AINEs Y DAÑO RENALNatalia Muelas Fernández

R3 MFyC

Introducción

AINES considerados seguros y bien

tolerados:

◦ 7% casos reportados de FRA

◦ 35% de FRA inducido por fármacos en la

población general

Acute nephrotoxicity of NSAID from the foetus to the adult

M. Musu, et al.

European Review for Medical and Pharmacological Sciences

Fisiopatología

Prostaglandinas

◦ Moduladores y mediadores en un gran

espectro de procesos fisiológicos.

◦ Reguladoras de algunas funciones

renales:

Tono vascular

Equilibrio agua-sal

Liberación renina

Fisiopatología

COX-1 se expresa constitutivamente

en algunos tejidos

◦ Riñón: células mesangiales, células

músculo liso arteriolas, células

endoteliales, células de la cápsula de

Bowman, túbulos colectores medular y

cortical.

Regula el flujo renal de sangre

Fisiopatología

COX-2: indetectable en mayoría de tejidos,

inducida por estímulos, asociada a

inflamación.

Constitutivamente

◦ Riñón (mácula densa y células adyacentes en mamíferos,

en humanos en podocitos, células musculo liso arteriolar).

Ahora se ha visto que están en células cargadas de lípidos en

interior médula, en túbulos colectores médula o células del

intersticio de la corteza).

◦ Vasa recta.

Regulación glomerular, papel en nefrogénesis.

Fisiopatología

AINEs inhiben COX bloquean

síntesis de PGs (relación entre

potencia como inhibidor con potencia

como antiinflamatorio).

◦ Pueden desencadenar FRA en individuos

susceptibles.

Fisiopatología

4 receptores diferentes de PGE2: ◦ EP1: acción diurética y natriurética de la PGE2 (c.

mesangiales)

◦ EP2: se expresan débilmente en el riñón (importante a nivel

de regulación TA a nivel sistémico –VD-).

◦ EP3

◦ EP4 Todos protegen al riñón de los

excesivos cambios

funcionales en períodos de

estrés (AINEs: pérdida de los

efectos combinados de estos

receptores)

Nefrotoxicidad inducida por

AINEs FRA por :

1. cambios hemodinámicos en riñón

2. nefritis tubulointersticial

3. lesiones glomerulares

4. reducción de la excreción de sodio y agua

5. hiperpotasemia

6. hipertensión

Dosis-dependientes

Edad-dependientes: <1% daño renal en

adultos sanos

mayor en ancianos

Nefrotoxicidad

Ancianos:

1. Disminución con la edad del filtrado glomerular

2. Hipovolemia por diuréticos de asa

3. Comorbilidades (aumentan la concentración en plasma de la droga por disminución FG y metabolismo hepático: DM, ICC, cirrosis o nefrosis)

4. Mayor incidencia HTA-tratamientos con antihipertensivos: B-bloqueantes, IECAs o diuréticos Empeoran control HTA, sobre todo en ttos. con IECAs

Diclofenaco e indometacina Descenso significativo FG, flujo orina, excreción de sodio y

potasio, osmolalidad y aclaramiento agua (ttos. con IECAs)

Nefrotoxicidad

30% de pacientes con daño renal empeoraronsignificativamente la función renal con AINEs(Whelton et al).

Progresión daño renal no bien explicada aún.

Estudio canadiense en ancianos:

El riesgo de empeorar la función renal aumenta 26% en pacientes trratados con altas dosis de AINEs.

No diferencias significativas entre los grupos de inhibidores selectivos-no selectivos de la COX-2.

Conclusión: no se deben adminitrar AINEs de ningún tipo a los pacientes con IRC.

La enfermedad

renal

contraindica el

uso de AINEs.

Nefrotoxicidad

Griffin et al (caso-control):o Incremento del riesgo de FRA del 58% en los

pacientes que toman AINEs.

o FRA parenquimatoso en los IRC

o FRA prerrenal independiente de la existencia IRC previa

o Ibuprofeno, indometacina, piroxicam, ketoprofeno y fenoprofeno presentan un riesgo mayor (oddsratio>1.5) que aumenta con la dosis.

o Naproxeno y los salicilatos (no AAS) presentan un riesgo menor(odds ratio<1) aparentemente norelacionado con la dosis.

o Diclofenaco y sulindaco: riesgo intermedio (oddsratio 1.4 y 1.47 respectivamente).

o Uso simultáneo de 2 o más AINEs mayor riesgo de FRA (odds ratio 3.35).

Nefrotoxicidad

Estudio Reino Unido en pacientes 50-84 años:

3 veces mayor riesgo de primer diagnóstico de FRA en consumidores de AINEs (comparados con los no consumidores).

Meloxicam: mayor riesgo que diclofenaco y naproxeno.

Uso simultáneo de diuréticos, antagonistas del calcio: aumenta el riesgo (RR 11.6 y 7.8 respectivamente).

Al comienzo del tratamiento, no se vio aumento del riesgo de FRA ◦ Diferencia del estudio anterior: no claras las diferencias

entre ambos (¿diferencias de la población? Griffin pacientes mayores y hospitalizados).

Conclusiones

1. Incidencia de efectos secundarios renales producidos por AINEs no selectivos es edad-dependiente y estrechamente relacionado con la perfusión renal.

2. AINEs deben evitarse en pacientes con IC, HTA, DM o IRC.

3. Uso tópico considerado seguro por la baja absorción percutánea (5-8%).

◦ 3 casos declarados de FRA tras uso de ketoprofeno, ibuprofeno y piroxicam tópicos (no bien establecido el mecanismo: alérgico?).

Inhibidores selectivos COX-2

Zhang et all: metaanálisis (114 casos declarados con inhibidores selectivos de la COX-2).

Heterogeneidad en resultados, no efecto de clase (diferencia de estudios anteriores).

Rofecoxib: aumenta significativamente el riesgo de eventos renales (RR 1.53)

◦ incluyendo riesgo elevado para edema perioral, HTA y disfunción renal (RR 1.43, 1.55, 2.31 respectivamente).

◦ Uso de dosis mayores o tratamientos más largos: incrementa riesgo renal asociado con Rofecoxib.

Valdecoxib y parecoxib: aumenta la tasa de efectos adversos renales (RR 1.24).

Ningún otro inhibidor selectivo aumento el riesgo de efectos adversos renales (RR 1,05 etoricoxib y 1,07 lumiracoxib).

Celecoxib: reduce tasa de IR (RR 0.97) e HTA (RR 0.83).

Inhibidores selectivos COX-2

Limitación: no podemos aceptar que la admón. de coxib sea segura en pacientes con comorbilidades como IRC subyacente.

Deberían realizarse otros estudios para evaluar perfil de seguridad de etoricoxib y lumiracoxib(escasos ensayos).

Los mayores presentaron mayor riesgo de FRA en tratamiento con coxib que los jóvenes.

Conclusiones

No está indicado el uso de coxibs en pacientes con enfermedad cardiovascular o renal

Efectos secundarios relacionados con dosis

Deberían evitarse en ancianos

Inhibidores selectivos COX-2

Monitorizar TA: si incremento, sustituir tratamiento por otro más idóneo.

Dosis apropiada de COX-2 para evitar efectos adversos no identificada todavía.

Dosis de 25mg rofecoxib, 200mg celecoxib y 90mg etoricoxib no aumentarían el riesgo de FRA ni en sanos ni en ancianos.

Nefritis intersticial: casos en tratados con celecoxib 200mg/24h y rofecoxib 25mg/24h.

◦ Suspender el tto. hasta restablecerse función renal.

AINEs en postoperatorio

Usados masivamente para control dolor postquirúrgico.

Incidencia FRA en postoperatorio relacionado con AINEs no

establecida (se estima en 0.001 al 0.1%).

Revisión 2007: efectos de AINEs en postoperatorio en

pacientes con función renal previa normal (23 ensayos

clínicos en 1459 pacientes)

◦ Conclusión: AINEs inducen aparición leve y transitoria de

efectos negativos en función renal, no encontrando ningún caso

de FRA o daño renal severo.

Considerados seguros para tratamiento del dolor postquirúrgico, con

consideraciones:

•Marcada diferencia en incidencia de efectos adversos renales entre

pacientes quirúrgicos crónicos y no crónicos (postquirúrgicos crónicos mejor

tratados para mantener flujo sanguíneo renal).

•Efectos secundarios renales no relacionados con duración tratamiento (FRA pocos o muchos días después de su ingesta).

Conclusiones

Avances clínicos de los siglos XIX y XX, gran desarrollo en AINES.

Ahora: grupo de fármacos más utilizado en la práctica médica◦ Gran incremento en los últimos años en

pacientes de todas las edades (desde recién nacidos a adultos e incluso en embarazo).

Inhibidores selectivos de la COX-2, pasan la placenta◦ Según el autor, ibuprofeno sería de elección

durante período neonatal por su menor nefrototoxicidad potencial.

Conclusiones

Nefrotoxicidad: debería considerarse efecto secundario en todas las edades (más en ancianos), produciendo en primer lugar un FRA oligoanúrico.

Monitorizar función renal (niveles creatinina, electrolitos y TA) durante tratamientos. ◦ Otros marcadores aún en estudio: PGE2 en

orina, cistatina C.

Prevenir admón. innecesaria de AINEs, sobre todo en pacientes de alto riesto◦ Elegir fármacos con menor nefrotoxicidad

potencial, dosis adecuada, limitar la duración del tratamiento.

Conclusiones

Suspender la administración cuando se detecte un posible daño renal.

Vigilar posibles interacciones. Factores de riesgo de padecer

nefrotoxidad por AINEs:1. Edad avanzada

2. Enfermedad renal

3. Polimedicación con AINEs

4. Polimedicacioón: inotropos, diuréticos, calcio antagonistas

5. Tratamientos prolongados

NSAIDs: Acute kidney injury (acute renal

failure) and nephrotic syndrome, nov. 2010

AINEs: inhiben síntesis PG

◦ isquemia renal transitoria

◦ disminución de la presión de filtración en

glomérulo

◦ daño renal agudo

Aumento de creatinina: primeros 3-7 días (máxima inhibición en la síntesis de PGs).

Cualquier AINE puede desencadenar daño

renal agudo, 2 formas:

1. Mediado hemodinámicamente

2. Nefritis intersticial aguda (+/- síndrome nefrótico)

Mediado hemodinámicamente

Prostaglandinas: no papel en regulación en sujetos sanos (baja concentración).

IR

Hiperpotasemia

IECAs

Norepinefrina

IC

Cirrosis

Depleción de volumen (causa GI/pérdida de sal y agua)

Daño glomerular incremento producción PGs mantiene tasa de FG (aunque permeabilidad glomérulo esté disminuida).

Aumentan

concentración

Aumentan más

concentración

Preservan

flujo renal y

FG (resistencia

preglomerular), muy importante en

depleción volumen

Estudios

Estudio caso-control

anidado, 121.722

pacientes ancianos.

Ingreso con diagnóstico de

FRA con inicio de AINEs:

aumento del riesgo de

FRA en los 30 primeros

días de tratamiento

Diclofenaco: mayor

potencial nefrotoxico.

Análisis retrospectivo

10,000 FRA en 35

hospitales (FRA: aumento

creatinina 50%)

Casos: ketorolaco

Controles: opioides

cualquier no selectivo

excepto naproxeno (RR 2.3)

naproxeno (RR 2.4)

rofecoxib (RR 2.3)

celecoxib (RR 1.5)

•ketorolaco menos de 5

días: mismo riesgo de fallo

renal

•más de 5 días: RR 2,1

•Incidencia total solo 1%

Estudios

Inhibidores selectivos

COX-2 pueden precipitar

FRA en ciertos pacientes.

Algunos AINEs no

selectivos tuvieron

menos toxicidad que

otros.

Dosis bajas de aspirina

(40mg/día), bajas dosis de

ibuprofeno y sulindaco

parecen ser seguros (supuesto mecanismo:

ahorrando la síntesis de PGs).

Aspirina: inhibición COX parcial y transitoria.

◦ Incluso bajas dosis en pacientes ancianos o aas+indometacina, pueden disminuir función renal.

Ibuprofeno: bajas dosis seguras en muchos pacientes.

◦ Incluso dosis bajas de ibuprofeno pueden reducir TFG en pacientes con disminución de la perfusión renal.

Sulindaco (mecanismo no bien entendido: disminución en la inhibición de la COX? rápido metabolismo renal?). ◦ Algunos ensayos igualan efectos

del sulindaco con otros AINEs.

Formas de daño renal

NEFRITIS INTERSTICIAL AGUDA Y SÍNDROME NEFRÓTICO

Nefritis intersticial aguda

◦ Infiltrado intersticial de linfocitos T

◦ Forma presentación: hematuria, piuria, neutrofilia, proteinuria y aumento de creatinina.

◦ Recuperación espontánea de la función renal semanas o meses tras la suspensión de los AINEs

Síndrome nefrótico

◦ Enfermedad de cambios mínimos (linfoquinatóxica producida por los linfocitos T activados?).

Formas de daño renal

NECROSIS TUBULAR AGUDA Inhiben vasodilatación aferente mediada

por PGs (inducen VC)

◦ aumenta riesgo de NTA por isquemia o nefrotoxinas (radiocontraste: interrumpir AINEs si admón. de contraste yodado).

NEFROPATÍA MEMBRANOSA◦ Casos con diclofenaco (cualquier AINE

podría estar involucrado).

DAÑO RENAL CRÓNICO◦ Necrosis papilar (similar a la de otros

analgésicos).

Conclusiones

La inhibición de la síntesis de PG mediada por AINEs puede producir isquemia renal reversible o disminuir la presión glomerular (daño renal agudo).

Cualquier AINE puede producir daño renal agudo (incluso selectivos). ◦ Algunos no selectivos son menos

nefrotóxicos: dosis bajas de aspirina, de ibuprofeno y sulindaco.

Conclusiones

Todos los AINEs (incluso tópicos) deberían suspenderse en sospechas nefritis intersticial aguda. ◦ No hay evidencia de mejoría con corticoides

en estos casos.

◦ Prednisona si persiste fallo renal más de 1 ó 2 semanas tras interrupción de AINEs.

Uso diario de AINEs en períodos prolongados puede asociarse a aumento del riesgo de enfermedad renal crónica◦ Mecanismo supuesto: necrosis papilar (similar a la de

otros analgésicos).