anti-psoriatic drug anthralin activates jnk via lipid peroxidation: mononuclear cells are more...
TRANSCRIPT
������������ � � ������� �������� ��� �� ���������������� ����� ��� ����� � ��� ��������� ��������������
������� ��� � ��� �������� ����� �� �� ����� ���� �� � ��������� ����� �������� �������� ������� �� �� ���������� ��� �� ����� ��� �� ���!"��� �� ��� ����!��� ����� � ��� ��"��� ��� �� ���� �����!#$���� ���� ��!"� ��� ������ �� %�&���
������� �� ������ ��� ������ ����� !� ��������" ���������!����� �� ������#$$��� ��������� �! ������ ��� %��� ������&��" ������ �� '���� ������ %� � ��!!������ ������������� �! ���������� ����� �� �����&� $������$� �! �������� ������ ��������" (� ��$������ ��� ������ ����������� �!!���� �� '���������� �� $���� �������� ��� �� ����� ��� ����� �! ����� ������������ ��� �������� ��������� ��� ����� ���� ������ �����" ����� ���������� �� �%���������� �� ��!�$��$� ������ �! ����� ������������� ����� � )*�!��� ���� ����������� �!������ !� ������� %���� $���� ��� ����� ����$� '����������" ��� �������� �� �������� ��������� %���� $���� ��� ����� � +*�!���
���� ������ ���� ��$��� ���� '����������",� %��� ���� ����� �������� ����%���� �! ����� ����������� �������� ��� ��������" -��� �� �� ��$�������� ��� $���� ��� �� '������ � $'����$�� ��������� ��� '���������� �� ���������� ��� ����� ���������� �� ��� ��������" (�������!� ������ � ����� �� ������ ��� �� �!��� �������� �� ��$������ ��� ���� ������ ��$������ � ���� �� �� %� ����� ��������������� �� $��� ��� ������ �� $��� ����$�� $�$%�������� �������� �� ������ ��������%��" ��� ���� �� ��������������� ������� ��� �������������� ����� ������� ������� �������� ��� ������ ��������� � ����� ����� �� !"##$"%&' &(((
������ � � !"����! ������� � �����'���� ��(��)�� ��� ������� �� "� ���� * � � ��� �� "� ���� "�� +, �� "� ������ �� " -������ ��!� �� �������! �� .� ������ /& ���� 01123� ������� ��� �!"���! ���4�� .� ��������� "������������� ��� ���
��� �.�� �� �� ��� �� "� �������� � ���� � ��!����� ��� ���� 5"� ������ ��� ��������� ��(���� ��� ��6� �� � �����!" �� ��78 ��� ��98 ����"�!� �� ����! ������ ��� �����������(���� ��� !� ����� "� ���� ����� �� ��� � !����������� �� �� ������ /�� �)��� � �� ��� 011:; <�� �� �� ��� 011:;&!"�� �� ��� 01123�
�� "����� /0�9)��"������)1)�� "����3� ��� ����� � �� "��)��� �� �� ����� �� 6� �� �� ������ ���� "�� 9= � � ���� ������ � ������ �� ���!�� "����� />������� 010?;%���� 010?; ��"���� 01123� �� "����� � ���� ����� �����!�����!��� ��� � �� �� �� �� !��.��� ��� �� " ���� � "�� ��� ��� ��� ������� �� "����� "� ��� .��� �� ������)!����� . ���� ���� ��!�� �� ��� � �� �� ��� ��!"���� �� "����� �! �! ��� .� ����� � .� !"���! ���4�� /��"���� 01123��� "����� ��"�.� .� " �� �)��������� ��� /���!"�� �� ��� 019:3��� �� �)��(���� ��� ������ �� �� ������ /&!"����� �� ���
019:� ; ������ 4 �� ��� 01123� . ��� ���!� ��(���� ��� �������� ��� /$����� �� ��� 01973� *� ���� ���� ����6!� ��� ���@� .�� /������ 01123 ��� ��"�.� ��� �� ����� ��4���/&!"����� �� ��� �� ������ 0192; <����� �� ��� 011=3 "���.��� ��!��.��� 5"� ��!�6! �"����!��� �! ���� �� �! ��� ���� "����� � "�� ����� �� ����! � "������� � ������ ����) ���� ����� �"� �)����� ��� ��� � �)����� ��� �� �� "�������� �� "� ����� ��� �� �� "��'������ �� "����� ����� ������������ ��� �����!� ���� �� "����� ����� � ���! ��� ��� ����!�� /�A&3 /������ 01123� �A& "��� .��� "��� � .��������� �� "� �! ��� ��� �� ���! �� �� � ��)�! ��� �� ��� �������� /���<3 � ��� ����! ��� �� "��� ��!���� "� !)B�)@) ������� ����� /C@<3 !�!��� /�� �� ��� 011?3� 5"� C@<�� ��)�! ��� �� ��� ��� ����� !�!��� /&��<3 �� "��� ��! ��� �� .� � ����� � �� ��)���� �� ���� ��!���� � ������� ����� ���� "�� "�!�� ��� �! ��.����!�� ���� �������� !� ����� /����B��� �� ��� 01173� C@< "� .��� "��� � .���'���� ��� "� �� �� ��� �� !������ ��������� ��� ��� ���� ��/����� 01113� � "����� �� "� ����� �! ���'� "� .�����!�� �� �� " "� ����������!� �� ��6� �� �� ����"�!� ����� �� " "� ��"�.� ��� �� ���� ���!� � ��������� ���/�"�� ��"�� ��� ������ 4� 01113 ����� ��� �� C@<�! ��� ��� ��� "��� ����� �� "����� �! �����!� ��� ������)�� �� "����� ��� ��� �
*� "� ��� �� ����� �� � "� �� "����� � � ����� ���!�� ��C@< �! ��� ��� ��� "�� "� ����� �������� ��� � ���� "������� !������ ������ ������ � �� "����� ������� �������� "� ����!���� !��� ��� �������� �� "� �������� �� ������ /�� �)��� � �� ��� 011:3� �� ��� 6�� "� �����"���� .���� �����!����
==++)+=+D#==#E0:�== F ������ " � +=== .� 5"� &�!�� � ��� *��� � � ��� ����� ��� �� *�!�
.//
���!��� ��!����� @����.�� 9� 0111; �!!�� �� ��� �.��!� ���C����� 2� +===�
������ ��'� �G ��� ������� ��� ����� ��� �� ����� ��� ������ )����������)%������ � ���!"� $������. �� 1H00� 9=II2�J�!"��� >������� -����G ����K��4���)���!"�����
�..����� ���G C@<� !)B�� @) ������� �����; ��A� ����� �������� ���;!��� !�)��������! �!��; @��� �)�!� ��!� ����; ��?�� �!��.�! �!��)?)����� � ��
!��� /����3 ��� ����"�!� � ��� � ��6!�� �� ���� ��� ��� "������ ���!� � � �� "�����)���!�� ����� �������� ��� ��� C@<�! ��� ����
��5-�*��& �@� �-5�A�&
0������ �� "����� /�� "�����3 �� �. ����� ���� ������ �����!"��.��� ���� /����� " ��� �� � ��3 ��� �������� �� ���" ��&A/&� ��� & ���� �A3 ������� ��� .����� �� �)�!� ��!� ���� /@��3��!��.�! �!��)?)����� � � /��?�3 ��� �)������ ���� � ���� ��!"������� &� ��� ���)������! �!�� /!��3 �� �. ����� ���� ����!��� ���.�/- ���� A�3 ��� ������� �� 12, � "���� �� �� �� " �� �� ��� 5� "��� ��� 0� . ��� �� "������ ����� ����� /&� ��3 �� ����� � �� �)������ ��� ���'� ���� ���� � H+=���
���� � �� � @����� "��� ���� ���!� � ���� ���� �� ���� ����� ��������� ��!����� ������� !� �� ���� ��� �� �� ��� ���� ����� �� ������!� ��� � � �� " !����� �� ���)���� ���� 0:I ������<��� ���!� � ���� ������� !� �� ���� ��� �� �� � �!������ !� ��� 0H0=� 0=I !��� ��� !�+� ������ � ����� �� ������� �� �� "=�0�� !��!��� =�+, /���#���3 .����� �� � ��� �� ��! .����� �� � ����� ��! � ��������� ��� " ��! �� /0= � �����3� ����� /:� �����3�"����!�� ���� /:� 0=H2�3� � "��������� /0� 0=H7�3� �"��"�� "����)����� /0� 0=H7�3� ��� ������� �� ����� �!��� ���� ���� ���� �!��(��!� ��� ��� �� " ������ ����� /�� "� ��� " ��! ��3 ��� � ��� 79 " � �!"���� '��!��!� � �������� ��!��.�� /�� �� ��� 01123����� ���� "��� "� .���� ����� ���� ���� �� .� ���� � ������ !�� ��� � ��� �� $�!���)��'� /�"����!��� ��!� ����� @C3� �������� ���� ����� �� ���*)0?7= /��� �"� ����� �� �������� ��3 �� "0=, �� �� .����� ��� /&��� ��� �!"���� �� $�� ������� �A3 �������!�����# ��� ���!�� /���� 5�!"���� ��� >���� *����� @C3� �������� �� �� "�� I " ���� �� ��� ��� ��������� �
����� ���������� ��� ������� "��� ���� ���!� � �� ���� ���������� �� " !�� /0= ��3 �� !����� � ����� �� ���*#0=, �� �� .��������� ����! ������ ��� 0 " � I2�� /������ ��� �"�� 011+3� ���� ���� "�� ��"�� ��� ��� �� �� " �� "����� /0= ��H0== ��3 �������� .� ������4� ���� 6�� ��� �� " =�7, ������������"��� ��� ���!���� �� �!��5�� "���� !��� ���� �����4�� ������� ��� .� (�� !� ��� �� �� ���! ��)��!����� $��& & �� �� /&�� C��� ��3 �� " � �� ������ ������� �� �� ���� � 0==�� ����� ��!� � ��� ��� ������ ������� " �� II7HI?7 �� ��� 7+7 ��� ����! ������ 5"� ���� (���!��!���� "� !�� ��� �� !��� �� �� � � I== ��.� ���� �� � ���� ���� � ��
�� ����"�!� � ��� �� "�� ������� 5"� � ��� �� � ��&A) ��� ��!�� ��� "���� �� ��������!� �� ����� �������� ��� ��� �� "�� !��� ���� $������ !����� !����!�� ��!��!���� !��� ���� ������ �� " !�� ��� ��� ��� ��!��.�� �.���� <��� ���!� � ���� !� ��� �� !������� ��� ��� ����� �. ����� �� " �� ����� �� ���� !����� !����!�� ��!��!����&�70= /L��� C����� >������3 �'����� �� " � !�"���� � ������� ����� *����� I== /&�� � ������ ��3� 5"� ��� �� 0==�� ���� �� " ��I?7 �� ��� ��!� � ��� � ��(�! �� .� � ��!"���! ��� -�)6� ��� ��I1: �����I12� ����! ������ *�� � �� ���� ���� ���� .����� ��� �� �� �� "����� ��� ��� �� � @�.��� !"��.��� $����!��!� �� ��� �� ����!����� �� �� � ����!���� �� "� ��� ��� �����4� /����$���� ���� ��!"� ��� �@3�
��� '���� ��� C@< �! ��� � �� ������ �� >&5)!)B� /0H++I3� �� ��� ��� . �� � /��.� �� ��� 011I3� ���� �� ��! ���� ����� �� " � � "���� />&�3)� ���� .��� � �"�!" >&5)!)B� �� .���� �� ����!.� ��� � 7�� ��� I "� "� .��� ���� ��"�� �� ������� ��� ��!.� ���� ����� .���� M+=�� �)+)"������� "��������4���)��)+� "��������!�!�� /�-�-&3 /�� 2�?3� +=�� � ��+� 0=�� �) ��!����"��"� ��+=�� �)�� ���"�����"��"� �� =�:�� @�INA7� +�� �� "�� "��� ���:= �� �������� ���"��"� �3� ���� C@< �� �� �! �� .� "� ���� ����� :��� �� M�)I+�O�������� ���"��"� � /���� @-@� �� ��� ��3 � I=�� ��� +=���� �"��"����� �� ��� ��� ���� ����� �� .� ��������!�� ��� �H�����!�������� �� ���! ���"���� ��� �����4�� .�� ������ ���"� /<����� @�� ������ �53�
�-&%�5& �@� �*&�%&&*A@
���� � ��!��� �� !����!�� �� "� ��!�6! ��!"���� ���! ��� ��� �� �� ��!������ � ����� �� "��� .� �� "����� ��� �� ���� ���� ���� ���� �������� ��� �� ����� ��� ��� "� �� �� "�� ������� ����� �������� ��� � � �������� !������������ � �� "����� ��� ���� � � ��)�! ��� �� � ����� �� "���� $�� "�� ��������� � ���"�� ���� �� ���� ���������� ���� ���!� �� ���� �� ��� !� ��� ���� "��� ������)��� ���� ��� -�������� ���� ���!� � ��� ����"�!� � ������� "� �� ����!���� !��� ��� �������� �� "� ���������� �� ������/�� �)��� � �� ��� 011:; & ���� 01123� 5� !"���! ���4� "� ��� �������� ���� ��� ���� � � !������ !�� � �� "� ��� ���!�� .������.�� �������� �������� �� "����� ������� �� ����������� �������� ��� �� !������ ���.����� !�� � � �� ������!!���� (���!�� �"���� �� �� �� �� � �!��� * � �! �����
,�� � )" ������� ��� ��� ����� ������������ '���������� �� �1��" �� �� !�� (��)�!��!� �� ��� � ����!� �� ��!����� ����� ������)�� ��� � "��� �� ���� !����� !����!����!��!��� ��� ����� �� � �� ��!���� �� ������������� ��� �� �� ��� ��� �� " �� "����� �� /��3 ���� ��� /�� �3 ���� ���!� �� /� �3 ���)����� 6��� �� ���� �� @�.��� !"��.�� �������! ��� /�� �3 ������� "� ��� 6��� �� ��)"���� ���� ���!� �� ���� ���� ������ �� " !����� 0 " .����� ��� ��� � ������ ��� 0:��� �� ������ ��� �� �� "������ ��� � ���� �. ����� ���(���!��!� �� ��� �� ���� !����� �� �� �����!����� ���� ���G /� �3 : ��; /�� �3 0= ���
NA�� 007� @A� 7 ���*� +=== �@5����*@ ��5*N�5-& C@< N*� �*�*� �-�AD*��5*A@ ./2
����� � � �� ����! ���.���� ����� ��� � ������� ��!������ ���� � ���.���� /������ ��� �"�� 011+3� �� �� !�� (���!��!�.� (�� !� ��� �� "� .��� �� � � '�� � � ��� �������� ������� ���.���� ���� � �� �������� !��� !� �� � �� /<������ ��� 0192; ��!���.��� �� ��� 011I3� �� �����4�� "� �� ��(���!��!� �� ��� � �� !�� .� ����)!����� !����!�� ��!��)!��� � '�� � � � ������� "� ����� ��������)����� � �� !"������! ��� �������� ������ � �� "������ $����!��!� �� ��� � ��
�� � �4�� ��� � �� !����� �� �� � ����!���� � ��!��.�� ����������� ��� �������� �� ��!���� �� ����� �������� ���� "��� .��� �� !��� (���!��!�� �� �.����� �� "�� 0:��� �� �� "����� ��� ��� �� ���"�� ���� �� ���� /I��3 /,�� ))3 �� ���� ���)!� � /0==��3 /,�� )*� �3 !������� �� " � ��� �� !�� ��� !���/,�� )+� *3 �� �� ���4�� !��!�� �� ��� �� �� "����� ��� ��!"!��� ��� /�� ,�� 3)3� 5"� ����� ��� ��� ����� �! �� ��(���!��!� �� �� �� "����� ������ ����!� � "� ����� ��������) ��� � � �������� ����� ���� �� "� !������ ������ � �� "������
����� ���! ��� �� ����� �������� ��� .� �� "����� �� "�����.���� �� ��!�6! !��� ��� !��� ������ ��� .� ������ �!��!�� �� ���)�������� ��� �������� ����� �� � �� �! ��� ��� ���� ��!������ � ��� ����! ��� �� "��� "� �� �� � !���H!����� ���! ��� ��� !��� ���.��� �� ��������� "����� �! � ���� "����� "� .��� ������!���� ��6��� ���� "� ��!��� � ������4������� � "� �� � �� ���4�� !��!�� �� ��� ��� ��� ��� ����� !�� �! � ���� � � ������4� ���!� � � .� " ����� �! ��������� ���� 5"�������� ����� �������� ��� �������� �� "����� ��� ��� �� �� "�� �����4�� �� ���� ���!� � ��� ����� ��(�� !� ��� ��! � �� �� !�� �� ��� ��� ����"�!� � !��� .����! ����� �� �! ��� �� �� !�� (���!��!� �� !��!�� �� ���)��� ���)�������� �� �����4��� <��� ���!� � ��� ���� ���� ��� �� �� " �� ���4�� !��!�� �� ��� �� �� "������ :=�� ���0��� ����! ������ 5"�� ��!�6! !��!�� �� ��� ���� !"���.��� �� "� �������� ��� ��� �� � ����� �������� ��� �� ��!" !��� ��� /�� ,�� 3)3� �� "�� :��� �� �� "����� ������� ��� �� "��:=, �� (���!��!� �� ��� � "�� .��� �� � 5"� ��� �� ������������� ��� �� .� " !��� ��� � ����� ��� ������ �� ���6��/,�� 3+3� �������� !��!�� �� ��� �� �� "����� ��'���� ����!� ����� �������� ��� �� ���� �� ���� ���!� �� (���!��!��� ��� � �� !�� �� ����"�!� � ��!����� �� ������ � 0= ���� "����� ��� "���� � ����� �! ��!���� �� " ������ � =�I���� "����� ���� I=��� �� ��� ��� /,�� 3)3� @��� ������� ������� ����� �������� ��� ���� ���!"�� � I�� �� "����� ������"�!� � ��� � I=�� �� ���� ���!� �� ����!� �� "� ���� ��� ��������� ��� 0= ��� ���� ��� ��� � �� "�����)���!�� ����� �������� ��� "�� ���� ���!� �� ����!� � ��"�.)� �� � .�� " (���!��!� �� ���� �����.�� .�!�� �� �� � ����� (���!"����� ��� !��� " .� �������� �� �� ���� ����"�)!� � �� ��� ��������� ������ �� �� !�� .� (�� !� ��� ���
,�� � 3" 4!!���� �! ������ �� ����� ���������� �� '������������ �1��" /3 5���)�������� ��!���� �� !�� (���!��!� �� ��� ��� :=�� �� "����� ��� ���� ���!� � �� 0�� �� "����� ��� ����/��!�6!���� � �� �� ����"�!� �3� >��� �� "�� :=, !�� (���!��!��� ��� � "�� .��� �� �� .� " !��� ��� �� �� :��� �� �� "����� ��� ��� �/�3 >��� �� "�� +:, ��!���� �� !�� (���!��!� �� ��� � �� �.������� ���� �� �� I== �� �� "����� ��� I=��� !������� �� " I�� �� "�������� ���� ���!� �� !�� (���!��!� �� ��� � �� "�� ������"� �� " "� "����� �� �� "����� ��� "�� ����� � I �� ��� 0==�� �� "����� ������ ��� ���� ���!� �� ����! ������ $����!��!� �� ��� � �� !�� �������4�� .� (�� !� ��� �� �� �����!� � �� " 0=�=== ����"�!� � ��!"�$����!��!� �� ��� � �� � ��� �� ��� !��)������ !��� �� ��.� ������ � � I== ��.� ���� �� � ��� ��� ������� � ��� �� "��� ���������� ��������� �
,�� � 5" ���������������������� �� ��$� �� �� �! ����������� %� ������" /3 <��� ���!� � ��� ���� ���� ������ � :H+==�� �� "����� ��� 1=��� .����� !��� ��� � ���� ����� ��� C@<�! ��� �� C@< �! ��� � �������� ������ !��!�� �� ��� �� �� "������ /�35��� !��� �� C@< �! ��� ��� �� �����4�� �� 0==�� �� :���� "����� ��� ���� ���!� � �� ����� ����! ������ ���� ��� � �� "� �����.�� �� !��� ��� ����� ���� ��!.� �� �� " >&�)� ���� .��� ��"�!" >&5)!)B� /0H++I3 �� .��� ��� I "� �� �� ��"�� ��� ���� ����� M�)I+�O�������� ���"��"� � ��� +=��� �������� .� ����� ��� .����� ����!�� ��� �H�����!�������� �� ���! ���"���� �"��"����� ��!)��� �� �����4�� .� � ������ ���"� � ��!��.�� �� ��������� �����������
.2* �-%& �� � 5�- CA%�@�� A$ *@N-&5*>�5*N- �-���5A�A>P
@� ��������!� �� ����� �������� ��� ���� �.����� �� ��7 �� ��9����"�!� � .����� ��� ����� �� .� ���& !���� /�� � �� "���3� $� "������� ����"�!� � �! ��� �� .� 0+)���� � � 0I)�!� � � /���3 ����� �� ��� ��� ������!�� ���� ���� ��� ��� "�� '��!�� !��� � ����� �������� ��� ����!�� .� �� "�����/�� � �� "���3� A� �� � "�� "� ����� �������� ��� � ���!��!��!�� �� ���) ��� ���)�������� �� .� �� "����� �� "�� ��� ��� ������ � ���� ���!� � �� ����"�!� �� 5� �� ������� ����� ���� ����� ����! �� ���� ���� ���� � ����� ������"��� �� .��� ��!��.�� �������� �� "����� ��� ��� � *� ���� ������ ���� "� ���� ���� ��!�6!����� ����"�!� � ��� � ��� 0=)���� ���� ��� ��� � �� "�����)���!�� ����� �������� ���!������� �� " ���� ���!� �� 5"�� �.���� ��� ������� ������!� "� ����� �������� ��� ����� �� .� �� "����� � .� " � ����� ���!���) ��� ���! ���� ���.����)��!�� �� ���� "� ��� !�� ��. � � "� "����� �! �! ��� �� "� �� �
�� "����� � � ����� ���!�� �� �A& /������ 01123� ��� �A&��� �������� �� "� �! ��� ��� �� C@< /�!� ��� ��� P�������011:3� �� "������� �������� �"� "�� �� "����� ���!� �! ���) ��� �� C@< �� ���� ���!� � ��� ���� �� � !��!�� �� ���) ��� ���)�������� ������� 5� !������ ���� ��!�6!���� �! ��� ��������� �� .� " !��� ���� � �� C@< ��� ��� �� ������ �� ���!�6! C@< �� �.��� /&�� � ��4� ��� �!"���� �� &�� � ��4���3 ��� "� ��.�� �� !��� �� ��� ��������� ���� !��!�� ���!!����� ��� C@< �! ��� ��� .� �� "����� �� !��!�� �� ���)�������� �� .� " !��� ��� ��� �� ��������� ���!�� ������ ���!� � .� +==�� �� "����� �� �� 1=��� ������ /,�� 5+3�*� ����� C@< �� ��� �� �! ��� �� � � � ��6!�� �� �����!��!�� �� ��� �� :�� �� "����� .� 1=���� �� ��������� ���� �� � +:�� ��� ��!����� � "� "�� �� "����� !��!�� ��) ���� *� .� " ���� ���!� � ��� ����� 0==�� �� "����� �! ��� ��C@< �� "�� I=��� �� ������� ��� ������ �! ��� �� ��������� �.����� �� "�� 0+= �� 1=���� ����! ����� /,�� 5)3� 5� ��C@< ��� ��� ��� �� ������ �� ���� ��� ���� ���!� �� ��� �� ���� �'���� ������� 5"�� ��������� ����� �� � "� �� "����� �! ��� � C@< �� ���� ���!� � ��� ����� . "� "��"��� ������ �� ���� �!!� � 7=)���� ����� !��!�� ��) ��� �� �� "����� !������� �� " ���� ���!� ��
���!�� �� ��� �� 0, /77��3 �� "����� ��� !������� �� ��� ���!�� "����� �� ������� ����� ��� �� ��������� ����"�!� � "�.��� "��� � .� "����� �!���� ������� �� ������ /�� �)��� ��� ��� 011:3 ���� �������� �� "� ������ ���� �����!� ������!���� ��� "� �� �� !�� �� �� "� ���� � �!" � 0+, �� "� ���!���� ������� �� "����� ��� "� .��� ������ �� "�
��������� 5��)���� ����� !��!�� �� ��� �� �� "����� "��� .����� �! �� �� "� ����� /&!"����� �� ��� 01903� *� "� ����! � "� �� !��!�� �� ��� � ��� ���� "�� 0==)���� "� "�� "�� "� ��'���� ��� C@< �! ��� ��� �� "� "���)������� ���! ��� �� ������������� ��� �� ����� �� ����� 5"�� �� � "�� "� "�!��!�� �� ��� �� �� "�� ��������� ��� ���� �� "�� "� ��� ��� �� �� ��� ����!��� �� "�� "� ��!"��� �! �������!� ���� 6���� � *� ����� � ��� �� ���� ���!� �� �� "��� ���� "� C@< �! ��� ��� "�� � ��� ����� � �� " ����� �������� �������!�� .� ���! �� ����� ��� ��)���!�� � �� ��� "� ������������� ��� � �� ����� �� � ���� ���� ��'���� ��� C@<�! ��� ��� /��.��"�� �.���� ���3� 5"� !��!�� �� ��� ���� "����� "� ���!� C@< �! ��� ��� !������ � ���� �� " ����� ������� �������� ��� ��� ��!" !��� ���� �� � "������� "� C@<�! ��� ��� .� �� "����� ��� ���� ����"�!� � ��� ���� ���!� � ������� � .� ����� �� .� ����� �������� ���� 5� ������� � .� �� "���!"���� �� �� "�����)���!�� C@< �! ��� ���� !��� ������� ��� �� �� " "� �� �)������ � @�� �� ��?�� �"�!" �������� � ��"�.� ����� �������� ���� ��� ��� ��� �� ���� ������ ���!� � �� " 0=H+=�� @�� �� :=�� ��?� ��� I=����� �� �� ��"�.� �� C@< �! ��� ��� ���!�� .� ��� ��� ��� 1=����� " :�� �� +==�� �� "������ ����! ����� /,�� ++� )3� 5"����������� �����!� � .� " �A& ��� ����� �������� � ����� �� ����� �� �� C@< �! ��� ��� ���!�� .� �� "������
����� �������� ��� ��� ���� "� � �!� ��� �! !"��� ���! ����� ������ �� �� �� � �!�� !�� ����� �� ���� !��.�� ��.��.��� "� ��� ��!� �� �� "�� !������ ���.����� ���� �A&�"������� ����!�� ��� !�������� � .� "� ��� � ��� �� �� ������� �������� ��� /> ���� � ��� ���������� 01913� . "� ���!����!"���� �� ����� ��� �� ��� �� ����� �������� ��� � ��� �!����� ����� .� ���� "� ����� ����� ��� �� �A& ��� ��� ����� ������������� ��� �� !������ ���.���� "� .��� �������� ���� �6��/��!���.��� �� ��� 011I; N�� �� ��� 011I3� * ��� "� .��� "��� "� �������� ���!�� �����!� ��� �� �� "������ ����� �������� ��� ����� � ��� ���� � ��� �� �� !�� .� ��"�.� �� .� �� �)������ ����"�.� �� �� ����� �������� ��� /$����� �� ��� 0197; �"� �6��� �� ���019:3� A� 6���� "� ���! �� �� �)������ ��� ��"�.� �� ������� �������� ���� !" � @�� ��� ��?�� ���� �� "�����)����� �� C@< �! ��� ��� �� ���� ���!� � ��� ���� � �.��" ������������� ��� � � ����� ��� !�� �!�� � ���� ���� �� "� !�!��� ��C@< �! ��� ��� �������� �� "����� ��� ��� � 5"� � �� � ������ �� " �� 6���� "� ����� �������� ��� �� ���� ���!��� C@<�! ��� ���� . ��� "� "��� � � !��� !������ ��� .� ���� "�� �� ���� �������� � ������� � ������� ��� ��� ��� ��� �� "�������� ����� ��� �� ���!�� � �� /��.��"�� �.���� ���3�
C�"��� �� �� /011?3 "��� ����� �� "� ���� �� 5����"�!� �� �� !�������� �� " ���� ���!� �� ��� ���� "��:=)���� ���� ��� ��� � "� !� � ���! ����! �� ������� ��� ������� � ����� ���� * �� ��� ����� �� �� "� ��������� �� ����"��� !��� ��� � � 0== ��� ���� ��� ��� "������ ���!� � � "� ����! �� �� "� ���� �� ����� "�� "������� !������ �� � �"�� ��� �� ������ �� " �� "� ���� �/C���� �� ��� 011:3� � �� "����� ��� ���� �������� ��� !� � ���!����! "� �������� ����� �� � ���� /��.��"�� �.���� ���3��� "��� "��4� "� ������� ����"�!� � ��� ������� �� .������ �� �����!� ��� �� �� "����� � ����� �! ���'��
��� �! ��� �� !��� ���� ��������.�� ���� � ��� ��� " .� ������������� ��� � ����� �� "�� " ����� ��4��� �! �� ���)��4��� �! �� �)������ �� "���� <��� ���!� � ��� �������� ���������� "�� ��! �� � !�� ���! "� ���! ����! �� �������������� *� ���� ���� "� �� ����� ��� ���� ������� �� ��)����� � 6����� �! �� �� ���� ���!� � ��� ��������� �!������� �� " ����"�!� � ��� � "�� !��� ���� ��� ��� ���� ���B�� ��� �� "� ��"��!�� ��� ��!� � ����� �"��!�� ���!"���!�� ���������� �� ���� ��!���� "�� ���!�� .� ������������� ����
*� ������ �� ���� ��� �� "����� � � ����� ���!�� �� C@<�! ��� ��� ��� !"���! ���4� ����� �������� ��� � "� ������ ������ �� ��!��.�� "� ����� � �! ��� ��� �� ���� ����
,�� � +" 6���%����� �! ���������� ��� ��� ������� %� ��� ����.� �� '���������� �� �1��" /3 <��� ���!� � ��� �� �� "+==�� �� "����� ��� 1=��� ��� /�3 ���� ������ � :�� �� "����� ���1=��� ���� ��� ��� �� ��� 9 " �� " 0= �� +=�� @��� $�� � ��!��������� �� �� ��?� �� ����� ��� I=��� .����� ��� ��� � C@< �! ��� � ������� � ��!��.�� �� ,�� 5�
NA�� 007� @A� 7 ���*� +=== �@5����*@ ��5*N�5-& C@< N*� �*�*� �-�AD*��5*A@ .2)
� ����� ���� �� ���� ��� ���� ���!� �� A� �� � �������������!� "� �����!���� !��� ��� � ��6!�� �� ���� ��� ��� ��� "����� "�� ���� ���!� � ��� ��� ������ "� ������� �� � �� "��"����!��� �! �! ��� �� �� "������ $� "�� !"���! ���4� ��� �� "�.��!"���!�� ��!"���� �� �! ��� ��� �� � ����� �� "��� .��� "����� ���� ���� � � .� �� ���� ����� �� "� ���� �� �! ����� "� �� ��� ���� �� ����� "� ��� .��� ��������� ��������� ��� � "�� ��� ����� /����� ��� ����4� 01123�
�� ����� ��� �� ����� ��� ����! �" #�� ��� $�#� �# % �&�& �� '���(��� ���
�)������� ��������� ���������� '������ �* +� ��������! �� ������� ��� ��
,������� �� $����#���* �����-���$��� �� ����� ������� .��� ��� ��� ��-�� #��
����������� ����������� �� .��� �.� /0123&4" ��� 5� +������ �+6 73823&4" -���
��''����� �* $����� #��( ��� �������� 9�������$�$�(�������#� ��9%"� � ����
-�� ��''����� �* ��� %��(��&(������ 9�����$�� ��((������ ��� ���
���������#���$ ��� ��������� :������ ��������� ��''��� -�� '������ �* ���
��*� 9����������
�-$-�-@�-&
�� �)��� � L� ������.�� �� N���"�� CC� ������ <�G *� ��������� 5)����"�!� � �! ��� ��� � � ����� �� �� ����� �! ��������� "���������� 6���� ���(���� 0=:G91&H17&� 011:
�!� ��� C� P������ ��G ���� �� ��� ��!����� ����� ��� �� ���! ��� ��� ����!�� �� ����Q ������� ����� �� �� ��� ������ I29G22?H221� 011:
�"�� ��"�� -� ������ 4 %G 5"� ��(���� ��� ��6� �� � �� ������� ���� ���(����0IG0I0H0I:� 011:
���� �CG &� ��� ����! ��� .� "� !)C� @) ������� ������ ������( �� *('?7G0H0+� 0111
����B��� �� ��.� �� � *�� �� ��G C@<0G � ��� ��� ����� ���� �� .� %N �� " �����)�� "� .��� ��� �"��"����� � "� !)C� �! ��� ��� ������� ����2?G0=+:H0=I2� 0117
$����� �C� ������!� ��� &" �� &G *�"�.� ��� �� �� "����� ��(���� ��� .� ����)����!�� !���� ��� ������ ��G00+1H00I=� 0197
>������ -G %J .�� �� ������ ��� -�� 4���J���� �� �"�����.��� ���(���� ����������?+G00IH00:� 010?
> ���� � C�� ��������� �G *��� ���!� � ��� ��� �� ����!��� �������;�� ���� 5��(����+G01:H+:?� 0191
������ �� �"�� &G $��� !� ��� ��! �������� �� ����� �������� ��� �� �� �� !����� ��������! �!��� �*��(���* 0IG?9?H?1+� 011+
��.� �� ��� �� &���� 5� ������ �� <���� �G *��� �6!� ��� �� �� ��!���� ���) ���%N)�������� ��� ��� ����� "� .��� ��� �� �� �� � "� !)C� �! ��� ���������� %���� �����'(��� 2G+0I:H+079� 011I
��!���.��� ��� A� ��� L@� P�� D�� �������� ��� <������� &CG �!�)+ ��! ����� �� �� ������� �� "��� � ������ ���� ��� ���� 2:G+70H+:0� 011I
C���� -�� I��� �!���� " C�� �� ����� ��� �� ��G �� "� ���� � "����� ��������G �������� ��� ��� ��� � �� ��������� �� ����"��� ��� ��� "����� !��� �
"� !� � ���! ��� ��� ") ��"�.� ��� ����! �� �� "� ���� �� 6���� ���(����0=7G09IH099� 011:
C�"��� �� & �����)���!� �� � �� �� ��������� *� @�.���)5���B� �� <�� ��C>G �%N� ��� ��� ���! ����� ���!� � !��� !�!�� .��!� ��� .�'�� ���� �� �� "��� 5)����"�!� �� .�������( .�������� ?IG:??H:20� 011?
<����� �� �4�!�� 5� ����)$��!� AG �� "�����G � ������ �� "� ��!"���� ���! ��� �� "� ��� ��� �� ������ �� ���� ��� .���(���� IG0H+=� 011=
<�� �� C>� ����� C5� @�.��� �5� �� ��G &!!��� � ������� � ��� ��� �������� � �!!�������� .� � ������� �� ���� ���!� � �� "��� � ��� .� ���! �������� ��� �� �� ����������� 5 !���� �)' ��� 09+G+=:2H+=?9� 011:
<���� $�� ��� ��� ��� CC� &!"�����B� �� �������� �� A� ��� <��� C�G��������! �!�� � � ��� ��� (���!�� ���.� ��� "� �� ������ ��� �� ������������� ���� ������( ���'�*� ��� 1+0G+??H+27� 0192
�� PP�� ��� C�&� ��4 5$G ���! ��� ��� �� ��!�� ����� � !� ����� �! ��� ����� !)C� @�+) ������� ������ ���� ���( +20G0:2=IH0:2=2� 011?
��"��� >G �� "������ ���� ���(���� 0:G2+IH2I2� 0112������ 4 %� C�� �� &!"���4 �� &!"���4 5G �� "����� /�� "�����3 �� ���� ��"�.�
"��� ����!� � � �!�� � *�)?� *�)9 ��� 5@$)�� . �� *�)0� �� ���(���� 0I?G:7+H:72� 0112
����� <G �� ������ �! ��� �����(���� ��� �! ��� �� �� "������ *����!� ��� ��� "����� �� ��� �� ����!��� ������( .���(���� :IG0+0:H0++0� 0112
����� <� ����4 �G �� ������ �! �� "���� �� " ����� �� ����� ������ ��� 7�&�� "�� ��� .���� �!�� �! ��� � �� ����� 1�0=)��"����)0�9)��"������)1)���)+)�� "��!���!��.�����! ��� )"��������! �!��� ��� ���( 7=G+29=H+292�0112
�� �� ����!"�� �� �� ����� ��G ->$)��!�� �� ������ ����� ��"�.� ������!� ���� ���!� � ��� " ���� ��� ������� �������� �� ���� 6�������(���� 0=1G2:0H2:?� 0112
���!"�� %� C�!'� P� >��� ��� �� &!"��� �G �� ������� ��� ����� ���������� ��� �! ��� � �� �� "����� �� !� ��� "��� ���� ���!� �� 6�������(���� 97G0I=H0I7� 019:
&!"����� �� &!"���� �� &"��� �G �� "�����)��! � ���� ��� �������� ���.���� <5����� 07?G+2IH+9+� 0190
&!"����� �� <%� �� ����� ��G �� "����� ��"�.� ����� �� ����� �� "������������! �� �� ������� � ��� ���� �� �! ��� ��� "� �� � ��� ���(����0+IG0717H0719� 0192
&!"�� ��� �� ��� �� ������ ��G ����� ������)���� ������� ���!�� .� �������78 5 !���� ��� ��� IG09IH099� 0112
&!"����� C�G �� "����� /0�9)��"�������� "����3 � � �� �� ��"�.� �� �� ���� ���������! ��� ��� �5�7)��� � ����� ��� .� "��� �� ���"��� 6�������(���� 92G?+7H?+1� 019?
&!"����� C�� <����� %� �"�� ��"�� -G �� ���! ����� ��"�.� ��� .� �� "����� ����� ���� �� ��� !"��� �! �! ��! �� ���� �� "��� �� ���"��� 6�������(���� 9:GI=HI7� 019:
& ��� �&G ������� ������ I:=GI71HI:I� 0112%��� �>G �� ����� �� ������ �� ��� ������� ���(���� ���������� ?+G00?H0I2�
0:=H0?I� 02:H09I� 010?N�� �C� &������ ��� &" �� C�� <������� &CG �!�)+)��6!��� ��!� ����� �� �
������� ����"��� ���� ��� ����!� �! ������� ��� "����� ��� �� "�������� 2:G++1H+7=� 011I
�"� �6��� �� ������ >�� ������� ��G *�"�.� ��� �� �� "����� ��(���� ��� .�����)����!�� !���� ��� ������ �G02I� 019:
.23 �-%& �� � 5�- CA%�@�� A$ *@N-&5*>�5*N- �-���5A�A>P