introducción a la farmacogenética

Dioscórides, DE MATERIA MÉDICA

“… provocan sueño, mueven lágrimas y sanan los torcijones de las tripas. Bebidas con vinagre, socorren a los mordidos de las serpientes … mitigan los fríos y temblores paroxismales …”

• PROBLEMA al que se enfrenta la FARMACOLOGÍA CLÍNICA

↑↑VARIABILIDAD INTERINDIVIDUAL en la respuesta a los medicamentos:

• Efectividad

• RAM

Todo conocimiento nace necesariamente de un …

“...si no fuera por la gran variabilidad entre los pacientes la Medicina podría ser considerada como una ciencia y no un arte”

“The Principles and Practice of Medicine”

William Osler, 1892

“Although some progress has been made in the study of mechanisms of drug allergy, little was known until recently about the pathogenesis of hypersusceptibility reactions and hyposusceptibility reactions. Data are available now which suggest that reactions of this type may be caused by otherwise innocuous genetic traits or enzyme deficiencies”

CONOCIMIENTO DEL GENOMA

DIAGNOSTICOPRONOSTICO

Mejoramiento en elproceso de asistencia

MEDICINA PREDICTIVA

PREVENCION

ATENCION – FORMACION CLINICA CONOCIMIENTO GENETICO- MOLECULAR

• ERA PRE-ANTIBIOTICA

• ERA PRE-GENOMICA

• ERA POS-ANTIBIOTICA

• ERA POS-GENOMICA

Watson y Crick - 1953

Secuenciacióndel Genoma

2003

Fleming - 1929

GENOMA

• 3,000,000,000 de Pares de Bases

• 20,000 genes codificadores

• Proteínas > 90 % funcionales

GENETICA• Universal: Entendimiento global.

• Individual: Entidades biológicas únicas Medicina Personalizada

200 TOMOS1000 PÁG

Meyer UA. Pharmacogenetics – five decades of therapeutic lessons from genetic diversity. Nature ReviewsGenetics 2004 (5): 669-676.

IDIOSINCRASIA ??

FARMACOGENETICA (1950)

FARMACOGENOMICA (1990)

Iniciativas en el estudio del Genoma

• NO COMERCIALES– The Cancer Genome Project

– The Cancer Genome Atlas

– International HapMap Project

– The Pharmacogenomics Knowledge Base

• COMERCIALES– Knome

– China Beijing Genomics

– Eugenomic

– X Prize Fundation

$ 350,000

$ 1000

FARMACOGENÉTICAes la ciencia que permite identificar las bases genéticas de las diferencias interindividuales en la respuesta a fármacos.

• En 1959, Friedrich Vogeltérmino FARMACOGENÉTICA para explicar la variación individual en la respuesta a medicamentos.

• MEDICINA GENÓMICA:

– Predecir la susceptibilidad de una persona a diversas enfermedades, a fin de modificar factores como el estilo de vida.

– FARMACOGENÓMICA (1990), que estudia en su conjunto a todos los genes farmacológicamente relevantes.

Friedrich Vogel (1925 – 2006)

ES NECESARIO EL CONOCIMIENTO DEL TODO EL GENOMA ?

SNP´s (Single Nucleotide Polymorphism)

•FARMACOGENETICA

•NUTRIGENOMICA

•COSMETOGENOMICA

POLIMORFISMO• Cambio en la secuencia nucleotídica de un gen, que puede o

no originar una modificación estructural y funcional de la proteína que codifica y se encuentra en más del 1% de la población.

SNP´s

• Polimorfismos de un solo nucleótido.

• Variación Interindividual.

• Genotipo y Fenotipo.

• Existen cerca de 9 millones.

POLIMORFISMO

SNP 90 %

DE LONGITUD 10 %

POBLACIONHETEROGENEADIVERSIDAD GENETICA

PREDISPOSICION A RESPUESTAS HETEROGENEAS A PATOLOGIAS Y FARMACOS (RAM)

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp

http://www.pharmgkb.org/

POLIMORFISMO FARMACOGENÉTICO

• Aparece como consecuencia de la presencia en la misma población de más de un alelo en el mismo locus génico y, por lo tanto, de más de un fenotipo en relación con la interacción entre el FARMACO y el ORGANISMO.

INHIBIDORES SUSTRATOS INDUCTORES

CYP3A4

POLIMORFISMO - VARIABILIDAD

• La expresión hepática de los P-450 varía extraordinariamente entre diferentes individuos como consecuencia de factores GENÉTICOS, fisiopatológicos y ambientales.

• Algunos P-450 presentan expresión polimórfica lo que conduce a variantes del enzima que pueden tener ALTERADA SU ACTIVIDAD CATALÍTICA.

(http://www.imm.ki.se/CYPalleles)

CYP450

Human 18+

Plants 22

Insects 3

Fungi 11Yeasts 2 Nematodes 3

Bacteria 18

Molluscs 1

NOMENCLATURA

• En 1987 se establecieron los principios del sistema de nomenclatura y clasificación que se utiliza hoy en día, el cual obedece a CRITERIOS FILOGENÉTICOS y se basa en la identidad de la secuencia de aminoácidos.

CLASSIFICATION: CYP 3 A 4

FAMILY

>40% sequence-

homologySUB-FAMILY

>55% sequence-

homology

ISOENZYME – Dif > 3%

*15 A-B ALLEL

http:/drnelson.utmem.edu/CytochromeP-450.html

TECNOLOGIAS DE DETECCION

• MICROARREGLOS (Microarrays)

FUTURO INMEDIATO

BACKGROUND:• Analysis of previous trials has shown that

HYDRALAZINE/ISOSORBIDE D. appears especially beneficial in African American patients.

Clinical Pharmacology & Therapeutics - 29 June 2011

El Consorcio para la Implementación de la Farmacogenética Clínica (CPIC) se formó a finales de 2009.OBJETIVO abordar algunos de los obstáculos para la aplicación de las pruebas de farmacogenética en la práctica clínica.

Un elemento clave que subyace a las directrices CPIC es que se generalice la GENOTIPIFICACIONpreventiva (PRE -PRESCRIPCIONAL)

FARMACOGENETICAEN LAUNIVERSIDAD DE CALDAS

Extracción de ADN

PCR

ELECTROFORESIS I

7 cc de sangre

periférica

Electroforesis II

RFLP

LABORATORIO DE GENETICA MOLECULAR DE LA UNIVERSIDAD DE CALDAS

300 bp200 bp

100 bp169 bp

329 bp

MM MM

Medicina PREVENTIVA/PREDICTIVA

• ¿Por qué prevenir?–Alto costo global del sistema de salud

– Tecnologías emergentes cada vez más costosas

–Mayor longevidad poblacional

–Alta carga de enfermedades crónicas no transmisibles

Medicina PREDICTIVA

• PREDICCIÓN:• Identificación de

marcadores biológicos para la detección del riesgo de padecer determinadas afecciones DETECCION PRECOZ.

Ejemplos básicos de predicción:

•Antecedentes Familiares

•Perfil Lipídico

•Ac. Úrico

•Seguimiento a las cifras de TA – PreHTA

•PSA

•Creatinina

MARCADORES GENETICOS

Mutaciones de los genes supresores BRCA1 – BRCA2

Aparición temprana de Ca. Mama (80 %

- 70 años)

Aparición temprana de Ca. Ovario

Alteraciones en genes de la familia SLC

Aumento de las RAM derivadas del

uso de estatinas

NUEVO RETO PARA EL PROFESIONAL …

PR

EGEN

OM

ICA

POSGENOMICA

… El resultado ya no serán productos 'superventas' con potencial para ser utilizados por millones de pacientes, sino terapias personalizadas, idóneas para pequeños grupos de afectados por un tipo específico de dolencia, que se identificará igualmente mediante diagnóstico genético y marcadores biológicos, un campo que constituirá un nuevo nicho de mercado.

Clase de

Fármaco

Problema Evidencia

Estatinas Disminución variable de lípidos

Riesgo de miopatía

Media

Antiplaquetarios Resistencia Fuerte

Anticoagulantes Problemas con la dosificación Fuerte

Beta-

Bloqueadores

Respuesta variable Pobre

IECA Reducción variable de TA

Beneficio variable en la

disminución de riesgo de eventos

Pobre

Verschuren J, et al. A systematic review on pharmacogenetics in cardiovascular disease: is it ready for clinical application?Eur Hea Jour 2012; 3: 165 – 75.

Principales problemas en la farmacogenética de medicamentos cardiovasculares y la fuerza de la evidencia genética

Adaptada de: U.S Food and Drug Administration. Table of Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labels

MEDICINA PERSONALIZADA POSGENOMICA (MPP).

• Aporte de:

–Genómica

– Transcriptómica

–Proteómica

–Metabolómica

• Salto de la medicina predictiva !!!

• Reconoce al paciente en su INDIVIDUALIDAD BIOLÓGICA.

– 99,9 % Idéntico

– 0,1 % Búsqueda activa de respuestas

• 2 millones de variaciones

• Ha permitido…

– Diagnóstico prenatal

– Diagnóstico de enfermedades metabólicas congénitas

FENOTIPO

Nueva posibilidad …

• Estamos a puertas de encontrar elementos dentro de la individualidad biológica que permitirán predecirel comportamiento del organismo ante un xenobiótico Aún no se ha expresado el fenotipo.

PREDICCION INDIVIDUAL DEL RIESGO

MPP se basa en …

• Cada persona es genéticamente única SNP

• Los SNP no se traducen necesariamente en enfermedad interacción con factores externos

• Existe suficiente evidencia en la literatura sobre el fenómeno

• El área más promisoria APLICACIONES FARMACOLÓGICAS

Ventajas …

• Toma de decisiones médicas informadas y adaptadas a la biología del paciente.

• Aumento en la probabilidad de obtener mejores resultados.

• Eficacia – Dosis ajustadas

• Planificación de la prevención Políticas sanitarias

• Ahorro

http://www.institutoroche.es/index.html

LIMITANTES …

• Gran mayoría de médicos han recibido formación académica PREGENÓMICA.

• Pocos laboratorios en capacidad de hacer perfiles de SNP con precios asequibles.

• El paciente no tiene alcance (precio vs falta de indicación).

• Ausencia del conocimiento del médico para la interpretación práctica.