Antiangiogenní léky - optimalizace léčby nemocných s metastatickým karcinomem prsu

Rebecca Dent, MD FRCP(C)8 October 2010

Sunnybrook Odette Cancer CenterToronto, Canada

Metastatický karcinom prsu není jedno onemocnění

• Střední přežití od diagnózy metastatického karcinomu prsu je nejméně 2-3 roky

• Nově dostupné léky mění průběh nemoci

‘Chronická lymfatická leukémie karcinomu prsu

‘Akutní leukémie karcinomu prsu

• Rychlá progrese nemoci• Rozsáhlé viscerální

postižení• Resistence k hormonální

léčbě• Resistence k chemoterapii• Úmrtí během týdnů od

diagnózy

• Dlouhý, indolentní průběh• Postižení kostí a měkkých

tkání• Citlivost k hormonální léčbě• Citlivost k chemoterapii• Prodloužené přežití (řada let)

Dva konce spektra

Se soulasem Dr. Shailendra Verma, Ottawa

Triple negativní onemocnění: definice

• ER–/PgR–/HER2– • ~15 % všech karcinomů prsu

Triple-negativní,

„basal-like“

•Basální, ale nikoli triple negativní

• 15–40 % jsouER+, PR+ or HER2+

•Triple negativní, ale ne basální

• 10–30 % může představovat ‘nádory s nízkou expresí claudinu,’ podtyp s výrazně vysokou expresí markerů kmenových buněk Courtesy of L. Carey

Genová analýza

Stanovení exprese

(IHC)

Výběr léčby:účinnost versus toxicita

• Léčba systémové rekurence karcinomu prsu prodlužuje přežití a zvyšuje kvalitu života, nevede však k vyléčení

• Je tedy třeba upřednostnit léčbu s minimální toxicitou

Účinnost

Toxicita

Dotazy publiku

Co je vašim standardem léčby časného triple-negativního karcinomu prsu s

pozitivními uzlinami?1. Dose dense AC-T2. EC-T3. FEC-D4. FEC100

5. TC

6. CMF 7. FEC100-CMF8. TAC9. AC-týdenní paklitaxel

12 %14 %13 %5 %

8 %odpovědi 4 % publika 2 %18 %24 %

Odpověď kanadských klinických onkologů?

(N=30)• FEC-D = 61 %

• dd AC – paklitaxel = 33 %

• AC – týdenní paklitaxel = 3 %

• TC = 3 %

Dent and Verma 2010 Oncology Education Canada

Kasuistika: anamnéza• 38-letá žena, sama si zjistila nádor, invazivní

duktální karcinom– 2,5 cm

– Grade 3

– negativní uzliny

– ER/PR negativní, HER2 negativní

• Dosud zdravá, bez rodinné anamnézy karcinomu prsu

• Provedena mastektomie s dissekcí axilly, následně chemoterapie FEC-D

Kasuistika: klinický průběh

• 2 roky po adjuvantní chemoterapie přichází s kašlem, dušností a nádorem na hrudní stěně

• Biopsie potvrdila invazivní duktální karcinom, ER/PR a HER2 negativní

• Restaging prokazuje mnohočetné uzly v plicích a mediastinální lymfadenopatii

• Bez metastáz v játrech a kostech

Jakou léčbu byste doporučili této nemocné

s metastatickým onemocněním v první linii?

1. Taxan - monoterapii2. Taxan + bevacizumab3. Kapecitabin - monoterapie4. Kapecitabin + bevacizumab5. Režim s platinou6. Dublet bez platiny

(např. docetaxel + kapecitabin)7. Jiná léčba

5 %45 %3 %

19 % odpovědi15 % publika10 %

2 %

Co je „standardem léčby“ triple-negativného karcinomu prsu?

• Neexistují specifická doporučení

• Minimum literárních dat

• Několik historických dat je výzvou pro provedení klinické studie u této podskupiny

Střední doba od vzdáleného relapsu do úmrtí

0 5 10 15 20 25

22 měsíců

9 měsíců

Dent, et al. Clinical Cancer Res 2007

Triple negativníkarcinom prsu

Ostatní karcinomy prsu

Model metastatického rozsevu

Neproduktivní suchý kašel

Ale…infiltrace kostní dřeně ?

Taxany v léčbě metastatického triple-negativního karcinomu prsu?

StudieFáze N Indikace Taxan

Výsledky u triple-negativního karcinomu prsu

CALGB 93421

III 44 Metastatické onemocnění, první nebo druhá linie

Paklitaxeltýdně a každé 3 týdny

ORR = 26 %TTF = 2,8 měsíceOS = 8,6 měsíce

ECOG 21002

III 110 Metastatické onemocnění, první linie

Paklitaxeltýdně

ORR = 11,7 %4

PFS = 5,3 měsíce

AVADO3 III 52 Metastatické onemocnění, první linie

Docetaxelkaždé 3 týdny

ORR = 23,1 %4

PFS = 6,1 měsíce

1. Harris, et al. Br Cancer Res 2006; 2. O’Shaughnessy, et al. SABCS 2009 3. Glaspy, et al. EBCC 2010; 4. Roche data on file

Retrospektivní analýza podskupinData z ramene taxan + placebo

Retrospektivní analýza podskupinData z ramene taxan + placebo

Kapecitabin v léčbě metastatického triple-negativního karcinomu prsu?

StudieFáze N Indikace Taxan

Výsledky u triple-negativního karcinomu prsu

Metaanalýza1

III 208 Metastatické onemocnění, třetí a vyšší

Kapecitabin

ORR = 15 %PFS = 1,7 měsíce

RIBBON-12 III 50 Metastatické onemocnění, první linie

Kapecitabin + placebo

PFS = 4,2 měsíce

1. Rugo, et al. SABCS 2008 2. Glaspy, et al. EBCC 2010

Retrospektivní analýza podskupinData z ramene kapecitabin ± placebo

Retrospektivní analýza podskupinData z ramene kapecitabin ± placebo

Má cílená léčba význam u triple-negativního karcinomu prsu?

Angiogenní přepnutí a závilost naVEGF

Dle Bergers, et al. Nature 2002

Malý nádor (1–2 mm)• Avaskulární• Dormantní

Větší nádor• Vaskularizovaný• Potenciál metastazovat

Angiogenní přepnutí

Nadměrná exprese pro-angiogenních signálů, např. VEGF

Konsistentní benefit z léčby režimy s bevacizumabem:významné zlepšení přežití bez

progrese (PFS)

Doba (měsíce)

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Pra

vd

ěp

od

ob

nost

PFS

0 6 12 18 24 30

9,28,0

Bevacizumab + taxan/ antracyklin (n=415)Placebo + taxan/antracyklin (n=207)

HR=0,64* (0,52–0,80)

p<0,0001

RIBBON-1: kohorta s taxany/antracykliny3

HR=0,48* (0,39–0,61)

p<0,0001

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Pra

vd

ěp

od

ob

nost

PFS

0 6 12 18 24 30 36Doba (měsíce)

Bevacizumab + paklitaxel (n=368)Paklitaxel (n=354)

5,8

E2100 (nezávislé hodnocení)1

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

00 6 12 18 24 30

Doba (měsíce)

HR=0,69* (0,56–0,84)

p=0,0002

Bevacizumab + kapecitabin (n=409)Placebo + kapecitabin (n=206)

8,65,7Pra

vd

ěp

od

ob

nost

PFS

RIBBON-1: kohorta s kapecitabinem3

1. Gray, et al. JCO 2009; 2. Miles, et al. JCO 20103. Robert, et al. ASCO 2009

*S cenzurou při léčbě mimo protokol před průkazem progrese ‡15 mg/kg každé 3 týdny; §exploratorní analýza

AVADO2

HR=0,67* (0,54–0,83)

p<0,001§

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Pra

vd

ěp

od

ob

nost

PFS

0 6 12 18 24 30 36Doba (měsíce)

8,1

Bevacizumab‡ + docetaxel (n=247)Placebo + docetaxel (n=241)

10,0

11,3

Analýza přežití bez progrese (PFS)

v podskupinách

O’Shaughnessy et al. ASCO 2010

PoměrVstupní rizikový faktor N rizik 95% CI

Všechny nemocné 2447 0,64 (0,58-0,71)Věk (roky)

<65 1917 0,62 (0,56-0,70)≥65 530 0,70 (0,56-0,88)

Triple negativní(ER-/PR-/HER2-)

Ano 621 0,63 (0,52-0,76)Ne 1762 0,64 (0,57-0,73)

Viscerální onemocněníAno 1707 0,66 (0,59-0,75)Ne 740 0,60 (0,49-0,74)

Počet metastatických lokalit <3 1463 0,62 (0,54-0,71) ≥3 980 0,64 (0,55-0,75)

Interval bez nemoci≤24 měsíců 924 0,65 (0,55-0,77)>24 měsíců 1519 0,63 (0,56-0,72)

Předchozí (neo)adjuvantníchemoterapie

Ano 1525 0,60 (0,53-0,68)Ne 922 0,71 (0,60-0,84)

Bevacizumab v léčbě triple-negativního karcinomu prsu

Studie/rameno

Střední přežití bez progrese (PFS)

(podskupina)E21001

Paklitaxel (n=110) 5,3 Paklitaxel + bevacizumab (n=122) 10,6AVADO2

Docetaxel + placebo (n=52) 6,1 Docetaxel + bevacizumab 15mg/kg (n=59) 8,1

RIBBON-12

Taxan/antracyklin + placebo (n=46) 6,2 Taxan/antracyklin + bevacizumab (n=96) 6,5

Kapecitabin + placebo (n=50) 4,2 Kapecitabin + bevacizumab (n=87) 6,1ATHENA3

Režim s taxanem + bevacizumab (n=577) 7,2*

*Medián PFS vs non-triple negativní podskupina1. O’Shaughnessy, et al. SABCS 2009

2. Glaspy, et al. EBCC 2010; 3. Smith, et al. Ann Oncol 2010

Špatné výsledky u metastatického triple-negativního karcinomu prsu

(N=112)

Kassam F, Enright K, Dent et al. Clin Breast Cancer 2009

Úvodní léčbaPrvní vzdálený relaps

Chemoterapie první linie

Střední přežití bez nemoci

Chemoterapie druhé linie

Chemoterapie třetí linie

“Období léčby”

4 týdny9 týdnů12 týdnů

Kasuistika: další vývoj

• Nemocná léčena v klinické studii režimem týdenní abraxan + bevacizumab

• Kašel zcela ustoupil v prvním cyklu léčby, na CT hrudníku částečná odpověď

• Po 8 cyklech léčby nový nález na hrudní stěně

• Vyšetření potvrdilo progresi plicních metastáz

Další nové léky pro léčbu triple-negativního karcinomu prsu?

Triple-negativní karcinom prsu má podobné klinické a patologické charakteristiky jako

karcinom prsu související s BRCA-1

Charakteristika Dědičný BRCA1 Triple-negativní/“basal-

like“1,2,3

ER/PR/HER2 Negative Negative

TP53 Mutatní Mutantní

BRCA1 Inaktivní při mutaci* Snížená exprese*

Exprese genů „Basal-like“ „Basal-like“

Histologie Špatně diferencovaný(vysoký stupeň)

Špatně diferencovaný(vysoký stupeň)

Chemosenzitivita k lékům poškozujícím DNA

Vysoce citlivý Vysoce citlivý

1. Perou et al. Nature. 2000; 406:747-7522. Cleator et al.Lancet Oncol 2007;8:235-44

3. Sorlie et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98:10869-74

4. Miyoshi et al. Int J Clin Oncol 2008;13:395-400*Dysfunkce BRCA1 při dědičné mutaci, metylaci promotéru nebo nadměrné expresi HMG nebo ID44

Mechanismy reparace DNA

Peplikační léze• Reparace excizí

baze• PARP1

Jednoduché zlomy• Reparace excizí

nukleotidu• Reparace excizí baze

• PARP1

Dvojité zlomy• Nehomologní spojení konců• Homologní rekombinace

• BRCA1/BRCA2• Signální cesta Fanconiho anemie• Reparace prostřednictvím

endonukleázy

Poškození DNA

Buněčná smrt

Faktory prostředí(UV, radiace, chemické látky)

Normální fyziologie(Replikace DNA, ROS)

Hlavní mechanismy reparace DNA

Chemoterapie(alkylační látky, antimetabolity)

Radioterapie

Addukty DNA/poškození bazí

• Alkyltransferázy• Reparace excizí nukleotidu• Reparace excizí baze

• PARP1

Helleday, et al. Nature Reviews 2008

Souhrn studií fáze IIO’Shaughnessy a Tutt 2009

Triple negativní karcinom prsu1,2

BRCA1 nebo BRCA2 karcinom prsu3

Gemcitabin1000 mg/m2

karboplatina AUC2

dny 1, 8

Gemcitabin/karboplatina +

BSI-201 i.v.

Olaparib 400 mg

2x denně p.o.

Olaparib100 mg 2x denně

p.o.

Předchozí léčba ≤2 režimy ≥1 režim

Počet nemocných

42 44 27 27

četnost odpovědí, n (%)

7 (16) 20 (48) 11 (41) 6 (22)

Počet nemocných

59 57

Střední přežití bez progrese (měsíce)

3,3 6,9 5,7 3,8

Střední celkové přežití (měsíce)

7,7 12,2 Neuvedeno Neuvedeno1. O’Shaughnessy, et al. ASCO 2009; 2. O’Shaughnessy, et al. SABCS 2009; 3. Tutt, et al. ASCO 2009

Odkaz Režim n Předchozí léčba Četnost odpově

dí

Doba do progrese

Celkové přežití

Nagourney JCO 2000

Gem 1g/m2 D1,8,15 Cis 30mg/m2 D1,8,15

30 ++ 50 % 14 týdnů

Burch Am J Oncol 2005

Gem 1g/m2 D1,8,15Cis 25mg/m2 D1,8,15

58 Antra a taxan 32 % 31 a 26 týdnů

68 a 54 týdnů

Fuentes Anticancer Drugs 2006

Gem 1,2g/m2 D1,8Cis 75mg/m2 D1

42 Ne 81 % 15 měsíců

28 měsíců

Heinemann Cancer Chemo Pharmacol 2006

Gem 750mg/m2 D1,8 Cis 30mg/m2 D1,8

38 Antra, taxan 40 % 6 měsíců 14 měsíců

Seo Cancer Chemo Pharmacol 2007

Gem 1,250mg/m2 D1,8Cis 75mg/m2 D1

30 Taxan 30 % 7 měsíců 15 měsíců

Tas Invest New Drugs 2008

Gem 2g/m2 D1,8Cis 50mg/m2 D1,8

27 Antra, taxan 26 % 7 měsíců

Kim Cancer Res Treat 2008

Gem 1g/m2 D1,8Cis 60mg/m2

38 Antra nebo taxan

29 % 5 měsíců 20 měsíců

Chew JCO 2009 Gem 1g/m2 D2,8Cis 25mg/m2 D1–4

136

74 ++ léčeno 26 % 11 a 13 měsíců

Somali Chemotherapy 2009

Gem 1g/m2 D1, 8Cis 30mg/m2

31 Antra a taxan 26 % 4 měsíců 10 months

Courtesy of Dr. Sarah Taylor

Gemcitabin a cisplatina u metastatického karcinomu prsu

Kasuistika: další vývoj

• Nemocná léčena cisplatinou 25 mg/m2 + gemcitabin 750 mg/m2 d1, 15 a 21 každé 4 týdny

• Výborné klinické a radiologické zlepšení

• Opakovaná trombocytopenie vyžadující vynechání nebo redukci dávky gemcitabinu

• Podáno 5 cyklů, progrese

• Jaká další anti-angiogenní léčba je dostupná?

Bevacizumab Sunitinib Sorafenib(1. linie) s paklitaxelem

POZITIVNÍ, fáze III (722 pac.)1

Bevacizumab + paklitaxel vs paklitaxel SAMOTNÝPFS 5,8 vs, 11,3 měsíce; P<0,0001, OS ns, E2100

NEGATIVNÍ, fáze III (493 pac.)Sunitinib + paklitaxel vsbevacizumab + paklitaxel ukončena pro neúčinnost

Fáze II (237 pac.)9

Sorafenib + paklitaxel vsplacebo + paklitaxelPFS 5,6 vs 6,9 měsíce p=0,09 TTP 5,6 vs 8,1 měsíce p= 0,02

(1. linie) s docetaxelem

POZITIVNÍ, fáze III (736 pac. ve 3 ramenech)2 Bevacizumab + docetaxel vs docetaxel + placeboPFS 8,1 vs 10,0 měsíce; P<0,001,OS ns, AVADO

NEGATIVNÍ, fáze III (550 pac)6

Sunitinib + docetaxel vs docetaxel SAMOTNÝ

PROBÍHÁ (fáze II)

(1. linie) s taxanem nebo kapecitabinem

POZITIVNÍ, fáze II (1 237 pac.)3

PFS 5,7 vs, 8,6 měsíce pro kapecitabin (615 pac.),8,0 vs 9,2 pro taxan (622 pac.)RIBBON-1

POZITIVNÍ, fáze III 229 pac.) –1. + 2. linie10

Sorafenib + kapecitabin vsplacebo + kapecitabin PFS 4,1 vs 6,4 měsíce p<0,0006

(2. linie) s jinou léčbou: gemcitabin, vinorelbin

POZITIVNÍ, fáze III (684 pac.)4

CT vs CT plus bevacizumabPFS 5,1 vs 7,2 měsíceRIBBON-2

NEGATIVNÍ, fáze III (482 pac.)7

Sunitinib (monoterapie) vs kapecitabin (monoterapie) – 2./3. linie

PROBÍHÁ (fáze II)

(3. linie) s kapecitabinemv současné době nejsou registrovány pro kombinaci

NEGATIVNÍ, fáze III (462 pac.)5

Bevacizumab + kapecitabin vs kapecitabin SAMOTNÝ: vyšší ORR (19,8 % vs 9,1 %; P=0,001);PFS 4,86 vs 4,17 měsíce

NEGATIVNÍ, fáze III (442 pac.)8

Sunitinib + kapecitabin vsplacebo + kapecitabin

Přehled antiangiogenní léčby(laskavě poskytl Prof. D. Miles)

1. Gray, et al. JCO 2009; 2. Miles, et al. JCO 2010; 3. Robert, et al. ASCO 2009; 4. Brufsky, et al. SABCS 2009; 5. Miller, et al. JCO 2005; 6. Bergh, et al. ASCO 2010; 7. Barrios, et al. SABCS 2009; 8. Crown, et al. ASCO 2010; 9. Gradishar, et al. SABCS

2009; 10. Baselga, et al. SABCS 2009

Triple negativní karcinom prsu - souhrn

• Triple negativní karcinom prsu je agresivní onemocnění mediánem přežití 9–12 měsíců

• Režimy s bevacizumabem jsou účinné u všech typů karcinomu prsu, včetně triple negativního

• Účinnost nových léků musí být prokázána ve studiích fáze III (inhibitory PARP)

• Urgentní potřeba spolupráce při identifikace přijatelných standardů léčby triple.negativního karcinomu prsu a prediktorů účinnosti