anemia, insufficienza renale e scompenso cardiaco: patogenesi comune e strategie di trattamento...
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Anemia, insufficienza renale
e scompenso cardiaco:
patogenesi comune e strategie di trattamento
Gessica Italiani, Cardiologia Pescia
Sarnak MJ & Levey AS, Am J Kidney Dis, 2000
STADI MALATTIA RENALE e CARDIOVASCOLARE
“A rischio”
Inizio
Progressione
Stadio
finale
Insuff. Renalecronica terminale
Insuff. RenaleCronica (FG)
AlbuminuriaProteinuria
Età, obesitàDiabete Mellito,Ipertensione
Malattia Renale Cronica Malattia Cardiovascolare
Età, obesitàDiabete Mellito,Ipertensione
Insuff. Ventricolare sx
Eventi/malattia cardiovascolare
Scompenso cardiaco
INSUFFICIENZA RENALE CRONICA
INSUFFICIENZA CARDIACA CRONICA
STADIO A
Alto rischio
Assenza di cardiopatiastrutturale
Terapia
• Trattare ipertensionedislipidemia diabete distiroidismo
• Incoraggiare esercizio fisico
• Scoraggiare alcol fumo cocaina
• ACE inibitori
STADIO B
Cardiopatia strutturale ,
asintomatica
Terapia
• Tutte le misure dello stadio A
• Controllo ritmo e frequenza nelle tachiaritmie
• ACE inibitori in casi appropriati
• Beta-bloccanti in casi appropriati
STADIO D
Scompenso refrattariointerventi
specialistici
Terapia
Tutte le misure dello stadio A,B,C
• Assistenza meccanica
• Trapianto cardiaco
• Infusione continua di inotropi
• Cure palliative
Terapia
Tutte le misure dello stadio A
Farmaci:
• Diuretici
• ACE inibitori
• Beta-bloccanti
• Digitale
• Restrizione consumo di sale
ACC/AHA Guidelines for the Evaluation and Management of CHF in the Adult, 2001
STADIO C
Cardiopatia strutturale, sintomi
attuali o pregressi di scompenso
INSUFFICIENZA CARDIACA e INSUFFICIENZA RENALE
•Alta prevalenza•Alta morbidità e mortalità
•Alti costi
• Invecchiamento popolazione
• > Incidenza diabete, obesità, IA, altri fattori di rischio
Singolarmente
Cause
n. %COPD 834 29.7PVD 334 12.0Renal failure 692 24.7Neoplasia 201 7.2Diabetes
- treated with insuline1079388
38.436.0
History of hypertension 1842 65.6Active smoker 406 14.5
Registro Scompenso Cardiaco Acuto
PREVALENZA ASSOCIAZIONE IR-IC
FATTORI di RISCHIO CVFATTORI di RISCHIO CV
TRADIZIONALI CORRELATI A IRC
Età avanzata Sesso maschileIpertensioneIpertrofia ventricolare sinistraDislipidemiaDiabete mellitoFumoInattività fisicaMenopausaStoria familiare di CVD
• Sovraccarico volume liquido extracellulare (ECFV)
• Anemia• Alterato metabolismo Ca/P• Infiammazione/
Malnutrizione • Stress ossidativo• Iperomocisteinemia• Fattori trombogenici• Proteinuria
Modificato da Am J Kidney Disease 39 (S 1): 2002
Sottogruppo (972 pz) del PRIME II
LEVF NYHA
Metanalisi su 53460 pazienti
Sindrome Cardiorenale:definizione
Interazione tra RENI ed altri compartimenti circolatori
• Aumento del volume circolante
• Peggioramento del compenso
• Accelerazione della progressione di malattia
• “Cardiorenal Dysregulation”:
la terapia per ridurre la congestione non funziona per ulteriore declino della funzione renale1
NHLBI Working Group. http://www.nhlbi.nih.gov/meetings/workshops/cardiorenal-hf-hd.htm. April 30, 2005.
Fisiopatologia Sindrome Cardiorenale
• La ritenzione idroelettrolitica compensa la riduzione del “volume ematico efficace” dovuta al deficit di pompa (relazione di Frank Starling).
• Quando l’espansione di volume non riesce più a sopperire al deficit di pompa si sviluppa congestione sistemica
Bongartz, L. G. et al. Eur Heart J 2005 26:11-17
GUYTON MODEL
Aumento MorbiditàE Mortalità
Terapia Diuretica
Disfunzione Renale Diminuita
Perfusione Renale
Sviluppo di Diureticoresistenza
DiminuitoFlusso
Attivazione Neurormonale
La Sindrome Cardiorenale Disfunzione VS
Colucci WS, Braunwald E. Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. 5th ed. 1997:394.
Scompenso Cardiaco AcutoInsult
Cardiac Dysfunction
LV RemodelingHemodynamic
DecompensationPreload
Afterload
Cardiac Output
Renal Vasoconstriction/Fluid
Retention
NeurohormonalActivationRAAS
Catecholamine
Endothelin
Fluid Overload SymptomsMorbidity
Death
Fisiopatologia Sindrome cardio renale
• Dal 27% al 45% dei pazienti con scompenso cardiaco in stadio III-IV mostrano peggioramento acuto della funzione renale
• Il monitoraggio emodinamico dimostra che la riduzione acuta della funzione renale non dipende da un diminuito output cardiaco
AHJ , AGOSTO 1999, J Card Fail 2003. SMITH GL et al.
Fisiopatologia Sindrome cardio renale
Riduzione dell’attività dei peptidi natriuretici:
- baroreceptor adaptation con ridotta sensibilità
Potenziamento RAAS
Peggioramento IPONATRIEMIA (concausa i diuretici): fattore prognostico negativo
IponatriemiaManifestazioni Cliniche e Mortalità
• Cefalea
• Irritabilità
• Nausea e Vomito
• Confusione mentale
• Disorientamento
• Stupor/Coma
• Convulsioni
• Arresto Respiratorio
Mortalità ed Iponatriemia
0
1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
6 0
H e a r t f a i lu r e P u lm o n a r ytu b e rc u lo s is
C h i ldd ia r rh e a
M y o c a rd ia lin fa rc t io n
Mo
rtal
ity
(%)
N o rm o n a t re m ic
H y p o n a t re m ic
F le a r (n = 3 9 7 )
W e s tw a t r (n = 1 6 9 )
S a m a d i (n = 1 ,3 3 0 )
F le a r (n = 1 5 3 )
TAC cerebrale
Normale Iponatriemia fatale
Admitted Patients and Volume Overload
• Any dyspnea – 89%
• Pulmonary congestion (CXR) – 74%
• Rales – 67%
• Dyspnea at rest – 34%
• Peripheral edema – 65%
ADHERE Registry. 3rd Qtr 2003 National Benchmark Report.
At Hospitalization—ADHERE®1
The Majority of These Patients Have Failed Treatment With Oral Diuretics2
2. Adams et al. Am Heart J. 2005;149:209-216.
TERAPIA: Diuretici
Ridurre il volume del fluido extracellulare (FEC)
incrementando l’eliminazione di urine, in particolare di SODIO,
principale determinante del FEC.
Brater D; Am J Med Sci 2000
Con i diuretici è Con i diuretici è rimovibile al massimo rimovibile al massimo
il 20% del carico il 20% del carico filtrato di SODIOfiltrato di SODIO
Bayliss et al. Br Heart J . 1987;57:17
Before(n=12)
Pla
sma
Ren
in A
ctiv
ity
(ng/
mL/
h)
50
10
2.5
0.5
Pla
sma
Ald
oste
rone
(pm
ol/L
)
Mean, 95%ConfidenceInterval
1000
600
200
100 P =.0007P =.0002
AfterDiuretic(n=11)
Diuretici attivano Sistema Neurormonale
Before(n=12)
AfterDiuretic(n=11)
Furosemide in Monoterapia causa < della Funzione Renale (GFR)
-25
-20
-15
-10
-5
0
5
10
15
0 500 1000 1500 2000 2500
Urine Output (mL) 0–8 h
GF
R (
% C
han
ge)
Placebo
IV furosemide
Gottlieb et al. Circulation. 2002;105:1348.
Change in GFR after IV furosemide 80 mg in CHF
Krämer et al. Am J Med. 1999;106:90.
Aumento Neurormoni provoca Diuretico-Resistenza
Tubulo prossimaleAng II aumenta il riassorbimento di sodio
GlomeruloNorepinephrine (and endothelin) diminuiscono il flusso renale e GRF
Dotto CollettoreAldosterone aumenta il riassorbimento di sodio
Diuretico-resistenza• Riduzione o perdita della diuresi prima del raggiungimento
del goal terapeurico di risoluzione dell’edema1
• 20%–30% dei pazienti con SC2
1. Kramer et al. Nephrol Dial Transplant. 1999;14(suppl 4):39-42.
2. Ellison. Cardiology. 2001;96:132-143.
CAUSE:
• Fenomeno del “Braking” Riduzione della risposta diuretica dopo la
prima dose
• Tolleranza nel lungo termine Ipertrofia tubulare compensatoria alla perdita
di saliBrater. N Engl J Med. 1998;339:387.
5
METODICHE DIALITICHE CONTINUE (CRRT)
Le CRRT sono tutti i trattamenti extracorporei intesi a sostituire la funzione renale insufficiente per un periodo
di almeno 24 ore.
“DIALISI”: movimenti di soluti in concentrazioni diverse, per depurare ed eliminare fluidi in eccesso utilizzando una membrana semipermeabile.
I principi chimico – fisici in gioco nelle CRRT sono:
•Differenza di concentrazione delle sostanze ai due lati della membrana (DIFFUSIONE)
•Pressione idrostatica del liquido da filtrare (ULTRAFILTRAZIONE/CONVEZIONE)
DIFFUSIONE
ULTRAFILTRAZIONE
L’ultrafiltrazione è il passaggio di solvente da un lato all’altro della membrana per effetto della differenza di pressione idrostatica
CONVEZIONE
Con l’ultrafiltrazione, per effetto della differenza di pressione idrostatica, si verifica anche il “trascinamento” di soluti attraverso i pori della membrana semipermeabile. Questo fenomeno prende il nome di CONVEZIONE
Storia dell’Ultrafiltrazione
1979: Paganini and others reported the practical application of ultrafiltration in a volume-overloaded patient4
1. Schneierson SJ. Am J Med Soc. 1949;298. 2. Kolff et al. Cleve Clin Q. 1954;21. 3. Silverstein et al. N Engl J Med. 1974;291:747-751. 4. Paganini et al. Adv Ren Replace Ther. 1996;3:166-173.
1940 1950 1960 1970 1980
1949: Schneierson proposed intermittent peritoneal dialysis for refractive ADHF1
1954: Kolff noted that ultrafiltration could be used for a “reduction of intractable edema”2
1974: Silverstein described solitary ultrafiltration on 5 ESRD patients via a modified dialysis circuit3
Utilizzo in Cardiologia
SCUF: Ultrafiltrazione lenta continuaRimozione di quantità elevate di liquidi dove non siano richieste necessità di depurazione. Rimuove liquido ISOTONICO rispetto al plasma (Es: SE RIMUOVO 2 LITRI DI ACQUA IN UN PAZIENTE CON NA+ DI 130 MEQ/L RIMUOVERÒ 130X2 MEQ DI SODIO)
CVVHDF: Emodiafiltrazione veno-venosa continua
Utilizza DIFFUSIONE E CONVEZIONE. Rimuove piccole e medie molecole dal sangue. E’ la tecnica più utilizzata.
Rimozione indipendente di sodio e acqua
(Esempio: POSSO RIMUOVERE 10 LITRI DI ACQUA SENZA DOVER RIMUOVERE 130X10 MEQ DI NA+)
Effetti Emodinamici dell’UF nello SC
Marenzi et al. J Am Coll Cardiol. 2001;38:963-968.
5.0 –
4.0 –
3.0 –
2.0 –Before
UF1
liter2
liter3
liter4
literAfterUF
24h afterUF
CO (L/m)70 –
60 –
50 –
40 –
30 –Before
UF1
liter2
liter3
liter4
literAfterUF
24h afterUF
SV (mL)
25 –20 –15 –10 –
5 –0 -Before
UF1
liter2
liter3
liter4
literAfterUF
24h afterUF
RAP (mmHg)
30 –
25 –
20 –
15 –
10 -BeforeUF
1liter
2liter
3liter
4liter
AfterUF
24h afterUF
PWP (mmHg)
The EUPHORIA Trial:Early Ultrafiltration in Patients With Decompensated HF and Observed Resistance to
Intervention With Diuretic Agents
Costanzo et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:2047-2051.
Studio di EFFICACIA e SICUREZZA• Media dei cicli di 8: 2.6 ± 1.2• Volume rimosso dall’UF: 8653 ± 4314 mL
.06311%5 %37 %39 %NYHA FC IV
.03NA816 ± 494988 ± 8471236 ± 747BNP (pg/mL)
.5322.18 ± 0.72.38 ± 1.12.20 ± 0.82.12 ± 0.6Cr (mg/dL)
.306116 ± 24120 ± 26114 ± 22120 ± 17SBP (mmHg
.00680 ± 1884 ± 2181 ± 2287 ± 23Weight (kg)
P Value90 Days30 DaysDisch.Pre-UFVariable
EUPHORIA Trial: Clinical and Laboratory Outcomes
Costanzo et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:2047-2051.
Costanzo MR et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:675-683.
I I
I
Primary End Point
Weight Loss at 48 HW
eigh
t Lo
ss (kg
)
Ultrafiltration Arm Standard Care Arm
P=.001
M = 5.0, CI +0.68 kg(N=83)
M = 3.1, CI +0.75 kg(N=84)
6 -
5 -
4 -
3 -
2 -
1 -
0 -
Primary End Point
Dyspnea Score at 48 H
P =.35
M = 6.4, CI +0.11 (N=80) M = 6.1, CI +0.15
(N=83)Dys
pnea
Scor
e
Ultrafiltration Arm Standard Care Arm
7
6
5
4
3
2
1
Secondary End Point
Net Fluid Loss at 48 H
P=.001
M = 3.3, CI +0.29 L (N=82)
M = 4.6, CI +0.29 L(N=81)
Net
Flu
id L
oss
(liter
s)
Ultrafiltration Arm Standard Care Arm
5.5
5
4.5
4
3.5
3
2.5
2
Freedom From Rehospitalization
for HF
100 -
80 -
60 -
40 -
20 -
-10 20 30 40 50 60 70 80 90 Days
Per
centa
ge o
f Pat
ients
Fre
e Fro
m R
ehos
pita
liza
tion
P=.037
Ultrafiltration Arm (16 Events)
Standard Care Arm (28 Events)
0
Costanzo MR et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:675-683.
Adverse EventsUltrafiltration Standard Care P Value
Catheter/Needle 3 0 .156
Filter 5 NA .154
Infection
Catheter related 1 0 .315
Other 4 9 .202
Bleeding 1 7 .032
Hypotension 22 10 .113
Anemia 3 0 .080
Dialysis 1 0 .315
Worsening HF 39 63 .094
Myocardial infarction 3 2 .988
Arrhythmias 10 7 .968
Cardiac arrest 4 6 .987
Neurological 5 15 .070
Costanzo MR et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:675-683.
Conclusioni
• La precoce UF produce una perdita di peso > dei diuretici EV, senza peggioramento della funzione renale
• La strategia di UF, nel follow up a 90 giorni, RIDUCE:
– % di paz. reospedalizzati
– Numero di ospedalizzazioni per SC
– Giorni di reospedalizzazione per SC
– Visite Emergenza o non programmate
Costanzo MR et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:675-683.
Ultrafiltrazione vs Terapia Diuretica
Schrier. J Am Coll Cardiol. 2006;47:1-8.
• Ultrafiltrato ISOTONICO
• Maggior rimozione di Sodio
• Non ci sono turbe elettrolitiche
• Maggior riduzione del volume extracellulare rispetto ad equivalente perdita di peso da diuretici
ACC/AHA Guidelines
4.4.1. Management of Fluid Status
• In general, patients should not be discharged from the hospital until a stable and effective diuretic regimen is established, and ideally, not until euvolemia is achieved
• Patients who are sent home before these goals are reached are at high risk of recurrence of fluid retention and early readmission because unresolved edema may itself attenuate the response to diuretics
Hunt et al. ACC/AHA Guidelines for the Evaluation and Management of Chronic Heart Failure in the Adult. American College of Cardiology and the American Heart Association, Inc. 2001. http://www.acc.org/clinical/guidelines/failure/hf_index.htm.
HFSA 2006 Guidelines12.11
• When congestion fails to improve in response to diuretic therapy, the following options should be considered:
– Sodium fluid restriction
– Increasing doses of loop diuretic
– Continuous infusion of loop diuretic
– Addition of a second type of diuretic orally (metolazone or spironolactone) or intravenously (chlorothiazide)
• A fifth option, ultrafiltration, may be considered (strength of evidence:c)
Lo studio Framingham ha dimostrato che la presenza di anemia costituisce un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di Scompenso Cardiaco.
Scompenso Cardiaco ed Anemia
Lo studio SOLVD ne ha evidenziato l’importanza come fattore prognostico negativo in pazienti già affetti da Scompenso Cardiaco.
ANEMIA CAUSA DI SCOMPENSO ANEMIA CAUSA DI SCOMPENSO CARDIACOCARDIACO
AnemiaIpossia tessutale
Vasodilatazione periferica
Pressione arteriosa
Attività simpatica
Flusso ematico renale
Renina angiotensina aldosterone ADH
Ritenzione liquidi
Volume plasmatico
Diametro ventricolare
IVS e infine morte cellulare
Scompenso cardiaco
•Carvedilolo
•Sartani
ANEMIA E PROGNOSI NELLO SC
0 2 4 6 8 10 12Months
SU
RV
IVA
L0.
4
0.6
0.8
1
.0
Hgb > 14.8Hgb 13.7/14.8Hgb 12.3/13.6Hgb < 12.3
NYHA III/IV, EF 22% PRESERVED SYSTOLIC FUNCTION
201 in-H ptsPrevalence anemia 46%
Shamagian et al.Heart on-lineOct. 2005
P<0.00001Hgb <1 g/dL
Mortality > 13%
NYHA improv.
LVEF improv.
Decr. Hospit.
Stable Renal F.
3.3 g/dlEPO 5000/10000/W
IV IRON 200 MG/W78Silverberg
2005
VO2 improv.
QoL improv.3.3 g/dlEPO 15000/30000/W
FE GLUC. 325/D
FOLATE 1 GR/D
III,IV23Mancini
2003
NYHA improv.
LVEF improv.
Decr. Hospt.
Stable Renal F
(diab=non d)
2.7 g/dlEPO 4000/5000
1-3/W (HGB 12.5)
IV IRON 200 MG
1-2/W
III-IV84 d
95 n-d
Silverberg
2003
NYHA Improv.
LVEF improv.
Decr. Hospit.
Decr. Diuretics
Stable Renal F.
2.6 g/dlEPO 4000/W
TARGET HGB 12.5
IV IRON 200 MG/W
III-IV32Silverberg
2001
NYHA improv.
LVEF impr.
Decreas Hospit.
2 g/dlEPO 2000/W
TARGET HGB 12
IV IRON200 MG/W
IV26Silverberg
2000
OutcomeHgb incr.RegimenNYHAN. PtsStudy
POSSIBLE ROLE OF EPO IN H.F.
NUCLEUS
UP-REGULATIONANTI-APOPTOTIC GENES
EPO-R
Anti-apoptotic activity (possible role in stroke,AMI, CHF, retinal diseases)
Mice deleted for EPO/EPO-R expressions sufferFrom ventricular hypoplasia
EPO stimulates cultured endotelial cells toProliferate and differentiate in vascular structures
EPO stimulates neo-vascularization
Infa
rct
Siz
e(c
mc)
0 2
0 4
0 6
0 8
0 1
00 1
20
days1 18
EPO
PLAC.
Van de Meer P et al. EHJ 2004;25:285
For 3 days after stroke
Intravenous Iron Reduces NT-Pro-Brain Natriuretic Peptide in Anemic Patients With Chronic Heart Failure and Renal InsufficiencyJorge Eduardo Toblli, MD et al, J Am Coll Cardiol, 2007; 50:1657-1665
Am Heart J. 2007 Oct;154(4):645.e9-15. Links
Effects of beta-erythropoietin treatment on left ventricular remodeling, systolic function, and B-type natriuretic peptide levels in patients with the cardiorenal anemia syndrome.Palazzuoli A, Silverberg DS, et al Siena
Am Heart J. 2006 Dec;152(6):1096.e9-15
Erythropoietin improves anemia exercise tolerance and renal function and reduces B-type natriuretic peptide and hospitalization in patients with heart failure and anemia.Palazzuoli A, Silverberg D
J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2007 Nov;8(11):909-916.
Prognostic value of reduced kidney function and anemia in patients with chronic heart failure.Petretta M et al Napoli (NO ANEMIA!!!) IRON - HF
CUORE
RENE ANEMIA
By Silverberg
Grazie per l’attenzione