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Volumen 24 Número 85 C Diciembre 2005

ANASTROZOL EN ADYUVANCIA

Dr. Michael Baum

Conferencia pronunciada el 5 de septiembre de 2005Transcripción de la videograbación

Rev Arg Mastol 2005; 24(85): 327-334

Doctor Núñez De Pierro, señoras y señores,tengo un gran placer de encontrarme entre us-tedes y estoy muy contento que usted haya men-cionado mis 40 años de casado, no es poca co-sa. Los hijos de Israel caminaron por los desier-tos antes de encontrar la tierra prometida y miesposa y yo hemos encontrado la tierra prometi-da en la Argentina. Hemos disfrutado una sema-na magnífica. Empezamos en las Cataratas delIguazú y hace un par de días que visitamos al-gunas de las cosas más hermosas en esta ciudad,Buenos Aires. Muchísimas gracias por su invi-tación. Quiero también mencionar a Astra-Zéne-ca, que ha permitido la realización de nuestravisita.

Quizás sorprenda que un cirujano ofrezcatres charlas sobre terapia endocrina en este Con-greso, pero existe en mi país una tradición porla cual los cirujanos han sido los que han desa-rrollado la terapia endocrina. También es cierto,aunque el orden está un poco errado, que cuan-do lleguemos al tema de los inhibidores de aro-matasa, tenemos que reconocer que la historiaempezó con los trabajos de Jack Huggins, quehizo la primera adrenalectomía quirúrgica paracáncer de mama avanzado en el año 1953.

Yo repasé ese trabajo recientemente, porqueestaba escribiendo un libro y me asombró vercómo se equivocó totalmente en el fundamentoteórico, detrás de lo que estaba haciendo. Pensóque al sacar los corticoesteroides se lograba esa

espectacular respuesta en un tercio de los casosde cáncer de mama avanzado.

Pero durante aproximadamente los últimos40 años, hemos aprendido muchísimo más acer-ca de los mecanismos a través de los cuales esesistema endocrino funciona en pacientes concáncer de mama, tanto en pre- como en posme-nopáusicas. Las premenopáusicas tienen una víasimple y hablé un poco de ello esta mañana. Pe-ro es apenas en la última década aproximada-mente, que logramos una total comprensión delo que está ocurriendo en las posmenopáusicas.En ellas las suprarrenales son responsables de laproducción de andrógenos, que luego se meta-bolizan en estrógenos por la enzima aromatasa.Gran parte de este metabolismo ocurre en losdepósitos grasos del cuerpo. A través de los re-ceptores de estrógeno, el mecanismo de la reti-rada de estrógeno afecta a los cánceres de mamaque expresan al receptor de estrógeno. Así queactualmente tenemos un conocimiento bastantea fondo, porque la adrenalectomía logra respues-tas en aproximadamente un tercio de los casoscon cáncer de mama metastásico. Yo soy uno delos últimos de la generación de los cirujanos quehacíamos adrenalectomías para estas pacientes,que inhibía esta perspectiva.

Actualmente tenemos una muy buena com-prensión de las vías bioquímicas a través de lascuales los andrógenos se convierten en estróge-nos; a los que median en testosterona en estrona

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y estradiol. Actualmente contamos con la tercerageneración de inhibidores selectivos de aroma-tasa, que funcionan a este nivel, en vez de las noselectivas del propio tipo, como la aminoglute-timida que eficazmente producía una ablaciónsuprarrenal total.

Así que contamos con estas moléculas muysofisticadas diseñadas en laboratorios. Hay tresinhibidores de aromatasa de tercera generaciónque se usan comúnmente hoy en día; dos no es-teroideos, anastrozol y letrozol, y uno esteroi-deo, el exemestane. El inhibidor esteroideo dearomatasa se liga permanentemente al receptorde aromatasa y regula en menos a esta estructuraen forma completa. Teóricamente los distintosmecanismos de acción y los distintos niveles demetabolismo, podrían sugerir que las tres molé-culas tendrían distinto nivel de actividad o po-tencia; personalmente yo no creo que sea así yno tendré tiempo para entrar en los detalles deestas discrepancias bioquímicas o biológicas en-tre los tres inhibidores de aromatasa. Esa seríatoda una charla aparte, y no me convence quesean tan importantes las discrepancias.

Pero, quiero empezar describiéndoles el pri-mer ensayo y ensayos ulteriores en el tratamien-to con adyuvancia del cáncer de mama. Quierodestacar que iniciamos el ensayo ATAC antes decontar con datos para el cáncer de mama avan-zado. Quizás en el período de preguntas y res-puestas les podré describir por qué, pero siem-pre he creído que el modelo de cáncer de mamaavanzado no era un buen modelo para predecirlo que podría ocurrir en el contexto de adyuvan-cia. Estoy muy contento que no hayamos espe-rado a los estudios de patologías avanzadas quese hicieron después, antes de lanzar el primerensayo de adyuvancia con un inhibidor de aro-matasa.

Nosotros acá reunimos de 21 países a 381centros (ahí está Argentina, gracias a ustedes).Esta es una de las verdaderas razones por la cual

quería estar aquí, para agradecer personalmentea todos los clínicos y pacientes, por la más im-portante contribución en el Hemisferio Sur, a es-te ensayo tan importante.

El diseño del ensayo seguramente lo cono-cen (Cuadro 1). Completamos el reclutamien-to hace unos 5 años. El último análisis formalse hizo el año pasado, así que fueron más que5 años. La mayoría de las pacientes están sin tra-tamiento. Les quiero recordar que un 20% de laspacientes tuvieron quimioterapia antes de la ran-domización a tamoxifeno o anastrozol. Habíamás de 3.000 pacientes en cada uno de los tresbrazos. Como saben, nosotros cerramos el brazocombinado después del primer análisis, ya queno mostraba ventajas sobre el tamoxifeno. Dehecho, había un cierto detrimento en este brazo.La mayoría de las pacientes eran positivas parareceptores hormonales. Tener algunas pacientescon receptores negativos, fue interesante comocontrol interno.

No los quiero aburrir con todos los resulta-dos, quiero seleccionar quizás el análisis másimportante, que es el que da la sobrevida librede recurrencias (no libre de enfermedad, que in-cluye la patología contralateral), en la población

ATAC

C Reclutamiento: julio 1996 a marzo 2000.

C Seguimiento medio 68 meses (corte de

datos 31 de marzo de 2004).

C El 8% de las pacientes permanecen con el

tratamiento del estudio.

ì

Tamoxifeno

(n=3.116)

Cirugía

+/– RT

+/– quimioterapia

è

î Anastrozol más

tamoxifeno

Cuadro 1

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con receptor hormonal positivo.

¿Por qué creo que éste es el resultado másimportante? Porque únicamente vamos a tratar ala población RH positivo. La recurrencia, comoveremos en instantes, es un muy buen sustitutopara patología a distancia eventual y sobrevidaglobal. En este análisis, anastrozol versus tamo-xifeno, tenemos una tasa de riesgo (HR) de 0,74;más que un 25% de reducción en el riesgo rela-tivo por encima del tamoxifeno, no por encimade los controles. En términos absolutos esto setraduce en aproximadamente 4%, después de5 ó 6 años.

Tenemos un resumen en cuanto a la eficacia,que muestra todos los análisis de los puntos fina-les, sobrevida libre de enfermedad, tiempo hastala recurrencia, tiempo de recurrencia a distancia,sobrevida global, tiempo hasta muerte por cán-cer de mama y el resultado fue extraordinario,cáncer mamario contralateral también. Para ca-da uno de estos análisis se muestra la poblacióncon intención de tratar y la población con recep-tores hormonales positivos.

Si analizamos algunos de los subgrupos en lapoblación con receptores hormonales positivos,se puede ver que habría una referencia según elestatus ganglionar; un mejor resultado en unapoblación con ganglios negativos. Pero debo re-cordarles que en la población con ganglios po-sitivos, la mayoría de ellas habían tenido quimio-terapia. Creo que tenemos un análisis de sub-grupo muy interesante, que seguimos exploran-do, que sugiere que después de la quimioterapiahubo poco beneficio adicional a favor del tamo-xifeno o de anastrozol por encima del tamoxi-feno. El resultado más impactante que tenemoses para las que no habían sido sometidas a qui-mioterapia y que recibieron anastrozol por enci-ma del tamoxifeno. Voy a volver a hablar de estoen instantes.

Quiero señalar que la sobrevida libre de en-

fermedad es un sustituto muy útil para la sobre-vida global (Cuadro 2). En dos de estos ensayosresultó ser que la sobrevida libre de enfermedadera un valor de predicción confiable para la so-brevida global.

También quisiera destacar que en 1995 conel metaanálisis del Early Breast Cancer Trial con18.000 pacientes, en el ensayo con tamoxife-no, en el grupo del cual hablamos, de más de 50años con receptor positivo, con 5 años de trata-miento con tamoxifeno, había apenas 3.000 ypocas pacientes. La gente olvida esto. El ensayoATAC de por sí, es tan potente como el primermetaanálisis, que nos convenció a usar el tamo-xifeno en el tratamiento adyuvante de mujeresposmenopáusicas. Estas cifras estadísticas son deextraordinario valor. Así que el ensayo ATAC tie-ne la misma potencia estadística a la visión glo-bal obtenida en 1995, que les mencioné.

Un comentario acerca de la tolerancia y to-xicidad, temas que conocen bien. Esperados losbeneficios, hay reducción en tromboembolismo,accidentes cerebro-vasculares, hay menos cán-cer endometrial, sangrado vaginal, descarga va-ginal, pero hay más fracturas y trastornos múscu-lo-esqueléticos, según el ATAC; es un análisisreciente.

Presentado en una carta a Lancet ,que quizása muchos se les haya escapado, dicen que debi-

SOBREVIDA LIBRE DE ENFERMEDAD (SLE)

COMO SUSTITUTO PARA

LA SOBREVIDA GENERAL

C Revisión de Oxford (Tam vs. control).

C NSABP-B14 (Tam: 5 años vs. >5 años).

C Estudio sueco (Tam vs. control).

C Estudio sueco (Tam: 2 años vs. 5 años).

C Estudio escocés (Tam vs. control).

En todos los estudios la SLE fue un pronóstico

confiable para la sobrevida general.

Cuadro 2

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do a estos síntomas ginecológicos, muchas muje-res que reciben tamoxifeno, se someten a histe-rectomía. Hubo una fenomenal reducción en latasa de histerectomías en mujeres que recibíananastrozol con un odds ratio de 0,25; es decir,cinco veces más mujeres con tamoxifeno adyu-vante termina con histerectomías, si las compa-ramos con mujeres que reciben anastrozol. Siusted ama a su ginecólogo, piense en anastrozoly su ginecólogo va a dormir mejor de noche.

Unas breves palabras acerca de lo que lla-mamos el TransATAC, transensayo ATAC. Tene-mos un subcomité bajo el Prof. Blamey que estáevaluando estos biomarcadores en el tumor ytratando de relacionarlos con los resultados. Elúnico que hemos publicado hasta ahora, es elque tiene que ver con fenotipos RE/RPg. Todavíano logramos completar el ensayo sobre HER-2/neu, EGFr (Epidermal Growth Factor receptor),aromatasa intratumoral y VEGFr (Vascular Endo-thelial Growth Factor receptor), porque los li-neamientos de la Unión Europea sobre ética mé-dica, no nos permiten publicar esto. Tenemosque hablar con todas las pacientes vivas y muer-tas, y pedirles si podemos medir su HER-2/neu.A las muertas no les preocupa el tema, y a las vi-vas no les importa qué midamos en el tumor, esel Comité Europeo que ha retrasado la publica-ción de esta información, pero tenemos un gru-po derivado de datos, que es interesante y quesugiere que el resultado más importante globales para RE más RPg negativos, para ese grupo,neonegativas. Lo que observamos con anastrozolcomparado con tamoxifeno, es una gran diferen-cia. Globalmente hablando, para cada uno deestos subgrupos de genotipo RG/RPg, el anastro-zol es mejor. Podemos especular acerca del por-qué en este subgrupo en particular tiene un efec-to tan importante. Simplemente, ¿un ruido esta-dístico?, o será porque muchas de estas pacien-tes, de hecho son HER-2 positivas; y creemosque esto último sería la realidad. RE+ y RPg–tienen una sobreexpresión del marcador HER-2,pero tendríamos que tener ese resultado publi-

cado, espero, a principios del año que viene.

Quiero mencionar algunos otros ensayos,que han sido publicados, con estudios secuen-ciados de tamoxifeno y el inhibidor de aromata-sa. En cuanto al anastrozol hay tres ensayos: elgrupo de Boccardo ITA, el ARNO y el ABCSG;el estudio alemán y el austríaco, estos dos últi-mos. Éstos se han combinado y dan el tamoxife-no y después 3 años de anastrozol o 3 años detamoxifeno (Cuadro 3).

Tenemos el diseño del estudio italiano ITA.El resultado extraordinario que el Dr. Boccardologró con un ensayo muy pequeño, con 450 pa-cientes. Sin embargo, hay un beneficio adicionalmuy evidente de anastrozol por encima de tamo-xifeno, después de entrecruzamiento a 2 años.Yo no creí en esos resultados porque el ensayoera pequeño, y yo pensé que el índice de riesgode 0,42 no puede ser confiable, pero reciente-mente tenemos el resultado combinado del estu-dio austríaco y alemán, con un diseño parecido,que muestra un resultado muy parecido en so-brevida libre de eventos. Es bastante significativala ventaja del cambio a anastrozol después de2 años de tamoxifeno, en un análisis combinadode tres estudios. Así que estoy dispuesto a creeren esto, ahora.

En sobrevida libre de enfermedad a distan-cia, que es un muy buen sustituto para la sobre-vida global, claramente a favor del anastrozol.

SECUENCIAS TAM/IA ANASTROZOL

C ITA Boccardo, 426 pacientes.

C ARNO, 800 pacientes.

C ABCSG 8, 3.500 pacientes.

Anastrozol

Tam

Tam

Cuadro 3

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Otro diseño muy importante utilizó exemes-tane. También un diseño parecido, 2 años tamo-xifeno, después entrecruzamiento a exemesta-ne o tamoxifeno, es el BIG 97-02 para más de4.000 pacientes; un ensayo muy bien realizado.Pero, debo mencionar que esta randomizacióntenía cuatro sentidos. Es una comparación fron-tal, también hay un componente entrecruzadoen este diseño, pero en este análisis estamos úni-camente viendo dos probabilidades (Cuadro 4).Nuevamente se ve resultado significativo en loque les mostré antes. Así que creo que ya conta-mos con datos contundentes que el entrecruza-miento a un inhibidor de aromatasa después de2 años de tamoxifeno, es ventajoso.

Una palabra de cautela, cuidado con esto.Habría un exceso de cardiopatía isquémica enlas pacientes que reciben exemestane compa-rado con tamoxifeno (Cuadro 5). Quizás sea elefecto protector de tamoxifeno o el efecto dañi-no del exemestane. No sé cuán importante es,pero tengamos esto en el tapete.

Otros estudios más importantes, tienen quever con la secuencia después de 5 años de tamo-xifeno (Cuadro 6). Son los estudios ABCSG, elNSABP con exemestane y el NCIC MA-17 conletrozol. Yo me siento muy decepcionado conesto. Ni bien se publicó este último estudio, elestudio NSABP cerró su ensayo; un gran error,

DISEÑO BIG 1-98

Brazo

Rando-

mización

ìTamoxifeno A

è

è

Letrozol B

Tamoxifeno Letrozol C

îLetrozol Tamoxifeno D

0 1 2 3 4 5

Tiempo (años)

Compara letrozol versus tamoxifeno.

Cuadro 4

EVENTOS CARDIOVASCULARES GRADO 3-5

Letrozol Tamoxifeno p

Pacientes 3.975 3.988

CVA/TIA grado 3-5

Tromboembólicos grado 3-5

Cardíacos grado 3-5

Enfermedad cardíaca isquémica grado 3-5

Insuficiencia cardíaca grado 3-5

1,0%

0,8%

2,1%

1,1%

0,5%

1,0%

2,1%

1,1%

0,6%

0,1%

1,0

<0,0001

0,0003

0,013

0,006

Cuadro 5

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en mi opinión. No vamos a obtener datos adi-cionales para avalar o rechazar los hallazgos deNCIC MA-17, y yo he sido muy frontal con micrítica a esa decisión.

El estudio NCIC es importante, no critico eldiseño. Son 5 años de tamoxifeno, después serandomiza a placebo o al brazo de letrozol, conla intención de dar esto durante 5 años. Es un es-tudio potente, con más de 2.500 pacientes encada brazo.

El resultado, publicado en el New EnglandJournal of Medicine, mostró una ventaja signi-ficativa en sobrevida libre de enfermedad a favordel letrozol; y esto es un logro importante. Es laprimera vez que mostramos algo que mejora lasituación después de 5 años con tamoxifeno. Asíque es un resultado muy importante.

Pero lo que me preocupa es que todo el ma-nejo del cáncer de mama, en todo el mundo,ha cambiado de táctica, basándose en muy po-cos eventos (Cuadro 7). Estos son los eventos enel brazo placebo después de 5 años y estos soneventos en el brazo de letrozol: recurrencia car-díaca, recurrencia local/regional y nuevos focosprimarios. Pueden ver que hay diferencia en úni-camente 30 eventos que amenazan con la vida,que han reducido este estado significativo que

llevó al cierre del estudio NSABP, antes de te-ner datos con un seguimiento a largo plazo delNCIC, y antes de contar con la corroboración deestos resultados. No hay diferencias en la sobre-vida. Yo creo que es una lástima que este ensayodejó de ser ciego y su entrecruzamiento es irra-cional; que los hayan entrecruzado porque elseguimiento medio cuando cerraron el ensayo,fue 2,5 años. Así que hay grupos de pacientesque fueron entrecruzadas a letrozol, 2,5 años detratamiento con placebo. Es un tratamiento nosometido a prueba. Pienso que esto es muy des-prolijo, aunque pareciera haber un efecto, sinlugar a duda.

Un diseño semejante se presentó reciente-mente por el grupo austríaco (Cuadro 8). Des-pués de 5 años de tamoxifeno están evaluan-do 3 años de anastrozol o 3 años de placebo, yefectivamente, vemos un resultado. Así que exis-ten ciertas evidencias confirmatorias que un inhi-bidor de aromatasa después de 5 años de tamo-xifeno, logra efectivamente una ventaja adicio-nal, aunque sea modesta.

Ahora, la pregunta importante, en mi opi-nión sería, ¿cuándo hay que empezar a utilizarlos inhibidores de aromatasa? ¿Hay que usarlosdesde el comienzo, después de 2 años de tamo-

SECUENCIAS TAM/IA

"DESPUÉS DE 5 AÑOS DE TAM"

C Estudio ABCSG, anastrozol (3 años),

500 pacientes.

C NSABP B33, exemestane (2 años),

3.000 pacientes (sin placebo).

C Letrozol NCIC MA-17 (5 años),

>6.000 pacientes.

IATam

Placebo

Cuadro 6 Cuadro 7. Recurrencias totales

de cáncer de mama.

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xifeno o después de 5 años de tamoxifeno? Estose está debatiendo acaloradamente en muchosforos en todo el mundo, pero quiero contarlesmi postura muy claramente.

Vuelvo al primer resultado que les mostré,la curva de Kaplan-Meier en el ensayo ATAC.La curva de Kaplan-Meier es un resumen de loseventos. No nos dice cuándo ocurren los even-tos. La suma es el resultado cumulativo de loseventos.

Como hemos visto ya con todo el set de da-tos en el cáncer de mama inicial hay una curvabifásica para el peligro o riesgo de recaídas. Che-queé por deporte las preguntas acerca de porqué esto ocurre y he escrito mucho sobre la ta-sa de riesgo bifásica, en lo que creo yo es muyimportante, en el ensayo ATAC es este embota-miento, el primer pico de riesgo en los dos pri-meros años, comparado con el tamoxifeno; des-pués las líneas se juntan y después se vuelven aseparar hacia el segundo pico. Yo creo que si nodamos un inhibidor de aromatasa de inicio, per-deremos a estas pacientes. Estas mujeres sufrenrecaídas, recurrencias y eventualmente muchasde ellas morirán. No las podemos volver a la vi-da iniciando un inhibidor de aromatasa 2 añosdespués; a esa altura es demasiado tarde. Asíque si utilizamos el gráfico de la tasa de riesgo,yo personalmente estoy convencido de que sivamos a usar un inhibidor de aromatasa, yo diríaque lo ideal es utilizarlo desde el inicio. Pero

también entiendo que si una mujer viene reci-biendo tamoxifeno durante 2 años, se debe ha-cer el cambio. Si hace 5 años que está con tamo-xifeno, sin vacilar, hay que cambiar a un inhibi-dor de aromatasa. Creo que hemos cubierto mu-cho territorio con el tratamiento endocrino deposmenopáusicas que tienen receptores posi-tivos.

Hay datos globales de la EBCTCG que mues-tran la clarísima ventaja de tamoxifeno compa-rado con controles, llegando hasta 5 años. Aho-ra, en el ensayo ATAC la línea basal para el gru-po de tamoxifeno, era un poco más favorable,que es lo que vimos para tamoxifeno en los da-tos mundiales; y esto es lo que vemos con anas-trozol. Así que durante 25 años en la historia delcáncer de mama precoz, para este grupo de mu-jeres, hemos visto una sobrevida libre de enfer-medad a 5 años que va de un 70% a más de un90%. Esto se está reflejando en todo el ReinoUnido cuando vemos la mortalidad por cáncerde mama en el período de años que mencioné.

Quiero ser algo pícaro y dejarles otra idea.Mirando un poco en el tiempo en forma retros-pectiva (Cuadro 9); esto es lo que vimos en la

DISEÑO DEL ESTUDIO ABCSG 6a

è

Randomización

ì

î

Anastrozol

3 años

(n=387)Tamoxifeno

5 años

(n=856) Sin tratamiento

3 años

(n=469)

Cuadro 8

Cuadro 9. Beneficio adicional del anastrozol.

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década del 70 para el grupo control. Tenemos lareducción lograda con el tamoxifeno, es la re-ducción en las recurrencias de un 50% de reduc-ción en el riesgo de recaídas. Tenemos lo queestamos viendo con el anastrozol, un beneficioadicional del 26% por encima de lo que ofreceel tamoxifeno. Esto es lo que vemos si le agre-gamos quimioterapia al tamoxifeno, de la visiónglobal, 19%. Así que la reducción del riesgo delanastrozol por encima del tamoxifeno es mayorque el beneficio adicional de la quimioterapiaagregada al tamoxifeno. Vemos tres análisis desubgrupos que sugerirían que si la paciente pre-viamente tuvo quimioterapia, la ventaja del anas-trozol se podría perder. Por ello me animo a de-cir que para combinar anastrozol con quimiote-rapia, sería experimental y no justificado.

Conclusiones. Creo que hay clarísimas evi-dencias que el inhibidor de aromatasa tiene unrol que jugar en el manejo del cáncer en lo ini-cial; desde el comienzo, después 2 años o de5 años de tamoxifeno (Cuadro 10). Ahora, ¿quéinhibidor de aromatasa elegir? Quizás no sea tanimportante esa elección. Yo, por supuesto, tengouna larga experiencia personal con anastrozol,pero también he utilizado los otros compuestosy no estoy aquí para vender drogas. No estoyconvencido de que todavía tengamos evidenciasde que una sea más favorable que otra. Mi im-presión, o quizás mi prejuicio, es que hay queempezar con inhibidor de aromatasa, que nohay que esperar 2 años; porque creo que si es-peramos 2 años, nunca vamos a subsanar la pér-dida inicial del Prof. Jacuzzi y su modelo esta-dístico utilizando las tasas de riesgo para todasestas pacientes; llega a la misma conclusión ba-sándose en estadísticas. Si esto es así, entoncescreo yo que el agregado de quimioterapia a uninhibidor de aromatasa, es meramente experi-mental y no debe ser el tratamiento de eleccióno el gold standard.

Finalmente, quiero hacer un reconocimientoa las 9.366 mujeres que participaron en el ensa-yo, y en particular, a las mujeres argentinas quehicieron su contribución al beneficio de mujerescon cáncer de mama en todo el mundo. Muchasgracias.

CONCLUSIONES

C No hay una evidencia abrumadora que

indique que los IA tienen un lugar en el

manejo del cáncer de mama

temprano"desde su inicio", después de

2 años o de 5 años de tamoxifeno.

C La elección de qué IA usar probablemente

no es tan importante.

C Mi prejuicio es dar un IA "desde el inicio".

C Si es así, el agregado de quimioterapia es

experimental.

Cuadro 10