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  • Tratamiento de cncer de seno 121

    ARTCULO DE REVISIN

    Tratamiento de cncer de seno y farmacogentica

    Treatment of breast cancer and pharmacogenetics

    Yeimy Viviana Ariza Mrquez*, Ignacio Briceo Balczar**, Fabio Anczar Aristizbal***

    DOI: 10.15446/rev.colomb.biote.v18n1.57723

    Resumen

    El cncer de seno es un grupo de enfermedades con gran impacto a nivel mundial dado que es una de las patologas con mayor prevalencia en mujeres y el cncer con mayor tasa de mortalidad en varios pases (GLOBOCAN 2012). El uso de la farmacogentica y farmacogenmica, en pacientes con cncer de seno tiene como fin, generar una salud personalizada que permita tratar a cada paciente como individuo y no como enfermedad, pues cada paciente tiene necesidades particu-lares a la hora de suministrarle un tratamiento. El propsito de esta revisin es identificar las variantes genticas reportadas en la literatura cientfica, donde se evalan diferentes poblaciones y su posible uso como herramienta para medicina de precisin. En poblacin colombiana es poca la caracterizacin poblacional que existe y por tanto estudios poblacionales son necesarios para definir los perfiles genticos que debern implementarse en nuestra poblacin.

    Palabras clave: cncer de seno, farmacocintica, tamoxifeno, hormonoterapia.

    Abstract

    Breast cancer is one of the most prevalent diseases in women with increasing mortality in several countries (GLOBOCAN 2012). The use of pharmacogenetics and pharmacogenomics in patients with breast cancer allows generating personalized health for treating each patient as an individual, as each patient has unique needs when supplying a treatment. The purpose of this review is to identify genetic variants reported in the scientific literature, where different populations are evaluated and for possible use as a tool for medical precision. Colombian population is unique and therefore population studies are needed to define the genetic profiles to be implemented.

    Key words: breast cancer, pharmacokinetic, tamoxifen, hormone therapy.

    Recibido: septiembre 18 de 2015 Aprobado: abril 12 de 2016

    * cPh.D Biotecnologa. Universidad Nacional de Colombia, Sede Bogot yvarizam@unal.edu.co** Profesor titular, Universidad de la Sabana y Pontificia Universidad Javeriana, ignaciobb@unisabana.edu.co*** Ph.D., Director Instituto de Biotecnologa Universidad Nacional de Colombia, Sede Bogot, faaristizabalg@unal.edu.co

    Rev. Colomb. Biotecnol. Vol. XVIII No. 1 Enero-Junio 2016 121-134 121

    Definicin y conceptos generales de cncer de seno

    El cncer de seno esta conformado por un grupo de neoplasias malignas que tiene su origen en la prolife-racin acelerada a causa de prdida del control del ciclo celular por alteracin en al menos uno de los siguientes genes: BRCA1, BRCA2, P53 y PTEN, y en otros casos por razones desconocidas (Dunning et al., 1999). Puede estar localizado a nivel de los ductos o los lobulillos siendo el ductal el ms frecuente. El tr-mino Carcinoma in situ se refiere al tipo de cncer que se encuentra confinado en la luz de los ductos o de los lobulillos glandulares, sin invadir los tejidos vecinos. Por su parte, el carcinoma invasivo prolifera hasta romper la llamada membrana basal y extender-

    se infiltrando los tejidos que rodean a los ductos y lobulillos mamarios, penetrando as el tejido circun-dante (McCafferty et al., 2009).

    Epidemiologia

    Se presenta tanto en hombres y mujeres, aunque el cncer de mama femenino es ms frecuente. Las ci-fras reportadas para mortalidad por cncer de seno en el periodo del 2000- 2006 en Colombia fueron de 12.287 personas, con una tasa cruda de 8,3 anual y una tasa ajustada por edad de 9,2 anual (Pieros et al., 2010), adicionalmente, de acuerdo a lo reportado por GLOBOCAN (2012) la tasa de incidencia de cncer de seno en mujeres para Colombia fue del 23,4% (8.686

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    casos) y la tasa de mortalidad fue del 13,8% (2.649 defunciones) (Ferlay et al., 2012).

    Clasificacin cncer de seno

    Con el fin de clasificar los diferentes estadios de esta enfermedad se manejan diferentes esquemas, dentro de los que cabe mencionar, el sistema TNM que se basa en la clasificacin por tamao del tumor (T), si el tumor se ha diseminado a los ganglios linfticos (N), en las axilas o an no se ha diseminado, y si el tumor ha pasado a procesos metastsicos (M) y por otro lado la clasificacin anatomopatolgica, dentro de la que se evala; el estado de los receptores hor-monales, grado histolgico y tamao. (Singletary et al., 2002).

    Actualmente la clasificacin molecular es la ms usa-da y est basada en anlisis de microarreglos, donde se estratifica el cncer mamario en cuatro subtipos: 1) luminal; 2) similar a basal; 3) similar a normal y 4) HER2/ERBB2, (Perou et al., 2000; Sotiriou et al., 2003; Rodrguez et al., 2016).

    Para los procesos de clasificacin se emplean los receptores de superficie, que median procesos de transcripcin celular. En la glndula mamaria se ex-presan tres receptores importantes: receptor de estrgeno (RE), receptor de progesterona (RP) y re-ceptor de factor de crecimiento epidrmico humano 2 (HER2/neu). Estos receptores se encargan de llevar a cabo procesos de replicacin que en condiciones fisiolgicas normales mantienen el equilibrio celular, pero en procesos tumorales permiten la replicacin de clulas tumorales que los sobre expresan y gene-ran el rpido crecimiento del tumor. Aquellas clulas que no tengan ninguno de estos receptores se deno-minan basales o triple negativas (Dent et al., 2007).

    Estado del receptor de estrgenos

    Los cnceres de seno se clasifican sobre la base de las necesidades de crecimiento como dependiente de estrgeno y tumor independiente de estrgenos (Stoll BA., 1969; Furth J., 1975; Lacroix y Leclercq, 2004). Los RE hacen referencia a un grupo de re-ceptores celulares que son activados por la hormona denominada 17-estradiol o estrgeno. Los RE son protenas intracelulares que al unirse a su ligando fa-vorecen su translocacin al ncleo e induccin de la expresin de genes especficos. (De vita et al., 1984). Al bloquear la actividad de estas hormonas con tera-pia hormonal, se detiene el crecimiento de las clu-las del cncer.

    Estado de HER2. Se refiere a un oncogn que ayuda al crecimiento, divisin y reparacin celular. Cuan-do las clulas tienen demasiadas copias de este gen, las clulas (incluyendo las cancerosas) se multiplican ms rpidamente (Cabrera M. 2005; Piccart et al., 2005; Snchez et al., 2008). Se sobre expresa en

    aproximadamente 25-30 % de las pacientes con cn-cer de seno. Esto est asociado a un aumento en la actividad biolgica del tumor. Las pacientes con cn-cer de mama que presentan amplificacin de HER2/neu presentan generalmente una forma ms agresiva de cncer, adems de una mayor resistencia a trata-mientos convencionales. Sin embargo, son pacientes que responden mejor al tratamiento combinado de quimioterapia con trastuzumab, un anticuerpo mo-noclonal humanizado que se dirige contra el domi-nio extracelular del receptor Her2/neu, aumentando la tasa de supervivencia de las pacientes (McCafferty et al., 2009).

    Actualmente mediante la identificacin de recepto-res hormonales se determina si las clulas cancero-sas pueden reaccionar a un tratamiento en particular.

    En la figura 1, se muestra la Gua de manejo de pa-cientes con cncer de seno del INC del 2013 donde se indican las opciones de tratamiento para pacien-tes con cncer de seno, estratificndolo en no invasi-vo, localmente diseminado y metastsico.

    La terapia local tiene como objetivo tratar el tumor en un sitio especfico, sin afectar el resto del cuerpo. La ciruga y la radioterapia son ejemplos de terapias locales (Rosenberg, S. A., 2000).

    La terapia sistmica se administra por va oral o direc-tamente en el torrente sanguneo para llegar a las c-lulas cancerosas que se hayan podido propagar ms all del seno. La quimioterapia, terapia hormonal y inmunoterapia son terapias sistmicas.

    Dentro de las alternativas de tratamiento se encuen-tran medidas quirrgicas que contemplan lumpecto-ma, cuadrantectoma, mastectoma y mastectoma bilateral, por otro lado la radioterapia, la quimiotera-pia y la hormonoterapia, son alternativas que suelen usarse de manera combinada.

    Para el propsito de esta revisin nos centraremos en los polimorfismos identificados en respuesta a hormonoterapia y quimioteraputicos.

    Descripcin de los principales hormono teraputi-cos: Los medicamentos de hormonoterapia que se usan para tratar el cncer de seno con receptores de hormonas positivos actan de dos formas (figura 2):

    Reduccin de la concentracin de estrgeno en el cuerpo.

    Bloqueo de la accin del estrgeno en las clulas del cncer de seno.

    Los medicamentos indicados para la hormonotera-pia tambin pueden utilizarse para ayudar a reducir o desacelerar el crecimiento del cncer de seno in situ, en estado avanzado o metastsico con recepto-res hormonales positivos.

  • Tratamiento de cncer de seno 123

    Existen varios tipos de medicamentos de hormonotera-pia, entre los que se incluyen: inhibidores de aromatasa (IA), moduladores selectivos de los receptores de estr-geno y antagonistas del receptor de estrgeno, (figura 2), a continuacin se describen cada uno de ellos.

    Inhibidores de aromatasa

    Detienen la produccin de estrgeno en mujeres postmenopusicas, mediante el bloqueo de la enzima aromatasa (ver figura 2), que convierte el andrgeno en pequeas concentraciones de estrgeno en el cuerpo. Los inhibidores de aromatasa no pueden impedir que los ovarios produzcan estrgeno, por lo que solamente son adecuados para mujeres postmenopusicas.

    Los agentes anti aromatasas se clasifican en 2 grupos:

    Inhibidores e inactivadores de aromatasas. Los inhibi-dores se unen de forma

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