tto general de las enfermedades reumatologicas

CARLOS VÉLEZ ALVAREZMEDICINA INTERNA Y CUIDADO

INTENSIVO

TTO GENERAL DE LAS ENFERMEDADES

REUMATOLOGICAS

Introducción

Enf reumáticas son patologías inflamatorias crónicas

Progresivas o con episodios de exacerbación

Etiología idiopática vs conocida

Algunas de mecanismo autoinmune

Multifactoriales

Introducción

N Engl J Med 2011;365:2110-21.

Introducción

Alta morbilidad y mortalidad

Alto costo

Manejo multidisciplinario

Medicamentos dirigidos contra la cascada inflamatoria en su gran mayoría

Pivote: modificar la enfermedad

Introducción

N Engl J Med 1997; 336:1066-1071

Introducción

N Engl J Med 1997; 336:1066-1071

Introducción

N Engl J Med 2001; 345:433 - 442

Terapeútica

No farmacológica

Farmacológica

N Engl J Med 2004;350:2591-602.

No farmacológica

Educación

Terapia integral

Rehabilitación

Farmacológica

Síntomas

DMARD

Terapia biológica

N Engl J Med 2004;350:2591-602.

Síntomas

AINES

ANALGESICOS

CORTICOIDES

N Engl J Med 2004;350:2591-602.

AINES

Utilizados para dolor e inflamación

Se absorben en Ph ácido

Algunos necesitan ser activados (ASA, sulindac)

Uníon a proteínas > 90 %

Metabolismo hepático y excreción renal

N Engl J Med 2004;350:2591-602.

AINES

Vida ½ corta de 6 horas: ASA, ibuprofeno, diclofenaco, indometacina

Vida ½ larga: naproxeno, sulindac, piroxicam, meloxicam, nimesulide, celecoxib, rofecoxib

AINES

Mecanismo de acción:

Bloqueo de la COX para evitar la entrada del AA a su sitio activo

Reversible

Pueden bloquear COX 1, COX 2, ambas

AINES

N Engl J Med 2001; 345:433 - 442

AINES

No selectivos: ibuprofén, diclofenaco

Selectivos COX 1: SC 560

Preferenciales COX 2: meloxicam, nimusulide

Selectivos COX 2: Coxibs

AINES

Inhiben síntesis de PG

Inhiben formación de ROS

Inhiben formación de ON

Disminuye liberación de histamina, proteasas, metaloproteasas y citoquinas

Efectos secundarios

GI: dispepsia, gastritis, úlceras, HVD, perforación

Incidencia de complicaciones serias: 7,3 - 13 / 1000 año

Muerte por sangrado: 5 %

Factores de riesgo: edad avanzada, historia de EAP, otros medicamentos, dosis altas, anticoagulantes, enfermedad grave

Efectos secundarios

Los GI por mecanismos locales y sistémicos

Se pueden prevenir con inhibidores de bomba de H+, con AINES COX 2 selectivos

Renales: Ningún AINE tiene ventaja en este punto

Por interferencia con PG

Efectos secundarios

Producen:

Disminución de TFG Disminución de FSR Disminución de excreción de Na y K Retención hídrica, HTA AKI

Efectos secundarios

CV:

Duplica riesgo de ICC Exacerba ICC (HTA, DM, IRC, etc) HTA No diferencia entre COX y COX 2 ASA entre 75 - 375 mg inhibe TxA2 sintetasa Ojo con usar otro AINE simultáneamente COX 2 son trombogénicos (desequilibrio entre PG y

TX)

Efectos secundarios

Hepáticos: no se conoce mecanismo

1/100000 Elevación – Necrosis hepática Mejora al suspender

Alergias: sulfas (celecoxib, valdecoxib), ojo con Asma, Urticaria

Interacciones

Corticoides

Anticoagulantes

Litio y Coxibs

Fluconazol eleva nivel de Coxibs

Coxibs elevan metotrexate

Indicación

Síntomas

Dolor

Inflamación

Artritis, gota, sindromes dolorosos, bursitis

No modifican Historia de la enfermedad

Corticoides

Usadas desde 1948

Vienen del colesterol y pregnenolona (p450)

Moléculas de 21 C

4 anillos aromáticos

Cortisona y prednisona (cetónico 11) inactivos

N Engl J Med 2004;350:2591-602.

Corticoides

Corticoides

Reducción a un grupo 11 hidroxilo forma hidrocortisona y prednisolona

La metilación del C6 de la prednisolona, lleva a metilprednisolona

Tienen efecto gluco y mineralocorticoide variable

El control de los corticoides endógenos se da en el eje HHA

Mecanismo

Lipofílicas, receptor citosólico alfa

Cuando GC se une a alfa, cambio alostérico, se libera de HSP y viaja al núcleo

Se une a ADN en genes de elementos de respuesta a GC

Estimula o inhibe transcripción de genes

Glucocorticoides

Actúan sobre otros factores de transcripción y traslocación

Inactivan el AP-1 que es un complejo de transcripción

Regulan eventos postranscripcionales

Hay además efectos citoplasmáticos y en canales iónicos

Otros efectos: eje HHA, CV, apoptosis, estabilizador d membranas

Glucocorticoides

N Engl J Med 1997; 336:1066-1071

Glucocorticoides

Inmunoregulación en linfocitos (altera Ca++ y Na+ membranas)

Inhibe: citoquinas, TNF, INF, PG, GM- CFS, ONSI, TPA, ICAM, ELAM, COX, NK KB

Activa: Lipocortina-1, inhibidor TPA, vasocortina

Altera actividad de PMN, Linfocitos y macrófagos

Altera migración y fagocotosis

Glucocorticoides

Efectos adversos:

Óseos: disminución de absorción, aumento de excreción, inhibición de osteoblastos, incremento de resorción, disminución de hormonas sexuales

Musculares: miopatía, debilidad Inmunológicos: Aumenta riesgo de infección (700 mg) CV: Aterosclerosis Endocrina: DM, Dislipidemia, HTA, Cushing GI: EAP, H. graso Cataratas, glaucoma, Acné, estrías, psicosis,

Pseudotumor

Glucocorticoides

Principios:

Corto plazo: Dolor e inflamación, crisis

Largo plazo: mínima dosis, evitar reducción rápida, ojalá inicio de DMARD pronto

Terapia local: evitar inyección en tendones y tejidos blandos (triamcinolona)

Evitar complicaciones

Glucocorticoides

Principios:

Dosis bajas: mantenimiento AR, LES

Dosis intermedias: Mantenimiento de EMTC, AR activa

Dosis altas: Reactivación LES, vasculitis, miopatías

Bolos metil: LES severo, vasculitis severa

DMARD

Son verdaderos modificadores

Son el pilar

Deben ser precoces

Mono vs politerapia

Inmunosupresores, citotóxicos y antiproliferativos

En realidad efectos adversos no tan frecuentes

N Engl J Med 2004;350:2591-602.

DMARD

N Engl J Med 2004;350:2167-79.

DMARD

ANTIMETABOLITOS

ANTIMALARICOS

SULFAS

LEFLUNOMIDA

N Engl J Med 2004;350:2591-602.

Metotrexate

Inhibe DHF reductasa

Inhibe síntesis de purinas

Vida ½ siete horas, pero se retiene en tejidos hasta 7 días, circulación enterohepatica

VO y parenteral

2.5 mg hasta 25 mg semanalesN Engl J Med 2004;350:2591-602.

Metotrexate

Al inhibir síntesis purinas, inhibe LB, PMN, Endoteliocitos, CD8

Inhibe expresión de FR IgM, citoquinas pro, colagenasas, fase S del ciclo celular

Indicaciones: AR, psoriasis y otras

Efectos: citopenias, megaloblastia, osteoporosis, oncogénesis ?, EPID, hepatitis, GI

Leflunomida

Inhibe DHOOR

Inhibe síntesis de pirimidinas

No induce inmunosupresión

Inbibe LT, NFKB,

Inhibe proteinasas sinuviales

Indicación AR

N Engl J Med 2004;350:2591-602.

Leflunomida

Carga 100, luego 20 mg dia

Efectos al mes

Es DMARD

En monoterapia o combinación

Efectos 2°: diarrea, HTA, cefalea, hepatitis, alopecia, cefalea

Antimaláricos

CQ – HCQ

4 aminoquinolinas de extensa acumulación en tejidos

Para alcanzar niveles estables necesitan 3 meses

Mecanismo desconocido

Eleva pH de lisosomas interfiriendo con presentación de Ag

N Engl J Med 2004;350:2591-602.

Antimaláricos

Disminuye citoquinas proinflamatorias

Indicados en LES y AR

Ahorra GC

Toxicidad en retina si mas de 5 mg/kg/día

Otros: GI, mucocutáneos, BAV

Sulfasalazina

Derivado del 5 ASA

Efectos antimicrobianos, antiinflamatorios

Absorción 30 %

Circulación enterohepática

Efecto no conocido

N Engl J Med 2004;350:2591-602.

Sulfasalazina

Acción antiinflamatoria al aumentar adenosina

Quelante de ROS

Disminuye FR, citoquinas y LB

Indicada en AR sero + y sero -, espondiloartropatías

En monoterapia y terapia combinada

Sulfasalazina

Ojo con alergia y deficiencia de G6PDH

Rara vez anemia aplásica

Erupción cutánea, fotosensibilidad, cefalea, náusea, vómito, dlor abdominal

Dosis 500 mg c 12 h hasta 3 gr día

Citotóxicos

Capacidad de destruir células, antiproliferativos, inmunomoduladores y antiinflamatorios

Alquilantes, análogos de purinas

Gral/, en enfermedad rápidamente progresiva, gan compromiso vital, que no responde

No hay ensayos grandes

N Engl J Med 2004;350:2591-602.

Azatioprina

Análogo de purina

EN hepatocitos y GR se metaboliza a 6 mercaptopurina

Inhibe síntesis de ácidos nucleicos, interfiere con ribonucleótidos de Adenina y Guanina

Inhibe LT y LB, síntesis de Ig

Inhibe profilferación de LB y macrófagos

N Engl J Med 2004;350:2591-602.

Azatioprina

Útil en LES y AR

2 – 3 mg kg dia

Riesgo de leucopenia severa, supresión médula ósea

Riesgo de infecciones, manifestaciones GI, hepatotoxicidad

Ojo con alupurinol, aumenta su concentración

Ciclosporina

Proveniente de reino Fungi

Esta se une a la ciclofilina en el interior dela célula forma complejo que inactiva a la calcineurina

Clave para activación de LT y producción de IL2

Interfiere con presentación de Ag

N Engl J Med 2004;350:2591-602.

Ciclosporina

Ciclosporina

Dosis de 3 mg kg día disminuye progresión del daño articular

Indicada en AR refractaria y LES con GMN V

Contraindicado en infección sistémica, HTA no controlada, nefropatías, hepatopatías, neoplasias

Efectos adversos se potencian con fluconazol, Trimetropín, verapamilo, diltiazem, antoconvulsivantes

Ciclofosfamida

Agente alquilante

Reacciona con las moléculas de DNA, RNA y proteínas

Bloquea fase S del ciclo celular

Suprime la formación de LT y LB

Tóxico selectivo para tejido linfoide y mielosupresor

N Engl J Med 2004;350:2591-602.

Ciclofosfamida

En AR retarda la progresión

En LES con nefropatía grave

Alta toxicidad, EPID, cardiotoxicidad, citopenias, infección, alopecia, mucositis, cistitis hemorrágica, falla ovárica, malignidad

Ca cérvix, piel, vejiga, linfoproliferativas, etc…

Terapia Biológica

MTX es de elección pero a los 2 años el 80 % y a los 5 años el 50 % lo continúa

Debido a efectos 2° y falta de control

Agentes dirigidos contra TNF

Etanercept, Infliximab, Adalimumab

Todos han mostrado efectividadN Engl J Med 2004;350:2591-602.

Terapia Biológica

Medicamentos(Ab) con propiedades biológicas que modifican la inflamación

La mejoría se correlaciona con disminución de la progresión clínico – radiológica

Hay moléculas en estudio

Terapia Biológica

N Engl J Med 2004;350:2167-79.

Etanercept

Proteína de fusión, unión de 2 moléculas

Receptor soluble del TNF y una Fc de IgG

Esta molécula captura TNF circulante evitando unión a su receptor

25 mg SC 2 veces semana

Se comparó contra placebo con respuesta ACR 20, 50 y 70, con respuestas 60, 40 y 20 %

Etanercept

N Engl J Med 2009;361:496-509.

Etanercept

Otro ECA comparó MTX y Etanercept

75 % y 60 % alcanzaron ACR 20

Radiológicamente a favor de Etanercept

El HAQ fue favorable (55 vs 37 %)

Mayor riesgo de infección para MTX

Ojo con desmielinización

Infliximab

Ab monoclonal quimérico

La parte humana Fc y la variable Ig de ratón

Bloquea el TNF circulante y el unido a sus receptores en membrana celular

Infusión 3 – 5 mg kg sem 0, 2, 6 y luego cada 6 – 8 sem

Infliximab

N Engl J Med 2009;361:496-509

Infliximab

Por ser quimérico produce reacción inmune que es disminuida por el MTX

Fue superior al placebo en los ECA ACR 20, 50 Y 70

ECA MTX – infliximab vs MTX – placebo

30 % vs 5 % alcanzaron ACR 50

Riego de neoplasias, fiebre, urticaria, CV, ojo TBC

Adalimumab

Ab monoclonal humanizado

IgG1

Bloquea los receptores TNF

No genera inmunidad

No necesita MTX

Adalimumab

N Engl J Med 2009;361:496-509

Adalimumab

Los ECA mostraron Adalimumab era superior a placebo adicionados a MTX

Había mejoría ACR 20, 50 70 con dosis 20, 40 y 80 mg sc c 2 sem

Respuesta rápida y segura

Reacciones locales, cefalea, riesgo de infecciones y neoplasias

Conclusiones

Enfermedad no curable

Inflamación es el núcleo y blanco

Es clave el inicio temprano de DMARD

Se necesita mas estudios