Antidiabéticos del siglo XXIarGLP-1 y Pioglitazona

Manel Mata CasesCAP La Mina. Sant Adrià de Besòs (Barcelona)

Declaración de conflictos de interés:

Honorarios de ASTRA-ZENECA, BAYER, BOEHRINGER INGELHEIM, BMS, ESTEVE, FERRER, GSK, LILLY, MENARINI, MERCK, MSD, NOVARTIS, NOVO NORDISK, SANOFI y SERVIER por la participación en “Advisory Boards”, cursos y conferencias sobre tratamiento de la diabetes.

Antidiabéticos del siglo XXIarGLP-1 y Pioglitazona

Manel Mata CasesCAP La Mina. Sant Adrià de Besòs (Barcelona)

Pioglitazona en la cuerda floja:

Injustamente finiquitada?

1

4.9 5.2 5.5 5.6 5.6 5.8 5.7 5

0.6

3.3

6.9

10

1213.2

17

3.9 4 3.7 3.2 2.61.5 1.2

0.80.1 0.4 0.5 0.7 0.91.42.6

-5%

%

5%

10%

15%

20%

2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2016

IDPP4

RepaglinidaISGLT2arGLP1

Glitazonas4% 0,8%

SIDIAP Catalunya: antidiabéticos no insulínicos, 2007-2016

Mata-Cases M et al. BMJ Open 2016 doi:10.1136/bmjopen-2016-012463

Datos SIDIAP 2016, no publicados

% pacientes

PAI-1

grasa visceral

migración y proliferaciónCélula múscular lisa vascular transmigración monocitos

PCR otros marcadores

de inflamación

PIOGLITAZONA

Efectos de las glitazonas

tamaño LDL

triglicéridos

HDL

Acidos grasos libres

presión arterial

albuminuria

glucemia

IAM: Infarto Agudo de Miocardio AVC: Accidente vascular cerebral PCR: Proteina C Reactiva PAI-1: Inhibidor del activador del plasminógeno 11. Dormandy JA et al. Lancet 2005;366:1279-89.

Reducen la resistencia a la insulina, sin riesgo de hipoglucemiaPROactive (Pioglitazona): 16% RR muerte + IAM + AVC1

In summary, pioglitazone may changethe natural history of the disease.

Bril F & Cusi K. Diabetes Care. 2017; 40:419-30.

NAFLD Prevalence: 65-70%

-2 -2

1,5

-0,8

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

1

1,5

2

Exenatidasemanal

Metformina Sitagliptina

Exenatida semanal vs Met vs Pio vs SitagliptinaDURATION-4 study: Monoterapia durante 26 semanas

Cam

bio

peso (k

g)

Russell-Jones D et al. Diabetes Care. 2012;35:252-8

Cam

bio

en la H

bA1c

-1,53 -1,48 -1,15

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0,0

HbA1c basal: 8,4% a 8,6%

-1,63

Pioglitazona

Efectos adversosExe Met Pio Sita

Hipos 5,2 4,1 3,7 3,1Náuseas 11,3 6,9 4,3 3,7Diarrea 10,9 12,6 3,7 5,5Edemas 0 0,4 7,4 0,6

HbA1c

Peso

Algoritmo

de tratamiento

RedGDPS 2017

Pioglitazona:

Beneficios cardiovasculares?

Pioglitazona en prevención secundaria:

PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macrovascular eVEnts)

N= 5238 DM2 con ECV, 3 años

La adición de Pio 45 mg (vs placebo) redujo:

10% Cualquier evento CV (p=0.095)

16% IAM+AVC+Muerte (p=0.027) NNT 48

Dormandy JA et al. Lancet 2005;366:1279-89; Wilcox R, et al. Stroke 2007; Erdmann E, et al. JACC 2007

47% AVC

NNT 21 28% IAM

NNT 50

Placebo

Pioglitazona

Placebo

Pioglitazona

Análisis de subgrupos: pacientes con AVC o IAM

PROactive HR

MACE 0,84

Muerte 0,83

Muerte CV 0,80

MACE

HR 0,83

Metanálisis Pioglitazona

incluyendo el PROactive

Betteridge DJ et al. Eur Heart J. 2008 Apr;29(8):969-83

PROACTIVE N 5.238 DM2 con ECV (Prev Secundaria), 3 años

Erdmann E et al. Diabetes Care 2007; 30:2773-8

Mortalidad total

29% (ns)

MACE

36%

Placebo

Pioglitazona

Placebo

Pioglitazona

En los pacientes que desarrollaron IC no hubo incremento de la mortalidad y sí una reducción de ECV mayores en la variable secundaria (MACE)

RA 1,6%HR 1,41

HR 0,76

Kernan WN et al. N Engl J Med. 2016 Feb 17. [Epub ahead of print]

Insulin Resistance Intervention after Stroke (IRIS) trial.

3.876 no diabéticos con resistencia a la insulina (HOMA-IR)

y AVC/AIT reciente. Pioglitazona ≤45 mg vs pbo. 4,8 años

AVC/IAM/Muerte 0,76Mortalidad total 0,93 (ns)Diabetes 0,48

I. Cardíaca* 51 vs 42 casosFracturas 99 vs 62 casosCáncer 133 vs 150 casos*ingreso o muerte por IC

IRIS trialPio reduce ECV 24%(noDM con AVC previo)

Strongman H et al. BMJ Open Diab Res Care 2018;6:e000481.

3 Databases: Finland, Sweden and UK.

Propensity Score Matching

31,133 patients first prescribed pioglitazone

31,133 patients never prescribed pioglitazone

From 2000 to 2011. Mean follow-up 2.8 years

CV mortality

42%

Non-CV mortality

37%

Pioglitazone is associated with a

statistically significant 42% and 37%

reduction in cardiovascular and non-

cardiovascular mortality, respectively.

3 Databases: Finland, Sweden and the UK. Propensity score matching31,133 patients first prescribed pioglitazone31,133 patients never prescribed pioglitazone. From 2000 to 2011. Mean follow-up 2.8 years

Strongman H et al. BMJ Open Diab Res Care 2018;6:e000481.

Pioglitazone is associated with a statistically significant

40% reduction in Heart Failure mortality

DeFronzo RA et al. Diabetes Obes Metab 2016 May;18(5):454-62.

InsuficienciaCardiaca

Retención hidrosalinaAumento de peso

Efectos adversos• Incremento de hospitalización por IC (2,3 vs 1,4%; OR 1,6 ) (NNH 111) que no

se asocia a incremento de la mortalidad

• Fracturas distales solo en mujeres (5,8% vs 2,9%; OR 2,0) (no significativo)

• Cáncer de vejiga ? (descartado en 1,M de pacientes de 6 bbdd, OR 1)

Conclusión:

El tratamiento con pioglitazona en pacientes diabéticos no

aumenta la incidencia de fracturas óseas.

Además, no existe una asociación significativa entre las

fracturas de los pacientes, su sexo y el período de

exposición a la pioglitazona.

Global

OR 1.18

Mujeres

OR 2.02

Hombres

OR 0.82

Pavlova V et al. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2018;18(5):502-507.

Metanálisis de 6 Ensayos clínicos (incluido PROactive)

OR global: 1.18 (0.82-1.71)

OR Hombres: 0.82 (0.51-1.33)

OR Mujeres: 2.02 (0.94-4.38)

No hubo evidencia de asociación entre la exposición acumulada

a pioglitazona y el cáncer de vejiga en hombres (HR 1,01) o en

mujeres (RR 1,04) después del ajuste por edad, año calendario,

duración de la diabetes, tabaquismo y uso de pioglitazona.

1,01 M (5,9 M p-año)

6 bases de datos

Levin D et al. Diabetologia. 2015 Mar;58(3):493-504.

1,1 M de pacientes5,9 millones pacientes-año

13 estudios observacionales

En cuantos pacientes

se consigue el objetivo de LDL<100 ?

Pioglitazona

¿Los riesgos sobrepasan los beneficios?

¿en que pacientes se debe evitar?

• Insuficiencia Cardíaca

• Enfermedad hepática (ALT >2,5 veces LSN)

• Osteoporosis

• Neoplasia vejiga o hematuria no filiada

• Mayores de 65 años

• Mujeres postmenopáusicas

arGLP-1

El antidiabético de elección para los

pacientes con obesidad ?

Algoritmo

de tratamiento

RedGDPS 2017

arGLP-1ra vs iDPP4 en pacientes tratados con Metformina

1. Bergenstal et al. Lancet. 2010;376:431–4392. Pratley et al. Int J Clin Pract. 2011;65:397–407.3. Nauck M et al. Lancet 2014; 384 (9951): 1349-574. Ahrén B, et al. Diabetes Care 2014; 37(8):2141-8

ΔPeso (kg): -2.3 -0.8 -3.0 -1.2 -3.0 -1.5 -1.2 -0.9

Hipos (%) : 2.0 1.5 5.0 5.0 10.2 4.8 3.0 1.7

Δm

ean H

bA

1c fro

m b

aselin

e (%

)

-1.5

Exe

1/w

Exenatide LAR vs

Sitagliptin1

Sita

1/d

-0.9

Dula 1.5

1/w

-1.1

Dulaglutide vs

Sitagliptin3

Sita

1/d

-0.4

Lira 1.8

1/d

Liraglutide vs

Sitagliptin2

-1.5

-0.9

Sita

1/d

Albiglutide vs

Sitagliptin4

-0.6

-0.3

Sita

1/dAlbi

1/w

GLP-1ra vs insulina basal en pacientes tratados con Met SU

–1.2

–0.8

–0.4

1. Russell-Jones D et al. Diabetologia 2009; 52:2046-55.

2. Diamant M et a. Diabetes Care. 2012; 35(4):683-9.

3 Weissman PN, et al. Diabetologia 2014;57:2475-84

4. Georgino F et al. Diabetes Care. 2015;38(12):2241-9.

0

ΔPeso (kg): -1.8 +1.6 -2.1 +2.4 -1.1 +2.6 -1.9 +1.4

Hipos (%): 27 29 36 56 17 27 54 69

Δm

ean H

bA

1c fro

m b

aselin

e (

%)

-1.3

Daily Liraglutide1

LEAD 5

Lira Glargine

-1.1

Weekly Albiglutide3

HARMONY 4

Albi Glargine

Weekly Exenatide2

DURATION 3

Exe Glargine

Weekly Dulaglutide4

AWARD 2

Dula Glargine

-0.9

-0.6

–1.4

-1.2

-1.0

-0.7-0.8

Análogos de GLP-1 vs insulina rápida en pacientes tratados con insulina basal

–1.6

–1.2

–0.8

–0.4

1. Diamant M, et al, . Diabetes Care. 2014;37(10):2763-73

2. Rosenstock J et al. Diabetes Care 2014; 37(8):2317-25

3. Mathieu C et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16(7):636-44

4. Rosenstock J et al. Poster ADA 2015; Boston, USA

0

ΔPeso (kg): -2.5 2.1 -0.7 0.8 -2.8 0.9 -0.6 1.4

Hipos graves: 2.1 5.2 1.0 2.1 1.0 8.2 0 0

Δm

ed

ia H

bA

1c d

esd

e i

nic

io (%

)

-1.1

EXE

2/d

Exenatida vs

Lispro1

Lispro

3/d

-1.1

LIRA

1/d

-0.74

Liraglutida vs

Aspart3

Aspart

1/d

-0.39

ALBI

1/sem

Albiglutida vs

Lispro2

-0.82

-0.66

Lispro

3/d

Lixisenatida vs

Glulisina4

-0.6-0.7

Glulisina

3/dLIXI

1/d

Algoritmo

de insulinización

RedGDPS 2017

Beneficios cardiovasculares

de los arGLP-1

Los arGLP1 han demostrado beneficios CV en pacientes con DM2 y antecedentes de ECV o con riesgo CV elevado

CVOTs

Trial ELIXA LEADER SUSTAIN EXSCEL HARMONY

Lixisenatide Liraglutide Semaglutide Exenatide OW Albiglutide

3pt MACE1.02

0.89-1.17

0.87

0.78-0.97

0.74

0.58-0.95

0.91

0.83-1.00

0.78 0.6-0.90

CV death0.98

0.78-1.22

0.78

0.66-0.93

0.98

0.65-1.48

0.88

0.76-1.02

0.93

0.73-1.19

Hospitalized HF0.96

0.75-1.23

0.87

0.73-1.05

1.11

0.77-1.61

0.94

0.78-1.13

0.85

0.70-1.04

All cause death0.94

0.78-1.13

0.85

0.74-0.97

1.05

0.74-1.50

0.86

0.77-0.97

0.95

0.79-1.16

Primary outcome: Subgroup analyses

LEADERNo beneficio en pacientes sin ECV (18%)

No beneficio en pacientes con IC (14%). Aumento medio de FC de 3 lpm

Marso SP et al. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):311-22.

Dulaglutida demuestra reducción de ECV en pacientes con DM2 (69% prevención primaria)

Nota de prensa 5/11/18

Trulicity® (dulaglutide) significantly reduced major adverse cardiovascular events (MACE), a

composite endpoint of cardiovascular (CV) death, non-fatal myocardial infarction (heart attack)

or non-fatal stroke, meeting the primary efficacy objective in the precedent-setting REWIND trial.

….clinical trial that included a majority of participants who did NOT have established CV disease.

ADA/EASD

2018

arGLP1 con beneficios

CV demostrados arGLP1 arGLP1

arGLP1con beneficios

CV demostrados

ECV IC o ERC

Hipoglucemia Peso Coste

Gómez Huelgas R et al. Nefrologia (Madr.) 2014;34:34-45

Lira y Dula FG >15

Pioglitazona

arGLP1 en práctica clínica habitual

(real world evidence)

Algoritmo

de tratamiento

RedGDPS 2017

15%

23%

Pacientes con DM2 y ECV:2,6% tratados con un iSGLT21,3% tratados con un arGLP1

(Datos SIDIAP 2016)

-1,20

-1,00

-0,80

-0,60

-0,40

-0,20

0,00

Glo

bal

Exen

atid

a

Lira

glu

tid

a

Lixi

sen

atid

a

-0,97-0,96

-1,06

-0,71

HbA1c

previa (%) 8,8 8,6 8,8 9,0

P=0,02

Efectos de los arGLP1 en el mundo real. SIDIAP 2007-2014

Cambios a los 6-12meses en la HbA1cN= 4.242 DM2Edad: 58,6 añosDuración DM2 7,3 añosHbA1c: 8,8 ± 1,6%IMC: 35 kg/m2

Antidiabéticos previos:Metformina 83,2% Sulfonilureas 33,4% iDPP4 26,2% Repaglinida 8,9% Pioglitazona 7,2%iSGLT2 0,2%Insulina: 40,6%

arGLP-1 añadidosLiraglutida 2504 (59.0%)Exenatida 1348 (31.8%)Lixisenatida 390 (9.2%)

Cambios a los 6-12meses en la HbA1c según HbA1c previa

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

1

-0,01-0,18

-0,08

0,52

-0,21-0,18

-0,36

0,22

-0,94 -1,03 -1,02

-0,63

-2,26 -2,26 -2,23 -2,33

HbA1c previa (%) 6,4 7,5 8,8 11,1 6,5 7,5 8,8 11,0 6,4 7,5 8,8 11,1 6,2 7,5 8,9 11,1

HbA1c ≤7% HbA1c 7,1-8% HbA1c 8,1-9,9% HbA1c ≥ 10%

Global Exenatida Liraglutida Lixisenatida

Efectos de los arGLP1 en el mundo real. SIDIAP 2007-2014

N=4.242

Cambios a los 6-12 mesos en el peso (kg)

-4,00

-3,50

-3,00

-2,50

-2,00

-1,50

-1,00

-0,50

0,00

Glo

bal

Exen

atid

a

Lira

glu

tid

a

Lixi

sen

atid

a

-3,60-3,2

-4

-2,7

Peso previo (kg) 101 100 102 98,3

P=0,02

Efectos de los arGLP1 en el mundo real. SIDIAP 2007-2014

N=4.242

Relación entre las reducciones de HbA1c y peso a los 6-12 mesos

17%Reducción de HbA1c

No reducción de peso

7,6%No Reducción

de peso ni de HbA1c

57,6%Reducción de

peso y de HbA1c

17,7%Reducción peso

No reducción de HbA1c

Peso

HbA1c

Efectos de los arGLP1 en el mundo real. SIDIAP 2007-2014

N=4.242

+10

-10

-20

-30

+5-5

Efectos adversos• Nauseas/vómitos/diarrea (25%). Náuseas mejoran a las pocas semanas.

• Pancreatitis y litiasis biliar. Neoplasia de páncreas (?)

• Aumento de la frecuencia cardiaca (1-4 lpm)

Mensajes para llevar a casa: Pioglitazona

✓ Pioglitazona es un antidiabético potente, seguro y bien tolerado, pero se asocia a incremento de peso, retención hidrosalina y fracturas (mujeres)

✓ Reduce esteatosis hepática y ECV en prevención secundaria

✓ Se suele reservar como tercer fármaco o como segundo en personas con obesidad abdominal, esteatosis hepática o insuficiencia renal y como alternativa a las sulfonilureas en personas activas (menos hipoglucemias)

✓ Está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática, insuficiencia cardiaca, osteoporosis y/o antecedentes de cáncer de vejiga

✓ Los arGLP1 se asocian a disminuciones de HbA1c, peso y presión arterial, por lo que tienen un buen perfil terapéutico en pacientes con obesidad

✓ Los principales efectos adversos son gastrointestinales: náuseas, vómitos y diarrea (25%) al inicio, que suelen mejoran con el paso del tiempo

✓ Liraglutida, Semaglutida y Dulaglutida han mostrado reducciones de ECV por lo que serían preferibles en pacientes con ECV o ERC

✓ Por la necesidad de inyección y mayor coste se reservan para el tercer escalón (alternativa a la insuliniación), en asociación con insulina basal (alternativa a múltiples dosis) y en pacientes con IMC>35 o ECV

Mensajes para llevar a casa: arGLP1

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