Ailevi Kanser Sendromları

Prof.Dr. Özgür ÇOĞULU

EÜTF Pediatrik Genetik Bilim Dalı

Tıbbi Genetik Anabilim Dalı

Dinleyici Dağılımı

Sıkılanlar 1

Sıkılanlar 2

İlgili olanlar

Kanser Nedir?

Hücre büyümesinin kontrol dışı olması ile karakterize bir

hastalık, 2 şekilde gerçekleşir;

Nesilden nesile geçen germline, herediter

Germ hücrelerinde rastgele oluşan mutasyonlar sonucu

Sperm

o Hücre bölünmesinin daha fazla olması nedeniyle mutasyon geliştirme riski daha

fazla

%95’i kodlama yapmayan bölgede

Ovum

Hayatın herhangi bir döneminde oluşan genetik değişiklikler,

sporadik olgular, somatik mutasyonlar

Yaklaşık 340 kadar gen

Frank TS.Hereditary cancer syndromes. Arch Pathol Lab Med. 2001 Jan;125(1):85-90.

Kanser Geliştirme Olasılığı

Normal bir hücrede mutasyon oluşması durumunda

Apoptoz

Tamir

İnsanda yaklaşık hücre sayısı 1014

Herhangi bir hücrenin kanser olabilmesi için 6 spesifik

mutasyona uğraması gerekir

Mutasyon oranı 10-6

Bir hücrenin 6 mutasyonu olma oranı 10-36!!!

Kanserde Mutasyon Oranı

Zigot

1 hücreYetişkin insan

5x1013 hücre

45 hücre bölünmesi

Mutasyon oranı 5x10-9

Toplam 5x109/baz çifti

Yavru hücre başına

25 mutasyon15 yaşında

kolon kriptindeki

tek bir stem cell’de

1000 mutasyon

Kodlama yapmayan DNA bölgesi

Tomlinson I, Sasieni P, Bodmer W. How many mutations in a cancer? Am J Pathol. 2002 Mar;160(3):755-8.

Kanser oluşumuHer 3-4 kişiden biri Ölüm

• Erkeklerin 1/4

• Kadınların 1/5

İdealErken tanı,

Tarama,

Hedefe yönelik tedavi,

Toksitesi az ilaç kullanma

birçok kanserde yeterli ilerleme yok

KanserKelly KM, Sweet K. In search of a familial cancer risk assessment tool. Clin Genet. 2007 Jan;71(1):76-83.

Kanser Oluşumu

• Tümör Supresör Genler için kanser gelişme riski

1/1 000 000

1/1 0001/1 000 000 000

HCS’nda germline ilk vuruş olması nedeniyle

kanser olasılığı 1 milyon kat daha fazla

Bir hücrede TSG’de

mutasyon olma olasılığı

Bir gende hücre

bölünmesi sırasında

hata olasılığı

Kanser

Genetik bir hastalık

Komplike çok basamaklı olaylar zinciri

Çok sayıda mutasyonun (anahtar rol oynayan genlerde) fatal

birikimi

– Nokta mutasyonlar

– Kromozomal ya da gen düzeyinde delesyonlar

– Heterozigositenin kaybı

– Metilasyon bozuklukları

Sonucunda

– Onkogen aktivasyonu,

– Tümör supresyon inhibisyonu

– Anormal gen ekspresyonu,

– Genetik ve epigenetik anormalliklerin görülmesine kadar giden bir dizi olaylar,

– Malign fenotipin oluşumu

Kanser Gelişimi

Çok sayıda faktörün etkileşimiBazı faktörler tümör gelişimini inhibe eder (tümör supresör) bazıları

da kanser gelişimini uyarırKanser bu 2 uç arasındaki denge ve DNA’nın kendi kendini tamir

yeteneğine bağlı

AşamalarıBaşlangıç İlerlemeMalin değişim ProgresyonMetastaz

Bu dengeyi bozabilme potansiyeline sahip çok sayıda faktör mevcut

Uzun süreç

Yıllar alabilir

Kanser için Gerekli 6 Özellik

Eksternal büyüme sinyalleriyle bağımsız olarak

bölünebilme

Eksternal büyümeye karşı olan sinyallere karşı duyarsızlık

Apoptozdan kaçma

Ölümsüzlük

Anjiogenezin uyarılması

İnvazyon

Kansere Karşı Savunma

Mekanizması

Herhangi 3 kişiden 1’i hayatının bir döneminde kansergeliştirecek

Dolayısıyla bir şekilde savunmanın alt olma durumu söz konusu

Mevcut mutasyonun diğer mutasyonları tetiklemesi

2 mekanizma

o Mutant hücreye ait hızlı büyüme avantajı

o Genomun destabilize edilmesi

– Kromozomal instabilite

– Mikrosatellit instabilitesi

Onkogenler ve tümör supresör genler

Kanserler

Sporadik-Somatik mutasyonlar sonucu

Tek bir hücrede gelişir

Sonraki nesile geçmez

Sporadik

Herediter

Herediter kanser sendromu

Kansere yatkınlık sendromu

Herediter kanser

o 50’den fazla tipi yatkınlık nedeniyle oluşur

o Ailevi özellik söz konusu

Kansere Yatkınlık Sendromu Nedir?

Belirgin bir kalıtım şekli ortaya konan ve genetik nedeniolduğu düşünülen ya da saptanan ailevi kanserler

Nedenleri

TSG

RB

Onkogen

MEN

DNA tamir genleri

Genomik instabiliteye neden olarak

ATS

Tümör supresör gen (TP53, BRCA1, BRCA2, APC, RB1)

Vücudun gardiyanları, trafiğin kontrolü!!!

Fonksiyon kaybı durumunda kanser gelişimi söz konusu

Hücre siklusunun devamını engeller

Apoptozu uyarır

Tek alleli fonksiyon için yeterli

Kanser Genetiği

Tümör Süpresör Genler

Gatekeepers

Hücre büyümesini sınırlandırır ve hücre siklusunu, proliferasyonu,

diferansiasyonu kontrol eder

Rb, BRCA1, APC

Caretakers

DNA’yı kontrol eder ve tamir eder

p53

Landscapers

Mikroçevreyi düzenler

TSG’ler ve Multistage

Kanser Gelişimi

Erken evre(Gatekeepers)

Oluşan mutasyon ileinstabilite ya da çoğalma avantajı

İlerleme evresi

(Caretakers)

Çoğalmaya karşıhücre savunma

mekanizmalarınıngücü

Kanser

BRCA1, Rb p53

Kanser Genetiği

Onkogenler (Myc, Ras, HER2/neu, RET, KIT, BCR-ABL)

Kanser oluşturma kapasitesine sahip gen

Normal durumda proto-onkogen ve fizyolojik fonksiyonu var

Tek allelin farklı nedenlerle kaybı kontrolsüz hücre çoğalımı için yeterli

Kaybı mutasyon oranını arttırması bakımından önemli

80 civarında tarif edilmiş

DNA tamir mekanizmasında görevli genler

En Sık Karşılaşılan Proto-onkogenler

Kanser

Tümör supresör genler

NF1

NF2

BRCA

WT1

P53

Rb

Onkogenler

Erb-B

C-Myc

N-ras

Ki-ras

DNA tamirmekanizması

ATX

NB

Bloom

Kanser Genetiği

Onkogen etkilenmesi nedeniyle gelişen kalıtsal kanserler TSG’lere

oranla daha seyrek

Mutasyon nedeniyle embriyogenezde kontrolsüz hücre büyümesine

bağlı spontan terminasyon gelişir

Germline kalıtılan genler sadece kalıtsal kanser oluşumunda

sorumlu olmayıp sporadik aynı kanser tipinin gelişiminde de

sorumlu

Spermlerde aktif bölünme daha fazla olması nedeniyle ovuma göre

daha yüksek olasılıkla sonraki nesillere mutasyon aktarımı

%95’i kodlama yapmayan bölgede

Kansere Yatkınlık Sendromu

Kanserlerin yaklaşık %10’u kalıtsal gen değişikliği

Kansere karşı koruyan bir yapıda olan genlerde bir değişiklik

olması sonucu üst nesilden kalıtılır

%50 olasılıkla bu değişiklik sonraki nesile geçer

Dominant

Mutlaka kanser geliştireceği ya da her tip kanser gelişeceği

anlamına gelmez

"genetic susceptibility” genetik yatkınlık tanımlaması

Kansere Yatkınlık

Sendromlarında Sorun Nerede?

Üreme hücrelerinde mutasyon

Sonraki nesile geçer

Hücre siklusu

DNA tamiri ile ilgili genlerde etkilenme söz konusu

Bütün hücrelerde germline mutasyon mevcut

Mitotik siklus sonucu somatik hücrelerde sonraki mutasyonlardahastalık gelişir

Genellikle genetik olarak ailesel anlamda otozomal dominant; hücresel düzeyde resesif yani “two hit” hipotezi geçerli

Tespit edilmeyen hastalığa yol açan birçok mutasyon daha vardır

Turnbull C, Hodgson S. Genetic predisposition to cancer. Clin Med. 2005 Sep-Oct;5(5):491-8.

Rahner N, Steinke V. Hereditary cancer syndromes. Dtsch Arztebl Int. 2008 Oct;105(41):706-14.

Kansere Yatkınlık Sendromu

Bazılarında sadece kanser gelişimi ön plandadır

Daha nadir diğerlerinde multisistem etkilenme

• Tipik fenotip

• Nörolojik patoloji vb…

Kanser

KalıtsalYatkınlık

%10

Kanser Bulgusu

Ön Planda

HNPCC, HBOC, MEN, Rb..

SendromikBulgular Ön

Planda

Cowden, Nörofibromatozis, Costello, Bloom,

WAGR..Sporadik

%90

En İyi Bilinen Sendromlar

HNPCC

FAP

HBOC

MEN

Frank TS.Hereditary cancer syndromes. Arch Pathol Lab Med. 2001 Jan;125(1):85-90.

Yüksek Düzeyde Penetrans

Gösteren Kanserler

• Ataksi Telenjiektazi

• Bloom

• Cowden

• Familyal adenomatozis polipozis

• Peutz Jeggers

• Rothmund Thomson

• TS

• Von Hippel Lindau

• Kseroderma Pigmentozum

• NF

• MEN

• Nijmegan Breakage

• Li Fraumeni

• Fanconi

• HNCC

• Rb

• Herediter papiller renal kanser

Nagy R, Sweet K, Eng C. Highly Penetrant Hereditary Cancer Syndromes. Oncogene. 2004 Aug 23;23(38):6445-70.

All

elfr

ekan

sı

Sık görülen

Varyantlar

(Düşük penetrans)

Nadir görülen

Varyantlar

(Orta penetrans)

Nadir görülen

Varyantlar

(Yüksek penetrans)

Kanser Riskinin Genetik Varyantlarla İlişkisi

Kansere Yatkınlık Sendromu

Tarif edilen

200

Çoğunluğu otozomal dominant !!

Artmış malignite riski ile karakterize olmalarına rağmen sıklıkla

benign tümörlere ve jeneralize hastalık tablolarına yatkınlık

yaratırlar

Cowden hastalığı

MEN

Birlikte düşünüldüğünde 70 yaşına kadar tam penetrans

Nagy R, Sweet K, Eng C. Highly Penetrant Hereditary Cancer Syndromes. Oncogene. 2004 Aug 23;23(38):6445-70.

Kansere Yatkınlık Sıklığı

Yetişkin kanserlerinin %5-10’u

Çocuklukta Kansere Yatkınlık Sendromu

370 kanser hastası-kanser enstitüsü

o Toplam %29 kanser araştırılmasına aday, riskli grup (n=109)

Ailede kanser hikayesi (%61)

Kalıtsal kanser düşündürtecek tümör (%18)

Genetik tanı gerektirten tıbbi bir nedene bağlı (%16)

Ailede başka bir tıbbi durum nedeniyle (%6)

Schiffman JD, Geller JI, Mundt E, Means A, Means L, Means V. Update on pediatric cancer predisposition syndromes.

Pediatr Blood Cancer. 2013 Aug;60(8):1247-52.

Knapke et al. Hereditary cancer risk assessment in a pediatric oncology follow-up clinic. Pediatr Blood Cancer. 2012

Jan;58(1):85-9.

Neden Herediter Kanser

Sendromunu Tespit Önemli?

Ömür boyu takip gerekir

Disiplinler arası kooperasyon gereken

Özel takip

Akrabalar taranır

Aile üyelerine bilgi vermek gerekir

Rahner N, Steinke V. Hereditary cancer syndromes. Dtsch Arztebl Int. 2008 Oct;105(41):706-14.

Durmaz A, Durmaz B, Kadioglu B, Aksoylar S, Karapinar D, Koturoglu G, Orman MN, Ozkinay F, Cogulu O. The

Association of minor congenital anomalies and childhood cancer. Pediatr Blood Cancer. 2011 Jul 1;56(7):1098-102.

Ne Zaman Kansere Yatkınlıktan

Şüphelenilmeli?

Aynı aile tarafında 2 ve üzerinde aynı tip kanser gelişimi

3 nesil aile ağacı analizi en önemlisi

Birden fazla jenerasyonda hastalığın görülmesi

Erken yaşlarda hastalığın ortaya çıkması 50 yaş

Bir kişide birden fazla farklı kanser gelişimi

Atipik lokalizasyon ya da bilateral olma, sağ yerleşimli kolorektal kanser

Meme kanseri gibi genetik ile ilişkisi bilinen kanser tipinin bir ailede görülmesi

Kanser yanısıra başka fenotipik bulguların eşlik etmesi ya da tipik anomalileri taşıma Overgrowth

Hemihipertrofi

Tipik tümör gelişimi Hemanjioblastoma

Feokromasitoma

Renal hücreli karsinom

Schiffman JD, Geller JI, Mundt E, Means A, Means L, Means V.Update on pediatric cancer predisposition syndromes. Pediatr Blood Cancer. 2013 Aug;60(8):1247-52.

Nagy R, Sweet K, Eng C. Highly Penetrant Hereditary Cancer Syndromes. Oncogene. 2004 Aug 23;23(38):6445-70.

Kelly KM, Sweet K. In search of a familial cancer risk assessment tool. Clin Genet. 2007 Jan;71(1):76-83.

Kansere Yatkınlık Yapan Sendromlarda

Şüphelenilecek Fizik Bulgular

Fizik Bulgular Sendromlar

Café au Lait NF, Silver Russell, Bloom

Avuç içi ve ayak altında çukurluklar, milia

Gorlin

Anjiofibrom, shagreen lekesi TS

Telenjiektazi Ataksi Telenjiektazi

Makrosefali Banayan-Riley-Ruvalcaba, Cowden, Sotos, Gorlin, Simpson-Golabi-Behmel

Mikrosefali Bloom, Fanconi, Dubowitz

Multipl lipom, hemanjiom Banayan-Riley-Ruvalcaba

Makroglossi, kulak memesi yarıklanmsı BWS

Hiperpigmentasyon NF, Fanconi, Bloom

Fizik Bulgular SendromlarÇillenme Carney kompleksi

Gevşek koyu renkli pigmentasyon Costello

Mukokutanöz papillomatöz lezyon Cowden

Pigmente retinal lezyon FAP, Gardner

Epidermal kist Gardner

Hemihipertrofi Proteus, KTW, NF, BWS

Vasküler lenfatik malformasyon, nevüs KTW, SWS, Proteus

Gigantizm Proteus, BWS

Baş parmak ya da radial kemikanomalisi

Fankoni

Hipertelorizm Gorlin, Simpson-Golabi-Behmel

Aniridi WAGR

Kansere Yatkınlık Yapan Sendromlarda

Şüphelenilecek Fizik Bulgular

Tümör İlgili Sendrom

Adrenokortikal karsinom, meme kanseri LFS

Wilms WAGR, BWS, Denys-Drash, SGB

Hemanjioblastoma VHL

Berrak hücreli böbrek kanseri VHL, TS

Feokromasitoma VHL, MEN 2B, NF1

Hepatoblastoma BWS, FAP

Menenjiom, vasküler swannom NF2

Kutanöz bazal hücreli karsinom Gorlin, XP

Testiküler tm Proteus

Nb SGBS, Costello,

Melanom XP, Werner, Proteus

Troid kanseri BRRS

Kansere Yatkınlık Yapan Sendrom

Düşündürecek Tümörler

Tümör İlgili Sendrom

Medüller troid karsinomu MEN 2

Rabdomyosarkom Herediter RB, LFS, NF1, BWS

Optik gliom, nörofibrom NF1

Böbrek ya da SSS’ne ait rabdoid tümör Rabdoid tümör yatkınlık sendromu

Nöroblastom NF1, BWS

Embriyonel rabdomyosarkom NF1, Costello

Retinoblastom RB

Multipl bazal hücreli karsinom Gorlin

Lösemi Trizomi 21, NF, Fanconi

Beyin tm LiFraumeni, XP, Bloom

Mesane Costello

Meme Cowden, LiFraumeni,Bloom,HBOC,BRRS

Erkeklerde meme ca Klinefelter,HBOC

Kardiyak rabdomyom TS

Kansere Yatkınlık Yapan Sendrom

Düşündürecek Tümörler

Sık Görülen KYS’ları ve

İzlem

Tümör İzlem

NF Yıllık izlem ve göz takibi; düzenli TA takibi; ayrıntılı sistem muayenesi

BWS 3 ayda bir abdominal USG, AFP; 6 ayda bir karın muayenesi

MEN 1 Takip 5-10 yaş arası başlar, AKŞ, Ca, PTH, insülin, prolaktin, IGF1; yıllık USG; 3-5

yılda bir pankreatik ve hipofiz MRI; yıllık abdominal ve kafa MRI

MEN 2 2A için 5 yaşına kadar, 2B için ilk yıl proflaktik troidektomi; yıllık katekolamin düzey

tayini ve 3 yılda bir MRI

LFS Adrenokortikal karsinom için her 3-4 ayda bir karın USG, tam kan ve idrar analizi;

meme ca için kontrol 18 yaşında başlar, yılda 2 defa muayene, 20-25 yaşlarında yılda

bir mamografi, osteosarkom için yılda bir tüm vücud MRI

VHL Retinal hemanjiom için yıllık göz muayenesi; SSS hemanjioblastoması için ergenlik

dönemi ile birlikte 2 yılda bir beyin omurilik MRI; Renal kontrol için yılda bir 5

yaşından sonra USG; Pankreas karsinomu için 20 yaşından itibaren MR;

feokromasitoma için TA ve katekolamin takibi

FAP Hepatoblastoma için 3-5 yaşına kadar 3 ayda bir AFP ve karın USG; kolon kanseri

için 10 yaşından itibaren yılda bir kolonoskopi

Sendrom İlişkili Tümör İzlem

AT Hematolojik, Meme AFP

Bloom WT, Osteosarkom, hematolojik BWS taraması

Cowden Meme, troid, endometriyum Yıllık, 18 yaş sonrası, 30’dan sonra mamografi, 18

sonrası USG

Rb Rb, Osteosarkom Her ay (0-3/12), 2 ayda bir anestezi ile (3/12-7/12),

3 ayda bir (7/12-18/12), 6 ayda bir (3 yaşa kadar),

yıllık (7 yaşa kadar)

Gorlin Medulloblastom, Bazal hücreli karsinom Sık cilt muayenesi, Nörolojik değerlendirme 6 ayda

bir 3 yaşa kadar, sonra yılda 1, 7 yaşına kadar

Meme ca. Meme, Over, Pankreas, Prostat, melanom 18 yaşından itibaren her ay elle muayene, klinik

muayene 25 y. dan sonra

HNPCC Kolon, Endometriyum, Üriner sistem 25 y. dan sonra yılda 2 defa kolon muayenesi

Tbs Astrositom, Böbrek, Rabdomyom Göz muayenesi, Renal USG, CT, MRI, EKO, EEG

Nf Swannom, Menengiom 10 y.dan sonra yılda bir MR, sık işitme ve görme

testi

Werner Troid, Menengiom, Melanom, Sarkom Yıllık fizik muayene, idrar analizi

XP Deri, Korneal, Melanom, Lösemi Her 3-6 ayda bir cilt ve göz muayenesi

Sık Görülen KYS’ları ve İzlem

Kanserler ve Hayat Boyu Risk

Kanser Tipi %

HNPCC 80-85

FAP 80

BRCA1 60-85

BRCA2 60

MEN1 16-66

VHL 25

Proflaktik Cerrahi

Hastalık temelinde spesifik düşünülmekle

birlikte koruyucu tedavi bakımından

öneriliyor

Bilimoria MM.Prophylactic surgery in hereditary cancer syndromes: an ounce of prevention may be the only cure. J Surg Oncol. 2002

Mar;79(3):131-3.

Kansere Yatkınlık Sendrom Taraması

Genel kural

Çocuklukta başlayan bir hastalık durumu

Etkili ve güvenli tarama ve tedavi imkanlarının bulunması durumundaçocuklara test yapılır

Test öncesi olayın psikolojik boyutu mutlaka ele alınmalı

Çocuk

Aile

Bazı sendromlara özgü protokoller mevcut

VHL

MEN

Peutz jeggers

Pten hjamartom sendromu

BWS…

Schiffman JD, Geller JI, Mundt E, Means A, Means L, Means V.Update on pediatric cancer predisposition syndromes. Pediatr Blood Cancer. 2013

Aug;60(8):1247-52.

Kanser Genetik Testi Kararında

Önemli Noktalar

Test spesifik, güvenilir ve sonuçları değerlendirilebilir olmalı

Sonuçlarına göre ilgili bireyler bu sonuçtan yarar

sağlayabilmeli

Sonuçlara göre test sonrası genetik danışmanlıkta riskler

tartışılabilir, önlemler alınabilir olmalı

Çocukluk yaş grubunda kanser testinin kendisi tarafından karar

verilebilir yaşa kadar bekletilebilirliğinin değerlendirilmesi,

gerekirse ebeveynlerin karar vermesi

Kansere Yatkınlık Yaratan Sendromlar

Kromozomal anomaliler

• Down sendromu

Geçici myeloproliferatif bozukluk-%10 DS

Akut lösemi-10-20 kat artmış risk

5 yaşına kadar %2, 30 yaşına kadar %3

ALL, %2; AML (özellikle M7), %10

M7 riski 400 kat fazla

Hangi genler sorumlu???

• 329 gen içinde RUNX1, CRF2-4, IFNAR

Klinefelter sendromu

Germ hücreli tümörler

Meme kanseri (tüm erkek meme ca.’ların %25)

Mozaik trizomi 8

Turner sendromu

Del (11p)

Del(13q)

DiGeorge

Kansere Yatkınlık Yaratan Sendromlar

Konstitusyonel Anöploidinin

Kanser Yapıcı Etkisi

Direkt onkojenik etki

Trizomi 21-ALL

Trizomi 8—AML

Trizomi 18--Wilms

Mikroçevreye bağlı

Trizomi 8’de hematopoetik progenitör proliferasyonu gibi

Makroçevre değişiklikleri

Hormonal değişiklikler-cinsiyet kromozomal anomalilerde

Otozomal Dominant Bozukluklar

1 allelin bozukluğu ile karakterize

TSG için “2 hit” olması gerekirken klinik düzeyde dominant geçiş

söz konusu

Retinoblastom

Li Fraumeni

MEN

Famiyal kolon kanser sendromları

Herediter Breast/Ovarian Kanser

Fakomatozlar

• TS, NF, VHL, AT, IP

Kansere Yatkınlık Yaratan Sendromlar

Fakomatozlar

Nörokutanöz sendromlar

SSS patolojisi

Cilt bulguları

Retinal bulgular

Nörofibromatozis

Sturge weber

Von Hippel Lindau

Ataksi Telenjiektazi

İnkontinentia Pigmenti…

Nörofibromatozis 1

Friedrich von Recklinghausen tarafından 1882 yılında tanımlanmış

1/2500, NF1, 17q11.2

OD kalıtım ancak sorumlu gen nörofibromin, tümör supresör protein

RAS proteinin aktivasyonunu sınırlar

Çok geniş ekspresyon

Olguların yarısı yeni mutasyon

Yıllar içinde nörofibromlar oluşur ve artabilir

Komplikasyon durumunda ya da

Malignite durumunda cerrahi

Optik gliom

%50’si NF

Çok yavaş ilerler

6 yaşına kadar oluşmalı, yoksa risk çok düşer

Takip

Yıllık fizik muayene, göz muayenesi, IQ

Ergenlikte skolyoz takibi

Nörofibromatozis 2

OD

Yarısı de novo

1/35000 NF2

NF2, 22q12, Merlin proteini, tümör supresör gen

Çok az oranda malign tümör gelişir

En önemli bulgu işitme kusuru

Schwannomas, skin tag benzeri

Özellikle vestibüler

Diğer bölgelerde de görülebilir

Café au lait daha nadir

Tuberosklerozis

OD

TSC1 (9. kromozom, hamartin); TSC2 (16. kromozom, tuberin)

Tümör supresör gen

2. allelin mutasyonunda tümör gelişimi

2/3’ü de novo mutasyon

Majör-minör bulgulara bağlı tanı

Benign hamartom ve gelişme geriliği

Shagreen patch, ash leaf (>3), sebaceum adenoma

Klasik triad, konvülziyon, MR, kutanöz anjiofibrom (%50)

Renal hücreli karsinom, kardiyak rabdomyom, dev hücreliastrositom

Renal USG, Göz, MRI, EKO, nörolojik muayene

Li Fraumeni

En çok bilinen, 1969 yılında tanımlanmış

Otozomal dominant

Yumuşak doku sarkomları, meme kanseri, lösemi, osteosarkom,

beyin tümörü, GİS karsinomu

P53 mutasyonu

İleri erken yaş tümörleri ile karakterize ancak

Çocuklukta gelişebilir

16 yaşına kadar %42 risk

Risk altındaki yetişkinler 20’li yaşlardan itibaren yıllık mamogram,

MRI

Çocukluk çağında kolon kanseri görülebileceğinden kolonoskopi

BT önerilmez

P53

Özellikle (kalıtsal kanser düşündürecek diğer

bulguların varlığında) p53 mutasyonu taranması

gereken tümörler;

Çocukluk çağı adrenokortikal karsinom-%50-100

Beyin tümörü-%2-10

Osteosarkom-%3

Rabdomyosarkom-%9

Cowden

OD

PTEN geni sorumlu, tümör supresör, 10q23.3

PTEN hamartoma tumour sendromu

Bannayan Riley Ruvalcaba

Proteus

Proteus-like sendrom

1/200000

Mukokutanöz lezyonlar (30 yaşına kadar %99), uterusleiomyom, GİS polipleri, makrosefali

Trichilemmoma ve papillomatöz papüller patognomonik

En sık karşılaşılan kanserler

Meme (%25-50)

Troid (%3-10)

Endometriyum

Von Hippel-Lindau Hastalığı

OD

VHL geni, 3p25.5, tümör supresör

Cafe au Lait,

İnternal hemanjiom

%80’de etlilenmiş ebeveyn

Sıklıkla malin tümör gelişimi

Multipl tümör tipleri

Renal cell carcinoma (%40), renal kistler

Retinal angioma

Serebellar hemangioblastoma

Feokromasitoma

Pancreatik kistler, tümörler

Epididimal kistadenom

Otozomal Resesif Bozukluklar

Daha ağır

Daha erken yaş

Her 2 ebeveynden de hatalı allel gelmeli

XP

Cockayne

TTD (trikotiyodistrofi)

AT

Fankoni

Kansere Yatkınlık Yaratan

Sendromlar

Bloom Sendromu

BLM geni, %100 penetrans, 15q26.1

OR

Bulgular

Boy kısalığı

Yüzde güneş gören yerlerde rash

Uzun ve dar bir yüz, mikrognati, belirgin kulak ve burun

Pigmentasyon değişiklikleri, café au lait

İmmün bozukluk ve tekrarlayan enfeksiyonlar

Kromozom kırıklarına eğilim, SCE’de artış

Kanser

Herhangi bir yaş

Lösemi, lenfoma

Fanconi Anemisi

1/300000, OR, FANCA

FA proteinleri A,B,C,E,F,G,L,M birleşerek kompleks oluşur

FANCD2 üzerinden BRCA1, FANCD1,ATR,BLM gibi proteinlerin tamirinde

Bulgular Boy kısalığı

Hiperpigmentasyon

Özellikle baş parmak olmak üzere parmak anomalisi

Kemik iliği yetersizliği

Kansere yatkınlık Lösemi (AML)-1/10

Cilt kanseri

GIS kanseri, oral kanserler

Wilms tümörü

Genitoüriner sistem tümörü-vulvar kanserler

DNA hasarı yapan ajanlara hassasiyet ve çok sayıda tamir edilememiş kırık

DEB

Mitomisin C

Ataksi Telenjiektazi

ATM, 11q22.3

DNA hasarına yanıt defektif ve çift zincir kırıkları tamir edilemez, apoptozgerçekleşmez ve telomer stabilize değil

Bulgular

Progresif serebellar ataksi-erken çocuklukta başlar, yürümeyle birlikte

Ciltte ve korneada telenjiektazi-5 yaşına kadar belirgin

İmmünite bozukluğu (humoral)

Kromozom instabilitesi ve ionizan radyasyona duyarlık

UV duyarlılığı yok

DNA iplikçik tamiri kusurlu ve UV iplikçikleri etkilemez

Kanser ile ilişkisi

Hematolojik malignite

Taşıyıcılarda meme kanseri

Yetişkin yaşlara kadar yaşam

Wilms tümörü ilişkili sendromlar

WAGR

Denys-Drash

Frasier

BWS

Kansere Yatkınlık Yaratan Sendromlar

Overgrowth sendromlar

Simpson Golabi Behmel

Wilms, Nb

GPC3

Proteus

Gonadal, meningiom, parotid adenom

PTEN

Sotos

Hematolojik

NSD1

Costello

Rabdomyosarkom, Nb, mesane kanseri

HRAS

Bannayan-Riley-Ruvalcaba

Cowden

Beckwidth Wiedemann

11p15’de lokalize genlerin defekti sonucu (H19, LIT1, IGF2, CDKN1C)

1/15000

Bulguları Hemihipertrofi

Organomegali

İşitme kusuru

GÜS, Kalp ve kas sistemi anomalileri

Normal zeka

Kanser Wilms tümör (%5-7)

Hepatoblastoma

Adrenokortikal tümör

Nöroblastoma

Desai AN et al. Cilin Genet, 2012

Diagnostik amaçlı NGS

48 örneğe kadar multiplex

2761 gen, 40000 ekzon

Hedefli panel, kanser

EÜTF Tıbbi Genetik AD

Teşekkür Ederim