colite emorragica

HUS

Shiga toxin Batteriofago codificante per Stx1 e Stx 2

ETEC Diarrea del viaggiatore

Heat lable and stable tossine

plasmide

EPEC Diarrea acquosa del bambino

Fattore di aderenza

plasmide

EIEC Dissenteria Invasione della parete, moltiplicazione

Multipli geni contenuti in plasmide di virulenza

EAEC/DAEC Diarrea del viaggiatore

Aderenza Plasmide con geni per l’aderenza

Varianti del E. coli

Agente/patogenesi Incub.

gg

Vomito Dolori

addom

Febbre Diarrea

Produttori di tossine

Pref. B.cereus, S.aures,C.perfrigens Enterotox V. cholerae, E.coli,

K. Pneumoniae,

Aereomonas spp

1-8 h

8-24 h

3-4+ 1-2+ 0-1+

3-4+

acquosa

Enteroadesivi

Enteropatogeni e E.coli, Giardia,

Criptosporidio, elminti

1-8 gg 0-1+ 1-3+ 1-2+

3-4+

acquosa

Produttori citotossine

C. difficile,

E. coli enteroemorragico

1-3g, 12-72h

0-1+ 3-4+ 1-2+

1-3+

acquosa e/o ematica

Invasività

Minima: Rotavirus e Norwalk

Variabile: Salmonella, Campilobacter,

Yersinia, V. Paraemolitico,

Aeromonas

Grave: Shigella, E. coli enteroinv.,

E. histolytica

1-3 g

12h-11g

12h-8gg

1-2+

0-3+

0-1+

2-3+

2-4+

3-4+

3-4+

1-4+

1-2+

1-3+

acquosa

1-4+acq-em

1-2+

ematica

Agenti eziologici e patogenesi delle più comuni diarree infettive

INDAGINI STRUMENTALI E DI LABORATORIO NELLA DIAGNOSI DELLA DIARREA INFETTIVA

•ESAMI EMATOCHIMICI

•ESAME CHIMICO-FISICO DELLE FECI

•ESAME MICROBIOLOGICO DELLE FECI

•EMOCOLTURE

•ENDOSCOPIA

Importanza dell’esame microbiologico delle feci

• La mancanza di una diagnosi eziologica determina trattamenti empirici spesso inutili

• Una terapia antibiotica non guidata può indurre antibiotico-resistenza e fallimento terapeutico

• L’uso improprio degli antibiotici può essere associato a complicanze (HUS, portatori cronici di salmonella, colonizzazione facilitata per E. faecalis o salmonelle)

• Importante l’identificazione di patogeni emergenti

Limiti dell’esame microbiologico delle feci

• Risposte microbiologiche e/o parassitologiche dopo alcuni giorni e spesso con complete

• In caso di eventi autolimitantesi spesso risultati non diagnostici

• Nel caso di alcune patologie (S. enteritidis) poco utile anche se diagnostico

• Non adeguato rapporto costo/beneficio

• Per contro elevata rilevanza epidemiologica

Quando e come va chiesta la coltura delle feci per ottimizzare il costo/beneficio

• Non ha senso chiedere una coprocoltura per gli usuali enterobatteri in pazienti con diarrea insorta dopo 3 giorni dal ricovero ( con l’eccezione dei pazienti <65 anni con comorbidita’)

• Nel paziente ospedalizzato con diarrea insorta dopo 3 giorni la coprocoltura permettere l’isolamento di C. difficile nel 15-20% dei casi

• La coprocoltura va richiesta sempre in ogni paziente entrato per diarrea

• Importante l’esame microscopico delle feci per accertare l’invasività del germe con la presenza di leucociti e emazie (utile per alcuni studi il dosaggio della lattoferrina)

Evidence-based-Medicine, medicina basata sull’evidenza, si intende una metodologia di studio finalizzata a comportamenti medici razionali, fondati cioè, fra l’altro, su prove di efficacia ed efficienza

Qualità dell’evidenza

I evidenza da almeno 1 studio ben eseguito randomizzato

II evidenza da almeno 1 studio ben disegnato non randomizzato; studi di coorte o caso-controllo, uni o multicentrici

III Opinioni di esperti basate su esperienza clinica, studi descrittivi, report di expert commitee

Forza della raccomandazione

A forte evidenza di efficacia e beneficio clinico: fortemente raccomandato

B evidenza forte-moderata solo limitata al beneficio clinico; generalmente raccomandato

C insufficiente evidenza di efficacia, o peso elevato di effetti collaterali, costi, possibili alternative: opzionale

D moderatamente inefficace: generalmente non raccomandato

E forte evidenza di inefficacia: raccomandato il non uso

SOMMARIO DELLE RACCOMANDAZIONI R ELATIVE A DIAGNOSI E TERAPIADELLA DIARREA ACUTA

TERAPIA DELLA DIARRE ACUTA INFETTIVA: reidratazione

Sempre da preferire la via orale se disidratazione non grave e assenza di vomito

TERAPIA DELLA DIARRE ACUTA INFETTIVA: ANTIPERISTALTICI

• Loperamide: (inibisce la peristalsi e la secrezione, ma non penetra nel SNC) riduce la durata della diarrea del viaggiatore e la dissenteria bacillare

MA

prolunga la febbre nella shigellosi, facilita il megacolon tossico da C. difficile e la s. uremico-emolitica da E.coli shiga toxin producing

• Bismuto salicilato: riduce i sintomi nella diarrea del viaggiatore, nella diarrea da norvirus

• Assorbenti (caolino) non dimostrata efficacia

Per tutti non c’è evidenza di efficacia nel trattamento della diarrea del bambino per tanto il loro uso in ambito pediatrico è generalmente scoraggiato

TERAPIA DELLA DIARRE ACUTA INFETTIVA: Probiotici

• Microrganismi che agiscono ristabilendo un equilibrio microbico colonizzando l’intestino

• Lactobacillus casei (o rhamnosus), Lactobacillus

plantarum, bifidobatteri, E. faecium SF68, Saccharomyces boulardii, e preparazioni con un mix di microrganismi

• Evidenze di efficacia nel ridurre la diarrea con l’uso di alcune preparazioni

TERAPIA DELLA DIARRE ACUTA INFETTIVA: Probiotici

Una meta analisi in cui sono stati rivisti 23 studi (1917 pazienti, 76% bambini) ha valutato l’efficacia dei probiotici nella terapia della diarrea

I probiotici usati contenevano lattobacilli (21 studi) o Saccaromices boulardii (2 studi)

A confronto studi (20) con trattamento standard e placebo

I risultati hanno mostrato che i pazienti in trattamento con probiotici:

Erano meno spesso affetti da diarrea della durata > a 3-4 ggAvevano una riduzione del numero della scaricheUna riduzione media della durata della diarrea di circa 30 ore

ZINC SUPPLEMENTS REDUCE THE SEVERITY AND DURATION OF DIARRHOEA12 studies examined the impact of zinc supplements on the management of acute diarrhoea: 11 of these showed a reduction in the duration of the diarrhoeal episode; in 8 of these, the reduction was statistically significant.

5 of the above studies found that zinc supplements reduced stool output or frequency. Syrup containing 20 mg of elemental zinc per 5 ml, or tablets of 20 mg zinc (as zinc sulphate, gluconate or acetate) has a significant and beneficial impact on the clinical course of acute diarrhoea, reducing both its duration and severity.

ZINC SUPPLEMENTS PREVENT SUBSEQUENT EPISODES OF DIARRHOEA

Other studies show that 10 mg to 20 mg of zinc per day for 10–14 days reduced the number of episodes of diarrhoea in the 2–3 months after the supplementation regimen.

WHO and UNICEF therefore recommend daily 20 mg zinc supplements for 10–14 days for children with acute diarrhoea, and 10 mg per day for infants under six months old, to curtail the severity of the episode and prevent further occurrences in the ensuing 2-3 months.

Fund/World Health Organization, 2004

TERAPIA DELLA DIARRE ACUTA INFETTIVA: ANTIBIOTICI

POSSONO ESSERE EFFICACI NELLA SHIGELLOSI, NELLA DIARREA DEL VIAGGIATORE, NELLLA CAMPILOBATTERIOSI (PRECOCEMENTE)

MA

PROLUNGANO LA DURATA DELL’ELIMINAZIONE DELLA SALMONELLA E DI C. DIFFICILE, INCREMENTANO LE COMPLICANZE DELLE INFEZIONI DA E. COLI SHIGA-TOXIN PRODUCING

PESARE ATTENTAMENTE IL COSTO-BENEFICIO DEL LORO USO

EVIDENZE DI EFFICACIADELLA

TERAPIA ANTIBIOTICANELLE DIARREE INFETTIVE

TERAPIA DELLA DIARRE ACUTA INFETTIVA: ANTIBIOTICI

• SHIGELLOSI: LA TERAPIA ANTIBIOTICA RIDUCE LA DURATA DELLA

SINTOMATOLOGIA (>2gg), LA DIFFUSIONE DA PERSONA A PERSONA (RESISTANZA A

BACTRIM)

• CAMPILOBATTERIOSI: ERITROMICINA ACCORCIA LA DURATA DELLA DIARREA E LA

CONDIZIONE DI PORTATORE SE DATA NEI PRIMI 4 GIORNI. UTILE NEGLI

IMMUNOCOMPROMESSI (AIDS, GRAVIDANZA) (RESISTENZA AI FLUOROCHINOLONICI)

• SALMONELLOSI: SCONSIGLIATA MA 2-4% BATTERIEMIE PERTANTO CONSIGLIATA IN

PAZIENTI <12 MESI O >50 ANNI, CON NEOPLASIA, AIDS, PROTESI (CARDIACA,

ARTICOLARE, ETC.) IN TERPIA CON CORTICOSTEROIDI E TRAPIANTATI

• E.COLI SHIGA TOXIN PRODUCING: L’USO DEGLI ANTIBIOTICI AUMENTA LA

POSSIBILITA’ DI S.UREMICO-EMOLITICA

Importanza del es. microbiologico delle feci

Profilassi della diarrea

• L’uso di antibiotici a scopo di profilassi della diarrea del viaggiatore è generalmente sconsigliata

• Vaccini (per il tifo e il colera) possono trovare indicazione per viaggaitori in particolari aree geografiche

• A scopo di profilassi in pazienti a rischio (anziani, con malattie invalidanti) a volte impiegato il bismunto

TERAPIA DELLA DIARRE ACUTA INFETTIVA: AREE DI INCERTEZZA

• NECESSITA’ DI TEST DI DIAGNOSI RAPIDA SULLE FECI AL FINE DI GUIDARE LA TERAPIA ANTIBIOTICA DI CUI SONO NOTI I LIMITI

• ALCUNI ANTIBIOTICI (RIFAMIXINA) NON ASSORBIBILI SI SONO DIMOSTRATI EFFICACI NELLA DIARREA DEL VIAGGIATORE TUTTAVIA IL LORO IMPIEGO A QUESTI FINI NON E’ ANCORA APPROVATO

• INCERTO E LIMITATO IL RUOLO DEI FARMACI ANTI-SECRETORI (INIBITORI DELLE ENCEFALINASI, BLOCCANTI DELLE PROSTAGLANDINE ANCORA IN STUDIO)

DIARREA ACUTA

VALUTAZIONE CLINICA

VEROSIMILMENTE NON INFETTIVA

VEROSIMILMENTE INFETTIVA

LIEVE(che non limita

le normali attività)

MODERATA(che limita

le normali attività)

GRAVE(che necessita il ricovero)

ISTITUIRE TERAPIA CON REINTEGRO DI LIQUIDI E ELETTROLITI

Febbre>38°C, sangue e GB nelle feci, soggetto anziano o immunocompromesso

OSSERVARE

RISOLVE

PERSISTE

NO SI

Valutare e trattaresecondo la causa

STUDIO MICROBIOLOGICO

FECI

ANTIDIARROICI Patogeno identificato

SITerapia specifica

NOTerapia empirica