tekrarlayan gebelik kayıplarına yaklasım

TEKRARLAYAN GEBEL K İKAYIPLARINA YAKLA IMŞ

DR.H.Ç.A

TGK

• Tekrarlayan Düşük = Habituel Düşük• 20. gebelik haftasından önce: • 2 veya daha fazla gebelik kaybı • 3 veya daha fazla gebelik kaybı • Sıklık: %1-2

TGK

Epidemiyolojik bulgulara göre 2 veya 3 düşük sonrası beklenen gebelik prognozu benzer oranlardadır.Son zamanlarda hastanın yaş ve isteği göz önüne alarak 2 düşük sonrası incelemeye başlamayı önerenler artmaktadır.

TGK

Erken gebelik kayıplarının %50’den fazlası kromozom bozukluğuna bağlı.Geç ilk trimester ve ikinci trimester kayıplarında genetik etyoloji olasılığı düşük.İleri maternal yaş ve önceki gebelik kaybı sayısının artması ile risk artıyor.

ETYOLOJİK FAKTÖRLER

1- Genetik nedenler2- Endokrin nedenler3- Enfeksiyona bağlı nedenler4- Anatomik nedenler5- İmmünolojik nedenler6- Trombofili7- Diğer

ETYOLOJİK FAKTÖRLER

• İmplantasyon ve erken gebelikle ilgili bilgilerimiz artmasına rağmen tekrarlayan düşüklerin %50’sinde etyoloji bulunamıyor.

• Ancak hiçbir tedavi uygulanmasa da bu hastaların önemli bir kısmında canlı doğumla sonuçlanan başarılı gebeliklerin gerçekleştiği unutulmamalıdır.

ETYOLOJİK FAKTÖRLER1-Genetik Nedenler

De novo sporadik mutasyonlar İleri anne yaşı: 40 yaş üzerinde anöploidi sıklığı %50-80Kalıtsal: TGK’ larının %2-4’ü (Dengeli translokasyon, mikrodelesyon, Robertsonian translokasyonlar, yapısal anomaliler)

ETYOLOJİK FAKTÖRLER1-Genetik Nedenler

TGK olan çiftlere kromozom analizi yapılmalıdır.Anne/babadan birinde translokasyon saptanmışsa bir sonraki gebelik %68-80 oranında düşükle sonuçlanır.TGK hastaların tedavisinde IVF ile birlikte PGD ile kromozomal bozukluk taşımayan embriyoların transferi tedavide yeni bir yaklaşımdır.

ETYOLOJİK FAKTÖRLER2-Endokrin Nedenler

Luteal faz yetersizliği(LFY)HiperprolaktinemiPCOSTiroid fonksiyon bozukluklarıKontrolsüz DMYetersiz over rezervi

ETYOLOJİK FAKTÖRLER2-Endokrin Nedenler

• LFY: tartışmalı. P>10 ng/ml• Endometrial örnekleme sonuçlarına göre %17

LFY tespit edilirken,progesteron seviyeleri hepsinde normal bulunmuş.

• Pratik uygulamada ampirik progesteron takviyesi sıklıkla uygulanmakla birlikte yararı çok tartışmalıdır.

• Gebelik kaybını önlemeye yönelik hormon tedavisi ancak LFY teşhisi kesin olarak konmuş ise önerilmelidir.

ETYOLOJİK FAKTÖRLER2-Endokrin Nedenler

Hafif veya subklinik tiroid disfonksiyonu TGK ile ilişkilendirilmemelidir.Antitiroid antikorların TGK grubundaki hastalarda daha sık rastlandığı ancak bu antikorların gebelik üzerine olumsuz etkisi olmadığı bildirilmiştir.

( Stagnaro-GreenA, Roman SH, Cobin RH, El-Harazy E, Alvarez-Marfany M, Davies TF. Detection of at-risk pregnancy by means of a highly sensitive assay for thyroid antibodies. JAMA 1990)

ETYOLOJİK FAKTÖRLER2-Endokrin Nedenler

Kontrolsüz DM spontan abortus riskini 3 kat arttırır.Yüksek HbA1c seviyelerinin görüldüğü kontrolsüz DM’de TGK riski artar.KŞ ve HbA1c normal olan DM ‘lu hastalarda TGK riski normal populasyonla aynıdır.N populasyonda %1 rastlanan oligomenore TGK grubunda daha sıktır.Yüksek LH ve androjen seviyelerinin varlığında TGK riski artar.

ETYOLOJİK FAKTÖRLER2-Endokrin Nedenler

Oligomenoreli hastalardan elde edilen abortus materyallarinde N karyotip oranı daha yüksek bulunmuş.Bu nedenle PCOS gibi oligomenore ve hiperandrojenemi ile karakterize durumlarda endometrium reseptivitede oluşan değişikliklerin implantasyonu etkileyerek TGK riskini arttrıyor olma ihtimali akla gelmektedir.

ETYOLOJİK FAKTÖRLER3-Enfeksiyona Bağlı Nedenler

U.Urealyticum,M.Hominis,T.Gondii, Rubella, CMV, Coxackie, Herpetik viruslarTGK ‘da rolü ispatlanmış bir enfeksiyon etkeni bulunmamaktadır.

ETYOLOJİK FAKTÖRLER4-Anatomik Nedenler

• Sıklık: %3-5 • Uterin septum (uterin kavitede daralma

-->plasental vaskülarizasyon ve implantasyon ortamında bozulma)

• Unikornuat veya bikornuat? • Myomlar • Polipler

• İntrauterin sineşiler

ETYOLOJİK FAKTÖRLER4-Anatomik Nedenler

• 2.Trimesterde görülen TGK’nın %10’u servikal yetmezlik nedeniyledir. Klasik tedavı=servikal serklaj.

• Önceki gebeliğinde vaginal serklaja rağmen başarı elde edilememişse 10.hf civarında abd.serklaj uygulanır ve miada ulaşınca c/s ile sonlandırılır.

ETYOLOJİK FAKTÖRLER5-İmmunolojik Nedenler

a-)Otoimmun nedenler:APS: Vaskuler tromboz ve/veya obstetrik morbiditelere (TGK, preeklampsi, IUGR…) yol açan, yüksek seviyelerde APA konsantrasyonlarının tespit edildiği otoimmün bir hastalıktır. TGK sıklığı %10-20

ETYOLOJİK FAKTÖRLER5-İmmunolojik Nedenler

APA• Lupus antikoagulan (LA)*• Antikardiolipin antikorlar(aCL)*• ANA: Düşük titrede pozitiflik anlamlı değil

– Fosfatidilserin – Fosfatidilinozitol – Fosfatidiletanolamin – Beta2 glikoprotein 1 (Β2gp1) antikorları

ETYOLOJİK FAKTÖRLER5-İmmunolojik Nedenler

Hayvan Çalışmaları • Hastalardan elde edilen APA infüzyonu

farelerde intrauterin fetal ölüme veya gelişme geriliğine neden olmaktadır.

• Gebelik öncesi APA ile immünize edilen farelerde, APA’lar blastosistin trofoektodermine bağlanarak implantasyon öncesi embryoda hasara yol açmaktadır.

ETYOLOJİK FAKTÖRLER5-İmmunolojik Nedenler

APA etki mekanizması Arteryel ve venöz tromboza neden olmakta

Son çalışmalarda APA’lu hastaların çoğunda Plasentada infarktüs gösterilemiyor

Uterin spiral arterlerde tromboz

Plasental infarktüs

İU fetal ölüm

ETYOLOJİK FAKTÖRLER5-İmmunolojik Nedenler

APA Etki Mekanizması• İlk trimesterde ekstravillöz trofoblastlar spiral

arterlerde plaklar oluşturur ve bu plaklar maternal kanın plasenta yüzeyine temasını önler.

• Gebeliğin 10-12. haftasına kadar plaklar kaybolmadığı için APA’ların 10. haftadan önce nasıl fetal hasara ve IVF implantasyon başarısızlığına yol açtığı bilinmiyor.

ETYOLOJİK FAKTÖRLER5-İmmunolojik Nedenler

APA Etki Mekanizması• APA’nın erken gebelik kaybına neden olma

mekanizması tromboz değildir. • Plasenta ve maternal kanla temas eden

trofoblastlar üzerine direkt etkileri vardır.• Trofoblastlarda proliferasyon, invazyon ve

sinsisyalizasyonu bozarak HCG üretimini azaltırlar.

• Endometriumun desiduaya dönüşümünü olumsuz etkilerler.

ETYOLOJİK FAKTÖRLER5-İmmunolojik Nedenler

• APA sıklığı, cut-off değerlerine bağlı olarak %1-17 arasında değişmektedir.

ETYOLOJİK FAKTÖRLER5-İmmunolojik Nedenler

b-) Aloimmun nedenler:Endometriyumda bulunan immun ve inflamatuar hücrelerin üretiği sitokinler üreme fonksiyonunu etkileyebilirler.Paternal genetik yüke yönelik immunolojik cevabın nasıl engellendiği bilinmiyor.

ETYOLOJİK FAKTÖRLER5-İmmunolojik Nedenler

TGK oluşmasında öne sürülen mekanizmalar HLA uyumu,maternal blokan antikor yokluğu… (geçerlilikleri?)Öne sürülen alloimmun mekanizmalardan hiçbiri insanlarda kesin olarak gösterilememiştir.

ETYOLOJİK FAKTÖRLER5-İmmunolojik Nedenler

İmmunolojik Araştırma• Anormal immün hücreler ve sitokin üretimi • T helper cell TH1/TH-2 dengesi • Progesteron induced blocking factor (PIBF) • Asimetrik glikolize bloke edici antikor artışı

• Lokal triptofan eksikliği

ETYOLOJİK FAKTÖRLER5-İmmunolojik Nedenler

Natural killer hücreler• Periferik kan, endometrium ve desiduada

bulunuyor (en fazla CD56 NK) • Büyük granuler lenfositler • Fonksiyonları:

– Virüs tarafından infekte edilmiş hücreleri öldürür – Sitokin üretir – İnfeksiyona karşı hızlı, fakat nonspesifik bir yanıt

oluştururlar – İmplantasyonda rolleri var

ETYOLOJİK FAKTÖRLER5-İmmunolojik Nedenler

Natural Killer Hücreler• Periferik kanda NK hücre ölçümü, uterin NK

hücreler hakkında fikir vermez Moffett et al 2004, Rai et al 2005, Thum et al 2005, Wold and

Arıcı 2005

Tekrarlayan düşüklü hastalarda endometriumda NK hücre sayısı artmıştır ve tedaviyle azalmaktadır. Quenby 2005

ETYOLOJİK FAKTÖRLER5-İmmunolojik Nedenler

Sitokinler• T helper tip-2 sitokinler - IL-4 ve IL-10 normal

implantasyonda rol oynar.• Tekrarlayan düşüklerde interferon gama ve

IL-2 (Th1 sitokinler) hakimiyeti söz konusu • Rutin olarak sitokin ölçümü önerilmemek-

tedir.

ETYOLOJİK FAKTÖRLER5-İmmunolojik Nedenler

İmmunolojik Araştırma• Sitokin veya sitokin ürünlerinin ölçümü

yerine sitokin gen polimorfizmi araştırılabilir. • Lokal veya sistemik olarak Th1 sitokinlerin

artışı tekrarlayan düşüklerle ilişkilidir. • Th1/Th2 dengesi bozulup inflamasyon çok

zayıf veya çok fazla ise IUGG, preeklampsi, fetal kayıp gibi riskler ortaya çıkmaktadır.

ETYOLOJİK FAKTÖRLER6-Trombofili

• Kalıtsal veya edinsel bozukluklara bağlı hiperkoagulasyon durumu

• Kalıtsal: – Faktör V Leiden mutasyonu – Protein C rezistansı – Protein C ve S eksikliği– Protrombin gen mutasyonu-nükleotid

20210’da G yerine A • Edinsel: Antifosfolipid antikor sendromu

ETYOLOJİK FAKTÖRLER6-Trombofili

Diğer kalıtsal trombofililer:• Bozuk fibrinolitik aktivite • Faktör XII eksikliği • Azalmış aPTT • Hiperhomosisteinemi

• Epidemiyolojik data sınırlı ve bunların araştırılması için prospektif randomize çalışmalara gereksinim var Li et al 2002

ETYOLOJİK FAKTÖRLER6-Trombofili

Kalıtsal trombozların en sık sebebi olan aPCR’ nin %95’inde sebep bir nokta mutasyonudur (FVL).VTE saptanan gebelerde FVL riski %40FVL taşıyıcılarında tromboz riski:– heterozigotlarda:5-10 kat artar (penetrans=

%12-20)– homozigotlarda:80-100 kat artar

(penetrans=%80)

ETYOLOJİK FAKTÖRLER6-Trombofili

• Hiperhomosisteinemi : Methioninden homosistein sentezindeki enzimlerde defekt.

• N popülasyonda = %5 Gebelikte insidansı = %1-12

• En ciddi mutasyon OR kalıtılan MTHFR’ın ısıya duyarlı varyantının homozigot formu

• Vit B6,B12,Folat eksikliğinde,renal hastalıkta,SLE’de ARTAR.

ETYOLOJİK FAKTÖRLER6-Trombofili

• Hiperhomosisteinemi : IUMF riskinde %10, ciddi preeklampsi

riskinde %20, ciddi IUGR riskinde %33 artış ve NTD riskinde artış

Brenner et.all Clinics in Perinatology ;2007

• Kalıtsal trombofililerin sistemik tromboz ile bağlantısı bilinmekte olmasına rağmen TGK üzerindeki etkisi halen yeterli çalışma ile gösterilememiştir.

ETYOLOJİK FAKTÖRLER6-Trombofili

• 3 trombofilik gen mutasyonu 101 TGK’lı hastada araştırılmıştır.Çalışmanın sonucunda kontrol grubu ile TGK grubu arasında trombofilik gen mutasyon taşıyıcılığı açısından fark bulunamamıştır.

(Pauer HU, Voigt-Tschirschwitz T, Hinney B, et al. Analyzes of three common thrombophilic gene mutations in German women with recurrent abortions. Acta Obstet Gynecol Scand. 2003:82)

ETYOLOJİK FAKTÖRLER6-Trombofili

• 31 çalışmanın değerlendirildiği bir metaanalizde fetal kayıp ile herediter trombofili taşıyıcılığı arasında değişken bir ilişki bulunduğu bildirilmiş.

(Rey E, Kahn SR, David M, Shrier I. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis. Lancet 2003;361:901-908.)

ETYOLOJİK FAKTÖRLER6-Trombofili

• Preeklampsi, IUGR, ablasyo, fetal ölüm gibi komplikasyonları yaşayan kadınlar arasında trombofilik gen mutasyonlaırndan birinin bulunma ihtimali %52 bulunurken, normal hastalardan oluşan kontrol grubunda aynı oran %17 bulunmuştur.

ETYOLOJİK FAKTÖRLER6-Trombofili

Bu tip geç komplikasyonların tüm gebeliklerde görülme olasılığının %5 olması ve normal gebeliklerde sorun oluşmaması, trombofilik mutasyonlar ile TGK bağlantısını içeren iyi planlanmış çalışmalara ihtiyaç olduğunu göstermektedir.

(Kupferminc MJ, Eldor A, Steinman N et al. Increased frequency of genetic thrombophilia inwomanwith complications of pregnancy.)

ETYOLOJİK FAKTÖRLER6-Trombofili

ETYOLOJİK FAKTÖRLER6-Diğer

• Kafein, etanol, nikotin gibi sigara metabolitlerinin üreme sistemi üzerinde doza bağımlı negatif etkileri vardır.

• Radyasyon, kimyasallar da üremeyi olumsuz etkilemektedir.

TGK

• TGK olan hastaların ileriki yaşamlarında İKH riskinin 2,3 kat artmış olduğunu gösteren retrospektif veriler nedeniyle bu kişiler genel sağlık hakkında bilgilendirilmeli ve yakından takip edilmelidir.

TGK’DA ÖNERİLEN TESTLER

Bazal testler:– Anamnez, yaş, BMI, alkol-kafein-sigara – Akş,TSH– Antifosfolipid antikorlar (AKL, lupus

antikoagulan) – Parental karyotip – Pelvik USG-SİS, HSG, histeroskopi

TGK’DA ÖNERİLEN TESTLER

Diğer Testler• Feto-plasental karyotip • Uterin ve/veya periferik NK hücreler • Mannan-bağlayıcı leptin • Endometrial biopsi • Homosistein/folik asit düzeyi • Trombofili taraması

TEDAVİ

1-GENETİK NEDENLER:Tedavide en iyi yol preimplantasyon genetik tanıdır.

Ancak hasta tüp bebek yöntemine başvurmak istemiyor ise gebelik sırasında amniosentez gibi tanısal yöntemlere başvurulmalıdır.

TEDAVİ

2-ENDOKRİN NEDENLER: Hormonal bir bozukluk saptanması

durumunda ona yönelik tedavi yapılmalıdırPratik uygulamada ampirik progesteron takviyesi sıklıkla uygulanmakla birlikte yararı çok tartışmalıdır. Gebelik kaybını önlemeye yönelik hormon tedavisi ancak LFY teşhisi kesin olarak konmuş ise önerilmelidir.

TEDAVİ

3-ANATOMİK NEDENLER:• Uterin septum-histeroskopik rezeksiyon• Ascherman sendromuhisteroskopik

adezyolizis, intrakaviter RİA veya foley sonda ve konjuge östrojen

• Servikal yetmezlikserklaj (McDonald)

TEDAVİ

4-İMMUNOLOJİK NEDENLER:APA’a bağlı TGK tedavisinde immunsupresyon amaçlı KS ve IVIG, trombozu önleme amaçlı aspirin ve heparin

VEYA bu ajanların kombinasyonları

önerilmiştir.

TEDAVİ

4-İMMUNOLOJİK NEDENLER:Günümüzde KS tedavisi artık önerilmemektedir.KS tedavisi daha çok gebelik kayıplarının yanı sıra SLE ve trombositopenisi olan hastalarda düşünülmelidir.

TEDAVİ

4-İMMUNOLOJİK NEDENLER:• IVIG TGK’ da primer tedavi olarak

önerilmemelidir (yeterli çalışma yok, pahalı, üstünlüğü gösterilememiş).

• Aspirin kullanımı APS’ lu hastalarda yararlı olduğunu gösteren çalışmaların yanı sıra aksini gösteren çalışmalar da vardır.

TEDAVİ

4-İMMUNOLOJİK NEDENLER:2 RKÇ’da; heparin+aspirin, sadece aspirin kullanımından daha başarılı

(Rai R, Cohen H, Dave M, Regan L. Randomized controlled trial of aspirin plus heparin in pregnant womenwith recurring miscarriage associated with antiphospholipid antibodies. BMJ 1997;314:253-257.

(Kutteh WH. Antiphospholipid antibody-associated recurrent pregnancy loss: treatment with heparin and low dose aspirirn is superior to low dose aspirin. Am J Obstet Gynecol 1996:174;1584-1589.)

TEDAVİ

4-İMMUNOLOJİK NEDENLER:Aspirin ile asp+heparin tedavisi arasında canlı doğum oranlarında farklılık bulunmamış(%72 ve%78)

(Zacur HA, Goodman SB. Repeated pregnancy loss. Wallach EE, Zacur HA

(eds). Reproductive medicine and surgery. Mosby year-book, Inc: 1995:881-894.)

TEDAVİ

Aspirin+Heparin• TGK ve antifosfolipid sendromlu olgularda

yararlıdır. • Başarılı gebelik oranı %70-75, (tedavi

almayanlarda %50’den az) • Heparin dozu 20.000-25.000 IU/gün

Kutteh 1996, Rai 1997

TEDAVİ

4-İMMUNOLOJİK NEDENLER:APS’lu ve TGK olan hastalarda optimum tedavi tartışmalıdır.Düşük titrajlı APS’lu hastalar ve APS teşhisi konmamış hastalarda kombinasyon tedavisi yan etkiler nedeniyle önerilmemektedir.

TEDAVİ

4-İMMUNOLOJİK NEDENLER:• Lökosit immunoterapisi geçerliliği

gösterilememiş alloimmun mekanizmalara karşı ampirik tedavidir.

• Günümüzde TGK tedavisinde yeri yok (etkinlik?, standardizasyon ?)

• YerineIVIG Tedavisi (?)(etkinlik?, maliyet, anaflaksi riski…)

TEDAVİ

4-İMMUNOLOJİK NEDENLER:• İleri sürülen teorilerden biri de

trofoblastlara karşı gelişen TH-1 immunodistrofisinde progesteron uygulaması ile immunsupresyon sağlanabileceği iddia edilmiştir.

(Choi BC, Polgar K, Xiao L, Hill JA. Progesterone inhibits in vitro embryotoxic Th 1 cytoxine production to trophoblast in women with recurrent pregnancy loss. Hum Reprod 2000;15:46-59.)

TEDAVİ

5-TROMBOFİLİ:• Aspirin • Ve/veya Heparin • Sonuçlar çelişkili (Kutteh 1996, Rai 1997, Farquharson

2002, Lassere 2004) • Tekrarlayan implantasyon başarısızlığında

Heparin/Aspirin tedavisi etkisiz (Stern et al 2003)

TEDAVİ

Aspirin kullanımı• Günde 80-100mg • Gebelikte Aspirin kullanımı anomali riskini

arttırmıyor (Slone 1976, Briggs 1998, Kozer 2002)

• Gastroşizis riski artıyor (Werler et al 2002)

TEDAVİ

Heparin kullanımı• Yararına ilişkin zayıf kanıt var

(Retrospektif veya prospektif-kontrolsüz çalışmalar)

• Belirgin bir yan etki yok, uzun dönemde osteopeni

• Gebelikteki fizyolojik kemik kaybından farklı değil (Carlin et al 2004, Holmberg-Martilla et al 2000)

TEDAVİ

Progesteron Kullanımı • Yan etkisi yok

• Erken gebelikte progestin kullanımı hipospadias riskini arttırıyor

(Carmichael et al 2005) • Optimal doz, kullanım şekli ve zamanı ile ilgili

yeterli veri yok • 40 yaş üstü hastalarda düşük riskini azaltıyor

(Oates-Whitehead et al 2005)

TEDAVİ

• Heparin: antikor-fosfolipid bağlanmasını inhibe eder

• Trofoblastların hasar görmesi engellenir • İmplantasyon ve plasentasyon gerçekleşir

• Aspirin: Antitromboksan etkisi ile trombosit agregasyonunu engeller

• Aspirinin erken implantasyona etkisi tartışmalı

TEDAVİ

• Cochrane review – Empson et al 2005

• Kombine anfraksiyone heparin+aspirin, gebelik kaybı olasılığını %54 azaltıyor

• Anfraksiyone heparin-LMWH heparin karşılaştırması için daha fazla çalışmaya gereksinim var

SONUÇ

*Cochrane review Scott 2003 -Paternal hücrelerle immünizasyon -Donör lökositi -Trofoblast membranı -IVIG -Kortikosteroid YARARLI DEĞİL *Antifosfolipid sendromlu hastalarda tek

başına düşük doz Aspirinin yararı yok (Pattison et al 2000)

SONUÇ

• TGK + APS’lu hastalarda Aspirin-100mg/g + heparin 10.000-25.000 IU/gün

• Tekrarlayan düşük ve trombofili: LMWH

Teşekkür Ederim