esclerosis múltiple (enfoque bioquímico)

Gutiérrez, Alejandro #42

Lara, Alejandro #88

Rentería, Josúe #43

Muñoz, Fernanda #148

Hernández, Hugo #93

Hugo Alfonso Hernández Centeno

No. Registro: 93

• Fue descrita a principios del siglo IX porCarswell, Cruveilhier y Frerichs

• Los británicos la conocían como“disseminated sclerosis” y los francesescomo “sclérose en plaque”

• J.M Charcot tiene el crédito del primerestudio serio sobre los aspectos patológicosy clínicos

Un poco de historia…

Ropper A.H., Samuels M.A. (2014). Chapter 36. Multiple Sclerosis and OtherInflammatory Demyelinating Diseases. In Ropper A.H., SamuelsM.A. (Eds),Adams & Victor's Principles of Neurology, 10e.

• Enfermedad desmielinizante

• Responsable de mas del 95% de todos los trastornos de la mielina

• 2ª causa mas importante de discapacidad neurológica

Introducción

Calabresi, P. Esclerosis múltiple y enfermedades desmielinizantes del sistema nerviosocentral. En: Goldman L, Ausiello D. Cecil Tratado de Medicina Interna. Vol. II. 23a ed.Barcelona: Elsevier; 2009. p 2746-2754.

Se presenta en adultosjóvenes con disfunciónneurológica episódica

Consiste en:

• Áreas multifocales dedesmielinización

• Infiltrados de célulasinflamatorias

• Gliosis reactiva

• Degeneración axonal

No se conoce el origen exacto

Su evolución incluye recidivas-remisiones y progresión

Presenta un ataque a la mielina inmunomediado

Disrupción axonal

Discapacidad progresiva

• Las manifestaciones neurológicas dependen de la zona del SNC afectada

• Existe predilección por ciertas zonas

• Difícil diagnostico

Ropper A.H., Samuels M.A. (2014). Chapter 36. Multiple Sclerosis and OtherInflammatory Demyelinating Diseases. In Ropper A.H., SamuelsM.A. (Eds),Adams & Victor's Principles of Neurology, 10e.

Sistema afectado por la MS

Compuesto por encéfalo y medula espinal

Dividido en sustancia blanca y sustancia gris

S.N.C.

Rouviere, H. Delmas, A. Anatomía humana, vol. 4: sistema nervioso central,vías y centros nerviosos. Editorial Masson. Barcelona, España 2005. p 407.

Más de 100 000 millones en SNC

La neurona

(2011). Organización del sistema nervioso, funciones básicas de la sinapsis y neurotransmisores. En A. Guyton, & J. Hall, Tratado de fisiología medica (págs. 543-558). Barcelona, España: Elsevier.

Participan en formación y mantenimiento de la vaina de mielina

Emiten prolongaciones hacia los axones y se enroscan en ellos

Forman segmentos internodales de mielina

Oligodendrocitos

(2012). Tejido nervioso. En Ross, M. & Pawlina, W. Histología; Texto y atlas color con Biología celular y molecular . 6ª Edición (págs. 352-289). Buenos Aires, Argentina: Editorial Médica Panamericana.

Se necesitan de diversas proteínas para la mielinización

• Proteína proteolipidica

• Glucoproteína oligodendrocítica mielínica

• Glucoproteína mielínica de oligodendrocito

• Proteína básica de la mielina

Material lipoproteico

Efecto aislante

Se compone de:

• 18 % proteínas

• 3% carbohidratos

• 79% lípidos

Mielina

Fornaguera, J. Gomez, G. Bioquimica; La ciencia de la vida. Editorial EUNED.San Jose, Costa Rica 2007.

Lípidos de la mielina

• glucoesfingolipidos

• galactosilceramida

Murray R, Mayes P, Granner D, Rodwell V. Harper Bioquímica ilustrada. 14ªedición. Editorial Manual Moderno.

Lípidos de la mielina

• Esfingolípidos

• Esfingomielina

• Disminuye el flujo iónico a través de la membrana hasta 5000 veces

Murray R, Mayes P, Granner D, Rodwell V. Harper Bioquímica ilustrada. 14ªedición. Editorial Manual Moderno.

Proteinas de la mielina

• Proteína proteolipidica

• Glucoproteína oligodendrocítica mielínica

• Glucoproteína mielínica de oligodendrocito

• Proteína básica de la mielina

Se da mediante un potencial de acción

• Onda de despolarización

• Mediada por canales de Na y K

• el proceso tarda menos de 1 ms

Conducción de impulsos

La vaina de mielina se divide por nodos de Ranvier

• Uno cada 1-3 mm

• Miden de 2-3 µm

Tienen un alto flujo de iones

Solo aquí se producen los potenciales de acción

Conducción saltatoria

(2011). Potenciales de membrana y potenciales de acción. En A. Guyton, & J. Hall, Tratado de fisiología medica (págs. 57-70). Barcelona, España: Elsevier.

La corriente fluye por el liquido extracelular y el axoplasma

Excita nódulos sucesivos

El impulso recorre a saltos la fibra

Ventajas:

• Existe una menor perdida de iones de esta forma

• La velocidad de conducción aumenta

• Repolarización con poca transferencia de iones

Velocidad de conducción

• Fibras no mielinizadas: 0.25 m/s

• Fibras mielinizadas: 100 m/s

Rentería Padilla Josúe #43

Datos epidemiológicos

La EM es mas frecuente en mujeres que en varones (2:1).

La edad de inicio prevalece entre los 20-40 años de edad (90% de los casos).

El 10% restante corresponde a un inicio antes del segundo decenio de vida (0.3-0.4%) y en menor parte hasta después del sexto decenio de vida.

Los factores ambientales son: Latitud y migración.

Las zonas más cercanas al ecuador tienen menor prevalencia de EM: 6-14 por cada 100, 000.

Las zonas cercanas a los polos y que presentan una mayor latitud tienen mayor prevalencia en casos de EM: 60-80 por cada 100, 000.

En México la prevalencia es de 1.6-13 por cada 100, 000.

Principios de Neurología Adams (6 edición).

Distribución mundial de EM

Relación de la vitamina D y la EM

• Hay una importante relación entre el ambiente y la predisposición a desarrollar EM.

• Una menor exposición a la luz solar predispone a una mayor susceptibilidad a desarrollar EM.

• La vitamina D tiene efectos inmunorreguladores sobre las células T.

Medicina interna de Harrison 2do. Volumen (17 edición).

Agentes ambientales infecciosos

Se dice que el factor determinante es de origen infeccioso (bacteria o virus).

Algunas infecciones virales (poliomielitis, sarampión, varicela, EBV) pueden desencadenar procesos inmunitarios que pueden ser la génesis de la EM.

Principios de Neurología Adamas (6 edición).

Tipos de EM

1. Esclerosis redivante-remanente (RRMS): ataques discretos con evolución de días o semanas, sin progresión de la enfermedad.

2. Esclerosis múltiple progresiva secundaria (SPMS): se produce un deterioro continuo, el riesgo para una persona que tiene RRMS de desarrollar SPMS es de 2.5% cada año, así que eventualmente terminaran desarrollando este tipo de EM.

3. Esclerosis múltiple progresiva primaria (PPMS): 15% de los casos, deterioro funcional constante, la incapacidad se desarrolla con rapidez.

4. Esclerosis múltiple progresiva-recidivante (PRMS): 5% de los casos, caracterizada por un deterioro incesante.

Características de la EM

• Desmielinizacion de las neuronas.

• Periodos de remisión de la enfermedad.

• Reapariciones espontaneas.

• Desarrolla una cronicidad, deteriora el SNC.

• Afecta sólo a la sustancia blanca.

• Puede haber destrucción de neuronas.

• Síntomas primarios y etapa establecida de la enfermedad.

Destrucción de la vaina de mielina

• Proteasas, peróxido de hidrogeno y los radicales libres destruyen la vaina de mielina.

• Puede haber destrucción axonal.

Etapas del daño tisular

1. Paso de células a través de la barrera hematoencefalica.

2. Proceso de desmielinizacion.

3. Contrarregulacion y remielinizacion.

4. Neurodegeneracion.

Efectos fisiológicos de la desmielinizacion

Interrupción de la conducción eléctrica saltatoria.

Hay una redistribución de los conductos de sodio a través del segmento desmielinizado (conducción lenta).

El aumento de la temperatura de solo 0.5 C puede bloquear la transmisión eléctrica.

Manifestaciones clínicas de EM

Signos y síntomas tempranos

Los síntomas pueden ser de forma repentina e insidiosa, estos síntomas se presentan por la desmielinzacion en la entrada de las raíces.

Debilidad de las extremidades.

Paraparesia espástica o ataxia.

Arreflexia.

Perdida de la sensibilidad.

Babinski positivo.

Signo de Lhermitte*.

Dolor en espalda baja*.

Neuritis óptica

Perdía parcial o total de la vista.

Puede afectar a ambos nervios opticos.

La presentan 25% de los pacientes con EM.

La mayoría de los pacientes se recuperan.

74% de mujeres y 34% de los hombres presentan EM 15 años después de la perdida de la vista.

En el Dx se puede ver papilitis y papiledema.

Mielitis transversa agudaLesión de la medula espinal.

Puede ser monofásica o polifásica.

Se caracteriza por una paraparesia de evolución rapida (horas o días).

La mayoría de los pacientes con EM dice haber tenido una enfermedad infecciosa en las semanas que precedieron a la iniciación de los síntomas.

Es menos frecuente que la neuritis óptica.

Otros síntomas

Inestabilidad en la marcha.

Trastornos de micción.

Síntomas de tallo cerebral.

Triada de charcot: nistagmo, habla escandida y temblores*.

Parálisis facial y convulsiones.

Fatiga*.

Signos y síntomas de etapas establecidas

• Se define el diagnostico de EM.

• Afección a nervios opticos, tallo cerebral, cerebelo y medula espinal.

• Perdida de sensibilidad facial.

• Síndrome de parálisis seudobulbar.

• Deterioro cognitivo.

• Disfunción sexual.

Signos neuropsiquiatricos

Euforia Depresión Irritabilidad Psicosis Síndrome de

risa -llanto

Trastorno emocional Demencia

Diagnostico de EM

El diagnostico no es seguro hasta que cumpla con mas de uno de los criterios establecidos o que haya antecedentes de remisiones y recaídas que sean prueba de una lesión del SNC.

Criterios de diagnostico de EM

1. La exploración debe revelar anomalías en el SNC.

2. El ataque debe reflejar enfermedad en sustancia blanca: vía piramidal, vía cerebelosa, nervio óptico, etc.

3. Los datos de exploración deben implicar el ataque a mas de 2 áreas del SNC: IRM.

4. El perfil clínico debe consistir en: a) 2 o mas episodios de empeoramiento de sitios diferentes del SNC, con duración mínima de 24 horas, b) evolución gradual en un lapso mínimo de 6 meses.

5. El estado neurológico del enfermo no puede ser atribuido mejor a otra enfermedad.

Se buscan “placas” (+6mm) características de EM.

Las lesiones que se buscan son multifocales; corteza cerebral, cuerpo calloso, tallo del encéfalo y medula.

Los agujeros negros son marcadores de desmielinizacion irreversible y perdida axonica.

Identifica mas del 95% de los casos.

Punción lumbar: LCR

Se calcula la síntesis de IgG.

Cifras aumentadas de fosfolípidos.

Identificación de bandas oligoclonales.

Conteo de células: Pleocitosis (+5cels./pL).

Diagnostico diferencial

Se debe corroborar que no se trate de cualquier otra patología desmielinizante.

Trastornos que semejantes a EM

• ADEM (encefalomielitis diseminada aguda).

• Enfermedad de Behcet.• Neoplasias.• Leucoencefalopatia.• Síndrome de Sjogren.

Pronostico

La mayoría presentan discapacidad neurológica progresiva.

Solo 20% no tendrán limitaciones funcionales.

25 años después del inicio 80% habrán alcanzado este grado de discapacidad funcional.

La probabilidad de padecer EM benigna, caracterizada por neuritis óptica, es menor de 20%.

La muerte como consecuencia de EM es poco frecuente, el sujeto suele fallecer durante un ataque agudo.

Lara López Alejandro #88

Extravasación

Rubio, A. (2002). Inmunogenética de la esclerosis múltiple: Estudios de asociación y ligamento en la población española. Tesis de doctorado no publicada. Universidad complutense de Madrid, Madrid, España.

MIP-1α, MIP-1β, MCR1, RANTES y linfotactina

BARRERA HEMATOENCEFÁLICA

MBP, MOG, MAG, PLP, αβ-cristalina, transaldolasa, fosfodiesterasas.

HSP, S100, Ag endoteliales y factores nucleares.

MHC II

Il-4 e IFN-γ

CD28/CTLA4-CD80/CD86 y CD40-CD40L

IFN-γ, TNF-α, Il-2, quimiocinas.

Il-4, Il-10, TGF-β

CELULAR

HUMORAL

Desmielinización

Tγδ35

TNF-βPerforinas

MQVS Oligodendrocito

B Anti-MBP y anti-MOG Complemento

• Moléculas de Clase II HLA-DR2 DRB1*1501

• Gen del TNF (TNF-p55/p75) -308

• Gen MIC-A

• Gen IKBL

• Gen de la Il-10

• Gen del antagonista del Il-1Ra

Genes candidatos

NKG2dL

Vitamina D¿ ?

Vit. D = Enf. Autoinmune

Vti. D ¿Inmunorreguladora? ¿VDR?

T B APC

GlutamatoCa

CaCa Ca

Ca = Enzimas

Excitotoxicidad

Δ9-tetrahidrocarbocannabinol

Fernández, O., Blanco, Y., Saiz, A., Graus, F., Cabranes, A., Berrendero, F., y Wingerchuk, D. (2005). Revista española de esclerosis múltiple, I (0), 5-27.

Gutiérrez Ortiz, Jesús Alejandro #42

Glucocorticoides

Guyton, A. C. (2011). Tratado de fisiologia medica. España: Elsevier.

Cortisol Prednisona

Metilprednisona

Brunton, L. (2009). Las bases farmacologias de la terapeutica. Mexico : Mc Graw Hill.

Receptor

BG Cosíoa, A. T. (20 de Enero de 2005). Archivos de bronconeumologia. Obtenido de Mecanismos moleculares de los glucocorticoides:

http://www.archbronconeumol.org/es/mecanismos-moleculares-los-glucocorticoides/articulo/13070282/

IFN gamma

TNF alfa

IL 1 IL

Migración leucocitaria

Linfocitopenia y eosinopenia

Katzung, B. G. (2010). Farmacologia basica y clinica. Mexico: Mc Graw Hill.

Lipocortina1

Dan L. Longo, D. L. (2012). Principios de medicina interna. Mexico: Mc Graw Hill.

Interferones

Interferon beta 1b: Betaseron

Interferon beta 1a: Avonex

Interferon 1a: Rebif

Alfa y Beta Gamma

Abbas, A. K. (2012). Inmunologia celular y molecular. España: Elsevier

TNF alfa

Goldman, L. (2009). Cecil tratado de medicina interna. España: Elsevier

Acetato de glatiramero (copaxone)

Natalizumab

Leucocito

Mitoxantrona

Goldman, L. (2009). Cecil tratado de medicina interna. España: Elsevier

Esclerosis Múltiple

Fernanda Muñoz Garibi#148MCyP

Tratamiento sintomático

La son síntomas comunes de la EM.

El tratamiento antidepresivo con uno delos fármacos «activadores»serotoninérgicos o noradrenérgicos puedeser beneficioso.

Tratado de medicina interna. Cecil. GOLDMAN, AUSIELLO. 23 edición. EL SEVIER.

Fluoxetina, sertralina, citalopram…

Depresión y la labilidad emocional

Los antidepresivos inhibidores selectivos de recaptura de serotonina (ISRS, ISR–5HT) Enrique Chávez– León1 *, Martha Patricia Ontiveros Uribe2, Carlos Serrano Gómez3 http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0185-33252008000400008

Fluoxetina

• Anillo trifluorometilo.

• Se absorbe tras la administración oral con una biodisponibilidad del 72%.

• Metabolismo hepático en el que interviene el citocromo p450 se transforma en su metabolito principal:

Tratado de psicofarmacologia. Bases y aplicación clinica. M. Salazar C. Peralta. “da edicion. Ed. Panamericana. 2009/ Farmacología básica y clínica. Bertram G. Katzung. 11ª edición. Editorial: Mc Graw Hill, LANGE.

Clorhidrato de metilfeniloxilpropilamina.

Es una cadena derivada de la fenilpropilamina.

La norfluoxetina (demetilfluoxetina)

Dolor o insomnio concomitante

Tricíclico sedante (amitriptilina o nortriptilina) administrado al acostarse.

Amitriptilina

Tratado de medicina interna. Cecil. GOLDMAN, AUSIELLO. 23 edición. EL SEVIER.Farmacología básica y clínica. Bertram G. Katzung. 11ª edición. Editorial: Mc GrawHill, LANGE.

• Antidepresivos tricíclicos

• Antagonistas competitivos en los receptores colinérgicos muscarínicos.

• Inhibición de la recaptación de 5·HT y noradrenalina.

1 gramo (15 a 20 mg/Kg =

El dolor se trata con anticonvulsivos

carbamazepina, 100 a 1 000 mg/día;

fenilhidantoina, 300 a 600 mg/día;

gabapentina, 300 a 3 600 mg/día

Medicina interna, Harrison. Vol. 2. Mc Graw Hill.

Carbamazepina

• Metabolito: carbamazepina-10,11-epóxido. Acido glucurónico

• Derivado del iminoestilbeno.

Farmacología básica y clínica. Bertram G. Katzung. 11ª edición. Editorial: Mc Graw Hill, LANGE.Las bases farmacológicas de la Terapéutica. Goodman & Gilman. Undécima edición. Laurence L. Brunton, John S. Lazo, Keith L. Parker. Mc Graw Hill.

• Limita la activación repetitiva de potenciales de acción por decrementoen la velocidad de recuperación de los canales del Na activados por voltaje.

Se considera un medicamento primario para la terapéutica de las convulsiones parciales.

Debilidad

• Bloqueadores de canales del potasio

Como 4-aminopiridina, 10 a 40 mg/dia; y 3,4 di-aminopiridina, 40 a 80 mg/dia) pueden ser útiles para combatir la debilidad, en particular los sintomastermosensibles.

• En dosis altas pueden generar convulsiones.

Aun no son aprobados por la FDA.

Cada fármaco debería iniciarse en monoterapia a una dosis baja, generalmente 3-4 veces/día, dosis mayor al acostarse y puede dirigirse a los síntomas nocturnos.

Espasticidad

Fisioterapia, estiramientos y la instauración de baclofeno (de 5 a 160 mg en dosis divididas) o tizanidina (de 2 a 32 mg en dosis divididas).

Neuralgia del trigémino

Los pacientes con neuralgia del trigémino pueden responder a estos fármacos a baclofeno o misoprostol, toxina botulínica o cirugía descompresiva.

Tizanidina

Farmacología básica y clínica. Bertram G. Katzung. 11ª edición. Editorial: Mc Graw Hill, LANGE.

Agonista de los receptores adrenérgicos alfa.

• Refuerza la inhibicion presinaptica y postsinaptica en la medulaespinal.

• Tambien inhibe la transmision nociceptiva en el asta dorsal de la medula espinal

Fatiga

La fatiga mejora con dispositivos de auxilio, ayuda en el hogar o tratamiento satisfactorio de la espasticidad.

La fatiga primaria por MS puede mejorar con amantadina(200 mg/día), metilfenidato (5 a 25 mg/día) o modafinil (100 a 400 mg/día).

Amantadina

• Clorhidrato de 1-aminoadamantano

• Su derivado metilo: Rimantadina.

• Generalmente utilizado como antivírico.

• Altera la liberación dopamínica en el núcleo estriado y también tiene propiedades anticolinérgicas.

• Bloqueo de receptores de glutamato NMDA

• 100 mg por día, dos veces al día.

Introducción a la química terapéutica. Antonio Delgado Cirilo,Cristina, Minguillón Llombart, Jesús JoglarTamargo. 2da edición.DiazDeSantos. 2003 / Farmacología básica y clínica. Bertram G. Katzung. 11ª edición. Editorial: Mc Graw Hill, LANGE.

Urgencia vesical

• Puede manejarse de forma eficaz con anticolinérgicos como oxibutinina (de 5 a 20 mg en dosis divididas) o tolterodina (de 1 a 4 mg),

• El espasmo del esfínter externo puede tratarse con bloqueantes de los receptores a1a-adrenérgicos, como tamsulosina (de 0,4 a 0,8 mg) y doxazosina (de 1 a 8 mg).

Debida a un espasmo del músculo detrusor.

Los individuos con nicturia frecuente se pueden beneficiar del consumo de anticolinergicos a la hora de acostarse.

Oxibutinina

Antagonista muscarínico. M2 y/o M3.

Efecto relajante en el musculo liso urinario:

Relacionado al bloqueo de los canales de calcio dependientes de voltaje.

La oxibutinina sufre extenso metabolismo de primer paso hacia N-desetiloxibutinina (DEO), un metabolito anticolinérgico activo.

Velázquez. Farmacología Básica y Clínica. Lorenzo, Moreno González, Leza, Lizasoain Hernández, Moro Sánchez, Portolés Pérez,Pedro Lorenzo Fernández. 18va edición. Editorial Panamericana.

Disfunción sexual

Los pacientes con disfunción eréctil habitualmente responden bien a los inhibidores de la fosfodiesterasa, que potencian la vasodilatación del pene.

Tratado de medicina interna. Cecil. GOLDMAN, AUSIELLO. 23 edición. EL SEVIER.Farmacología básica y clínica. Bertram G. Katzung. 11ª edición. Editorial: Mc Graw Hill, LANGE.

• Familia de proteínas• Segundos

mensajeros• Acción enzimática-• Acción: regulación de

la concentración intercelular de AMP y GMP cíclicos.

Fosfodiesterasa

Inhibidores de la fosfodiesterasa

Los inhibidores de la fosfodiesterasa del AMP cíclico reducen la degradación del AMP cíclico celular; las consecuencias suelen ser un incremento del AMP cíclico.

En la vasculatura periférica >>> dilatación tanto de los vasos de resistencia como de capacitancia.

Interfieren con la degradacion metabolica de cGMP. Uno de estos farmacos es el sildenafil.

• Disartria cerebelosa característica (lenguaje entrecortado).

• En este sentido a veces son utiles productos como clonazepam, 1.5 a 20 mg/día; misoline, 50 a 250 mg/día; propranolol, 40 a 200 mg/día, u ondansentron, 8 a 16 mg/día.

• La ataxia por lo general se manifiesta como temblores cerebelosos.

Ataxia

Clonazepam

• Sustancias liposolubles, fácil cristalización y carácter básico.

• Estructura: 3 anillos..

En dosis no sedantes, el clonazepam produce relajación muscular en los pacientes.Efecto al interactuar con receptores neurotransmisores inhibidores activados de manera directa por GABA.

Tratado de Psicofarmacología. Bases y aplicación clínica. Michel Salazar Vallejo,Salazar Vallejo, Peralta Rodrigo, Pastor Ruiz. 2da edición. Editorial Panamericana. / Tratado de PsicofarmacologíaEscrito por Michel Salazar Vallejo,Salazar Vallejo, Peralta Rodrigo, Pastor Ruiz

Benzodiazepina

Anillo benzeno. heptagonal

Anillo diazepínico Anillo C (sustrato 5 fenilo)

Abbas, A., Lichtman, A., y Pillai, S. (2012). Inmunología celular y molecular. Barcelona, España: Elsevier.

BG Cosíoa, A. T. (20 de Enero de 2005). Archivos de bronconeumologia. Obtenido de Mecanismos moleculares de los glucocorticoides: http://www.archbronconeumol.org/es/mecanismos-moleculares-los-glucocorticoides/articulo/13070282/

Brunton, L. (2009). Las bases farmacologias de la terapeutica. Mexico : Mc Graw Hill.

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Kumar, Abbas, Fausto y Aster. (2010). Robbins y Cotran: Patología estructural y funcional. Barcelona, España: Elsevier.

Macías, M. (2010). Daño cognitivo en esclerosis múltiple. D.F., México: Médica Panamericana.

Oehninger, C., y Buzó, R.. Esclerosis múltiple: niveles diferenciales intrarraquídeos de desmielinización.Recuperado de http://bases.bireme.br/cgi-bin/wxislind.exe/iah/online/?IsisScript=iah/iah.xis&src=google&base=LILACS&lang=p&nextAction=lnk&exprSearch=126959&indexSearch=ID

Prusiner, S., y Miller, B. (2012). Harrison: Principios de medicina interna. España: McGraw-Hill Interamericana.

Rubio, A. (2002). Inmunogenética de la esclerosis múltiple: Estudios de asociación y ligamento en la población española. Tesis de doctorado no publicada. Universidad complutense de Madrid, Madrid, España .

Bibliografía

esclerosis múltiple (enfoque bioquímico)

Health & Medicine

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