3VOL. 6 - Nº 1 - REVISTA DE LA FACULTAD DE MEDICINA (2005)

Amiloidosis

AMILOIDOSISRamón Nicasio Herrera *

Resumen: La amiloidosis es una enfermedad de etiología desconocida, que se caracteriza por el depósito de sustanciaamorfa (amiloide), en los espacios extracelulares de diversos órganos y tejidos condicionando alteraciones funcionales yestructurales según la localización e intensidad del depósito. Alrededor del 75% de los pacientes que la padecen tienenuna amiloidosis primaria, el 5% del total presenta amiloidosis secundaria, y menos del 5% desarrolla una amiloidosisfamiliar. Las manifestaciones clínicas son inespecificas, determinadas por el órgano o el sistema afectado. El diagnósticose basa en la sospecha clínica y la demostración de la sustancia amiloide en los tejidos. La evolución de la amiloidosis, esdifícil de comprobar debido a que casi nunca se conoce con precisión el inicio de la misma. En cuanto al tratamientomédico, se observa respuesta favorable con melfalán más prednisona, respecto al transplante de órganos, no se cuentacon un protocolo de aceptación universal, este depende de cada caso, extensión y estadio evolutivo de la enfermedad.

DEFINICIÓNLa amiloidosis es una enfermedad de etiologíadesconocida, que se caracterizan por el depósitode una sustancia amorfa (amiloidea) en los espaciosextracelulares de diversos órganos y tejidos,condicionando alteraciones funcionales yestructurales, según la localización e intensidad deldepósito (1) Historia: En el siglo XIX, los padres de lapatología moderna Rudolf Virchow (1821-1902) y CarlF. Rokitansky (1804-1878),habían observado enalgunas autopsias, la presencia de un procesoinfiltrativo en diversos órganos de la economía,producido por una sustancia amorfa denominandoal proceso degeneración lardacea,(del latín, Laridum-semejante a la manteca),posteriormente al conservardichos órganos en yodo, se comprobó que adquiríanuna coloración azúl semejante al almidón, fue asícomo se comenzó a utilizar el término Amilosis oAmiloidosis (del griego Amylon, almidón. Eidos,forma),posteriomente se observó que esta sustanciase encontraba con frecuencia en autopsias depacientes que habían padecido una enfermedadinflamatoria o infecciosa crónica, constatándose queera una sustancia del matriz extracelular formadapor ácido condroitin sulfúrico y otras proteínas maldefinidas de origen reactivo. (2)

GENERALIDADESLa amiloidosis se caracteriza por el depósito de ma-terial proteico autólogo, fibrilar, con estructura mo-lecular terciaria en disposición B-plegada,responsable de su carácter insoluble y de suresistencia a la digestión proteolítica. Esta sustancia,se caracteriza porque presenta un componenteconstante, llamado componente P, que deriva de una

glicoproteina plasmática, de síntesis hepática y queforma parte de la familia de las pentraxinas (AmiloideP Sérico SAP); y un componente proteico variableque constituye la base para la clasificaciónpatogénica de la amiloidosis; encontrándose trestipos principales. (2) El primer tipo, tiene unasecuencia N-terminal homóloga a una parte de laregión variable de una cadena ligera deinmunoglobulina, se denomina AL y se presenta enla Amiloidosis primaria (AL) y en la asociada aMieloma Múltiple. El segundo tipo tiene unasecuencia N-terminal específica de una proteína noinmunoglobulina denominada proteína AA y sepresenta en pacientes con Amiloidosis Secundaria(AA).El tercer tipo, se asocia con polineuropatíaamiloidea familiar, es generalmente una moléculade transtiretina (prealbumina) que tiene una solasustitución de aminoácido, Amiloide transtiretina(ATTR).(3)

INCIDENCIA Y PREVALENCIALa amiloidosis es una enfermedad infrecuente;alrededor del 75% de los pacientes , tienen una AL,el 5% del total de los individuos afectados padecenAA, y menos del 5% desarrollan una amiloidosisfamiliar (AF). Las personas afectadas por AL,generalmente son mayores de 40 años y es másfrecuente en el sexo masculino. Su incidenciaaproximada es de 8 personas por cada millón dehabitantes por año. (4)Etiopatogenia: a) Amiloidosisprimaria (AL): se vincula con el Mieloma de célulasplasmáticas en un 80% de los casos y también conotras discrasias sanguíneas. Cuando se vincula conMieloma Múltiple existe producción de cadenaslivianas de inmunoglobulinas con predominio de lasLambda sobre las Kappa, en una proporción 2:1,con tendencia a formar estructuras fibrilares queadoptan una distribución beta plegada. (5) b)Amiloidosis Secundaria reactiva o adquirida (AA):Se observa como complicación de una enfermedadcrónica de base, infecciosa (TBC- Bronquiectasias

* Doctor en Medicina. Magister en Trombosis. Experto entrombosis. Cardiólogo Superior Universitario. Prof. Asociado IIIª Cá-tedra de Patología y Clínica Médica. Facultad de Medicina, UNT.Jefe de Sala VI y Director de la Concurrencia de Clínica Médica,Departamento de Clínica Médica, Hospital Centro de Salud “ZenónJ. Santillán”. E-mail: nicasioherrera@arnet.com.ar

4 VOL. 6 - Nº 1 - REVISTA DE LA FACULTAD DE MEDICINA (2005)

Amiloidosis

- Osteomielitis - Lepra ) o inflamatoria (Artritisreumatoidea - Ileítis granulomatosas etc. ); laamiloidosis AA está formada por la proteína fibrilarAA ( proteína amiloide A ) con una estructura noinmunoglobulínica compuesta por 76 aminoácidoscon PM de 8.500 daltons. La proteína AA deriva deun precursor de síntesis hepática denominado “pre-cursor sérico de la proteína amiloide A” (SAP), quecircula en plasma unido a la lipoproteína HDL3. ElSAP es un reactante de fase aguda, conincrementos marcados en caso de estímulosinflamatorios o necrosis tisular, mediada a travésde diversas citoquinas como interleucina-1 y factorde necrosis tumoral B. Se demostró, tanto in vitrocomo in vivo, la transformación del SAP en proteínaAA, por proteolisis enzimática, fenómeno que tienelugar en el macrófago. (1)(6) c) Amiloidosis Familiar:se encuentra vinculada con la presencia de unaproteína prealbúmina, la que en condicionesnormales cumple la función de transportar tiroxinay proteína fijadora de retinol que actualmente sedenomina Trantiretina. Es el mayor constituyentede los depósitos de amiloides a nivel de los nerviosperiféricos, produciendo polineuropatías y/omiocardiopatía amiloidea familiar. La polineuropatíaamiloidótica familiar (PAF), son enfermedades quese heredan de manera dominante. (6)

CLASIFICACIÓNLa clasificación de amiloidosis es la propuesta en1990 por el Nomonclature Committe Of TheInternacional Society For Amiloydosis (NCISA),donde indica que los depósitos de amiloide se debenclasificar utilizando la mayúscula A de amiloide,como primera letra de designación seguida por ladenominación de la proteína. (7) La amiloidosis sepuede clasificar entonces, de acuerdo a dos criterios:a) por la distribución de los depósitos amiloides, enformas localizadas o sistémicas, y b) por la proteínafibrilar constituyente, específica de cada variedad.Entre las formas sistémica principales seencuentran: Amiloidosis primaria (AL), Amiloidosissecundaria (AA),y Amiloide transtiretina(ATTR),entre las formas localizadas se encuentranlas, AB1 y AB2 (1) En la tabla 1 se presenta laclasificación tomada de NSISA

ANATOMÍA PATOLÓGICAMicroscopía óptica: los depósitos de amiloides setiñen de color rosa con hematoxilina-eosina y seobserva metacromasia con el violeta de genciana.Con la tinción de Rojo Congo presentan unabirrefringencia verde manzana muy característicacuando se aplica sobre cortes tisulares y se visualizabajo luz polarizada.(3)Microscopía Electrónica: El amiloide está compues-

to por una red de fibrillas no ramificadas de 75 a 100A° unidas entre sí. Estas fibrillas están dispuestasen antiparalelo ( estructura beta plegada). Todas lasformas de amiloidosis son rojo Congo positivas y loque determina el tipo de amiloidosis es el estudioinmunohistoquímico. (1) (3)

CLÍNICALos signos y síntomas son inespecíficos, determi-nados por el órgano o el sistema afectado, y enalgunos casos pueden estar enmascarados por laenfermedad subyacente.(3) a) ManifestacionesNeurológicas:-Sistema nervioso central: Los depó-sitos de amiloides generan tres tipos de lesiones:placas seniles o neuríticas, ovillos de degeneraciónneurofibrilar y lesiones vasculares; que podrían es-tar relacionadas con la demencia tipo Alzheimer.Así mismo, se demostró que las mutaciones de laproteína precursora del amiloide Beta (ABPP) esta-rían asociadas con la producción de hemorragiascerebrales hereditarias. (6) (8)-Sistema nervioso pe-riférico: Es frecuente encontrar: mononeuropatias,mononeuropatias múltiples, polineuropatía mixta apredominio sensitivo o motor y disautonomías.(9)Unamención especial merece el síndrome del túnelcarpiano, que puede ser la primera manifestaciónde una amiloidosis sistémica. ( 10)b)Manifestacionesoculares: Están representadas por la opacidadamiloide en el cuerpo vitrio y deformidadesfestoneadas bilaterales en los bordes pupilares.(3)c)Manifestaciones endocrinológicas: Son frecuen-tes las Tiroiditis y la Enfermedad de Addison. (3) (6)e)Manifestaciones cardiovasculares: Son frecuen-tes y pueden presentarse bajo cuatro formas clíni-cas: Míocardiopatía restrictiva, Insuficiencia car-díaca congestiva, Hipotensión ortostática yArritmias con trastornos en la formación y conduc-ción del impulso nervioso. (11) Es necesario desta-car que el 9% de los casos, se presenta con clau-dicación mandibular, síntoma clínico que general-mente es atribuido a la enfermedad de Horton. (12)f)Alteraciones Respiratorias: La AL suele presen-tar compromiso pulmonar en un 50 a un 70% delos casos, y la AA en un 20%. El depósito deamiloide puede llevar a obstrucción de la vía aéreay producción de atelectasia. Los Amiloidomas, sonlesiones nodulares múltiples entre 5 y 15 cm dediámetro, el 65% se localizan en forma bilateral yel 25% en forma unilateral, pueden cavitarse ocalcificarse y crecen lentamente en el curso de losaños hasta hacerse sintomáticos. El compromisointersticial difuso es infrecuente con un patrón fun-cional de tipo restrictivo. La afectación pleural seexpresa generalmente como síndrome pleurítico. (13)La disgripnia respiratoria puede provocar, ronqui-do primario o simple, síndrome de resistencia de

5VOL. 6 - Nº 1 - REVISTA DE LA FACULTAD DE MEDICINA (2005)

Amiloidosis

las vías aéreas respiratorias y síndrome de apneadel sueño. Con la macroglosia se produce obs-trucción de la faringe retropalatina y retrolingual.(14)g)Manifestaciones Dérmicas: Las máculas sonmanifestaciones frecuentes que consisten en man-chas marrones oscuras o grises de 2 a 3 mn dediámetro, que se caracterizan por ser pruriginosas,generalmente localizadas en tórax, extremidadesy cara. -Amiloidosis papular y liquenosa: Estas le-siones son frecuentes y muy pruriginosas, locali-zadas preferentemente en el cuero cabelludo, fren-te, tronco, lugares de extensión de las articulacio-nes y dorso de los pies. El síndrome ano-sacralse caracteriza por máculas hiperpigmentadas ypápulas liquenoides dispersas por la piel perianal.Puede existir excepcionalmente vitiligo.-Amiloidosisnodular: Es forma más común en mujeres y se ex-presa por múltiples nódulos rosa amarronados lo-calizados en el cuero cabelludo, la cara, tronco,extremidades y zonas genitales, tienen una apa-riencia laxa y su superficie puede ser atrófica oulcerada.Cuando la amiloidosis se asocia a Mielomamúltiple y a otras gammapatías monoclonales, seobservan en piel y mucosa manifestacioneshemorragíparas, esto ocurre principalmente en elpárpado superior de los ojos y en las manos, peropueden aparecer en regiones naso labiales, cavi-dad oral, cuello, axila, ombligo y región genital.

(15)h)Alteraciones Hematológicas: Entre las altera-ciones descriptas se encuentran: disminución dela antitrombina III, proteínas C y S, disminución dealgunos factores de la coagulación (X, XI y XII)por excreción urinaria y aumento de otros factores(V; VII; VIII; X; XIII), hiperreactividad plaquetaria ,aumento de la viscosidad sanguínea,hipofibrinigenemia, hiperfibrinólisis,disfibrinogenemia, inhibición de la conversión delfibrinógeno a fibrina. Cuando la amiloidosis se en-cuentra asociada a síndrome nefrótico, puede pro-ducir trombosis de las venas renales en un 35% delos casos siendo la mayor causa de mortalidad. (6)i)Alteraciones Músculoesqueléticas: Puede existirpoliartritis que simula artritis reumatoidea. En algu-nos casos puede haber deformidades ycontracturas. Se ha destacado como signo impor-tante el edema dorsal de las manos de causainfiltrativa, con o sin artritis. La infiltración muscu-lar conduce a un endurecimiento y con aparienciade hipertrofia, que en el hombro da lugar al signode la charretera. (1)j)Manifestaciones Digestivas yde Glándulas Anexas: La amiloidosisGastrointestinal, puede causar anomalías de lamotilidad en todo el tracto digestivo, malabsorción,hemorragias o seudoobstrucción. (3)La macroglosia,se caracteriza por ser no geográfica, es frecuenteen la AL, y en la relacionada con el Mieloma múlti-

ple. (14) La amiloidosis del hígado producehepatomegalia, pero rara vez ictericia. Los resulta-dos de las pruebas de función hepática suelen sernormales. Puede presentarse a veces hipertensiónportal.(5) k)Manifestaciones renales: El compromi-so renal es prácticamente constante (90%). La afec-ción glomerular es la más frecuente, con desarro-llo de síndrome nefrótico y deterioro de la funciónrenal progresiva hasta llegar a insuficiencia renalcrónica. En casos excepcionales, los depósitos desustancia amiloide son predominantementetubulares, produciendo diversos síndromes.(1)

EXÁMENES COMPLEMENTARIOSa)Laboratorio: Los análisis de rutina soninespecíficos, dependiendo del órgano afectado. (4)b)RX de tórax: Predomina el patrón insterticial onodular. (13) c)ECG: El bajo voltaje generalizado esmuy sugerente de amiloidosis, también existenanomalías en la conducción auriculoventricular einterventricular. (11) d)Ecocardiograma bidimensional:Puede observarse un engrosamiento simétrico delas paredes del ventrículo izquierdo y del tabiqueinterventricular con hipoquinesia y disminución deltamaño de las cavidades izquierdas. La infiltraciónmiocárdica por amiloide se traduce por una imagenpatognomónica consistente en un granulado brillante(granular sparkling) en la pared del ventrículo izquier-do y septum interventricular. (1) e)Inmunofijaciónsérica: Se encuentra componente monoclonal enel 90% de los casos.(3) f)Estudios radioisotópicos:La marcación del componente O del amiloide conI123, ha demostrado una gran sensibilidad y especi-ficidad, no solamente en el diagnóstico, sino tam-bién en el seguimiento y control.(1)

DIAGNÓSTICOLa amiloidosis es un diagnóstico de sospecha. Laasociación de macroglosia no geográfica y de sín-drome del túnel carpiano es muy sugerente deamiloidosis.(10) El procedimiento diagnóstico inicialconsistirá en una biopsia de piel que incluya grasasubcutánea, esta es positiva en el 80% de los ca-sos. Si la biopsia resulta negativa, el siguiente pasoconsiste en la práctica de una biopsia de la muco-sa rectal, que es positiva en el 70% de los casos.Si tras estos procedimientos no se llega al diag-nóstico, se practicará una biopsia del órganopresumiblemente afectado. Para tipificar laamiloidosis se efectuará el estudioinmunohistoquímico utilizando Anticuerpos (Ac) fren-te a la proteína A, cadenas ligeras Kappa y Lambda,Transtiretina (prealbumina)y B2 micro globulina. Acontinuación presentamos en el cuadro n°1, un al-goritmo diagnóstico tomado de (IDIBAPS).(4)

6 VOL. 6 - Nº 1 - REVISTA DE LA FACULTAD DE MEDICINA (2005)

Amiloidosis

DIAGNÓSTICO DIFERENCIALEl diagnóstico diferencial depende del órgano com-prometido o del cuadro sindromático que presentela enfermedad.(6)

EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICOLa evolución de la amiloidosis es difícil de compro-bar debido a que casi nunca se conoce con preci-sión el inicio de la misma. La amiloidosis sistémicatiene una supervivencia media de 20 meses, siendola causa principal de muerte la insuficiencia renal ycardiaca. La amiloidosis que debuta con Mieloma oque presenta inicialmente insuficiencia cardiaca, lasobrevida termino medio, es de 7 a 8 meses y en laque presenta inicialmente neuropatías o claudica-ción mandibular es de alrededor de 40 meses. El5% de los pacientes desarrollan leucemia aguda osíndromes mielodisplásicos.(2) Dentro de las com-plicaciones más frecuentes se destacan; insuficien-cia cardíaca, insuficiencia renal e insuficiencia res-piratoria; todas pueden ser mortales.(4)

TRATAMIENTOLa diversidad etiológica y patogénica de laamiloidosis sistémica impide poder generalizarpautas terapéuticas comunes. El enfoque terapéu-tico se basa en tres objetivos: a) reducir la síntesisde la proteína precursora de las fibrillas amiloide, b)evitar el depósito y polimerización de la misma enlas fibrillas amiloide, c) tratamiento sintomático delos órganos afectados.(1) Por el momento el trata-miento estándar para los pacientes que no son can-didatos al transplante, es la asociación de melfalány prednisona con el 65% de sobrevida al año. Laprobabilidad de alcanzar una respuesta terapéuticaes mayor si el tipo de cadena ligera es kappa. ParaGertz, Kile y Greipp, existe respuesta favorable enalrededor del 20% con melfalán en dosis de 0,15mg/kg/día, más prednisona 0,8 mg/kg/día, durante7 días, cada 6 semanas durante 24 a 36 meses.Estos autores refieren que el mayor porcentaje deéxitos 39%, se obtuvo en pacientes con síndromenefrótico, función renal conservada y sin compromi-so cardíaco. La colchicina solo es eficaz en loscasos de amiloidosis debida a fiebre mediterráneafamiliar, o para prevenir el deterioro de la funciónrenal. El tratamiento de las alteracioneshematológicas es dificultoso ya que no respondena la infusión de plasma, por tener bajas concentra-ciones de factor X y la plasmaféresis tiene efectostransitorios .(6)Resulta imprescindible para realizartransplante la selección de pacientes limitando laindicación para aquellos con afección de 1 o 2 órga-nos y sin cardiopatía complicada. (4) En laamiloidosis familiar que cursa con polineuropatías,el trasplante hepático ha resultadoeficaz.(1) La afec-

ción renal, puede requerir tratamiento dialítico y/otrasplante.(4) En formas agresivas de AL con gravecompromiso del corazón se han conseguido algu-nos éxitos con el trasplante cardíaco. (1) Actualmen-te no se cuenta con un protocolo establecido deaceptación universal para transplante con órganosen amiloidosis, esto depende de cada caso, exten-sión y estadio evolutivo de la enfermedad.

BIBLIOGRÁFICA

1. J. M. Campistol Plana. Amiloidosis. Farreras Rozman.Medicina Interna. 14ª Edición. Ed. Harcourt, S.A. 2.000; volII. Sección 7- Parte II. (159) :1305 – 09.

2. Lain Entralgo P. Historia de la Medicina Moderna y Con-temporánea. 2ª Edición. Ed. Científico Médica 1963;(2) :505- 54.

3. Mark H., Beers M.D. y Berkow R.M.D. Amiloidosis ElManual Merck . 10ª Edición. Ed. Centenario 1999; (18):218-20.

4. Bladè J. Avances en el diagnóstico y tratamiento de laamiloidosis primaria. 2001: 1-3.

5. Grateau G. Amyloidosis physiopathology. Joint BoneSpine 2000; vol. 3 (67): 164 –70.

6. Sipe, J. D. ,Cohen A. S. Amiloidosis. Harrison T.R., FauciA.S., Braunwald E. et al. Tratado de Medicina Interna. 14 a

Edición. Ed. Mc. Graw Hill 1998; II (309) : 2108 – 13.

7.- Husby Get Al. The 1990 guidelines of nomenclature andclassification of Amyloid and Amyloidosis. Natving JB et Al. (Eds).Dorrecht. Netherlands Kluwer 1990: 813 – 16.

8. Yamada M. Cerebral Amyloid Angiopathy: on overview.Neuropathology 2000 ; vol 1 (20): 8-22.

9. Glenner G.G., Murphy M.A. Amyloidosis of the nervoussystem. J. Neurol Soc. 1989; (94):1.

10. Herrera R.N., Herrera G., Miotti J., Iñigo T. Síndromedel Tunel Carpiano.Desde la Clínica.Rev. Med.Tuc.2001;(3): 129-40.

11. Wynne J., Braunwald E. A.B.,M.D.,M.A. Amiloidosis.Braunwald E.. Tratado de Cardiologia. 5a Edición. Ed. Mc.GrawHill Interamericana S.A. 1999; vol II (41) :1560-62.

12. Gertz M.A., Kyle R.A., Griffing W.L., Hunder G.G.JawClaudication in primary Systemic Amyloidosis. Medicine(Baltimore)1986;(65):173– 9.

13. Maccagno A., Ramanowicz A. El compromiso sistémicoen las enfermedades del tejido colágeno. Ed. ImpresoGráfica 1984; Pulmón: 123 – 222.

14. Mardinger O., Rotenberg L., Chaushu G., Taicher S. Sur-gical management of macroglossia due to primary amyloido-sis. Int. J. Oral Maxillofac Surg 1999; vol 2 (28) : 129-31.

15. Mc Kee P. H. Skin - Pathology of The Clinical Correla-tion.2ª Edición. Ed. Mosby . Wolfe 1996: 719-8.

7VOL. 6 - Nº 1 - REVISTA DE LA FACULTAD DE MEDICINA (2005)

Amiloidosis

Proteína amiloide Estado clínico Órgano o tejido afectado Amiloidosis

sistémicas

principales.

Amiloidosis

circunscriptas

importantes

Amiloidosis diversas

1. AA

2. AL

3. ATTR

4. AB2M

5. AB

6. A Apo AI

7. A Gel

8. A Cys

9. A Scr

10. A Cal

11. AANF

12. AIAPP

a).Trastornos inflamatorios crónicos

-Infecciosos:TBC, osteomielitis, etc.

-No infecciosos: Artritis reumatoidea juvenil, Espondilitis

anquilosante, Enfermedad de Crohm. etc

b).Fiebre familiar del mediterráneo

Discrasia de células plasmáticas

10% mieloma múltiple/ macroglobulinemia

90% idiopática, “primaria”

Diversas polineuropatías familiares y cardiomiopatías

Diálisis crónica por lo general de más de 8 años

a) Enfermedad de Alzheimer

b) Síndrome de Down

c) Hemorragia cerebral hereditaria, holandesa

d) Hemorragia cerebral no traumática en los ancianos

Polineuropatía familiar, de Iowa

Amiloidosis familiar, Finlandesa

Hemorragia cerebral hereditaria, Islandesa

Enfermedad de Cretzfeldt-Jakob

Carcinoma medular de tiroides

Amiloide auricular

Diabetes mellitus, insulinomas

K, L, S, GI, Sc,

H, raro

N, raro

H, L, S, T, N, GI, Sc.

N, H, K, E, GI, Sc.

B, Sy, Ts.

C, CV

N; K.

CN, E, piel

C; CV

C.

TH

H

P B: hueso; C: cerebro; CN: pares craneales; CV: vasos cerebrales; E: ojo; GI: gastrointestinal; H: corazón; K: riñón; L: hígado; N: nervio; P: páncreas; S: bazo; Sc: tejido subcutáneo; T: lengua; TH: tiroides; Ts: tenosinovia; Sy: sinovia.

Algoritmo diagnóstico

Manifestaciones clínicas sugestivas Biopsia grasa subcutánea - Biopsia mucosa oral (Tinción de rojo congo) Biopsia rectal Biopsia órgano afecto + Proteinograma e IF sérica + urinaria Mielograma Componente monoclonal - Familiar Depósito Cad. Ligera IG Secundaria + AL

Cuadro 1. Diagnóstico

Tabla 1. Clasificación